RO118874B1

RO118874B1 - Procedeu de preparare a derivaţilor de 5-o-deosaminil 6-o-metil eritronolidă a şi intermediari pentru realizarea acestuia

Info

Publication number: RO118874B1
Application number: RO98-00826A
Authority: RO
Inventors: Alain Bonnet; Bernadette Chappert; Jacques Lagouardat
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1995-10-09
Filing date: 1996-10-08
Publication date: 2003-12-30
Also published as: DE69618607T2; FR2739620B1; PT854879E; CN1199403A; AU708351B2; EA000765B1; JP4327248B2; DE69618607D1; SK283619B6; HUP9900136A1; CA2231562C; CZ293430B6; NO312592B1; EE9800109A; WO1997013774A2; UA52621C2; HUP9900136A3; SK43198A3; ES2171722T3; AU7220896A

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea derivaţilor de 5-O-deosaminil 6-O-metil eritronolidă A şi la intermediari pentru realizarea acestuia, cu formulele I şi respectiv III: ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a derivaților de 5-O-deosaminil 6-O-metil eritronolidă A, utilizați pentru realizarea medicamentelor, și la intermediari pentru realizarea procedeului.

Sunt cunoscuți atât derivați de picromicină care prezintă proprietăți antibiotice, cât și procedeul de preparare a acestora (FR 2692579), care implică acțiunea directă a unui compus cu formula:

z^Rl h₂n - (ch₂)₉ - n;

r₂ asupra compusului rezultat prin acțiunea carbonildiizoimidazolului asupra unui derivat de picromicină cu formula:

în descrierea menționată nu există nici o indicație și nici nu se sugerează că acești derivați ar putea fi folosiți ca intermediari pentru prepararea altor compuși activi, chiar dacă sunt compuși în care R=HN₂ (q=O și R₂=H). De asemenea, nu este sugerată nici utilizarea acestor derivați în alt scop decât acela al preparării compozițiilor farmaceutice.

în plus, s-a demonstrat experimental că încercările de preparare a derivaților cu formulele:

prin acțiunea unui compus R-NH₂ asupra compusului rezultat din reacționarea carbonildiimidazolului cu derivatul de picromicină, a cărui formulă a fost prezentată anterior, nu au condus la obținerea compusului dorit.

în cererea de brevet EP 0619320 este prezentat un procedeu de preparare a unui derivat de 5-O-deosaminileritronolidă a cărui structură este astfel concepută, încât să permită o ciclizare intramoleculară cu grupa cetonică (doi atomi de carbon între cei doi atomi de azot care permit formarea unui ciclu). în această cerere de brevet nu este sugerată posibilitatea de utilizare a derivatului menționat pentru prepararea derivaților de 5-O-deosaminil

6-O-metil eritronolidă A.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția este stabilirea condițiilor de reacție, a structurii și substituenților intermediarilor, astfel încât să fie posibile diverse substituții la atomul de azot, în special, prin grupe heterociclice legate la atomul de azot prin alchilen.

Procedeul de preparare a derivaților de 5-0-deosaminil 6-O-metil eritronolidă A, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că acesta cuprinde:

a) prepararea intermediarului cu formula I:

în care R reprezintă restul unui acid carboxilic cuprinzând pînă la 18 atomi de carbon, prin reacția unui compus cu formula II:

în care R își păstrează semnificația precedentă, cu un agent capabil să activeze selectiv gruparea hidroxil din poziția 11, urmată de reacția cu o bază pentru a se obține compusul cu formula III:

care se supune acțiunii carbonildiimidazolului, apoi acțiunii hidrazinei NH₂NH₂ pentru obținerea intermediarului cu formula I, corespunzătoare, urmată de

b) reacția unui intermediar cu formula I cu un agent de scindare a funcțiilor hidroxilice protejate pentru obținerea compusul cu formula IV:

RO 118874 Β1

care se supune acțiunii unei aldehide cu formula V:

(V) R’ _ț C H în care R',, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical de hidrocarbură conținând până la 23 atomi de carbon, saturat sau nesaturat, eventual întrerupt prin unul sau mai mulți heteroatomi și având eventual una sau mai multe grupări funcționale pentru obținerea com-

care se supune acțiunii unui agent de esterificare pentru obținerea unui compus cu formula VI’, care corespunde formulei VI, în care grupa 2'-OH este înlocuită cu grupa 2‘-OR, care este supus acțiunii unui agent de oxidare a grupării hidroxil din poziția 3, apoi acțiunii unui agent de scindare a hidroxilului în 2', pentru obținerea compusului cu formula VII:

χΓ

RO 118874 Β1 care se supune acțiunii unui agent de reducere pentru obținerea compusului corespunzător cu formula VIII: 150

