PL183645B1 - Nowa pochodna 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A, sposób wytwarzania nowej pochodnej 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A i sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związku - Google Patents
Nowa pochodna 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A, sposób wytwarzania nowej pochodnej 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A i sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związkuInfo
- Publication number
- PL183645B1 PL183645B1 PL96326001A PL32600196A PL183645B1 PL 183645 B1 PL183645 B1 PL 183645B1 PL 96326001 A PL96326001 A PL 96326001A PL 32600196 A PL32600196 A PL 32600196A PL 183645 B1 PL183645 B1 PL 183645B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- treated
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 4
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJFQNPFBIKFPM-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=O)C)=CC=NC2=C1 OKJFQNPFBIKFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTLYNHBYTKOXTE-HLJDHPTISA-N [H][C@@]1(O[C@@H]2[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)OC(CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]2(C)OC)O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]1O)N(C)C Chemical class [H][C@@]1(O[C@@H]2[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)OC(CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]2(C)OC)O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]1O)N(C)C QTLYNHBYTKOXTE-HLJDHPTISA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Abstract
17/08 Nowa pochodna 5-0-dezozaminylo-6-0-metyloerytronolidu A, sposób wytwarzania nowej pochodnej 5-0-dezozaminylo-6-0-metyloerytronolidu A i sposób wytwarzania biologicznie aktywnego zwiazku PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A, sposób ich wytwarzania oraz sposób wytwarzania z nich produktów biologicznie aktywnych.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I):
w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla. Wśród reszt kwasu karboksylowego, szczególnie wymienić można rodniki acetylowe, propionylowe, butyrylowe, izobutyrylowe, n-walerylowe, izowalerylowe, tert-walerylowe oraz trimetylooctowe.
Korzystnym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R oznacza rodnik acetylowy.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I), charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (II):
183 645
w którym R zachowuje swoje poprzednie znaczenie, poddaje się działaniu środka zdolnego do selektywnej aktywacji grupy hydroksylowej w pozycji 11, a następnie zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (III):
który poddaje się działaniu karbonylodiimidazolu, a następnie działaniu hydrazyny NH2 NH2, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I).
Związki o wzorze (II) są znane w sposób ogólny i mogą być wytworzone sposobami opisanymi w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym 619319.
W korzystnej wersji:
- środkiem zdolnym do selektywnej aktywacji grupy hydroksylowej w pozycji 11 jest pochodna kwasu sulfonowego, taka jak bezwodnik kwasu metanosulfonowego, paratoluenosulfonowego, trifluorometanosulfonowego lub chlorek tionylu SOCl2, która tworzy cykliczny siarczyn z grupą OH w pozycji 12,
183 645
- zasadą stosowaną do wytworzenia wiązania podwójnego 10(11) jest diazabicykloindecen, na przykład DBU (lub 1,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-en) lub DEN (lub 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en) lub 2,6-lutydyna lub 2,4,6-kolidyna lub tetrametyloguanidyna,
- reakcja związku o wzorze (III) z karbonylodiimidazolem zachodzi w obecności jednej z zasad wymienionych powyżej lub także w obecności wodorku sodu, trietyloaminy, węglanu lub kwaśnego węglanu sodu lub potasu, NaN(SiMe3)2 lub LiN(SiMe3)2,
- hydrazynę stosuje się w postaci wodzianu hydrazyny.
Otrzymane związki o wzorze (III) są nowymi produktami i są przedmiotem obecnego wynalazku.
Tak więc, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (III), a szczególnie związek o wzorze (III), w którym R oznacza rodnik acetylowy.
