DE1276046B - Verfahren zur Herstellung von ª‡-substituierten N-Alkoxyaethylaminen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

A 61k

12q-13

12 ο - 22

30 h- 2/36

P 12 76 046.2-42 (U 10897)

17. Juli 1964

29. August 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von «-substituierten N-Alkoxyäthylaminen der allgemeinen Formel

R — CH — N — OR'

CH₃ R"

in der R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionsverbindungen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Ketoxim der allgemeinen Formel

R _ C = NOH

CH₃

in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel oder ein Methylketon mit einem O-Alkyl- ao hydroxylaminhydrochlorid zu einem Oxim der allgemeinen Formel

R _ C = NOR'

CH₃

in der R' die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, diese Verbindung in an sich bekannter Weise katalytisch zu einem O-Alkyl-N-alkyl-hydroxylamin der allgemeinen Formel

R _ CH — N — OR'

CH₃ H
reduziert und dieses gegebenenfalls in an sich bekann-Verfahren zur Herstellung von α-substituierten
N-Alkoxyäthylaminen

Anmelder:

Universal Oil Products Company,

Des Piaines, JIl. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,

6200 Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

Joseph Levy, Paramus, N. J. (V. St. A.)

ter Weise mit einem R" abgebenden Mittel, insbesondere durch Methylierung mit Formaldehyd und Ameisensäure, N-alkyliert.

Das O-Alkyloxim kann man durch Umwandlung des entsprechenden Methylketons in das Oxim und anschließende Umsetzung des Oxims in Gegenwart von Alkali mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkyltoluolsulfat, erhalten. Bei der nachfolgenden Reduktion kann das O-Alkyloxim ohne besondere Reinigung verwendet werden. Diese Umsetzung zum O-Alkyloxim wird durch die folgende Gleichung wiedergegeben:

Jtv v_-

NH₈OH

R-C = N-OH CH₃ R'X

NaOH

R — C = N — OR'
CH₃

Das O-Alkyloxim kann aber auch durch Umsetzung des entsprechenden Methylketons mit einem O-Alkylhydroxylamin nach der folgenden Gleichung hergestellt werden:

R-C-CH₃ + RONH₂ -> R — C = N — OR'

I! I

O CH₃

wobei in einer besonderen Ausführungsform das O-Alkyloxim während seiner Bildung aus einem Methylketon und einem O-Alkylhydroxylamin in situ reduziert werden kann.

Das verfahrensgemäß erhaltene O-Alkyl-N-alkylhydroxylamin kann gegebenenfalls mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, z. B. einem Alkylhalogenid, N-alkyliert werden. Im Falle der N-Methylierung wird im allgemeinen das O-Alkyl-N-alkylhydroxylamin mit Formaldehyd und Ameisensäure behandelt.

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Die bei der Reduktion verwendete alkoholische destillierte. Bei der Analyse durch nicht wäßrige Titra-Chlorwasserstofflösung kann einen Alkohol von 1 bis tion zeigte das Produkt eine Reinheit von 99 %. 6 Kohlenstoffatomen je Molekül enthalten. Im allge- . .

meinen verwendet man Äthanol als Lösungsmittel Beispiel 2

wegen seiner bequemen Verwendbarkeit. Die Reduk- 5 Das Oxim von Cyclopentylaceton wurde durch Betion läßt sich leicht im Bereich von 10 bis 30⁰C durch- handlung mit Dimethylsulfat in wäßrigem Natriumführen. Höhere Temperaturen können angewandt hydroxyd methyliert, um ein Produkt mit 58% des werden, sind aber gewöhnlich nicht notwendig. gewünschten O-Methyläthers des Oxims (Kp._lo bis ₁₅mm

Im allgemeinen haben die nach der Erfindung her- = 78 bis 87° C) zu ergeben. 54 g dieses Produktes gestellten neuen N-Alkoxyamine und ihre nicht toxi- io (0,2 Mol O-Methyläther) wurden dann in 110 g sehen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 2n-äthanolischer Salzsäurelösung in Gegenwart von Diese Verbindungen rufen Wirkungen hervor, die ahn- 0,5 g Platinoxydkatalysator bei 25° C und überschüssilich denjenigen sind, die man durch Stimulierung von gem Wasserstoff unter einem Anfangswasserstoffdruck adrenergischen Nerven erhält. Sie zeigen also einen von 4,08 at hydriert. Innerhalb etwa 3 Stunden war die unterschiedlichen Aktivitätsgrad als sympathomemeti- 15 theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden, sehe Drogen und sind wertvoll für die Entspannung der Katalysator wurde dann abfiltriert und das des glatten Muskels der Bronchien und des Intestinal- Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rücktraktes. Viele dieser Verbindungen zeigen eine relativ stand wurde in Wasser aufgenommen und die unlösgeringe Toxizität. liehen Öle durch Extraktion mit Hexan entfernt. Die

