DE1187234B

DE1187234B - Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-isoharnstoffaethern

Info

Publication number: DE1187234B
Application number: DEF39968A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-06-12
Filing date: 1963-06-12
Publication date: 1965-02-18
Also published as: BE649237A; BR6459893D0; CH434237A; US3325541A; DK109257C; AT246740B; NL6406626A; GB1060263A; SE330528B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

IntCI.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο - 25

Nummer 1187234

Aktenzeichen: F39968IVb/12o

Anmeldetag: 12. Juni 1963

Auslegetag: 18. Februar 1965

Für die Herstellung von Benzolsulfonyl-isoharnstoffäthern ist seit langem ein Verfahren bekannt, das darauf beruht, daß man Benzolsulfonsäurechloride mit Isoharnstoffathern umsetzt.

Es wurde nun ein neues technisch vorteilhaftes und gegenüber dem bekannten Stand der Technik überraschendes Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-isoharnstoffäthern der allgemeinen Formel

SO₂N = C — NHR₃
I
OR₄

gefunden, das darauf beruht, daß man Verbindungen der Formel

Ri

SO₂N

Me

Hai

in Gegenwart von Alkoholen der Formel R₄OH mit Isonitrilen der Formel

R₃-N=C ^Z5

umsetzt. In den Formeln bedeuten Ri und R₂ Wasserstoff, Halogen, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder Alkoxyrest, ferner für den Fall, daß Ri Wasserstoff bedeutet, R₂ einen niedermolekularen aliphatischen oder einen aromati-

C=N-< H >+CH₃OH

Das Formelschema soll nicht nur die Darstellung des N-^-Methyl-benzolsulfonyQ-N'-cycIohexyl-isoharnstoff-methyläthers veranschaulichen, sondern ganz allgemein den Verlauf der Reaktion demonstrieren.

Abgesehen von dem überraschenden, bisher noch nicht beschriebenen Reaktionsverlauf besteht ein besonderer Vorzug des Verfahrens gemäß der Erfindung darin, daß die benötigten Ausgangsmaterialien auf einfache Weise zugänglich sind. Beispielsweise können Sulfonsäure-chloramidnatriumsalze aus Sulfonamiden durch Umsetzung mit Chlorkalk in wäßrigem Medium und Ausfallen mit Kochsalz gemäß dem im deutschen Patent 390 658 angegebenen Verfahren gewonnen werden. Die so Verfahren zur Herstellung von
N-BenzoIsulfonyl-isoharnstoffäthern

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Briining, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster

sehen Acylrest oder eine Nitrogruppe. Hai bedeutet Chlor oder Brom, Me ein Alkali- oder Erdalkalimetalläquivalent. R₃ stellt einen gesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen oder gemischt aliphatisch-cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der als offene Kette 2 bis 8 Kohlenstoffatome oder als Ringsystem 3 bis 8 Kohlenstoffringatome enthält, oder einen Phenylalkylrest und R₄ einen niedrigmolekularen, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylrest dar. Das Verfahren gemäß der Erfindung verläuft im Falle der Verwendung von Chloramin T und Cyclohexyl-isonitril in Methanol entsprechend der nachstehenden Reaktionsgleichung

/ VsO₂N=C-NH^hN+ NaCl

OCH₃

erhaltenen Rohprodukte lassen sich direkt für die weitere Umsetzung verwenden.

Die erfindungsmäßig eingesetzten Isonitrile können in guten Ausbeuten nach bekannten Methoden, beispielsweise nach Ugi und Meyr, Ber. 93, S. 246 (1960), dargestellt werden.

Die Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung geschieht denkbar einfach, indem man die Reaktionspartner, zweckmäßig in äquivalenten Mengen, in einem Überschuß des zur Reaktion benötigten Alkohols löst und zusammengibt. Dies kann beispielsweise unter Rühren und langsamem Zutropfen der einen Reaktionskomponente zu der anderen erfolgen. Im allgemeinen wird die Reaktionslösung gelinde auf dem Dampfbad erwärmt; die

509 509/342

Erhitzungsdauer beträgt etwa 30 Minuten bis 2 Stunden. Unter Umständen genügt es, wenn man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur längere Zeit stehenläßt. Zur Aufarbeitung engt man die Reaktionslösung, die nach vorübergehender Gelbfärbung wieder farblos erscheint, ein, behandelt sie unter Umständen mit Wasser, dekantiert ab und bringt den erhaltenen Rückstand mit Äther zur Kristallisation. Bisweilen kristallisiert das Reaktionsprodukt auch direkt beim Einengen aus. Es wird abgesaugt und aus dem bei der Reaktion verwendeten Alkohol umkristallisiert Es können jedoch auch andere organische Lösungsmittel, wie Essigester—Benzol, zur Kristallisation verwendet werden.