(Vilii

155

160 în care R', păstrează semnificația sa precedentă, într-un mod preferat de realizare,

R\ are formula:

165

170 într-un mod preferat de realizare,

- agentul capabil să activeze selectiv hidroxilul din poziția 11 este un derivat al acidului sulfonic cum ar fi anhidrida metansulfonică, paratoluensulfonică, trifluorometansulfonică sau clorură de tionil SOCI₂, care formează un sulfit ciclic cu funcția OH în poziția 12,

- baza utilizată pentru formarea unei duble legături 10(11) este o diazabiciclounde- 175 cenă, de exemplu DBU (sau 1,8-diazabiciclo [5-4-0-]undec-7-enă) sau DBN (1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-enă sau 2,6-lutidină sau 2,4,6-colidină sau tetrametilguanidină,

- reacția compusului cu formula (III) cu carbonildiimidazolul are loc în prezența uneia din bazele menționate anterior sau mai poate avea loc în prezența hidrurii de sodiu, trietilaminei, a carbonatului sau a carbonatului acid de sodiu sau de potasiu, NaN(SiMe₃)₂ sau 180 LiN(SiMe₃)₂,

- hidrazina este utilizată sub formă de hidrat de hidrazină,

- scindarea funcțiilor hidroxilice protejate este realizată prin saponificare apoi acidifierea funcției ester,

- esterificarea funcției hidroxil în poziția 2' este realizată conform procedeelor clasice, 185

- oxidarea hidroxilului în poziția 3 este efectuată utilizând o diimidă în prezență de DMSO, de exemplu clorhidrat de 1 -etil 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă,

- scindarea hidroxilului în 2' are loc prin metanoliză,

- agentul de reducere este NaBH₃CN sau NaBH(OAc)₃ sau NaBH₄ în prezența acidului acetic sau hidrogenului în prezența unui catalizator cum ar fi paladiu, platină și eventual 190 în prezenta unui acid cum ar fi acid clorhidric sau acid acetic.

Compușii cu formula II, care se supun reacției sunt în general cunoscuți și pot fi preparați conform unui procedeu descris în cererea brevetului european 619319.

Produșii cu formula VII sunt produși care prezintă proprietăți antibiotice interesante, descrise și revendicate în brevetul european 0676409.

195

RO 118874 Β1

Intermediarii pentru realizarea procedeului de obținere a derivaților de 5-O-deosaminil 6-O-metil eritronolidă A, conform invenției, au structura corespunzătoare formulei generale I:

sau structura corespunzătoare formulei generale III:

în care R reprezintă restul unui acid carboxilic conținând până la 18 atomi de carbon.

Printre resturile acidului carboxilic se pot menționa în special radicali acetil, propionil, butiril, izobutiril, n-valeril, izovaleril, ferț-valeril și pivalil.

într-o variantă preferată, în intermediarul cu formula (I) R reprezintă un radical acetil. într-o altă variantă preferată în intermediarul cu formula (III) R reprezintă un radical acetil.

Intermediarii cu formula I sunt produși interesanți, care pot conduce, în special, la obținerea de produse antibiotice revendicate în cererea brevetului european EP 0676409.

Invenția prezintă următoarele avantaje:

- diversificarea gamei de produse biologic active;

- posibilitatea utilizării produselor obținute pentru realizarea medicamentelor;

- valorificarea superioară a materiilor prime.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1.2',3-diacetat de 11,12-dideoxi-3-de(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfaL-ribohexapiranozil)-11,12-(hidrazono(carboniloxi))-6-O-metil-eritromicină

ETAPA A. 2',3-diacetat de 11-deoxi-10,11-didehidro-3-de(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-Ometil-alfa-L-ribohexapiranozil)-6-0-metil-eritromicină

O soluție formată din 9,45 g de 2',3-diacetat de 3-de(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metilalfa-L-ribohexapiranozil)-6-O-metil-eritromicină și 112 piridină se menține, sub agitare, timp

RO 118874 Β1 de 15 min, la temperatura de 0°C. Se adaugă, în decurs de 10 min, 1,52 ml clorură de tionil.

Se menține agitarea timp de o noapte la temperatura ambiantă. Se separă și se usucă. Se 245 toarnă într-un amestec de 150 ml acetat de etil și 200 ml bicarbonat de sodiu. Se agită timp de 10 min. Se decantează extractul de acetat de etil și se usucă. Se obțin 10,7 g de produs.

Un amestec format din 10,7 g din acest produs și 124 de dimetilformamidă se agită la temperatura de 50°C. Se adaugă în decurs de 5 min 2,53 ml de DBU. Se agită timp de 48 h la temperatura de 50°C, turnând în apă. Se adaugă 100 cm³ acetat de etil. Se decan- 250 tează, se spală cu 1,25 I apă, se extrage cu 400 ml acetat de etil și se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și filtratul se evaporă la sec. Se adaugă aproximativ 50 ml eter izopropilic, se lasă să se cristalizeze timp de 72 h, se filtrează, se spală și se usucă. Se obțin 5,514 g din produsul dorit, cu punct de topire 174°C.

