CZ289644B6 - Způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů - Google Patents
Způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289644B6 CZ289644B6 CZ19983557A CZ355798A CZ289644B6 CZ 289644 B6 CZ289644 B6 CZ 289644B6 CZ 19983557 A CZ19983557 A CZ 19983557A CZ 355798 A CZ355798 A CZ 355798A CZ 289644 B6 CZ289644 B6 CZ 289644B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- carbon atoms
- process according
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 15
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 21
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical group [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940072033 potash Drugs 0.000 claims description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 9
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 8
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Podle zp sobu se slou enina obecn ho vzorce (I.sub.A.n.), kde znamen X a Y spolu dohromady 3-oxo-skupinu, nebo kde znamen X vod k a Y bu skupinu obecn ho vzorce (a), kde znamen R.sub.2.n. OH nebo O-C.sub.2-20.n.acyl nebo O-C.sub.2-20.n.alkyl nebo skupinu NH.sub.2.n., R.sub.1.n. vod k nebo methyl, Z vod k nebo C.sub.2-20.n.acyl, R vod k a NH.sub.2.n. nebo (CH.sub.2.n.).sub.n.n.Ar, NH(CH.sub.2.n.).sub.n.n.Ar nebo N=CH(CH.sub.2.n.).sub.n.n.Ar, kde znamen n 1 a 6 a Ar C.sub.6-10.n.aryl nebo C.sub.6-15.n.heteroaryl s 1 a 4 heteroatomy ze souboru zahrnuj c ho atom O, N a S, ve form 10.alfa. izomeru nebo sm si 10.alfa. a 10.beta. izomer , nech v reagovat se z sadit²m inidlem za z sk n odpov daj c slou eniny obecn ho vzorce I, kde methylov skupina v poloze 10 je v .beta.-pozici.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů.
Podstata vynálezu
Způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů spočívá podle vynálezu v tom, že sloučenina obecného vzorce IA
O
OZ kde znamená
X a Y spolu dohromady 3-oxo-skupinu, nebo kde znamená X atom vodíku a Y buď skupinu obecného vzorce
kde znamená
R2 hydroxylovou skupinu nebo O-acylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku nebo O-alkylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku nebo skupinu NH2
Ri atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Z atom vodíku nebo acylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku,
-1 CZ 289644 B6
R a tom vodíku a skupinu NH2 nebo (CH2)nAr, NH(CH2)nAr nebo N=CH(CH2)nAr, kde znamená n číslo 1 až 6 a
Ar arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry se 6 až 10 atomy uhlíku, ve formě 10a izomeru nebo směsi 10a a 10β izomerů, nechává reagovat se zásaditým činidlem za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde methylová skupina v poloze 10 je v β-pozici
a kde R, R|, X a Y mají shora uvedený význam a Z' znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku.
Acylovou skupinou je s výhodou acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, n-valerylová, isovalerylová, tetravalerylová a pivaloylová skupina nebo benzylová skupina. Arylovou skupinou se míní především fenylová nebo naftylová skupina, heteroarylovou skupinou se míní skupina obsahující jeden nebo několik heteroatomů s výhodou volených ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž se příkladně uvádějí skupina thienylová, fiirylová, pyrrolylová, thiazolylová, oxazolylová, imidazolylová, thiadiazolylová, pyrazolylová nebo isooxazolylová, pyridylová, pyridazinylová nebo pyrazinylová a indolylová, benzofurylová, benzothienylová, chinolinylová nebo pyridylimidazolylová skupina. Jako heteroarylové skupiny připadají v úvahu například skupiny:
-2CZ 289644 B6
-3CZ 289644 B6
-4CZ 289644 B6
Vynález se zvláště týká způsobu, při kterém se reakce provádí v přítomnosti zásaditého činidla, s výhodou v katalytickém množství, přičemž znamenají Z a Z' atom vodíku. Zásaditým činidlem je s výhodou potaš nebo také hydroxid tetraalkylamoniový například hydroxid tetrabutylamoniový nebo bromid nebo DBU (l,8-diazabicyklo[5—4-O]undec-7-en) nebo alkalický uhličitan například uhličitan sodný nebo draselný nebo soda nebo trikaliumfosfát nebo také methylát sodný.