Związki o wzorze (I) są użytecznymi związkami pośrednimi, które mogą zwłaszcza prowadzić do wytworzenia produktów antybiotykowych, opisanych i zastrzeżonych w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym 0676409.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związku o wzorze (VIII)
(VUI) w którym R', oznacza atom wodoru lub nasycony albo nienasycony rodnik węglowodorowy, zawierający do 23 atomów węgla, ewentualnie zawierający jeden lub więcej heteroatomów i ewentualnie zawierający jedną lub więcej grup funkcyjnych polegający na tym, że poddaje się związek o wzorze (I) działaniu środka rozszczepiającego osłonięte grupy hydroksylowe z wytworzeniem związku o wzorze (IV):
183 645
w którym R', ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (VI):
w którym R’1 ma wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z czynnikiem estryfikacyjnym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI')
183 645
w którym R\ ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla, który poddaje się działaniu środka utleniającego grupę hydroksylową w pozycji 3, następnie działaniu czynnika rozszczepiającego grupę hydroksylową w pozycji 2' z wytworzeniem związku o wzorze (VII):
(VII) który poddaje się działaniu czynnika redukującego z wytworzeniem związku o wzorze (VIII). W korzystnej wersji, w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VIII), w którym R', oznacza rodnik
183 645
stosuje się aldehyd o wzorze (V), w którym R\ ma powyższe znaczenie.
Korzystnie:
- rozszczepienie osłoniętych grup hydroksylowych prowadzi się przez zmydlanie, następnie przez zakwaszenie grupy estrowej,
- estryfikację grupy hydroksylowej w pozycji 2' prowadzi się standardowymi sposobami,
- utlenienie grupy hydroksylowej w pozycji 3 prowadzi się stosując diimid w obecności DMSO, na przykład chlorowodorek 1-etylo 3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu,
- rozszczepienie grupy hydroksylowej w pozycji 2' zachodzi na drodze metanolizy,
- czynnikiem redukującym jest NaBH3CN lub NaBH(OAc) lub również NaBH4 w obecności kwasu octowego lub wodór w obecności katalizatora, takiego jak pallad, platyna oraz ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak kwas solny lub octowy.
Produkty o wzorze (VH) posiadają użyteczne właściwości antybiotyczne, opisane i zastrzeżone w Patencie Europejskim 0676409.
Przykład 1
2',3-dioctan 11,12-didezoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-meeylo-3-O-metylo-alfa-I..-ryboheksopiranozylo)-11-12-(hydrazono(karbonyk>ksy)-6-O-metylo erytromycyny
Etap A: 2',3-dioctan 11-dezoksy-10,11-<didehyiiro-3-de(2,6-didexoksy-3-<C-meeylo-3-Ometylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)-11-12-(hydrazono0aabonyloksy)-6-O-metylo erytromycyny
Wytrząsa się w 0°C przez 15 minut roztwór zawierający 9,45 g 2',3-dioctanu 3-de(2,6diiezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiriaιlorylo)-6-0-metylo erytromycyny i 112 ml pirydyny. Dodaje się w ciągu 10 minut 1,52 ml chlorku tionylu. Kontynuuje się wytrząsanie do dnia następnego w temperaturze otoczenia. Prowadzi się rozdzielenie i suszenie. Uzyskany produkt wlewa się do mieszaniny 150 ml octanu etylu i 200 ml kwaśnego węglanu sodu. Wytrząsa się przez 10 minut. Dekantuje się, następnie ekstrahuje i suszy. Otrzymuje się
10,7 g produktu.
Mieszaninę 10,7 g tego produktu i 124 ml dimetyloformamidu wytrząsa się w 50°C. Dodaje się 2,53 ml DBU w ciągu 5 minut. Wytrząsanie prowadzi się przez 48 godzin w 50°C, po czym mieszaninę wlewa się do wody. Dodaje się 100 cm3 octanu etylu. Dekantuje się i otrzymany produkt płucze się wodą (1,25 1), ekstrahuje octanem etylu (400 ml) i suszy nad siarczanem magnezu, a następnie filtruje i przesącz odparowuje do sucha. Dodaje się około 50 ml eteru izopropylowego i mieszaninę pozostawia się do wykrystalizowania na 72 godziny, filtruje, płucze i suszy. Otrzymuje się 5,514 g pożądanego produktu, który topi się w 174°C.
