BG107737A - Гликозидиране на индолокарбазол чрез фазопреносен катализ - Google Patents

Гликозидиране на индолокарбазол чрез фазопреносен катализ Download PDF

Info

Publication number
BG107737A
BG107737A BG107737A BG10773703A BG107737A BG 107737 A BG107737 A BG 107737A BG 107737 A BG107737 A BG 107737A BG 10773703 A BG10773703 A BG 10773703A BG 107737 A BG107737 A BG 107737A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
och
hydroxide
Prior art date
Application number
BG107737A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel E. Petrillo
Steven A. Weissman
Kai Rossen
Shouichi Hiraga
Nobuya Satake
Original Assignee
Merck & Co.,Inc.
Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co.,Inc., Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. filed Critical Merck & Co.,Inc.
Publication of BG107737A publication Critical patent/BG107737A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Настоящето изобретение се отнася за нов метод за гликозидиране и получаване на интермедиати, подходящи за получаване на индолокарбазолови производни, инхибиращи нарастването на туморни клетки, което ги прави полезни за лечение на рак при бозайници и подобни.
Предшестващо състояние на техниката
При химиотерапията на рак, в практиката се използват голям брой съединения като антитуморни средства. Продължава обаче да съществува необходимост от разработване на по-ефективни съединения срещу различни видове тумори (виж Proceedings of the 47th General Meeting of the Japan Cancer Society, pp 12-15 (1998)). Тази необходимост доведе до разработване на индолокарбазолови производни (U. S. Patent No 4,487,925; 4,552,842; 4,785,085; 5,591,842 и 5,922,860; Japanese Patent No 20277/91; Journal of Antibiotics, 44, 723-728 (1991); W091/18003; WO 98/07433; EP054195 Al). Показано е, че тези съединения действат като инхибитори на топоизомераза, което ги прави полезни за лечението на рак (Cancer Chemother. Pharmacol. 34 (suppl): S41-S45 (1994)).
Успешното използване на тези съединения за лечение на много видове рак изисква разработването на подобрени методи за синтез (Bioorg. & Med. Chem. Letters 2000,10, 419; Tetrahedron 1997, 53, 5937; Tetrahedron 1997, 53,
585; Synthesis 1976, 414). Известните досега методи имат много недостатъци, включващи използване на нежелани разтворители, живачни или сребърни соли, ниски добиви и образуване на нежелани странични продукти, което изисква трудоемки или продължителни стадии на пречистване.
Обект на изобретението е предоставяне на нов метод за интермедиати, полезни за получаване на антитуморни вещества от инодолопиролокарбазол, при който се преодоляват присъщите на предишните синтези проблеми.
Резюме на изобретението
Настоящето изобретение се отнася за нов метод за гликозидиране при получаване на инодолокарбазолови производни с формула I, инхибиращи растежа на туморни клетки, което ги прави полезни за лечение на рак при бозайници и подобни.
Техническа същност на изобретението
В изпълнение на настоящето изобретение е илюстриран метод за получаване на съединение с формула I,
R1
I където
Q e O, N-R, S или CH2;
X1 и X2 са независимо избрани от:
1)Н,
2) халоген,
3)ОН,
4)CN,
5)NC,
6)CF
7) (C=O)NO2,
8) (С=О)СгСбалкил,
9) (С=О)ОСгС6алкил,
10) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
11) NO2,
12) 9-флуоренилметилкарбонил,
13) NRsR^,
14) ОС]-С6алкил,
15) С]-С6алкил,
16) С1 -Сбалкиленарил и
17) ОС1-С6алкиленарил;
R и R1 са независимо:
1) Η,
2) (С=О)С]-С6алкил,
3) (C=O)CF3,
4) (С=О)ОС1-С6алкил,
5) 9-флуоренилметилкарбонил,
6) фуранозна група или
7) пиранозна група
R2 и R3 са независимо ОН или Н или
R2 и R3 взети заедно образуват оксо група;
R4 е:
1) Н,
2) Ci-Смалкил,
3) сно,
4) (С=О)С]-Смалкил,
5) (C=O)OCi-Смалкил,
6) Со-Смалкиленарил или
7) Со-Смалкилен-МК5К6;
R5 и R6 са независимо:
1) Н,
2) (С]-С8алкил)^7)2,
3) (С=О)О(СгС8алкил),
4) 9-флуоренилметилкарбонил,
5) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
6) (С=0) (СрСвалкил),
7) (C=O)CF3 или
8) (С2-С8алкенил)-^7)2 или
R5 и R6 взети заедно с азота, с който са свързани, образуват N-фталимидо;
R7e:
1) н,
2) ОН,
3) ОС]-Сбйлкил или
4) арил, този арил евентуално заместен с до две групи, избрани от ОН, О(СгСбалкил) и (СгСзалкилен)-ОН;
който съдържа стадийте:
(a) реакция на фураноза или пираноза с активиран реагент и получаване на активирана захар; и (b) свързване на активираната захар със съединение с формула IV
където Rla е Н, ако Q е О, S, СН2 или Ν-R и R не е Н, а в останалите случаи Rla се избира от R1;
IV в присъствие на воден разтвор на алкален хидроксид или фазопреносен катализатор в двуфазна система и получаване на съединение с формула I.