V některých případech může být nutné přidávat činidlo přenosu fází, například tetrabutylamoniumbromid.
Především se způsob podle vynálezu provádí v rozpouštědle, kterým může být například tetrahydrofuran, l-methyl-2-pyrrolidinon ve vodném roztoku, methylenchlorid a zvláště alkohol, obzvláště methanol, čímž se získá odpovídající sloučenina, kde Z' znamená atom vodíku, nebo acylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku.
Především se vynález tedy týká:
- způsobu izomerace sloučenin obecného vzorce IA na I, kde R znamená skupinu NH2,
- způsobu izomerace sloučenin obecného vzorce IA na I, kde R] znamená methylovou skupinu,
- způsobu izomerace sloučenin obecného vzorce IA na I, kde X a Y tvoří spolu 3-oxoskupinu,
- způsobu izomerace sloučenin obecného vzorce IA na I, kde Z a Z' znamenají atom vodíku.
Vynález se tedy týká způsobu, kteiý umožňuje konverzi sloučenin obecného vzorce IA, kde methylová skupina v poloze 10 je v α-pozici nebo směsi 10a a 10β na sloučeniny obecného vzorce I, kde methylová skupina v poloze 10 je v ΙΟβ-pozici. Během vytváření řetězce v pozici 11, 12 se získá směs izomerů 10a a 10β. Způsobem podle evropského patentového spisu číslo EP 676 409 následující reakcí
-5CZ 289644 B6
O
OAc
NK/4H2
získaný produkt IA je směsí izomerů a a β, jak se uvádí v příkladu 1 tohoto patentového spisu. Produkt 10β má užitečné antibiotické vlastnosti, umožňuje také přípravu jiných antibiotických produktů popsaných a nárokovaných v patentovém spise číslo EP 676 409 způsobem:
-6CZ 289644 B6
O
II .--C— R
Ri 1 ’ 2
O
OH
-7CZ 289644 B6
O
OH
Sloučeniny s užitečnými antibiotickými vlastnostmi mají methylovou skupinu v poloze 10 v pozici β. Z průmyslového hlediska je proto užitečné izomerovat produkt 10a a směsi 10a a 10β na produkt 10β. Způsob podle vynálezu obzvláště umožňuje izomeraci na izomer 10β produktů obecného vzorce IA, kde R znamená skupinu HN2, kde R znamená atom vodíku nebo také kde R znamená skupinu (CH2)nAr, NH(CH2)nAr nebo N=CH(CH2)nAr, kde n a Ar mají shora uvedený význam.
Tyto produkty jsou popsány například ve zveřejněných evropských přihláškách vynálezu číslo EP 676 409, EP 638 584, EP 680 967, EP 596 802, EP 487 411.
Následující příklady vynález objasňují, aniž ho jakkoli omezují:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 2 ml methanolu se rozpustí 0,1 g 10a izomeru ll,12-dideoxy-3-de-((2,6-dideoxy-3-Omethyl-3-C-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl)hydrozono)erythromycinu (připraveného způsobem podle EP 676 409, produkt B 10S izomery) a přidá se 10 μΐ 10% roztoku methanolické potaše. Směs se míchá přes noc při teplotě 20 °C a pozoruje se vytváření izomeru 10β. Tento izomer 10β je charakterizován spektrem NMR.
Výtěžek izomerace je řádově 90%.
Při způsobu podle příkladu 1 se získá izomer 10β produktu podle příkladu 1, kde se vychází z 0,5 g produktu 10a:
- 10 objemů methanolu, 0,11 ml 10% roztoku potaše v methanolu,
- 10 objemů methanolu, 26 μΐ 40% roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu ve vodě,
- 10 objemů methanolu, 0,13 ml 40% roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu ve vodě,
- 10 objemů methanolu s 20 vody, 0,11 ml 10% roztoku hydroxidu draselného v methanolu,
-8CZ 289644 B6
- 10 objemů methanolu s 20% vody, 26 μΐ 40% roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu ve vodě,
- 10 objemů methanolu s 20% vody, 0,13 μΐ 40% roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu ve vodě,
- 10 objemů methanolu s 20 % vody, DBU 30 μΐ.