Die Alkoxyaminverbindungen, die nach der Erfin- 20 das Salzsäuresalz des Produktes enthaltende wäßrige dung erhalten werden, sind verhältnismäßig schwache Lösung wurde dann mit wäßrigem Natriumhydroxyd Basen im Vergleich zu den entsprechenden Aminen, in alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Hexan denen am Stickstoffatom statt der Alkoxygruppe ein extrahiert und destilliert. Man erhielt 24 g N-Methoxy-Wasserstoffatom vorhanden ist. So lassen sie sich z. B. l-cyclopentyl-2-aminopropan (n²S — 1,4480), das unter nicht ohne weiteres in wäßriger Lösung titrieren. Sie 25 2 mm Druck bei etwa 65° C destillierte. Dieses Material können jedoch mit starken Säuren nach der für die ergab bei nichtwäßriger Titration eine Reinheit von Titration von schwachen Basen bekannten Technik in 98 %· Durch Zugabe wäßriger Salzsäure zu einer nichtwäßrigen Medien titriert werden. Trotz ihrer Ätherlösung der freien Base erhielt man ein kristallines relativ schwachen Basizität bilden die Verbindungen Hydrochlorid, das bei 80,6 bis 81,8 ⁰C schmolz und bei leicht saure Additionssalze mit Mineralsäuren und 30 der Analyse nach V ο 1 h a r d eine Reinheit von organischen Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor-, 100 % zeigte. Wein-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Bernsteinsäure. Beisniel 3

Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten ein

asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden deshalb 42 g (0,3 Mol) Cyclohexylaceton und 17 g Methoxy-

als racemisches Gemisch von rechts- und links- 35 aminhydrochlorid (0,2 Mol) wurden in 100 g Äthanol drehenden optischen Isomeren erhalten, die durch plus 8 g Wasser aufgelöst. Das Gemisch wurde in Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren Gegenwart von 0,5 g Platinoxydkatalysator bei 25°C getrennt werden können. mit überschüssigem Wasserstoff unter einem Anfangs-

Durch die folgenden Beispiele wird das Verfahren wasserstoffdruck von 4,08 at hydriert. Die theoretische näher erläutert. 40 Wasserstoffmenge wurde in 3Va Stunden aufgenommen,

worauf der Katalysator abfiltriert und das Lösungs-

Beispiel 1 mittel im Vakuum abgedampft wurde. Dann wurde

der Rückstand in 100 g Wasser aufgenommen und das

Eine Lösung von 2-Heptanonoxim in wäßrigem Gemisch mit 4 Benzolanteilen von 50 ml extrahiert, Natriumhydroxyd wurde etwa 8 Stunden mit Di- 45 um nichtbasisches Material zu entfernen. Dann wurde methylsulfat bei ungefähr 25° C behandelt und das die wäßrige Lösung mit etwa 40 ml 25%ig^er Natron-Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert und destilliert, lauge alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit um ein Gemisch von 2-Heptanon und dem O-Methyl- 50 ml Benzol extrahiert. Nach Entfernung des Löäther des Oxims (Kp. ₈5 _mm = 93 bis 99° C) zu ergeben. sungsmittels wurde das Produkt destilliert, um 22 g Dann wurde das Gemisch ohne weitere Reinigung wie 50 N-Methoxy-l-cyclohexyl-2-aminopropan («o°=l,4541) folgt der Hydrierung unterzogen: zu ergeben, das unter 5 mm Druck bei etwa 88°C