Друго изпълнение включва описаният по-горе метод, където R и R1 независимо са избрани между фуранозната група с формула ПА или пиранозна група с формула ПВ, където R или R1 се дефинира съответно като фуранозна група или пиранозна група,;
ПВ η
R е независимо избран от:
1) водород,
2) СрСбалкил,
3) ОН,
4) халоген,
5) О(С]-С6алкил),
6) О(С1-С6алкилен)-арил,
С 7) О8О2(О(С1-С6алкил),
8) О8О2арил,
9) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
10) О(С=О) (СгС6алкил),
11) O(C=O)CF3,
12) азидоили
13) NR5R6wih двата R8 при един и същ въглерод, взети заедно са оксо, =N-R5 или =NR7;h фуранозата или пиранозата в стадий (а) е съответно фураноза с формула ША или пираноза с формула ШВ;
ΠΙΑ ШВ
В друго изпълнение активиращият реагент в стадий (а) се избра от киселинен халид, сулфонат, фосфат, борат или ацетат, а двуфазната система в стадий (Ь) включва органичен разтворител, избран от въглеводород, нитрил, етер, халогениран въглеводород, кетон или неполярен апротонен разтворител.
В друго изпълнение описаният по-горе метод включва активиращ реагент, избран от SOC12 или оксалил хлорид.
В понататъшно изпълнение на описания по-горе метод, двуфазната система съдържа метил-ттфв/и-бутил етер, дихлорометан или трифлуоротолуен.
В друго изпълнение фазопреносният катализатор в стадий (b) е (Ra)4M+A‘
Ra е независимо Н или CrCi 8 алифатен въглеводород;
М е N или Р; и
А е OH, F, Br, Cl, I, HSO4, CN, MeSO3 или PhCH2CO2.
Предпочитано изпълнение е описаният по-горе метод, където фазопреносният катализатор е трикаприлметил амониев хлорид.
Друго предпочитано изпълнение е методът съгласно горното описание, където водният разтвор на алкалния хидроксид в стадий (Ь) има концентрация от около 5% до около 95% тегл/тегл и алкалният хидроксид се избира от литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид и цезиев хидроксид.
Предпочитан също е метод, където водният разтвор на алкалния хидроксид има концентрация от около 45% до около 50% тегл/об и алкалният хидроксид е калиев хидроксид или натриев хидроксид.
По-предпочитано изпълнение е метод за получаване на съединение с формула V,
OR9
V
където
R4e:
1) Н,
2) СрСюалкил,
3) сно,
4) (С=О) СрСюалкил,
5) (С=О)ОС1-Сюалкил,
6) Со-Сюалкиленарил, или
7) Co-CiOaiiKffiieH-NR5R6;
R5 и R6 са независимо:
1) Η,
2) (СгС8алкил)-^7)2,
3) (С=О)О(С1-С8алкил),
4) 9-флуоренилметилкарбонил,
5) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
6) (С=О) (СгС8алкил),
7) (С=О) CF3, или
8) (С2-С8алкенил)-^7)2 или
R5 и R6 взети заедно с азота, с които са свързани, образуват Nфталимидо-;
R7e:
1) н,
2) ОН,
3) ОС]-С6алкил или
4) арил, този арил евентуално заместен с до две групи, избрани от ОН, О(С]-С6алкил) и (С]-С3алкилен)-ОН;
R9e:
1) н,
2) СгС6алкил,
3) (СгСбалкилен)-арил,
4) 8О2(С}-Сбалкил),
5) 8О2арил,
6) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
7) (С=О) (СгС6алкил) или
8) (С=О) CF3;
и включва стадииите:
реакция на въглехидратно производно с формула VI и киселинен хлорид и получаване на активирана захар; и
(Ь) свързване на активираната захар със съединение с формула VII
VII в присъствие на воден разтвор на алкален хидроксид и трикаприлметил амониев хлорид в mpem-бутил метил етер, като се получава съединение с формула V.
Друго предпочитано изпълнение е метод за получаване на съединение с формула VIII,
VIII и включва стадиите:
(а) реакция на производно на захар с формула IX и тионил хлорид, при която се получава активирана захар;
(Ь) свързване на активираната захар със съединение с формула X
IX
BnO
X в присъствие на воден разтвор на калиев хидроксид или натриев хидроксид и трикаприлметил амониев хлорид в трет-бутил метил етер, като се образува гликозид на съединение XI;
XI (с) сваляне на защитата на гликозидирания продукт XI чрез реакция с катализатор паладий в присъствие на газ водород и образуване на свободен гликозидиран продукт XII;
XII (d) реакция на свободния гликозид XII във воден разтвор на алкален хидроксид и образуване на анхидрид XIII; и
XIII (е) реакция на анхидрид XIII и 2-хидразино-1,3-пропандиол и получаване на съединение с формула VIII.
Предпочитен метод е и описания по-горе за получаване на съединение с формула V, където стадий (А) се провежда в /ирети-бутил метил етер или тетрахидрофуран при температура от около-10°С до около 30°С и стадий (В) се провежда при температура от около 0°С до около 40°С.
И накрая изпълнение на описания по-горе метод, където калиевият хидроксид или натриевият хидроксид в стадий (Ь) се прибавя преди трикаприлметил амониевия хлорид.
Съединенията на настоящето изобретение могат да имат асиметрични центрове, хирални оси и хирални равнини (както е описано в: Е. L. Eliel and S. Н. Wielen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New Jork, 1994, pp 1119-1190), да са рацемати, рацемични смеси и индивидуални диастереомери с всички възможни изомери и техни смеси, както и оптични изомери, като всички те са включени в настоящето изобретение. Освен това разкритите в изобретението съединения могат да съществуват и като тавтомери и изобретението обхваща и двете тавтомерни форми, дори когато е описана само едната тавтомерна структура.
Когато една променлива (например, X , X R , R , др.) се среща повече от един път в структурата на съединението, то дефиницията на групата за всяка позиция е независима за тази позиция. Също така, комбинации заместители и променливи са допустими само, когато такива комбинации водят до стабилни съединения. Когато заместителите са свързани с линии през пръстенните системи се има пред вид, че те могат да бъдат свързани с всеки въглероден атом в пръстена. При полициклена система се има пред вид, връзката да е само с въглероден атом от съответния пръстен.