Příklad 2
Vychází se ze směsi izomerů a a β
Do 1000 ml trojhrdlé baňky s míchadlem a teploměrem a s přívodem dusíku se vnese:
- směs izomerů a a β 37,8 g (izomer a = 15,8 g, izomer β = 22 g) l,12-dideoxy-3-de-((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6O-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)hydrozono)erythromycinu (izomer a=15,8g, izomer β = 228)
- čistý bezvodý methanol
- 10% methanolická potaš.
Reakční směs se udržuje za stálého míchání na teplotě 20 až 22 °C.
Vymizení izomerů 10a (< 2 %) se ověří HPLC pak se zavede demineralizovaná voda při řízení teploty na 20 až 22 °C pomocí lázně vody a ledu, hodnota pH se nastaví na 10 octovou kyselinou qs (přibližně 0,250 ml), v míchání se pokračuje tři hodiny při teplotě 20 až 22 °C s následujícím ochlazením na 0 až + 2 °C, míchá se další jednu hodinu při teplotě 0 až + 2 °C a následuje oddělení vyčeřením pomocí demineralizované vody při teplotě 20 °C. Produkt se suší ve větrané sušárně 16 hodin při teplotě 20 °C. Produkt se suší ve větrané sušárně 16 hodin při teplotě 30 °C. Čistý izomer β se získá ve výtěžku 32,6 g.
Výtěžek: 86,2 % se zřetelem na směs a a β.
Příklad 3
V 1 ml methanolu se rozpustí 0,2 g směsi izomerů 10a a 10β ll,12-dideoxy-3-de-((2,6dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,l 1(oxykarbonyl)hydrozono)erythromycinu (%β/%α = 0,24) a přidá se 50 μΐ 10% roztoku methanolické potaše. Míchá se 16 hodin při teplotě 20 °C a pozoruje se konverze izomerů 10a na izomer 10α(%β/%α = 0,21).
Příklad 4
V 0,5 ml methanolu se rozpustí 0,1 g směsi izomerů 10a a 10β ll,12-dideoxy-3-de-((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl)hydrozono)eiythromycinu (%β/%α = 0,24) a přidá se 0,25 mol na 1 mol (1,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-enu. Míchá se 16 hodin při teplotě 20 °C a pozoruje se konverze izomerů 10a na izomer 10β (%β/%α = 16,3).
-9CZ 289644 B6
Příklad 5
V 0,5 ml dichlormethanu se rozpustí 0,1 g směsi izomeru 10a a 10β 1 l,12-dideoxy-3-de-((2,6dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1(oxykarbonyl)hydrozono)erythromycinu (%β/%α = 0,24) a přidá se 1 mol na 1 mol (1,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-enu. Míchá se 16 hodin při teplotě 20 °C a pozoruje se konverze izomeru 10a na izomer 10β (%β/%α = 2,6).
Příklad 6
Ve 2 ml methanolu se rozpustí 0,1 g směsi izomeru 10a a 10β ll,12-dideoxy-3-de-((2,6dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1(oxykarbonyl)hydrozono)erythromycinu (%β/%α = 0,24) a přidá se 1 mol na 1 mol uhličitanu draselného. Míchá se 16 hodin při teplotě 20 °C a pozoruje se konverze izomeru 10a na izomer 10β (%β/%α = 49).
Příklad 7
Ve 2 ml methanolu se rozpustí 0,1 g směsi izomeru 10a a 10β ll,12-dideoxy-3-de-((2,6dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1(oxykarbonyl)hydrozono)erythromycinu (%β/%α = 0,24) a přidá se 1 mol na 1 mol fosforečnanu draselného. Míchá se 16 hodin při teplotě 20 °C a pozoruje se konverze izomeru 10a na izomer 10β (%β/%α=10,2).
