DE2535754A1

DE2535754A1 - 1,3-didesoxy-1,3- eckige klammer auf n,n'-(1',2',3',4'-tetrahydro-1',4'-dioxo)- phthalazino eckige klammer zu -inosit-verbindungen

Info

Publication number: DE2535754A1
Application number: DE19752535754
Authority: DE
Inventors: Horst Dr Koenig; Horst Prof Dr Prinzbach; Reinhard Dipl Chem Schwesinger
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1975-08-11
Filing date: 1975-08-11
Publication date: 1977-02-24
Also published as: GB1556433A; CH599958A5; FR2320948B1; JPS5223099A; US4065454A; FR2320948A1

Description

BASF Aktiengesellschaft

Unser Zeichen: O.Z. 31 478 D/wa

phthalazinoj-inosit-Verbindungen

6700 Ludwigshafen/Rh., 8.8.I975

■jN'-Cl¹,2» ,3' ^'-tetrahydro-l¹ ,4'-dioxo)-

Die Verbindung betrifft Verbindungen der Formel (1)

in der R¹ und R² OH bedeuten oder beide Reste R¹ und R² bilden zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Epoxidring.

Insbesondere handelt es sich um die folgenden Verbindungen:

DL-l,2-Anhydro-4,6-didesoxi-4,6-[N,N^f-(l^f, 2¹, 3», 4'-tetrahydro-1', 4'-dioxo)-phthalazino|-myo-inosit,

l,3-didesoxi-l,3-[N,N»-(l', 2', 3', i'-tetrahydro-l', 4'-dioxo)-phthalazin^]-scyllo-inosit.

Dabei kann gemäß den üblichen Regeln der chemischen Nomenklatur ^die 1,3-Stellung auch als 4,6-Stellung beziffert werden.

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319/75 - 2 -

ovz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden aus DL-l,2-Anhydro-4,6-biimino-4,6-didesoxi-myo-inosit (2) durch Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid und gegebenenfalls Öffnung des
Epoxidrings in Gegenwart einer Säuerstoffsäure.

- 0

Die AusgangsVerbindung (2) wird erhalten durch Umsetzung von
cis-Benzoltrioxid mit Hydrazin.

Im allgemeinen geht man dabei so vor, daß man das cis-Benzoltrioxid mit Hydrazin in äquimolaren oder überschüssigen, bevorzugt in 2-bis 4-molaren Mengen, unter Erwärmen und in wäßrigem Medium umsetzt. Als Lösungsmittel können neben Wasser auch niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Wasser-Alkohol-Gemische verwendet werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereiches von Raumtemperaturen Us zu 100⁰C, bevorzugt bei Temperaturen von 30 bis 60°C, durchgeführt.

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- 3 - 0.Z. 51

In einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform wird das cis-Benzoltrioxid in wäßriger Lösung mit 0,2- bis 2-molarer Hydrazinlösung in 2,5- bis 3,5-molarem Überschuß bei 45 bis 55°C umgesetzt. In einem Zeitraum von 10 bis 100 Minuten wird dabei nur ein Teil des cis-Benzoltrioxids, etwa 30 bis 50 %, umgesetzt, aber dafür werden Nebenreaktionen vermieden und es wird eine sehr reine Verbindung der Formel (2) erhalten. Das nicht umgesetzte cis-Benzoltrioxid kann durch Ausschütteln beispielsweise mit Methylenchlorid oder Chloroform leicht zurückgewonnen und wieder verwendet werden, ohne daß eine besondere Reinigung erforderlich ist.

Die Epoxi-hydrazin-verbindung (2) bildet farblose Kristalle, die bei 235⁰C unter Zersetzung schmelzen. Ihr Tetraacetyl-Derivat bildet Kristalle vom Schmelzpunkt von 179,5 bis l8l,5°C.