Ясно е, че изборът на заместители и начинът на заместване в съединенията на настоящето изобретение се извършва от специалист с цел да се получат съединения, които да са химически стабилни и лесно да се синтезират по познати методи, както и по методите изложени по-долу, от лесно достъпни изходни продукти.
Терминът “алкил”, използван тук, включва както разклонени и правоверижни, така и циклени алифатни въглеводородни групи с определен брой въглеродни атоми. Например, СгСб в “СгС6алкил” се дефинира, че включва групи с 1, 2, 3, 4, 5 и 6 въглеродни атома в права, разклонена или циклена система. Например, “СгС6алкил” конкретно включва метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил и т.н., както и циклоалкили като циклопропил, метилциклопропил, диметилциклобутил, циклобутил, циклопентил и циклохексил и т.н. Алкиловите заместители могат да са незаместени или заместени с един до три заместители, избрани от халоген, СгСбалкил, ОН, ОС]-С6алкил, О(С=О)СгСбалкил, О(С=О)ОСгС6алкил, амино, амидо, СООН, CN, NO2, N3, СгСбПерфлуороалкил и ОСгС6перфлуороалкил. “Алкокси” представлява алкилова група с посочения брой въглеродни атоми, свързани чрез кислороден мост.
Терминът “алкенил” се отнася за неароматен въглеводороден радикал, правоверижен, разклонен или циклен, съдържащ от 2 до 10 въглеродни атома и най-малко един въглерод до въглеродна двойна връзка. Предпочита се присъствието на един въглерод до въглеродна двойна връзка и до четири неароматни въглерод-въглеродни двойни връзки. Например, “С2-С6алкенил” означава алкенилов радикал с 2 до 6 въглеродни атома. Алкениловите групите включват етенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклохексенил. Правоверижната, разклонена или циклена част на алкениловата групата може да съдържа двойни връзки и да е заместена, когато е означена заместена алкенилова група.
В някои случаи заместителите могат да се дефинират така, че броят въглеродни атоми включва и нула, например, (Со-С6)алкилен-ЬЖ.5В6. Ако R5 и R6 за този случай са Н, дифиницията включва NH2, както и -CH2NH2, CH2CH2NH2, CH(CH3)CH2CH(CH3)NH2, -CH2CH(NH2)CH3 и t.h. В тези случаи
се има пред вид заместителят при двувалентния радикал да бъде свързан с всяка позиция, а не да се ограничава само до крайната позиция.
В изобретението “арил” означава заместен или незаместен фенил или нафтил. Ако е заместен, то може да бъде заместен с един до три заместители, избрани от халоген, СрСбалкил, ОН, OCi-Сбалкил, О(С=О)ОСгСбалкил, О(С=О)СгС6алкил, амино, амидо, COOH, CN, NO2, N3, СгС6перфлуороалкил и ОС 1-С6перфлуороалкил.
За специалистите е ясно, че използваният термин “хало” или “халоген” включва хлоро, флуоро, бромо и йодо.
Когато се използват дефиниции като “(СгС8алкил)-(1< )2” се има пред вид, променливата R7 да е свързана, с всяка позиция в алкиловото множество. Когато R7 се дефинира като ОН, то в този случай дефиницията включва следните групи: СН2ОН, СН2СН2ОН, СН(СН3)СН(ОН)СН3,
СН(СНЗ)СН(ОН)СН2СН(ОН)СН3 и т.н.
Терминът “алкилен” и “алкенилен” се отнася за алкилова или алкенилова група, както е дефинирано по-горе, респективно, с означения брой въглеродни атоми и две незаместени валенции. Например, “С1-С4алкилен” включва -СН2_, -СН2СН2-, -СН(СН3)СН2- и т.н.
Дефинициите на R и R1 включват производни на фураноза и пираноза. Предпочитани захари са О-защитени пиранози, като D-глюкопираноза, 6деокси-6,6-дифлуоро-О-глюкопираноза, б-деокси-б-азидо-О-глюкопираноза,
6-амино-6-деокси-О-глюкопираноза, 6-азидо-О-глюкопираноза, б-амино-Dглюкопираноза, 4-деокси-4,4-дифлуоро-6-деокси-6-азидо-0-глюкопираноза, 2-флуоро-О-глюкопираноза, D-галактопираноза, 4-деокси-0-галактопираноза,
4-деокси-0-глюкопираноза и 4-метокси-0-глюкопираноза (например, WO 98/07433, включен в литературата на изобретението). Предпочетените фуранози включват ксилофураноза, арабинофураноза, рибофураноза, алофураноза и 2-деоксирибофуранози.
R9 може фактически да бъде всяка О-защитна група. Примери за такиви групи включват без ограничение: бензил, р-нитробензил, толил и подобни. По-предпочитана група е бензил (Вп), т.е. CH2Ph. Други подходящи защитни групи са познати на специалистите и примери за такива могат да се намерят в Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 3™ издание (1999).
Терминът “двуфазна система” се отнася за двуфазна система разтворители, съдържаща водна фаза и органична фаза.
Изборът на активиращ реагент за активиране на захарта за свързване се прави от специалист. Примери за такива реагенти включват киселинни халиди (такива като SO2C12, РОС13, SOBr2, РОВг3, РВг3 и оксалил хлорид), сулфонил халиди и т.н. Предпочитани реагенти са тионил хлорид и оксалил хлорид. Най-предпочитан е тионил хлорид. Други полезни реагенти за активиране включват трифенил фосфин/12 и трифенил фосфин/азидодикарбоксилат.
Подходящият разтворител за реакцията на активиране на захарта се определя от химика. Предпочитани разтворители са въглеводороди (като толуен, ксилен, хептан и хексан), нитрили (като ацетонитрил), етери (като трет-бутил метил етер и тетрахидрофуран), халогенирани въглеводороди (като метилен хлорид, тетрахлорометан, хлороформ, трифлуоротолуен и дихлоробензен) кетони (като метил изобутил кетон и ацетон) и неполярни апротонни разтворители (като Ν, N-диметилформамид и 1-метил-2пиролидинон). По-предпочитани разтворители са трет-бутил метил етер и тетрахидрофуран. Най-предпочитан разтворител е щрети-бутил метил етер.