Příklad 8
Ve 2 ml methanolu se rozpustí 0,1 g směsi izomeru 10a a 10β ll,12-dideoxy-3-de-((2,6dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1(oxykarbonyl)hydrozono)erythromycinu (%β/%α = 0,24) a přidá se 0,2 molu na 1 mol uhličitanu sodného a 0,2 molu na 1 mol tetrabutylamoniumbromidu. Míchá se 16 hodin při teplotě 20 °C a pozoruje se konverze izomeru 10a na izomer 10β (%β/%α = 80).
Příklad 9
V 0,5 ml methanolu se rozpustí 0,1 g směsi izomeru 10a a 10β ll,12-dideoxy-3-de-((2,6dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl a L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,l 1(oxykarbonyl)hydrozono)erythromycinu (%β/%α = 0,24) a přidá se 33 μΐ roztoku methylátu sodného v methanolu při 5 g %ml. Míchá se 16 hodin při teplotě 20 °C a pozoruje se konverze izomeru 10a na izomer 10β (%β/%α = 0,7).
Průmyslová využitelnost
Průmyslový způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů reakcí se zásaditým činidlem.
Claims (5)
1. Způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IA
O
OZ kde znamená
X a Y spolu dohromady 3-oxo-skupinu, nebo kde znamená X atom vodíku a Y buď skupinu obecného vzorce kde znamená
R2 hydroxylovou skupinu nebo O-acylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku nebo O-alkylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku nebo skupinu NH2
Ri atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Z atom vodíku nebo acylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku,
R atom vodíku a skupinu NH2 nebo (CH2)nAr, NH(CH2)nAr nebo N=CH(CH2)nAr, kde znamená n číslo 1 až 6 a
-11 CZ 289644 B6
Ar arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry se 6 až 10 atomy uhlíku, ve formě 10a izomerů nebo směsi 10a a 10β izomerů, nechá reagovat se zásaditým činidlem za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde methylová skupina v poloze 10 je v β-pozici (I) a kde R, Rb X a Y mají shora uvedený význam a Z' znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti zásaditého činidla, přičemž Z a Z' znamená vždy atom vodíku.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zásaditým činidlem je potaš.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zásadou je tetrabutylamoniumhydroxid nebo bromid nebo alkalický uhličitan, například uhličitan sodný nebo draselný nebo soda nebo DBU (l,8-diazabicyklo[5-4-O]undec-7-en nebo trikaliumfosfát nebo methylát sodný.
5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že se provádí v rozpouštědle vybraném ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, l-methyl-2-pyrrolidinon ve vodném roztoku, methylenchlorid nebo alkohol, přičemž se získá odpovídající sloučenina, kde znamená Z' atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku.
6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že se provádí v methanolickém roztoku.
7. Způsob podle nároku laž 6, vyznačující se tím, že R znamená skupinu NH2.
8. Způsob podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že R] znamená methylovou skupinu.
-12CZ 289644 B6
9. Způsob podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že X a Y vytvářejí spolu dohromady 3-oxoskupinu.
5 10. Způsob podle nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že Za Z' znamená vždy atom vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605966A FR2748746B1 (fr) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ355798A3 CZ355798A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ289644B6 true CZ289644B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=9492104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983557A CZ289644B6 (cs) | 1996-05-14 | 1997-05-13 | Způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022965A (cs) |
| EP (1) | EP0912591B1 (cs) |
| JP (1) | JP3304098B2 (cs) |
| KR (1) | KR100457757B1 (cs) |
| CN (1) | CN1160366C (cs) |
| AT (1) | ATE213251T1 (cs) |
| AU (1) | AU720721B2 (cs) |
| BG (1) | BG62699B1 (cs) |
| BR (1) | BR9709243A (cs) |
| CA (1) | CA2254795C (cs) |
| CZ (1) | CZ289644B6 (cs) |
| DE (1) | DE69710468T2 (cs) |
| DK (1) | DK0912591T3 (cs) |
| EA (1) | EA000939B1 (cs) |
| ES (1) | ES2171943T3 (cs) |
| FR (1) | FR2748746B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20012418B (cs) |
| HU (1) | HU226676B1 (cs) |
| IL (1) | IL126796A0 (cs) |
| NO (1) | NO310823B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332411A (cs) |
| PL (1) | PL183467B1 (cs) |
| PT (1) | PT912591E (cs) |
| SK (1) | SK283649B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802297T2 (cs) |
| UA (1) | UA55412C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997043297A1 (cs) |