Die Epoxi-hydrazin-verbindung (2) braucht für die weitere Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid nicht besonders gereinigt zu werden. Das Phthalsäureanhydrid wird zweckmäßigerweise in 1-bis 1,5-molarer Menge verwendet und die Umsetzung in wäßrigem oder alkoholischem, insbesondere methanolisehern- Medium bei erhöhteren Temperaturen, bevorzugt 10 bis 7O⁰C₄ durchgeführt.

Gegebenenfalls wird der Epoxidring des erhaltenen Azindions vorteilhaft in gesättigter wäßriger Lösung durch Erhitzen in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säuerstoffsäure stereospezifisch zum Tetrol mit scyllo-Konfiguration geöffnet. Die Verseifungsreaktion wird in der Regel bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Wassers in an sich üblicher Weise durchgeführt.

auch
Die Reaktion kann/vorteilhaft in einem geschlossenen System unter Druck bei Temperaturen von 120 bis 200⁰C durchgeführt werden.

Als Sauerstoffsäuren kommen anorganische und organische Sauerstoff säuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Phthalsäure in Betracht,

Die bevorzugte Sauerstoffsäure ist die Phthalsäure, die gegebenenfalls in Form von Phthalsäureanhydrid verwendet wird.

709808/1113 " ⁴"

ο.ζ. 31 478

Das Tetrol mit der scyllo-Konfiguration kann auch direkt aus (2) bei Verwendung einer entsprechend größeren Menge Phthalsäureanhydrid und Reaktion unter Druck erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte für stereospezifische Synthesen von Aminocyclit ölen, die beispielsweise Bestandteile von Aminoglycosid-Antibiotika sind.

So können die obengenannten Verbindungen nach Abspaltung der Phthalsäureschutzgruppe und anschließender katalytischer Reduktion zum Streptamin (6) umgewandelt werden.

hi /V h/li

Im alkalischen Medium kann bei der Verbindung (4) der Azindionring geöffnet, die Phthalsäure abgespalten und die Hydrazinverbindung (5) freigesetzt werden.

Die Abspaltung der Phthalsäure ist leicht durchführbar und wird in an sich üblicher Weise in 1- bis 6-molarer wäßriger Alkalilauge, bevorzugt Natronlauge oder Kalilauge, bei Temperaturen von 50 bis 10O⁰C durchgeführt. In der Regel wird das Reaktionsgemisch mit 5 bis 7 Mol Alkali, berechnet auf die Aus gangs verb indung (4), versetzt. Gegebenenfalls ist Arbeiten unter Stickstoff und Ausschluß des Sauerstoffs der Luft zweckmäßig. Die Abspaltung der Phthalsäure kann auch durch Verwendung von Hydrazin als Base erfolgen.

Der Endpunkt der Verseifung kann in einfacher Weise NMR-spektroskopisch bestimmt werden.

709808/ 1113 ⁵ "

Die Hydrogenolyse der Stickstoff-Stickstoff-Bindung der Verbindung (5) liefert das Streptamin. Diese katalytische Reduktion wird in Gegenwart von Raney-Nickel oder von Edelmetall-Katalysatoren, insbesondere Platin, in der Regel bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen bis zu 50⁰C mit Wasserstoff unter Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 atm durchgeführt» Die Verbindung (5) braucht nach Abspaltung der Phthalsäure als Reinsubstanz nicht isoliert zu werden, sondern es kann das alkalihaltige Reaktionsgemisch direkt verwendet werden. Das erhaltene Streptamin wird vorteilhaft als schwerlösliches Salz, z. B₀ Sulfat, gefällt und gegebenenfalls als acylierte Verbindung, bevorzugt als Acetylderivat, die im allgemeinen leichter isolierbar und besser kristallisierbar sind, aufgearbeitet.

