KR100451063B1

KR100451063B1 - 신규5-o-데소사미닐6-o-메틸에리트로놀리드a유도체,그의제조방법및생물학적활성물질의제조를위한그의용도

Info

Publication number: KR100451063B1
Application number: KR10-1998-0702581A
Authority: KR
Inventors: 알랭 본네; 베르나데뜨 샤페르; 쟈끄 라그와르다
Original assignee: 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Priority date: 1995-10-09
Filing date: 1996-10-08
Publication date: 2004-12-17
Also published as: HUP9900136A1; SK43198A3; PT854879E; AU708351B2; SK283619B6; DE69618607T2; IL123613A0; EE03878B1; AR004688A1; EA199800280A1; ATE212034T1; CZ105598A3; NO981630L; EE9800109A; MX9802655A; WO1997013774A2; PL326001A1; ZA966666B; AU7220896A; CA2231562A1

Abstract

본 발명의 대상은 화학식 (I)의 화합물(R은 18개 이하의 탄소 원자를 함유한 카르복실산 잔기임)이다.

화학식 (I)의 화합물은 항생 물질의 제조에 사용될 수 있다.

<화학식 I>

Description

신규 5-Ｏ-데소사미닐 6-Ｏ-메틸 에리트로놀리드 Ａ 유도체, 그의 제조 방법 및 생물학적 활성 물질의 제조를 위한 그의 용도{Novel 5-O-Desosaminyl 6-O-Methyl Erythronolide A Derivatives, Preparation Method Therefor and Use Thereof for Preparing Biologically Active Materials}

본 발명은 5-O-데소사미닐 6-O-메틸 에리트로놀리드 A의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및 생물학적 활성 물질의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 대상은 화학식 (I)의 화합물이다.

상기 식에서, R은 18개 이하의 탄소 원자를 함유한 카르복실산 잔기이다.

카르복실산 잔기 중, 특히 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, n-발레릴, 이소발레릴, 3급-발레릴 및 피발릴기를 들 수 있다.

본 발명의 더욱 구체적인 대상은 R이 아세틸기인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 대상은 또한 화학식 (II)의 화합물(R은 전술한 바와 같음)에 위치 11의 히드록실기를 선택적으로 활성화시킬 수 있는 화합물을 작용시키고, 이어서 염기를 작용시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득한 후, 화학식 (III)의 화합물에 카르보닐디이미다졸을 작용시키고, 이어서 히드라진 NH₂NH₂를 작용시켜 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법이다.

화학식 (II)의 화합물은 일반적으로 공지되어 있고, 유럽 특허 출원 제619319호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

바람직한 실시 태양에서,

- 11번 위치의 히드록실기를 선택적으로 활성화시킬 수 있는 화합물은 메탄술폰산 무수물, 파라톨루엔술폰산 무수물, 트리플로오로메탄술폰산 무수물 등의 술폰산 유도체 또는 티오닐 클로라이드 SOCl₂이고, 이들은 12번 위치에서 OH 관능기와 시클릭 아황산염을 형성하고,

- 10(11) 이중 결합을 만들기 위해 사용되는 염기는 디아자비시클로운데센, 예를 들면, DBU(또는 1,8-디아자비시클로-[5-4-0]운데크-7-엔) 또는 DBN(또는 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔 또는 2,6-루티딘 또는 2,4,6-콜리딘 또는 테트라메틸-구아니딘이고,

- 화학식 (III)의 화합물의 카르보닐디이미다졸과의 반응은 전술한 염기 중하나의 존재하에서 또는 수소화나트륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 NaN(SiMe₃)₂또는 LiN(SiMe₃)₂의 존재하에서 일어나고,

- 히드라진은 히드라진 수화물의 형태로 사용된다.

화학식 (III)의 수득된 화합물은 신규 생성물이고 이것이 본 발명의 대상이다.

따라서, 본 발명의 대상은 화학적 생성물로서 화학식 (III)의 화합물 및 더욱 특히 R이 아세틸기인 화학식 (III)의 화합물이다.

화학식 (I)의 화합물은 특히 항생 물질을 제조할 수 있는 중간체 생성물로서 유용하며, 유럽 특허 출원 제 0,676,409호에 기재 및 청구되어 있다.

특히, 본 발명의 대상은 화학식 (I)의 화합물에 보호된 히드록실 관능기의 절단제를 사용하여 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IV)의 화합물에 화학식 (V)(식 중, R'₁은 수소 원자이거나 탄소수 23 이하이며, 임의로 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 개재되어 있고 임의로 하나 이상의 관능기를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소기임)의 알데히드를 작용시키고, 이어서 에스테르화제를 작용시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득한 후, 화학식 (VI)의 화합물에 3번 위치의 히드록실기의 산화제를 작용시키고, 이어서 2'번 위치의 히드록실기의 절단제를 작용시켜 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 화학식 (VII)의 화합물에 환원제를 작용시켜 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물(R'₁은 전술한 바와 같음)을 수득하는 것을 특징으로 하는 용도이다.