Реакцията на активиране се провежда при температура от около -50°С до около 200°С. Предпочитани температури са от около -10°С до около ЗО°С.
Аналогично, подходящият разтворител за реакцията на двуфазно свързване се определя от специалист. Подходящите разтворители включват въглеводороди (като толуен, ксилени, хептан и хексан), нитрили (като ацетонитрил), етери (като трет-бутил метил етер и тетрахидрофуран), халогенирани въгреводороди (като метален хлорид тетрахлорметан, хлороформ, трифлуоротолуен и дихлоробензен), кетони (като метил изобутилкетон и ацетон) и неполярни апротонни разтворители (като Ν,Νдиметилформамид и 1-метил-2-пиролидинон). Предпочитани разтворители са трет-бутил метил етер и трифлуоротолуен.
Реакцията на свързване може да се проведе при температура от около 50°С до около 200°С. Предпочитана температура е от около 0°С до около
40'
Предпочитани основи за реакцията на свързване са алкални хидроксиди, като литиев, натриев, калиев и цезиев хидроксид. Калиев хидроксид и натриев хидроксид са по-предпочитани. Концентрацията на основата във вода варира от около 5% тегл/тегл до около 95% тегл/тегл. По-предпочитани концентрации са от около 45% до около 50% тегл/тегл.
Предпочитаните фазопреносни реагенти при реакцията на свързване имат обща формула (К^МГА·, където Ra е независимо Н или CpCig алифатен въглеводород; М е N или Р; и А е OH, F, Br, Cl, I, HSO4, CN, MeSO3 или PhCH2COO. Предпочитан фазопреносен катализатор е трикаприлметил амониев хлорид. Други подходящи фазопреносни катализатори включват без ограничение трие-[2-(2-метоксиетокси)етил]амин (TDA-1); BnEt3N+Cl’; и (Bn)3NH+HSO4'.
Кратко описание на схемите
Схема А илюстрира един основен метод за получаване на гликозиден субстрат А-6. Известни са и други методи, един от които е този на Kojiri et al.
U.S. Patent No 5,922,860 (заявен на 13 юли 2000), включен в литературата на изобретението. Схема В показва гликозидиране на А-6 чрез фазопреносен катализ и получаване на интермедиати от тип В-З. Схеми С и D показват възможни модификации за получаване на съединения, за които е известно, че са полезни като инхибитори на топоизомераза.
СХЕМА А
А-6
R1 е Н или Q е N-H
СХЕМА В
R4
В-2; водна КОН/МТВЕ фазопреносен катализатор
А-6
R4
В-З
СХЕМА С
R4
D-l
Примери за изпълнение на изобретението
Представените примери имат за цел да онагледат изобретението. Конкретните продукти, видове и условия илюстрират понататък изобретението без да го ограничават.
Интермедиат 5, използван в реакцията на гликозидиране в изобретението, може да се получи по метода на Kojiri et al. U. S. Patent No
5,922,860 (издаден на 13 юли 2000), включен в литературата. Процедурата е изложена по-долу в Примери 1 до 5.
ПРИМЕР 1
Получаване на съединението, представено с формула 1:
Q 1
284 g 6-бензилоксииндол се разтварят в 3 1 тетрахидрофуран и се прибавят 2.7 1 литиев хексаметилдисилазид (като 1М разтвор в тетрахидрофуран). Сместа се бърка 45 минути в атмосфера на азот при -10°С, след което се прибавя на капки 3 1 разтвор на тетрахидрофуран, съдържащ 340 g 2,3-дибромо-М-метилмалеимид в продължение на 1 час. След това получената смес се бърка при 0°С 15 минути. Реакционната смес се изсипва в 10 1 2N солна киселина и сеу екстрахира с 30 1 етилацетат. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши и концентрира. Полученият остатък се прекристализира из метанол и се получава желаното съединение 1. HR МС (m/z): намерено 410.0292, изчислено 410.0266 за C20H15N2O3B1·; ИЧ (KBr, cm'1): 3330,3318,1762,1701,1606,1511,1450,1165,1135,1041, 794. ΉЯМР (300 MHz, CDCI3, δ м.ч.): 8.60 (1Н, brs), 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.33-7.47 (5H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.5 Hz), 5.13 (2H, s), 3.16 (3H, s).
ПРИМЕР 2
Получаване на съединението, представено с формула 2:
1.00 g съединение 1, получено в Пример 1, 637 mg ди-третбутилдикарбонат и 3 mg 4-М,М-диметиламинопиридин се разтварят в 200 ml тетрахидрофуран и разтворът се бърка при стайна температура 1 час. След концентриране на реакционната смес, полученият остатък се прекристализира из етилацетат-хексан и се получава желаното съединение 2. ИЧ (KBr, cm’1): 1740, 1714, 1614, 1527, 1487, 1443, 1373, 1227, 1153. HR МС (m/z): намерено 510.0771, изчислено 510.0791 за C25H23N2O5B1·; ’Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3, δ ® м.ч.): 8.10 (1Н, s), 7.91 (1Н, d, J=2.3 Hz), 7.73 (1Н, d, J=8.9 Hz), 7.34-7.50 (5H,
m), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.5 Hz), 5.16 (2H, s), 3.18 (3H, s), 1.68 (9H, s).