Durch die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte wird ein wenig aufwendiger Weg zur Herstellung von Streptamin in hohen Ausbeuten geschaffen. Es ist überraschend und nicht vorhersehbar, daß unter einfachen Bedingungen das Azindion der Formel (1) in hoher Ausbeute und in großer Reinheit, ohne daß Nebenreaktionen ablaufen, hergestellt werden kann. Der Azindionring erweist sich als hervorragende und überlegene Schutzgruppe, so daß an der Verbindung weitere Umsetzungen vorgenommen werden können. Die Anwesenheit des Azindionrings ist verantwortlich dafür, daß eine stereospezifische Ringöffnung des Epoxids zur Streptaminkonfiguration eintritt.

Das Streptamin oder das daraus herstellbare Streptidin ist ein Antibiotikabaustein und kann beispielsweise für die Synthese von Dihydrostreptomycin, wie sie von S. Umezawa et al in J. Amer. Chem. Soc. £6, 920/21 (197¹O beschrieben wird, verwendet werden. Es kann auch beispielsweise den Nährmedien von Mikroorganismen, die antibiotische Verbindungen aufbauen, zugesetzt werden, wie es beispielsweise in dem Buch Structures and Syntheses of Aminoglycoside Antibiotics von S. Umezawa in Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry Vol. 30, S. Ill ff (1974) Academic Press oder von W. Thomas Shier et al in Proceedings of the National Academy of Science 63, 198-204 (I969) beschrieben wird.

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Beispiele

2„52 g (20 mmol) cis-Benzoltrioxid werden bei 50°C mit 60 ml 1 molarer Hydrazinlösung innerhalb von 35 Min. umgesetzt. Man kühlt rasch auf O⁰C ab und extrahiert 7 mal mit je 60 ml eiskaltem Chloroform, um nicht umgesetztes cis-Benzol-trioxid zu entfernen. Anschließend engt man die Lösung unter vermindertem Druck unterhalb 3O⁰C bis zur Trockne ein, zum Schluß im Diffusionspumpenvakuum. Der teilweise kritalline Rückstand wird in wenig absolutem Methanol gelöst (bzw. suspendiert) und bei tiefer Temperatur (ca. -20°C) der Kristallisation überlassen. Es wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Methanol nachgewaschen und sofort unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert 2.50 g (79 %) farblose Kristalle, Schmp. ca. 235°C. In der Mutterlauge sind noch 17 % Produkt von ausreichender Reinheit für die Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid.

C₆H₁₀N₂O₃ <158.2) Ber. C 45.56 H 6.37 N 17.71

Gef. C 45.48 H 6.11 N 18.24

2. DL-3,5-Di-0-acetyl-4,6-(N,N^l-diacetylbiimino)-l,2-anhydro-4,6-didesoxi-myo-inosit

0.79 g (5 mmol) DL-l^
inosit werden in 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid gelöst, 4 Tage bei 20 C belassen, i. Vak. von überschüssigem Reagenz befreit. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (98 %) farblose Kristalle, Schmp. 179.5-181.5°C

C₁₄H₁₈N₂O₇ (326.3) Ber. C 51.53 H 5.56 N 8.59

Gef. C 51.79 H 5.5Ο N 8.72

3. DL-l,2-Anhydro-4,6-didesoxi-4,6-[ji,N^t-(l',2¹,3^f,4'-tetrahydro-1' ^'-dioxoj-phthalazinoj-myo-inosit (3)

1.58 g (10 mmol) DL-l^

inosit werden mit 1.63 g (11 mmol) feingepulvertem Phthalsäure

709808/1113 " ⁷ "

anhydrid in 20 ml Wasser bis zur vollständigen Umsetzung verrührt. Es wird noch kurzzeitig auf 50⁰C erhitzt, abgesaugt und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol nachgewaschen. 2.80 g (97 %) farblose Kristalle, Schmp. ca. 285°C (Zers.)