바람직한 실시 태양에서,

- R'₁은기이고,

- 보호된 히드록실 관능기의 절단은 비누화에 이은 에스테르 관능기의 산성화에 의해 수행되고,

- 2'번 위치의 히드록실 관능기의 에스테르화는 표준 방법에 의해 수행되고,

- 3번 위치의 히드록실기의 산화는 DMSO의 존재하에 디이미드, 예를 들면, 1-에틸 3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드의 염화수소화물을 사용하여 수행하고,

- 2'번 위치에서 히드록실기의 절단은 가메탄올 분해(methanolysis)에 의해 수행되고,

- 환원제는 팔라듐, 백금 등의 촉매의 존재하에 또한 임의로는 염산 또는 아세트산 등의 산의 존재하에서 아세트산 또는 수소 존재하의 NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃또는 NaBH₄이다.

화학식 (VII)의 생성물은 유용한 항생 특성을 갖는 생성물이며, 유럽 특허 제0,676,409호에 기재 및 청구되어 있다.

실시예 1: 11,12-디데옥시-3-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)-11,12-(히드라조노(카르보닐옥시)-6-O-메틸 에리트로마이신의 2',3-디아세테이트

단계 A: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소-피라노실)-6-O-메틸-에리트로마이신의 2',3-디아세테이트

3-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)-6-O-메틸-에리트로마이신의 2',3-디아세테이트 9.45 g 및 피리딘 112 ㎖를 함유한 용액을 0 ??에서 15분 동안 교반시켰다. 티오닐 클로라이드 1.52 ㎖를 10분 동안 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 분리 및 건조를 수행하였다. 생성된 생성물을 에틸 아세테이트 150 ㎖ 및 중탄산나트륨 200 ㎖의 혼합물에 부었다. 10분 동안 교반시켰다. 기울여 따른 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다. 생성물 10.7 g을 수득하였다.

이 생성물 10.7 g 및 디메틸-포름아미드 124 ㎖의 혼합물을 50 ??에서 교반시켰다. DBU 2.53 ㎖를 5분 동안 첨가하였다. 50 ??에서 48시간 동안 교반시키고, 혼합물을 물에 부었다. 에틸 아세테이트 100 ㎤를 첨가하였다. 기울여 따르기를 수행한 후, 생성된 생성물을 물(1.25 ??)로 세척하고, 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시키고 여액을 증발 건조시켰다. 이소프로필 에테르 약 50 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 두어서 결정화시키고, 여과하고, 세척한 후 건조시켰다. 융점이 174 ??인 원하는 생성물 5.514 g을 수득하였다.

단계 B: 11,12-디데옥시-3-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)-11,12-(히드라조노(카르보닐옥시)-6-O-메틸 에리트로마이신의 2',3-디아세테이트

단계 A에서 제조된 생성물 2.623 g, 카르보닐디이미다졸 972 ㎎, 디클로로메탄 30 ㎖ 및 DBU 60 ㎕를 함유한 혼합물을 교반시켰다. 교반을 4 시간 동안 시켰다. 히드라진 수화물 404 ㎕를 첨가하였다. 24시간 동안 교반시키고, 0.5 M 산성인산나트륨 50 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 기울여 따르고 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고 건조시켰다. 생성물을 이소프로필 에테르에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 결정화되도록 두었다. 여과, 이소프로필 에테르로 세척 및 건조를 수행하였다. 원하는 생성물 2.415 g을 수득하였다.

NMR CDCl₃ppm

0.84 (t) CH₃-CH₂

1.00 (d) 1.10 (d)

1.12 (d) - 1.15 (d) CH-Me's

1.23 (d)

1.28 (s) 6 및 12 Me

1.40 (s)

2.09 (s) OAc's

2.18 (s)

2.26 (s) NMe₂

2.61 (m) (2H) H₈및 H'₃

2.88 (m) H₂

?? 3.06 (m) H₁₀

3.02 (s) C-OMe

3.33 (m) H'₅

3.67 (s) H₁₁

3.69 (d) H₅

4.03 (d) H'₁ax

4.53 (bs) (2H) NH₂

4.73 (dd) H'₂ax

5.03 (d) H₃

5.13 (dd) H₁₃

용도: 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)(2-(3-(4-퀴놀리닐)2-프로필) 히드라조노)) 에리트로마이신

단계 A: 11,12-디데옥시-3-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실) 11,12-(히드라조노(카르보닐옥시) 6-O-메틸 에리트로마이신

실시예 1 단계 B의 생성물 714 ㎎, 이소프로판올 7.5 ㎖ 및 N 소다 2 ㎖를 함유하는 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 유지시켰다. 보통 염산용액 2 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트-트리에틸아민(9-1) 혼합물로 용출시켜 실리카 상으로 크로마토그래피시켰다. 원하는 생성물 300 ㎎을 수득하였다.

단계 B: 11,12-디데옥시-3-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실) 12,11-(옥시카르보닐)(3-(4-퀴놀리닐) 프로필리덴) 히드라조노) 6-O-메틸에리트로마이신의 2'-아세테이트

4-퀴놀리닐프로판알데히드 281 ㎖, 톨루엔 10.2 ㎖, 단계 A에서 제조된 생성물 802 ㎎ 및 아세트산 306 ㎕를 4시간 동안 교반시키면서 질소하에서 유지시켰다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트-트리에틸아민(95-5) 혼합물, 이어서 에틸 아세테이트-트리에틸아민(90-10) 혼합물로 용출시켜 실리카 상으로 크로마토그래피시켰다. 생성물 916 ㎎을 수득하였다.