ПРИМЕР 3
Получаване на съединението, представено с формула 3:
218.4 mg 6-бензилоксииндол се разтварят в 20 ml тетрахидрофуран и се прибавят 2.35 ml литиев хексаметилдисилазид (като 1М разтвор в тетрахидрофуран). Сместа се бърка 15 минути в атмосфера на азот при 0°С, прибавят се на капки 10 ml разтвор на тетрахидрофуран, съдържащ 500 mg съединение 2, получено в Пример 2 в продължение на 10 минути. След това получената смес се бърка при стайна температура 0.5 часа. Реакционната смес се изсипва в 100 ml 2N солна киселина и се екстрахира с 400 ml етилацетат. Органичният слой се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. Полученият остатък се прекристализира из толуенхексан и се получава желаното съединение 3. HR МС (m/z): намерено 653.2556, изчислено 653.2526 за С4оН35Кз06; ИЧ (KBr, cm'1):, 1740,1701, 1646, 1623, 1543, 1445, 1155. ’Н-ЯМР (300 MHz, CDC13, δ м.ч.): 8.41 (1Н, brs), 7.97 (1Н, s), 7.84 (1Н, brs), 7.68 (1Н, brs), 7.16-7.43 (10Н, m), 6.98 (1Н, d, J=9.2 Hz),
6.85 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.58 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.52 (1H, d, J=9.2 Hz), 5.05 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.19 (3H, s), 1.67 (9H, s).
ПРИМЕР 4
Получаване на съединението, представено с формула 4:
100 mg съединение 3, получено в Пример 3, се разтварят в 10 ml метиламин (40% разтвор в метанол) и разтворът се бърка при стайна температура 30 минути. След концентриране на реакционната смес, полученият остатък се прекристализира из дихлорометан-ацетон-хексан и се получават 68.6 mg от желаното съединение 4. HR МС (m/z): намерено 553.1982, изчислено 553.2002 за C^NsCU; ИЧ (КВг, cm’1): 3419, 3350, 1759, 1697, 1620, 1533,1454,1383, 1292,1167. 'Н-ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, δ м.ч.): ф 11.48 (2Н, s), 7.62 (2Н, s), 7.28-7.45 (10Н, m), 6.95 (2Н, d, J=1.2 Hz), 6.70 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J=1.2, 8.7 Hz), 5.04 (4H, s), 3.03 (3H, s).
ПРИМЕР 5
Получаване на съединението, представено с формула 5:
1.01 g съединение 4, получено в Пример 4 и 456.1 mg 2,3-дихлоро-5,6дициано-1,4-бензохинон се разтварят в 50 ml толуен и разтворът се бърка при 110°С 40 минути. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура, филтрува се неразтвореното вещество и се промива с 30 ml метанол. Остатъкът се прекристализира из диметилсулфоксид-дихлорометанметанол и се получава желаното съединение 5. HR МС (m/z): намерено 551.1829, изчислено 551.1845 за C35H25N3O4; ИЧ (KBr, cm'1):, 3257,1740, 1675, © 1620, 1571, 1402, 1246, 1178. ’Н-ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, δ м.ч.): 11.46 (2Н,
s), 8.79 (2Н, d, J=8.5 Hz), 7.53 (4Н, d, J=8.5 Hz), 7.35-7.44 (8H, m), 7.02 (2H, dd, J=8.5, 0.8 Hz), 5.25 (4H, s), 3.13 (3H, s).
6-3
Стадий 1:
© Към 100 g (185 mmol) 2,3,4,6-0-тетрабензил-0-глюкопираноза (6-1) се прибавят 360 ml диметилформамид при 23°С, след което се охлажда до 9°С. Бавно се прибавя тионил хлорид (16.2 ml; 222 mols) за 15 минути, по време на което температурата се повишава до 20°С. Разтворът се нагрява до около 30°С и се оставя 1 час. Разтворът се охлажда до -10°С и се прибавя 10% КОН тегл/тегл (около 150 ml) по време на което температурата не превишава 0°С. Разтворът се затопля до 22°С. Водният слой се екстрахира с трет-бутил метил етер (МТВЕ) (1 х 300 ml). Обединените органични слоеве се промиват със солен разтвор (1 х 150 ml) и вода (1 х 200 ml). Разтворът се концентрира при намалено налягане до 350 ml и се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване.
Стадий 2:
g (131 mmol) съединение 5 от горния Пример 5 се разтварят в 600 ml МТВЕ и се бъркат 10 минути при 23°С. Прибавя се разтвор на 6-2, получен в стадий 1 по-горе, и след 10 минути се прибавя 45% тегл/тегл водна КОН (300 ml). След още 10 минути се прибавя бавно 40% тегл/тегл Aliquat® 336 (72 g в 110 g МТВЕ) в продължение на 22 минути. Aliquat® 336 е търговско наименование на трикаприлметил амониев хлорид (Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin). Разтворът се оставя да стои 6 часа при 23°С, след което се прибавят 350 ml вода и смесването продължава 5 минути. Слоевете се разделят и водният слой се промива с МТВЕ (1 х 300 ml). Обединените органични слоеве се промиват с 10% тегл/тегл лимонена киселина (1 х 300 ml) и вода (1 х 300 ml). Органичният слой се бърка една нощ при 22°С, по време на което продукт 6-3 започва да кристализира. Разтворът се концентрира при атмосферно налягане (т.к. 55°С) до 625 ml. Разтворът се охлажда до 23°С и бавно се прибавя метанол (225 ml) за 1 час. Суспензията се охлажда до -5°С и се оставя 45 минути. Твърдият продукт се отделя и промива с охладен метанол/МВТЕ 1:1 (2 х 400 ml). Суши се при вакуум при 25°-40°С и чрез течна хроматография се получава продукт 6-3 с чистота над 99%.
Следващите примери, взети от патента на Kojiri et al. U. S. Patent No 5,922,860, посочен по-горе в литературата, илюстрират използването на гликозидите в синтеза на познатия инхибитор на топоизомераза 9.