Etap B: 2',3-dioctan 11,12-iiiezoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfaL-ryboheksopunrnozylo)-11-12-(hydrazono(karbonyioksy)-6-O-metylo erytromycyny
Wytrząsa się mieszaninę zawierającą 2,623 g produktu wytworzonego w poprzednim etapie, 972 mg karbonylodiimidazolu, 30 ml dichlorometanu i 60 μΐ DBU. Utrzymuje się wytrząsanie przez 4 godziny. Dodaje się 404 μΐ wodzianu hydrazyny. Wytrząsa się przez 24 godziny, po czym dodaje 50 ml 0,5 M kwaśnego fosforanu sodu. Mieszaninę dekantuje się i otrzymany produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu i suszy. Produkt roztwarza się w eterze izopropylowym. Mieszaninę pozostawia się do krystalizacji do dnia następnego. Filtruje się, płucze eterem izopropylowym i suszy. Uzyskuje się 2,415 g pożądanego produktu.
183 645
| NMR CDCl3 | ppm |
| 0.84 (t) | CH3-CH2 |
| 1,00 (d) 1,10 (d) | |
| l,12(d)-1,15(d) | CH-Me |
| 1,23 (d) | |
| 1,28 (s) | 6 i 12 Me |
| 1,40 (s) | |
| 2,09 (s) | OAc |
| 2,18 (s) | |
| 2,26 (s) | NMe2 |
| 2,61 (m) (2H) | H8i H'3 |
| 2,88 (m) | H2 |
| =3,06 (m) | H10 |
| 3.02 (s) | C-OMe |
| 3,33 (m) | H'5 |
| 3,67 (s) | Hu |
| 3,69 (d) | H5 |
| 4.03 (d) | H^aks |
| 4,53 (bs) (2H) | NH2 |
| 4,73 (dd) | H'2aks |
| 5.03 (d) | h3 |
| 5,13(dd) | M,1 |
Zastosowanie: 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-Lryboheksapiranozylo)oksy) 6-O-metylo 3-okso 12,11-(oksykarbonylo)(2-(3-(-4-chinolinylo)
2-propylo)hydrazono)) erytromycyna
Etap A: 1 l,12-dide'zoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)11,12-(hydrazono(karbonyloksy) 6-O-metylo erytromycyna
Wytrząsa się przez 30 minut mieszaninę zawierającą 714 mg produktu z przykładu 1, Etap B, 7,5 ml izopropanolu i 2 ml N sody. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Dodaje się 2 ml roztworu normalnego kwasu solnego. Mieszaninę odparowuje się do sucha. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina (9-1). Otrzymuje się 300 mg pożądanego produktu.
Etap B: 2'-octan 11,12-didezoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-Lryboheksapiranozylo) 12,11-(oksykarbonylo) (3-(4-chinolinylo)propylideno)hydrazono) 6-Ometylo erytromycyny
Wytrząsa się w atmosferze azotu przez 4 godziny 281 ml 4-chinolinylopropanaldehydu,
10,2 ml toluenu, 802 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie i 306 fil kwasu octowego. Mieszaninę odparowuje się do sucha. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina (95-5), następnie mieszaniną octan etylu-trietyloamina (90-10). Uzyskuje się 916 mg pożądanego produktu.
Wytrząsa się do dnia następnego 839 mg tego produktu, 10 ml chlorku metylenu i 121 pl bezwodnika octowego. Dodaje się 8,55 ml wody amoniakalnej. Wytrząsa się przez następne 10 minut, ekstrahuje się produkt chlorkiem metylenu i suszy. Otrzymuje się 846 mg żądanego produktu.