ETAPA B. 2',3-diacetat de 11,12-dideoxi-3-de(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa 255 -L-ribohexapiranozil)-11,12-(hidrazono(carboniloxi))-6-O-metil-eritromicină

Se agită un amestec format din 2,623 g produs preparat în etapa precedentă, 972 mg carbonidiimidazol, 30 ml diclormetan și 60 μΙ de DBU. Se menține agitarea timp de 4 h. Se adaugă 404 μΙ hidrat de hidrazină. Se agită timp de 24 h și se adaugă 50 ml fosfat acid de sodiu 0,5 M. Se decantează, se extrage cu clorură de metilen, se usucă. Se reia în 260 eter izopropilic. Se lasă să cristalizeze pe timpul nopții. Se filtrează, se spală cu eter izopropilic și se usucă. Se obțin 2,415 g din produsul dorit, ’H RMN CDCL ppm 0,84 (t)

1,00 (d) 1,10 (d)

1,12 (d) - 1,15(d)

CH₃-CH₂

CH-Me

265

1,23 (d)

1,28 (s)

1,40 (s)

2,09 (s)

2,18 (s)

2,26 (s) și 12 Me

Oac

270

2,61 (m) (2H)

2,88 (m)

3,06 (m)

3,02 (s)

3,33 (m)

3,67 (s)

3,69 (d)

4,03 (d)

NMe₂

H₈șiH’₃

H₂

H₁₀

C-OMe

275

4,53 (sl) (2H)

4,73 (dd)

5,03 (d)

5,13 (dd)

280

Aplicare: 11,12-dideoxi-3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexapirano- 285 zil)-oxi)-6-O-metil-3-oxo 12,11 -(oxicarbonil)(2-(3-(4-chinoleinil)-2-propil)hidrazono) 9eritromicină.

ETAPA A. 11,12-dideoxi-3-de(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexapiranozil)11,12-(hidrazono(carboniloxi)-6-O-metil eritromicină.

Se agită, timp de 30 min, un amestec format din 714 mg din produsul obținut conform 290 exemplului 1, etapa B, 7,5 ml izopropanol și 2 ml sodă N. Se menține amestecul de reacție timp de 48 h la temperatura ambiantă. Se adaugă 2 ml dintr-o soluție normală de acid clorhidric. Se evaporă la sec. Produsul obținut se cromatografiază pe silice eluând cu amestecul de acetat de eti: trietilamină (9:1). Se obțin 300 mg din produsul dorit.

KU ΊΊ8874 Β1

ETAPA Β. 2'-acetat de 11,12-dideoxi-3-de(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-Lribohexapiranozil) 12,11-(oxicarbonil)(3-(4-chinoleinil)propiliden)hidrazono)-6-O-metil eritromicină.

Se mențin sub agitare și atmosferă de azot, timp de 4 h, 281 ml 4-chinoleinilpropanaldehidă, 10,2 ml toluen, 802 mg de produs preparat în etapa precedentă și 306 μΙ acid acetic. Se evaporă la sec. Se cromatografiază produsul obținut pe silice, eluând cu amestecul acetat de etil: trietilamină (95:5), apoi cu amestecul acetat de etil: trietilamină (90:10). Se obțin 916 mg produs.

Se mențin, sub agitare, pe timp de noapte, 839 mg din acest produs, 10 ml clorură de metilen și 121 μΙ anhidridă acetică. Se adaugă 8,55 ml apă amoniacală. Se agită timp de 10 min, se extrage cu clorură de metilen și se usucă. Se obțin 846 din produsul dorit.

ETAPA C. 11,12-dideoxi-3-de(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexapiranoziloxi)-3-oxo-12,11 -(oxicarbonil(3-(4-chinoleinil)propiliden)hidrazono)-6-O-metil eritromicină.

Se agită timp de 15 min, un amestec format din 1,783 g de clorhidrat 1 -etil 3-(3-dimetilamino propilcarbodiimidă), 1,67 ml DMSO și 11 ml clorură de metilen. Se adaugă 781 din produsul preparat ca în etapa precedentă și 8 ml clorură de metilen. Se mențin, sub agitare, timp de 1,30 h și se adaugă 1,8 g de trifluoroacetat de piridină. Se agită, timp de 3 h, la temperatura ambiantă și se adaugă 30 ml amoniac. Se menține, sub agitare, timp de 15 min, se extrage cu clorură de metilen și se usucă pe sulfat de magneziu. Se cromatografiază pe silice eluând cu amestecul acetat de etil-trietilamină (9-1). Se obțin 647 mg produs. Un amestec format din 566 mg din acest produs și 18 ml metanol se menține, sub agitare, pe timpul unei nopți și se obțin 540 mg din produsul dorit.