ПРИМЕР 7
Получаване на съединението, представено с формула 7:
100 mg съединение 6-3 се разтварят в 6 ml хлороформ-метанол (2:1) и се прибавя каталитично количество паладий върху въглен. Сместа се бърка в атмосфера на водород 2 часа. След филтруване на катализатора, филтратът се концентрира. Полученият остатък се прекристализира из метанол-ацетонетилацетат-хексан, пречиства се със Sephadex LH-20 и елуент хлороформметанол-етанол-тетрахидрофуран (5:2:2:1) и се прекристализира из ацетонметанол-хексан, като се получава желаното съединение 7. HR МС (m/z): намерено 533.1429, изчислено 533.1434 за C27H23N3O9; ИЧ (КВг, cm'1): 3328, 1733, 1683, 1678, 1540, 1417, 1126, 1081, 611. 'Н-ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, δ м.ч.): 11.20 (1Н, s), 9.76 (1H, s), 9.74 (1H, s), 8.88 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.80 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 5.97 (1H, J=8.9 Hz), 5.86 (1H, t, J=4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.12 (1H, d, J=4.3 Hz), 4.94 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.02 (1H, dd, J=3.0,10.7 Hz), 3.94 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.16 (3H, s).
Получаване на съединението, представено с формула 8:
ПРИМЕР 8
1.2 g съединение 7 се разтварят в 40 ml 10% воден разтвор на калиев хидроксид и разтворът се бърка при стайна температура 1 час. Реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на 40 ml 2N солна киселина и се екстрахира с 1 1 метил етил кетон. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши и концентрира. Полученият остатък се прекристализира из ацетон-хептан и се получава желаното съединение 8. HR МС (m/z): намерено 520.1147, изчислено 520.1118 за C26H20N2O10; ИЧ (КВг, cm'1): 3311, 1810, 1739, 1652, 1626, 1558, 1405, 1091, 611. ’Н-ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, δ м.ч.): 11.40 (1Н, s), 9.95 (1H, s), 9.92 (1H, s), 8.69 (1H, d, >7.7 Hz), 8.63 (1H, d, >7.7 Hz), 7.25 (1H, d, >1.5 Hz), 7.03 (1H, d, >1.5 Hz),
6.90 (1H, dd, >1.5, 7.7 Hz), 6.87 (1H, dd, >1.5, 7.7 Hz), 6.06 (Ш, >8.0 Hz),
5.95 (1H, t, >4.6 Hz), 5.38 (1H, d, >5.1 Hz), 5.16 (1H, d, >5.2 Hz), 4.99 (1H, d, >5.2 Hz), 3.30-4.10 (6H, m).
Получаване на съединението, представено с формула 9:
ПРИМЕР 9
500 mg съединение 8 се разтварят в 50 ml диметилформамид и се прибавят 152 mg 2-хидразино-1,3-пропандиол. Сместа се бърка при 80°С 1 час. След концентриране на реакционната смес полученият остатък се пречиства чрез Sephadex LH-20 (хлороформ-метанол-етанол-вода 5:2:2:1) и се получава съединение 9. HR МС (m/z): намерено 609.1816, изчислено 609.1833 3aC29H28N4On;H4(KBr, cm’1): 3415, 3353, 1749, 1652, 1575, 1540, 1375, 1197, 609. 'Н-ЯМР (300 MHz, DMSO-d6, δ мл.): 11.20 (1Η, s), 9.78 (1H, s), 9.75 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, >2.0 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 5.97 (1H, J=8.3 Hz), 5.86 (1H, d, J=3.8 Hz), 5.55 (1H, d, J=2.6 Hz), 5.32 (1H, d, J=4.6 Hz), 5.11 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.91 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.53 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.02 (1H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.20-3.30 (1H, m).
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims (17)

1. Метод за получаване на съединение с формула I,
I характеризиращ се с това, че
Q е О, N-R, S или СН2;
X1 и X2 са независимо избрани от:
1)Н,
2) халоген,
3)ОН,
4)CN,
5)NC,
6)CF
7) (C=O)NO2,
8) (С=О)СгС6алкил,
9) (С=О)ОС1-С6алкил,
10) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
11) no2,
12) 9-флуоренилметилкарбонил,
13) NR5R6,
14) ОСгС6алкил,
15) СрСбалкил,
16) СгС6алкиленарил и
17) ОСгС6алкиленарил;
R и R1 са независимо:
1) Н,
2) (С=О)С]-С6алкил,
3) (C=O)CF3,
4) (С=О)ОС1-С6алкил,
5) 9-флуоренилметилкарбонил,
6) фуранозна група или
7) пиранозна група при положение, че един от двата R и R1 е фуранозна група или пиранозна група;
R2 и R3 са независимо ОН или Н или
R2 и R3 взети заедно образуват оксо група;
R4e:
1) н,
2) СрСюалкил,
3) сно,
4) (С=О)СгС]0алкил,
5) (С=О)ОС]-Сюалкил,
6) Со-Сюалкиленарил или
7) Со-С1оалкилен-№^6;
R5 и R6 са независимо: ;
1) н,
2) (СгС8алкил)-^7)2,
3) (С=О)О(СгС8алкил),
4) 9-флуоренилметилкарбонил,
5) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
6) (С=0) (СгС8алкил),
7) (C=O)CF3 или
8) (С2-С8алкенил)-(Я7)2 или
R5 и R6 взети заедно с азота, с който са свързани,образуват N-фталимидо;
1) н,
2) ОН,
3) ОС1-С6алкил или
4) арил, този арил евентуално заместен с до две групи, избрани от
ОН, О(СгС6алкил) и (СгС3алкилен)-ОН;
и съдържа стадиите:
(a) реакция на фураноза или пираноза с активиращ реагент и получаване на активирана захар; и (b) свързване на активираната захар със съединение с формула IV
Ria
IV където R1 е Н, ако Q е О, S, CH2 или N-R и R не е Н, в останалите случаи Rla се избира от R1;
в присъствие на воден разтвор на алкален хидроксид или фазопреносен катализатор в двуфазна система и получаване на съединение с формула I.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R и R1 са независимо избрани от фуранозна група с формула ПА или пиранозна група с формула ПВ, където R или R1 са дефинирани съответно като фуранозна група или пиранозна група;
ПВ
ПА
Ω
R е независимо избран от:
1) водород,
2) СрСбалкил,
3) ОН,
4) халоген,
5) О(СгС6алкил),
6) О(С1-С6алкилен)-арил,
7) О8О2(О(С1-С6алкил),
8) OSO2apiui,
9) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
10) О(С=О) (С]-С6алкил),
11)О(С=О) CF3,
12) азидо или
13) ЬЖ5В6или двата R8 при един и същ въглерод взети заедно са оксо, =N-R5 или =NR7; и фуранозата или пиранозата в стадий (а) е съответно фураноза с формула ША или пираноза с формула ШВ;
ШВ
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че активиращият реагент в стадий (а) е киселинен халид и двуфазната система в стадий (Ь) и органичният разтворител се избира от въглеводород, нитрил, етер, халогениран въглеводород, кетон или неполярен апротонен разтворител.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че активиращият реагент се избира от SOCh или оксалил хлорид.