Etap C: 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)okso)3-okso 12,11 -(oksykarbonylo(3-(-4-chinolinylo)propylideno)hydrazono))
6-O-metyl erytromycyna
Wytrząsa się przez 15 minut mieszaninę zawierającą 1,783 g chlorowodorku 1-etylo 3(3-dimetyloaminopropylokarbodiimidu), 1,67 ml DMSO oraz 11 ml chlorku metylenu. Dodaje się 781 mg poduktu wytworzonego w poprzednim etapie i 8 ml chlorku metylenu. Mieszaninę wytrząsa się przez 1,30 godziny, po czym dodaje się 1,8 g triflurooctanu pirydyny. Wytrząsa się całość przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, po czym dodaje 30 ml wodorotlenku amonu. Utrzymuje się wytrząsanie przez 15 minut, prowadzi się ekstrakcję chlor14
183 645 kiem metylenu i suszy nad siarczanem magnezu. Prowadzi się chromatografię produktu na krzemionce, eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina (9-1). Zbiera się 647 mg produktu. Mieszaninę 566 mg tego produktu i 18 ml metanolu wytrząsa się przez noc i uzyskuje 540 mg żądanego produktu.
Etap D: 1 UU-didezoksy-t-de^A-didezoksy-t-C-metylo-S-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy) 6-0-metvlo3-okso 112,11 -(oksykarbonylo)(2-(3-(-4-chinolinylo)2-pro-pylo) hydrazono)) erytromycyna
Rozpuszcza się w 10 ml octanu etylu 0,38 g produktu wytworzonego w poprzednim etapie i 38 mg tlenku platyny. Prowadzi się uwodornienie przez 24 godziny energicznie wytrząsając. Mieszaninę filtruje się, płucze octanem etylu i odparowuje, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,375 g produktu, który roztwarza się w 5 ml metanolu, 175 μ l kwasu octowego i 90 mg borowodorku sodu. Wytrząsa się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Usuwa się metanol i produkt roztwarza w mieszaninie chlorek metylenu-woda. Ustala się pH na 8-9 za pomocą 28% roztworu wodorotlenku amonu. Dekantuje się, produkt płucze wodą, suszy, filtruje i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 0,37 g produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina w stosunku 96-4. Otrzymuje się 127 mg produktu (rf=0,25), który oddziela się, płucze i suszy. Otrzymuje się 90 mg żądanego produktu, t.t. = 189°C.
NMR CDC1 ppm, 300 MHz
1,34 (s) -1,48 (s): 6 i 12CH3; 2,30 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 3,06 (dq): H4;3,19 (q): Hw; 3,74 (s): H„; 5,50 (ruchome t.): NH-CH2; 7,30 (d): H3 z chinoliny; 7,53-7,68 (dt); H6-H7 z chinoliny; 8,10 (m): H5-H8 z chinoliny; 8,79 (d): H2 z chinoliny.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. 5-0-όοζοζ3ΐηίην^-6-0-ιηοί>ΊοοΓνΐΓοηο1ίόυ A o wzorze I w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza rodnik acetylowy.
- 3. Sposób wytwarzania związków o wzorze (T)183 645 w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla, a zwłaszcza oznacza rodnik acetylowy, znamienny tym, że związek o wzorze (II):o Me (II)0 R w którym R zachowuje swoje poprzednie znaczenie, poddaje się działaniu środka zdolnego do selektywnej aktywacji grupy hydroksylowej w pozycji 11, a następnie zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (III):który poddaje się działaniu karbonylodiimidazolu, a następnie działaniu hydrazyny NH2NH2, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I).183 645
- 4. Związek o wzorze (III) (III) w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla.
- 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R oznacza rodnik acetylowy.
- 6. Sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związku o wzorze (VIII) (VIII) w którym R', oznacza atom wodoru lub nasycony albo nienasycony rodnik węglowodorowy, zawierający do 23 atomów węgla, ewentualnie zawierający jeden lub więcej heteroatomów i ewentualnie zawierający jedną lub więcej grup funkcyjnych, znamienny tym, że poddaje się związek o wzorze (I) działaniu środka rozszczepiającego osłonięte grupy hydroksylowe z wytworzeniem związku o wzorze (IV):183 645 który poddaje się działaniu aldehydu o wzorze (V):IIR' w którym R', ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (VI):w którym R', ma wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z czynnikiem estryfikacyjnym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI')183 645 w którym R', ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla, który poddaje się działaniu środka utleniającego grupę hydroksylową w pozycji 3, następnie działaniu czynnika rozszczepiającego grupę hydroksylową w pozycji 2' z wytworzeniem związku o wzorze (VII):(VII) który poddaje się działaniu czynnika redukującego z wytworzeniem związku o wzorze (VIII).