| YU (1) | YU49500B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000017218A1 (en) | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| HRP20010559A2 (en) | 1999-01-27 | 2002-08-31 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| WO2000063225A2 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| WO2000071557A1 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| US20020115621A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
| US8202843B2 (en) * | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| JP4111994B1 (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | マクロライド類 |
| JP2009506063A (ja) | 2005-08-24 | 2009-02-12 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1996
- 1996-05-14 FR FR9605966A patent/FR2748746B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-13 DE DE69710468T patent/DE69710468T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 DK DK97924078T patent/DK0912591T3/da active
- 1997-05-13 EA EA199801008A patent/EA000939B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 YU YU50398A patent/YU49500B/sh unknown
- 1997-05-13 KR KR10-1998-0709175A patent/KR100457757B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 TR TR1998/02297T patent/TR199802297T2/xx unknown
- 1997-05-13 UA UA98126445A patent/UA55412C2/uk unknown
- 1997-05-13 EP EP97924078A patent/EP0912591B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 HU HU9901158A patent/HU226676B1/hu unknown
- 1997-05-13 JP JP54059497A patent/JP3304098B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 SK SK1530-98A patent/SK283649B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 IL IL12679697A patent/IL126796A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 WO PCT/FR1997/000840 patent/WO1997043297A1/fr active IP Right Grant
- 1997-05-13 NZ NZ332411A patent/NZ332411A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 AT AT97924078T patent/ATE213251T1/de active
- 1997-05-13 AU AU29663/97A patent/AU720721B2/en not_active Expired
- 1997-05-13 CZ CZ19983557A patent/CZ289644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 ES ES97924078T patent/ES2171943T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 PT PT97924078T patent/PT912591E/pt unknown
- 1997-05-13 CA CA002254795A patent/CA2254795C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 GE GEAP19974602A patent/GEP20012418B/en unknown
- 1997-05-13 BR BR9709243A patent/BR9709243A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-13 CN CNB971963835A patent/CN1160366C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 US US09/180,641 patent/US6022965A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 PL PL97329809A patent/PL183467B1/pl unknown
-
1998
- 1998-11-10 NO NO19985253A patent/NO310823B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-13 BG BG102925A patent/BG62699B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289644B6 (cs) | Způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů | |
| RU2566826C1 (ru) | Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения | |
| BG107737A (bg) | Гликозидиране на индолокарбазол чрез фазопреносен катализ | |
| AU751874B2 (en) | Novel intermediates, process for preparing macrolide antibiotic agent therefrom | |
| CZ293592A3 (en) | Process of a single-stage preparation of dirithromycin | |
| KR100354690B1 (ko) | 에리트로마이신유도체의제조방법 | |
| US5101023A (en) | Process for synthesising azido-3'-deoxythymidine and analogs | |
| Jensen et al. | Solvent free, catalytic and diastereoselective preparation of aryl and alkyl thioglycosides as key components for oligosaccharide synthesis | |
| JPWO2004106352A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
| SK142000A3 (en) | Erythromycin a oxime solvates | |
| RU2346948C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| WO1999038876A1 (en) | Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols | |
| FR2475552A1 (fr) | Derives de la rifamycine s ou sv, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les utilisent | |
| MXPA98009350A (en) | New procedure of isomerization of the radicalmetile in 10 of derivatives of the eritromic | |
| JP4106104B2 (ja) | 新規マイカミノシルタイロノライド誘導体 | |
| KR820001220B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| JPH0529038B2 (cs) | ||
| CA2359967C (en) | Method for preparing an aza-macrolide with 4"(r)nh2 | |
| JPH06135989A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| JP3978006B2 (ja) | エリスロマイシン誘導体の製造方法 | |
| JP2000178294A (ja) | ペンタアセチル―β―Ｄ―グルコ―スの製造方法 | |
| JPS59222500A (ja) | マクロライド抗生物質誘導体の製造法 | |
| HU195754B (en) | Process for producing 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcitol | |
| HK1009452A (en) | Process for the preparation of erythromycin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170513 |