5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че двуфазната система съдържа метил-трет-бутил етер, дихлорометан или трифлуоротолуен.
6. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че фазопреносният катализатор в стадий (b) е (Ra)4M+A‘;
Ra независимо е Н или СрС^алифатен въглеводород;
М е N или Р; и
А е OH, F, Br, Cl, I, HSO4, CN, MeSO3 или PhCH2COO.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че фазопреносният катализатор е трикаприлметил амониев хлорид.
8. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че водният разтвор на алкалния хидроксид в стадий (Ь) има концентрация от около 5% до около 95% тегл/тегл и алкалният хидроксид се избира от литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид и цезиев хидроксид.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че водният разтвор на алкалния хидроксид има концентрация от около 45% до около 50% тегл/об и алкалният хидроксид е калиев хидроксид или натриев хидроксид.
10. Метод за получаване на съединение с формула V,
V характеризиращ се с това, че
R4e:
1) Н,
2) Ci-Смалкил,
3) сно,
4) (С=О) Ci-Смалкил,
5) (С=О)ОС]-Смалкил,
6) Со-Смалкиленарил, или
7) С0-Смалкилен-№<^6;
R5 и R6 са независимо:
1) н,
2) (С]-С8алкил)-^7)2,
3) (С=О)О(СгС8алкил),
4) 9-флуоренилметилкарбонил,
5) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
6) (С=О) (СгС8алкил),
7) (C=O)CF3, или
8) (С2-С8алкенил)-^7)2 или
R5 и R6 взети заедно с азота, с които са свързани, образуват Nфталимидо-;
1) н,
2) ОН,
3) ОС]-С6алкил или
4) арил, този арил евентуално заместен с до две групи, избрани от ОН, О(СгСбалкил) и (СгС3алкилен)-ОН;
1) н,
2) С1-С6алкил,
3) (С]-С6алкилен)-арил,
4) 8О2(С]-С6алкил),
5) 8О2арил,
6) OCH2OCH2CH2Si(CH3)3,
7) (С=О) (С]-С6алкил) или
8) (С=О) CF3;
и включва стадийте:
(а) реакция на въглехидратно производно е формула VI и киселинен хлорид, като се получава активирана захар; и (Ь) свързване на активираната захар със съединение с формула VII в присъствие на воден разтвор на алкален хидроксид и трикаприлметил амониев хлорид в wpew-бутил метил етер, като се получава съединение с формула V.
11. Метод за получаване на съединение с формула VIII,
VIII характеризиращ се с това, че включва стадиите:
(а) реакция на въглехидратно производно с формула IX и тионил хлорид и получаване на активирана захар;
(Ь) свързване на активираната захар със съединение с формула X в присъствие на воден разтвор на калиев хидроксид или натриев хидроксид и трикаприлметил амониев хлорид в трет-бутял метил етер и образуване на гликозида на съединение XI;
XI (с) сваляне на защитата на гликозидирания продукт XI чрез реакция с катализатор паладий в присъствие на газ водород и образуване на свободен гликозидиран продукт XII;
XII (d) реакция на свободния гликозид XII във воден разтвор на алкален хидроксид и образуване на анхидрид XIII; и
XIII (е) реакция на анхидрид XIII и 2-хидразино-1,3-пропандиол и получаване на съединение с формула VIII.
12. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че стадий (А) се провежда в т/?ет-бутил метил етер или тетрахидрофуран при температура от около -10°С до около 30°С и стадий (В) се провежда при температура от около 0°С до около 40°С.
13. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че калиевият хидроксид или натриевият хидроксид в стадий (Ь) се прибавя преди трикаприлметил амониевия хлорид.