이 생성물 839 ㎎, 염화메틸렌 10 ㎖ 및 아세트산 무수물 121 ㎕를 밤새 교반시켰다. 암모니아수 8.55 ㎖를 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고 건조시켰다. 원하는 생성물 846 ㎎을 수득하였다.

단계 C: 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실옥시)3-옥소 12,11-(옥시카르보닐(3-(4-퀴놀리닐) 프로필리덴) 히드라조노)) 6-O-메틸 에리트로마이신

1-에틸 3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드)히드로클로라이드 1.783 g, DMSO 1.67 ㎖ 및 염화메틸렌 11 ㎖를 함유한 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 단계 B에서 제조된 생성물 781 ㎎ 및 염화메틸렌 8 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 1.30 시간 동안 교반시키고 피리디늄 트리플루오로아세테이트 1.8 g을 첨가하였다. 주위온도에서 3시간 동안 교반시키고, 수산화나트륨 30 ㎖를 첨가하였다. 15분 동안 교반시키고, 염화메틸렌으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트-트리에틸아민(9-1) 혼합물로 용출시켜 실리카 상으로 크로마토그래피시켰다. 생성물 647 ㎎을 수득하였다. 이 생성물 566 ㎎ 및 메탄올 18 ㎖의 혼합물을 밤새 교반시키고 원하는 생성물 540 ㎎을 수득하였다.

단계 D: 11,12-디데옥시 3-데((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 알파-L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐(2-(3-(4-퀴놀리닐) 2-프로필) 히드라조노)) 에리트로마이신

단계 C에서 제조된 생성물 0.38 g 및 산화백금 38 ㎎을 에틸 아세테이트 10 ㎖에 용해시켰다. 격렬한 교반하에서 24시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 감압하에서 증발시켰다. 생성물 0.375 g을 수득하여, 메탄올 5 ㎖, 아세트산 175 ㎕ 및 붕수소화나트륨 90 ㎎에 용해시켰다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 없애고 생성물을 염화메티렌-물 혼합물에 용해시켰다. 28 % 수산화암모늄 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하였다. 기울여 따르기를 하고 생성물을 물로 세척한 후, 건조, 여과시키고 증발 건조시켰다. 생성물 0.37 g을 수득하고, 에틸 아세테이트-트리에틸아민 96-4 혼합물로 용출시켜 실리카 상으로 크로마토그래피시켰다. 수득한 생성물(rf = 0.25) 127 ㎎을 분리시킨 후, 세척 및 건조시켰다. 원하는 생성물 90 ㎎(융점 = 189 ??)을 수득하였다.

NMR CDCl₃ppm, 300 MHz

1.34 (s) - 1.48 (s): 6 및 12 CH₃; 2.30 (s): N(CH₃)₂; 2.65 (s): 6-OCH₃; 3.06 (dq): H₄; 3.19 (q): H₁₀; 3.74 (s): H₁₁; 5.50 (이동성 t.): NH-CH₂; 7.30 (d): H₃퀴놀린; 7.53 - 7.68 (dt): H₆-H₇퀴놀린; 8.10 (m): H₅-H₈퀴놀린; 8.79 (d): H₂퀴놀린.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서, R은 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산 잔기이다.
제1항에 있어서, R이 아세틸기인 화학식 (I)의 화합물.
화학식 (II)의 화합물에 술폰산 유도체 및 티오닐 클로라이드로 구성된 군에서 선택된, 11번 위치의 히드록실기를 선택적으로 활성화시킬 수 있는 화합물을 작용시키고, 이어서 염기를 작용시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득한 후, 화학식 (III)의 화합물에 카르보닐디이미다졸을 작용시킨 후, 히드라진 NH₂NH₂를 작용시켜 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서, R은 상기 항에서 정의한 바와 같다.
화학 생성물로서 제3항에 따른 화학식 (III)의 화합물.
화학 생성물로서 R이 아세틸기인 화학식 (III)의 화합물.
화학식 (I)의 화합물에 보호된 히드록실 관능기의 절단제를 작용시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 화학식 (IV)의 화합물에 화학식 (V)의 알데히드를 작용시키고, 이어서 에스테르화제를 작용시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득한 후, 화학식 (VI)의 화합물에 3번 위치의 히드록실기의 산화제를 작용시키고, 이어서 2'번 위치의 히드록실기 절단제를 작용시켜 화학식 (VII)의 화합물을 수득한 후, 화학식 (VII)의 화합물에 환원제를 작용시켜 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (VIII)의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IV>

<화학식 V>

<화학식 VI>

<화학식 VII>

<화학식 VIII>

상기 식에서, R'₁은 수소 원자이거나 탄소수 23 이하이며, 임의로 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 개재되어 있고 임의로 하나 이상의 관능기를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소기이다.
제6항에 있어서, R'₁이기인 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 방법.