Als Reaktionskomponenten für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen in Frage: Chloramidalkalisalze, insbesondere -natriumsalze, aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure-chloramidnatrium, ρ - Toluolsulfonsäure - chloramidnatrium, ^Chlor-benzolsulfonsäure-chloramidnatrium, 2-Methyl - 6 - chlor - benzolsulfonsäure - chloramidnatrium, 4 - Methoxy - benzolsulfonsäure - chloramidnatrium, S-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramidnatrium sowie die entsprechenden Bromverbindungen, wie beispielsweise p-ToluolsuUbnsäure-bromamidnatrium.

Als Isocyanide können Verwendung finden: AIiphatische und cycloaliphatische Isonitrile, wie Butyl-, Isobutylisocyanid, Isoamylisocyanid, Cyclopentylisocyanid, Cyclohexylisocyanid, substituierte Cyclohexylisocyanide, wie 4-Methyl-cyclohexyl-isocyanid, 4-Isopropyl-cyclohexyl-isocyanid, Cycloheptyl-isocyanid, Cyclooctyl-isocyanid, Benzyl-isocyanid, /3-Phenyläthyl-isocyanid. Als Alkohole zur Durchführung der Reaktion eignen sich insbesondere aliphatische niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, /J-Methoxyäthylalkohol.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der als oral verabreichbare Antidiabetika bekannten Benzolsulfonylalkylharnstoffe dar, in die sie durch saure oder alkalische Hydrolyse in bekannter Weise übergeführt werden können.

Man hat bereits Benzolsulfonsäure-chloramidalkalisalze zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-alkylharnstoffen verwendet (vgl. deutsche Patent-Schriften 1066 575 und 1081001). Wie die Aufklärung des Reaktionsmechanismus dieser Verfahren ergeben hat, handelt es sich dabei um Umsetzungen zwischen Benzolsulfonamiden und Alkylisocyanaten, welch letztere in einer Reaktion aus den Chloramidsalzen der Benzolsulfonsäuren und Formamiden bzw. Fettsäureamiden gebildet werden.

Demgegenüber stellt die Reaktion des vorliegenden Verfahrens eine völlig anders geartete Umsetzung dar, die bisher in der Literatur noch nicht beschrieben wurde. Man kann annehmen, daß aus einem Chloramid-alkalisalz, wie Chloramin T, und einem Isonitril ein Zwischenprodukt entsteht, das entweder direkt mit dem Alkohol oder nach vorheriger Kochsalzabspaltung und übergang in ein N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-carbodiimid mit dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol reagiert. Die Verwendung der Alkohole ist insofern bedeutungsvoll, als durch sie Nebenreaktionen vermieden werden, beispielsweise die Reaktion des als Zwischenprodukt angenommenen BenzolsuUbnyl-carbodiimids mit weiterem als Nebenprodukt frei gewordenen Benzolsulfonamid zu sehr beständigen, schlecht verseifbaren Dibenzol-sulfonyl-guanidinen. Es ist überraschend, daß es gelingt, durch Verwendung von Alkohol die Umsetzung von beispielsweise Chloramin T mit einem Isonitril so zu leiten, daß eine glatte Umsetzung unter Bildung von sehr reinen, leicht isolierbaren und leicht in Benzolsulfonylalkylharnstoffe überführbaren Benzolsulfonyl-isoharnstofläthern erreicht wird.

Das Verfahren gestattet außerdem, die Herstellung von nach dem eingangs erwähnten bekannten Verfahren schwer zugänglichen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäthern, die sich von Alkoholen mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen ableiten.

Beispiel 1

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylisoharnstoff-methyläther

28,1g Chloramin T · 3 H₂O werden in 150 ml Methanol gelöst. Unter Umschütteln gibt man eine Lösung von 13,7 g Cyclooctyl-isonitril (hergestellt nach Ugi und Meyr, Ber. 93, S. 246 (1960), Kochpunkt 9mm, 95 bis 96°C), gelöst in 50ml Methanol, hinzu. Man erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, kühlt ab, entfernt das ausgeschiedene Kochsalz durch Abfiltrieren und engt ein. Der nach Zusatz von Wasser erhaltene Niederschlag wird durch Dekantieren vom Wasser befreit und mit Äther angerieben. Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute an N-p-Toluol-sulfonyl-N'-cyclooctylisoharnstoff-methyläther beträgt bis zu 65%. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 126 bis 128⁰C.