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VIII), gdzie R', oznacza rodnik183 645 stosuje się aldehyd o wzorze (V), w którym R', ma wyżej podane znaczenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9511861A FR2739620B1 (fr) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| PCT/FR1996/001567 WO1997013774A2 (fr) | 1995-10-09 | 1996-10-08 | Nouveaux derives de la 5-o-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326001A1 PL326001A1 (en) | 1998-08-17 |
| PL183645B1 true PL183645B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=9483377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326001A PL183645B1 (pl) | 1995-10-09 | 1996-10-08 | Nowa pochodna 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A, sposób wytwarzania nowej pochodnej 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A i sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związku |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011142A (pl) |
| EP (1) | EP0854879B1 (pl) |
| JP (1) | JP4327248B2 (pl) |
| KR (1) | KR100451063B1 (pl) |
| CN (1) | CN1067401C (pl) |
| AP (1) | AP888A (pl) |
| AR (1) | AR004688A1 (pl) |
| AT (1) | ATE212034T1 (pl) |
| AU (1) | AU708351B2 (pl) |
| BG (1) | BG63752B1 (pl) |
| BR (1) | BR9610959A (pl) |
| CA (1) | CA2231562C (pl) |
| CZ (1) | CZ293430B6 (pl) |
| DE (1) | DE69618607T2 (pl) |
| DK (1) | DK0854879T3 (pl) |
| EA (1) | EA000765B1 (pl) |
| EE (1) | EE03878B1 (pl) |
| ES (1) | ES2171722T3 (pl) |
| FR (1) | FR2739620B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20032899B (pl) |
| HU (1) | HUP9900136A3 (pl) |
| IL (1) | IL123613A0 (pl) |
| MX (1) | MX9802655A (pl) |
| NO (1) | NO312592B1 (pl) |
| PL (1) | PL183645B1 (pl) |
| PT (1) | PT854879E (pl) |
| RO (1) | RO118874B1 (pl) |
| SI (1) | SI0854879T1 (pl) |
| SK (1) | SK283619B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800624T1 (pl) |
| UA (1) | UA52621C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997013774A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA966666B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| ATE340183T1 (de) * | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
| WO2000062783A2 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| GB0031312D0 (en) * | 2000-12-21 | 2001-02-07 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| EP1638549A4 (en) | 2003-03-10 | 2011-06-15 | Optimer Pharmaceuticals Inc | NEW ANTIBACTERIAL AGENTS |
| EP2214484A4 (en) * | 2007-10-25 | 2013-01-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS |
| US8796232B2 (en) * | 2008-10-24 | 2014-08-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| AU2010292010B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases |
| CN103080122A (zh) | 2010-03-22 | 2013-05-01 | 森普拉制药公司 | 大环内脂的结晶形式及其用途 |
| US9051346B2 (en) | 2010-05-20 | 2015-06-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics |
| JP6042334B2 (ja) | 2010-09-10 | 2016-12-14 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド |
| CN104470527B (zh) | 2012-03-27 | 2019-05-28 | 森普拉制药公司 | 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂 |
| WO2014152326A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| US9751908B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923784A (en) * | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| PT86800B (pt) * | 1987-02-24 | 1992-05-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de derivados de eritromicina |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| ATE135707T1 (de) * | 1992-04-22 | 1996-04-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 5-0-desosaminylerythronolid a derivate |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| KR960700258A (ko) * | 1993-01-26 | 1996-01-19 | 우에하라 아키라 | 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드 유도체 |
-
1995
- 1995-10-09 FR FR9511861A patent/FR2739620B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-06 ZA ZA9606666A patent/ZA966666B/xx unknown
- 1996-08-10 UA UA98041836A patent/UA52621C2/uk unknown