BG107737A 2000-10-31 2003-04-17 Гликозидиране на индолокарбазол чрез фазопреносен катализ BG107737A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24467500P 2000-10-31 2000-10-31
PCT/US2001/047603 WO2002036601A2 (en) 2000-10-31 2001-10-26 Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107737A true BG107737A (bg) 2004-01-30

Family

ID=22923680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107737A BG107737A (bg) 2000-10-31 2003-04-17 Гликозидиране на индолокарбазол чрез фазопреносен катализ

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6555677B2 (bg)
EP (1) EP1333826A2 (bg)
JP (1) JP3554560B2 (bg)
KR (1) KR100813086B1 (bg)
CN (1) CN1240380C (bg)
AU (2) AU2894502A (bg)
BG (1) BG107737A (bg)
BR (1) BR0115036A (bg)
CA (1) CA2426815A1 (bg)
CZ (1) CZ20031209A3 (bg)
EA (1) EA005209B1 (bg)
HK (1) HK1064053A1 (bg)
HU (1) HUP0302923A3 (bg)
IL (1) IL155543A0 (bg)
IS (1) IS6791A (bg)
MX (1) MXPA03003871A (bg)
NO (1) NO20031922L (bg)
NZ (1) NZ525398A (bg)
PL (1) PL365574A1 (bg)
WO (1) WO2002036601A2 (bg)
ZA (1) ZA200303198B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555677B2 (en) * 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
BRPI0410846B8 (pt) * 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
CN1852914A (zh) * 2003-09-16 2006-10-25 万有制药株式会社 抗肿瘤性新型吲哚并吡咯并咔唑衍生物
US20070197796A1 (en) * 2004-05-28 2007-08-23 Banyu Pharmaceuticals, Co., Ltd. Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ES2769377T3 (es) * 2004-09-14 2020-06-25 Gilead Pharmasset Llc Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo
US7537774B2 (en) * 2005-12-23 2009-05-26 Orion Therapeautics, Llc Therapeutic formulation
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
PT3650014T (pt) 2013-08-27 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808613A (en) 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
GB8818430D0 (en) * 1988-08-03 1988-09-07 Tate & Lyle Plc Process
US5589365A (en) 1991-11-29 1996-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms
NZ245203A (en) 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
US5437996A (en) 1992-11-24 1995-08-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
US5591842A (en) 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
US5668271A (en) 1991-11-29 1997-09-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
US5468872A (en) 1993-09-16 1995-11-21 Cephalon, Inc. K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders
CA2144940A1 (en) 1994-03-18 1995-09-19 Chikara Murakata Therapeutic agent for thrombocytopenia and indolocarbazole derivatives
US5922860A (en) * 1994-05-09 1999-07-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
US5804564A (en) 1994-05-09 1998-09-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
FR2750135B1 (fr) * 1996-06-20 1998-08-14 Ceca Sa Acides fluoroalkyl glycosides uroniques et lactones-6(3) correspondantes, preparation et utilisations
PT971717E (pt) 1996-08-22 2002-06-28 Bristol Myers Squibb Co Amino-acucar citotoxico e derivados de acucar afins de indolopirrolocarbazois
US6555677B2 (en) * 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole

Also Published As

Publication number Publication date
HK1064053A1 (en) 2005-01-21
CN1482908A (zh) 2004-03-17
US20040024196A1 (en) 2004-02-05
CZ20031209A3 (cs) 2003-10-15
KR100813086B1 (ko) 2008-03-17
BR0115036A (pt) 2004-02-25
HUP0302923A3 (en) 2005-02-28
AU2002228945B2 (en) 2006-02-02
JP3554560B2 (ja) 2004-08-18
WO2002036601A3 (en) 2002-11-28
AU2894502A (en) 2002-05-15
US6555677B2 (en) 2003-04-29
NO20031922L (no) 2003-06-27
ZA200303198B (en) 2004-04-23
US20020058803A1 (en) 2002-05-16
EA005209B1 (ru) 2004-12-30
IL155543A0 (en) 2003-11-23
EA200300525A1 (ru) 2003-08-28
WO2002036601A2 (en) 2002-05-10
CA2426815A1 (en) 2002-05-10
CN1240380C (zh) 2006-02-08
KR20030082545A (ko) 2003-10-22
NZ525398A (en) 2004-12-24
JP2004513131A (ja) 2004-04-30
HUP0302923A2 (hu) 2003-12-29
EP1333826A2 (en) 2003-08-13
IS6791A (is) 2003-04-16
PL365574A1 (en) 2005-01-10
NO20031922D0 (no) 2003-04-29
MXPA03003871A (es) 2003-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107737A (bg) Гликозидиране на индолокарбазол чрез фазопреносен катализ
AU2002228945A1 (en) Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
EP1501848A1 (en) Synthesis of locked nucleic acid derivatives
CN118271376A (zh) 一种制备硫苷化合物的方法
JPS6247196B2 (bg)
WO2006119347A1 (en) STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
CZ289644B6 (cs) Způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů
WO2020158687A1 (ja) 光応答性ヌクレオチドアナログの製造方法
JPWO2004106352A1 (ja) アルドヘキソピラノース中間体の製造法
EP0638586A2 (en) Nucleoside derivatives and methods for producing them
CA2658917C (en) 3&#39;-ethynylcytidine derivative
KR960014102B1 (ko) 타이로신유도체 및 그 제조법
KR101259648B1 (ko) 2′,2′-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 새로운 제조방법
Vega-Pérez et al. Stereoselective synthesis of oxiranes as a source of isoserine analogues using d-glucosamine and d-glucose derivatives as chiral templates
US5536824A (en) Organosulfonyl salts of 2,3&#39;-O-cyclocytidine
JP2010024213A (ja) 糖１−リン酸化合物の製造方法
KR20080031172A (ko) 알파-아노머가 풍부한2-데옥시-2,2-디플루오로-ｄ-리보푸라노실 설포네이트 및베타 뉴클레오시드 제조를 위한 이들의 용도
JPH06135988A (ja) ヌクレオシド誘導体
AU653788B2 (en) Process for the preparation of 4&#39;-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4&#39;-phosphates
US5621086A (en) Sialic acid derivative and method of manufacturing it
US5767270A (en) Acylation of nucleosides with N-acyl tetrazole
CA2359967C (en) Method for preparing an aza-macrolide with 4&#34;(r)nh2
RU2130942C1 (ru) Способ получения 3&#39;-азидо-2&#39;, 3&#39;-дидезокситимидина
KR100834711B1 (ko) 엔-아실-5&#39;-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조 방법
JPH06135989A (ja) ヌクレオシド誘導体