In analoger Weise erhält man aus 13,7 g Cyclooctyl-isonitril und 28,1g Chloramin T bei Verwendung von Äthanol, wobei man wegen der starken Reaktionsfähigkeit der Komponenten die alkoholische Lösung des Chloramine T unter Rühren zu der des Isonitrile zutropft, in einer Ausbeute von 63% den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylisoharnstoff-äthyläther vom Schmelzpunkt 94 bis 96⁰C (nach dem Umkristallisieren aus Methanol).

Die folgenden Substanzen wurden analog Beispiel 1 unter Verwendung von je einem Äquivalent einer Benzolsulfonyl - chloramidnatrium - Verbindung und einem Äquivalent eines cyclischen oder aliphatischen Isonitrile in Methanol erhalten:

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther, Schmelzpunkt 112 bis

114°C (aus Methanol),
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclopentyl-isoharnstoff-methyläther, Schmelzpunkt 93 bis

95° C (aus Isopropanol),
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-isoharnstoff-methyläther, Schmelzpunkt 118 bis

120°C (aus Methanol),
N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) -W- isobutyl - isoharnstoff-methyläther, Schmelzpunkt 77 bis

79⁰C (aus Essigester—Petroläther),
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-isoharnstoff-methyläther, Schmelzpunkt 127 bis 129°C

(aus Methanol),
N - (4 - Methoxy - benzolsulfonyl) - N' - cyclooctylisoharnstoff-methyläther, Schmelzpunkt 107 bis 109⁰C (aus Methanol).

20

Beispiel 2

N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylisoharnstoff-methyläther

12 g 4-Chlor-benzolsulfonsäure-bromamidnatrium 3 H2O werden in 60 ml Methanol gelöst. Hierzu gibt man eine Lösung von 4,7 g Cyclooctyl-isonitril in 20 ml Methanol und erhitzt das Ganze 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und bringt ihn nach dem Abdekantieren des Wassers durch Anreiben mit Äther zur Kristallisation. Der erhaltene N - (4 - Chlor - benzolsulfonyl) - N' - cyclooctyl - isoharnstoff-methyläther schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 126 bis 128°C. Die Ausbeute beträgt 60%.

Beispiel 3

N-Benzolsulfonyl-N'-cyclooctyl-isoharnstoffmethyläther

15,6 g Benzolsulfonsäure-bromamidnatrium werden in 60 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 6,9 g Cyclooctyl-isonitril, das man in 30 ml Methanol aufgenommen hat. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden, destilliert den Methylalkohol im Vakuum ab, versetzt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und saugt ab. Nach Digerieren mit Diisopropyläther, Absaugen und Trocknen an der Luft erhält man den N-Benzolsulfonyl-N'-cyclooctyl-isoharnstoff-methyläther.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 57,5 bis 59,5° C.

B e i s ρ i e 1 4

N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylisoharnstoff-methyläther

Analog Beispiel 3 erhält man durch Kochen einer methanolischen Lösung von 5,1 g 3,4-Dimethoxybenzolsulfonsäure-bromamidnatrium und 2 g Cyclooctyl-isonitril, Einengen im Vakuum, Digerieren mit Wasser und anschließend Diisopropyläther den

N-P^-Dimethoxy-benzolsulfonyO-N'-cyclooctyl-isoharnstoff-methyläther. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 101 bis 103⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-isoharnstoffäthern der allgemeinen Formel

SO₂N = C-NHR₃

OR₄

in der Ri und R₂ Wasserstoff, Halogen, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder Alkoxyrest, ferner für den Fall, daß Ri Wasserstoff bedeutet, R₂ einen niedermolekularen aliphatischen oder einen aromatischen Acylrest oder die Nitrogruppe darstellt, R3 einen gesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen oder gemischt aliphatisch-cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der als offene Kette 2 bis 8 Kohlenstoffatome oder als Ringsystem 3 bis 8 Kohlenstoffringatome enthält, oder einen Phenylalkylrest und R4 einen niedrigmolekularen, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

SO₂N

Me
Hai

in der Hai Chlor oder Brom und Me ein Alkalioder Erdalkalimetalläquivalent bedeutet, in Gegenwart von Alkoholen der Formel R4OH mit Isonitrilen der Formel

R₃-N = C

umsetzt, wobei Ri, R₂, R₃ und R4 jeweils die obige Bedeutung haben.

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