- 1996-10-07 AR ARP960104634A patent/AR004688A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 CN CN96197514A patent/CN1067401C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 SI SI9630452T patent/SI0854879T1/xx unknown
- 1996-10-08 EP EP96933501A patent/EP0854879B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 ES ES96933501T patent/ES2171722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 DK DK96933501T patent/DK0854879T3/da active
- 1996-10-08 JP JP51476697A patent/JP4327248B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 CA CA002231562A patent/CA2231562C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 PT PT96933501T patent/PT854879E/pt unknown
- 1996-10-08 AT AT96933501T patent/ATE212034T1/de active
- 1996-10-08 PL PL96326001A patent/PL183645B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 TR TR1998/00624T patent/TR199800624T1/xx unknown
- 1996-10-08 EA EA199800280A patent/EA000765B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 IL IL12361396A patent/IL123613A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 EE EE9800109A patent/EE03878B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 SK SK431-98A patent/SK283619B6/sk unknown
- 1996-10-08 WO PCT/FR1996/001567 patent/WO1997013774A2/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 GE GEAP19964227A patent/GEP20032899B/en unknown
- 1996-10-08 KR KR10-1998-0702581A patent/KR100451063B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 BR BR9610959A patent/BR9610959A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 HU HU9900136A patent/HUP9900136A3/hu unknown
- 1996-10-08 DE DE69618607T patent/DE69618607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 RO RO98-00826A patent/RO118874B1/ro unknown
- 1996-10-08 AU AU72208/96A patent/AU708351B2/en not_active Expired
- 1996-10-08 AP APAP/P/1998/001216A patent/AP888A/en active
- 1996-10-08 US US09/051,378 patent/US6011142A/en not_active Ceased
- 1996-10-08 CZ CZ19981055A patent/CZ293430B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-25 BG BG102350A patent/BG63752B1/bg unknown
- 1998-04-03 MX MX9802655A patent/MX9802655A/es unknown
- 1998-04-08 NO NO19981630A patent/NO312592B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183645B1 (pl) | Nowa pochodna 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A, sposób wytwarzania nowej pochodnej 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A i sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związku | |
| KR100633835B1 (ko) | 2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시 3-Ｃ-메틸 3-Ｏ-메틸-α-Ｌ-리보헥소피라노실) 옥시] 6-Ｏ-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규유도체, 그의 제조 방법 및 약제의 활성 성분 합성을 위한 그의용도 | |
| US5770579A (en) | Erythromycin compounds | |
| IE56234B1 (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
| EP1562979A2 (de) | Tubulysine, herstellungsverfahren und tubulysin-mittel | |
| DE60031154T2 (de) | Verfahren zur herstellung von clarithromycin | |
| JP2001520234A (ja) | ９ａ−アザリド類から誘導される新規３，６−ヘミケタール類 | |
| EP0245013A1 (en) | Erythromycin derivatives | |
| USRE38426E1 (en) | 5-O-deosaminyl 6-O-methyl erythronolide A derivatives, preparation method therefor and use thereof for preparing biologically active materials | |
| EP1631575B1 (en) | NEW 3-DECLADINOSYL 9a-N -CARBAMOYL AND 9a-N -THIOCARBAMOYL DERIVATIVES OF 9-DEOX-9-DIHYDRO-9a-AZA-9A-HOMOERYTHROMYCIN A | |
| US6165986A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| AU767543B2 (en) | Derivatives of 4'-demycarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| CZ20012316A3 (cs) | Nové deriváty ze třídy oleandomycinu | |
| WO1998013373A1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| FI76098C (fi) | N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a. | |
| BG106172A (bg) | 3-дезокси-десмикозинови производни и метод за тяхното получаване | |
| HRP970386A2 (en) | Novel seco compounds from a class of tylosins | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051008 |