ETAPA D. 11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metH alfa -L-ribohexapiranozil)oxi)6-O-metil 3-oxo 12,11(oxicarbonil(2-(3-(4-chinoleinil)2-propil)hidrazono))eritromicină.

Se adaugă în soluția de 10 ml de acetat de etil, 0,38 g din produsul preparat în etapa precedentă și 38 mg de oxid de platină. Se hidrogenează, sub agitare puternică, timp de 24 h. Se filtrează, se spală cu acetat de etil și se evaporă sub presiune redusă. Se obțin 0,375 g de produs care se reintroduc în 5 ml metanol, 175 μΙ acid acetic și 90 mg borohidrură de sodiu. Se agită timp de 3 h la temperatura ambiantă. Se îndepărtează prin spălare metanolul și se reia cu ajutorul unui amestec de clorură de metilen: apă. Se aduce la pH = 8...9 cu o soluție de amoniac 28%. Se decantează, se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă la sec. Se obțin 0,37 g produs care se cromatografiază pe silice, eluând cu un amestec de acetat de etil: trietilamină (96: 4). Se obțin 127 mg dintr-un produs (rf=O,25) care se separă, se spală și se usucă. Se obțin 90 mg din produsul dorit având p.t.=189°C. RMN CDCI₃ ppm, 300 MHz

1,34 (s) -1,48 (s): 6 și 12 CH₃; 2,30 (s): N(CH₃)₂; 2,65 (s): 6-OCH₃; 3,06 (dq): H₄; 3,19 (q): H₁₀; 3,74 (s): H_n; 5,50 (t. mobil): NH-CH₂; 7,30 (d): H₃ chinoleină; 7,53-7,68 (dt): H₆-H₇chinoleină; 8,10 (m): H₅-H₈ chinoleină; 8,79 (d): H₂ chinoleină.

Claims

Revendicări

1. Procedeu de preparare a derivaților de 5-0-deosaminil 6-O-metil eritronolidă A caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:

a) prepararea intermediarului cu formula I:

RO 118874 Β1 f

în care R reprezintă restul unui acid carboxilic conținând pînă la 18 atomi de carbon, prin reacția unui compus cu formula II:

350

355

360 în care R își păstrează semnificația precedentă, cu un agent capabil să activeze selectiv gruparea hidroxil din poziția 11, urmată de reacția cu o bază pentru a se obține compusul cu formula III:

365

370 care se supune acțiunii carbonildiimidazolului, apoi acțiunii hidrazinei NH₂NH₂ pentru obținerea intermediarului cu formula I, corespunzătoare, urmată de

375

b) reacția unui intermediar cu formula I, cu un agent de scindare a funcțiilor hidroxilice protejate pentru obținerea compusului cu formula IV:

o<

χΓ·

Η

380 ©M î (IV)

385

RO 118874 Β1 care se supune acțiunii unei aldehide cu formula V:

în care R',, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical de hidrocarbură conținând până la 23 atomi de carbon, saturat sau nesaturat, eventual întrerupt prin unul sau mai mulți heteroatomi și având eventual una sau mai multe grupări funcționale pentru obținerea compusului cu formula VI:

care se supune acțiunii unui agent de esterificare pentru obținerea unui compus cu formula VI’, care corespunde formulei VI, în care grupa
2'-OH este înlocuită cu grupa 2'-OR, care este supus acțiunii unui agent de oxidare a grupării hidroxil din poziția 3, apoi acțiunii unui agent de scindare a hidroxilului în 2' pentru obținerea compusului cu formula VII:

care se supune acțiunii unui agent de reducere pentru obținerea compusului corespunzător, cu formula VIII:

[V111] în care R\ păstrează semnificația sa precedentă.

RO 118874 Β1

440
3. Intermediar pentru realizarea procedeului definit în revendicarea 1, cu structura corespunzătoare formulei generale I:

445

450

455 caracterizat prin aceea că R reprezintă restul unui acid carboxilic conținând până la 18 atomi de carbon.
4. Intermediar conform revendicării 3 caracterizat prin aceea că R reprezintă un radical acetil.
5. Intermediar pentru realizarea procedeului definit în revendicarea 1, cu structura corespunzătoare formulei generale III:

460

465

470 caracterizat prin aceea că R reprezintă restul unui acid carboxilic conținând până la 18 atomi de carbon.
6. Intermediar conform revendicării 5 caracterizat prin aceea că R reprezintă un radical acetil.