^Cl4^H12^N2°5 ⁽²⁸⁸»^{3) Ber>
C 58}*^{33 H 4}*^{20 N 9}·⁷²

Gef. C 58.00 H 4.64 N 10.04

IR (KBr): 3508, 3350 (OH), 3075, 3O4O (CH) Abb., 1664, 1626, 1604 (C=O, C=C), 1475, 1433, 1396, 1302, 1244 (Epoxid), 1172, 1114, 1070, 1022, 951, 893, 869, 798, 766, 723, 700, 487, 378, 342 cm"¹.

¹H-NMR (D₆-DMSO) : T= 1.75-2.25 (M, 4H), 4.73 (t, IH), 5.2-5.8 (m, 3 H), 6.14 (t, 1 H), 6.44 (t, 1 H).

phthalazine^]-scyllo-inosit (4)

2₍88 g (10 mmol) DL-l,2-Anhydro-4 ,6-didesoxi-4,6-[N,N'-(l^f ,2» ,3' , 4'-tetrahydro-l' ,4' )-phthalazino~j -myo-inosit werden mit 0.3 g Phthalsäureanhydrid in 10 ml Wasser unter Druck 20 Stunden auf 17O°C erhitzt, beim Erkalten kristallisiert ein Hydrat des Phthalazins aus. Das Rohprodukt kann durch Rekristallisation aus Wasser mit Aktivkohle gereinigt und durch Trocknen unter vermindertem Druck bei 150 C analysenrein erhalten werden, Man gewinnt 3.00 g (98 %) farblose Kristalle, Schmp. ca. 297°C (Zers.)

C₁₄H₁₄N₂O₆ (306,3) Ber. C 54.90 H 4.6l N 9.15

Gef. C 54.86 H 4.75 N 9.25

IR (KBr): ca. 3300 (OH), 2920 (CH), 1629, I605 Abb. (C=O, C=C), 1476, 1400, 1362, 1305, 1229, 1127, IO58, 807, 732, 700, 376 cm"¹.

¹H-NMR (D₆-DMSO): T= 1,9-2.27 (m, 4 H), 5.3 (br.s), 6.04 (br.s).

Die gleiche Verbindung mit etwa gleicher Ausbeute kann erhalten werden, wenn unter gleichen Bedingungen I.58 g (10 mmol) 4,6 — Biimino-4,6-didesoxi-myo-inosit/mit I.78 g Phthalsäureanhydrid

umgesetzt wird. 709808/1113

ο.ζ. 31

5. Streptaminsulfat (6)

3.06 g (10 mmol) Phthalazindion (4) werden mit 10 ml 5 molarer Natronlauge 6 Stunden im Stickstoffstrom auf 100⁰C erhitzt. Es wird anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Ni bei 20 C / 10 at 2 4 Stunden lang hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, reinigt mit Aktivkohle, säuert mit Schwefelsäure an und läßt nach Zusatz von Methanol kristallisieren. Es wird abgesaugt, mit 50 proz. wäßr. Methanol und anschließend mit reinem Methanol nachgewaschen. Man isoliert 1.93 g (70 %)\ zur Identifizierung wurde eine Probe nach Literaturvorschrift (R.L. Peck et al, J. Amer. Chem. Soc. 6£, 776 (1946)) in Streptaminhexaacetat überführt und im Schmelzverhalten, H-NMR-Spektrum und IR-Spektrum mit einer authent. Probe verglichen.

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Claims

Verbindungen der Formel 1

12 1 9

in der R und R OH bedeuten oder beide Reste R und R zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Epoxidring bilden.
2. DL-l,2-Anhydro-4,6-didesoxi-4,6-[lj,N^!-(l' ,2' ,3' ,V-tetra-

hydro-1',4'-dioxo)-phthalazino|-myo-inosit.

o|
3. l^-didesoxy-l^-QiiN'-CL¹ ,2' ,3' ,4'-tetrahydro-1 · ,il'-dioxo)-phthalazinoj-scyllo-inosit.

BASF Aktiengesellschaft

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