36 g des vorstehenden Produktes mit 81% O-Methyl- destillierte. Bei nichtwäßriger Titration zeigte das äther des 2-Heptanonoxims (0,2 Mol) wurden in 110 g Produkt eine Reinheit von 98 %· Durch Zugabe von 2n-äthanolischer Salzsäure aufgelöst und in Gegen- wasserfreiem Chlorwasserstoff zu einer Ätherlösung wart von 0,5 g Platinoxydkatalysator bei 25° C und 55 der freien Base wurde ein kristallines Hydrochlorid überschüssigem Wasserstoff unter einem Anfangs- hergestellt, das bei 95,4 bis 96,2° C schmolz und bei wasserstoffdruck von 4,08 at hydriert. Die theoretische Analyse nach V ο 1 h a r d eine Reinheit von 100% Wasserstoffmenge wurde in etwa 2V₂ Stunden aufge- ergab.

nommen, worauf der Katalysator abfiltriert und das Dieses Produkt wurde auch durch das allgemeine

Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurde. Dann 60 Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei das Oxim wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und von Cyclohexylaceton methyliert und der O-Methyldas Gemisch mit Benzol extrahiert, um nichtbasisches äther des Oxims dann in äthanolischer Salzsäure in Material zu entfernen. Die wäßrige Lösung, die das Gegenwart von Platinoxydkatalysator reduziert wurde, salzsaure Salz des Produktes enthielt, wurde dann mit . .

wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und 65 Beispiele

die freigesetzte Base mit Hexan extrahiert und destil- 30 g 37%ig^es Formaldehyd wurden zu 32 g

liert. Man erhielt 21 g N-Methoxy-2-aminoheptan N-Methoxy-l-cyclopentyl-2-aniinopropan, das gemäß (hd° = 1,4198), das unter 3 mm Druck bei etwa 50° C Beispiel 3 hergestellt war, gegeben und das Gemisch

auf 8O⁰C erwärmt. Dann wurden allmählich während etwa einer halben Stunde 50 g Ameisensäure (90 %) zugesetzt. Die Reaktion verlief unter Entwicklung von Kohlendioxyd. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden auf etwa 90 bis 95⁰C gehalten, bis die Kohlendioxydentwicklung praktisch aufgehört hatte. Dann wurde abgekühlt, mit 50%ig^eni Natriumhydroxyd bis zur alkalischen Reaktion gegen Lakmus versetzt und das öl mit 100 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit 2 Anteilen 20 °/oig^er wäßriger Salzsäure von 50 ml extrahiert und die das Produkt enthaltende, saure wäßrige Lösung mit einer 200%igen wäßrigen Natriumnitritlösung behandelt. Die kleine Menge gelben Nitrosamins, die sich abschied, wurde durch Extraktion mit Benzol entfernt und verworfen. Die wäßrige Lösung wurde darauf mit 50 °l_oigem Natriumhydroxyd unter Freisetzung des Produktes als freie Base alkalisch gemacht. Das Öl wurde in Benzol aufgenommen und destilliert. Man erhielt 24,8 g N-Methyl-N-methoxy-l-cyclopentyl-2-aminopropan (Kp._3mm = 53 bis 54°C, n%° = 1,4400). Die Analyse durch nichtwäßrige Titration ergab eine Reinheit von 100 ⁰I₀. Durch Behandlung einer ätherischen Lösung der Base mit wasserfreiem Chlorwasserstoff wurde ein kristallines Hydrochlorid hergestellt, das bei 77,4 bis 79,2°C schmolz und bei Analyse nach VoIh ar d eine 99,5 %ig^e Reinheit ergab.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von α-substituierten N-Alkoxyäthylaminen der allgemeinen Formel

   R — CH — N — OR'

   mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Ketoxim der allgemeinen Formel

   R-C = NOH

   CH₃

   in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel oder ein Methylketon mit einem O-Alkylhydroxylaminhydrochlorid zu einem Oxim der allgemeinen Formel

   R-C = NOR'

   CH₃

   in der R' die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, diese Verbindung in an sich bekannter Weise katalytisch zu einem O-Alkyl-N-alkyl-hydroxylamin der allgemeinen Formel

   R — CH — N — OR'

   CH₃ H

   reduziert und dieses gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einem R" abgebenden Mittel, insbesondere durch Methylierung mit Formaldehyd und Ameisensäure, N-alkyliert.

   CH₃ R"

   in der R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, R' eine Alkylgruppe

   35 In Betracht gezogene Druckschriften:
   Gazetta Chimica Italiana, 37,1, 506 (1907);
   Journal of the American Chemical Society, 52, 669

   (1930);
   Klajes Lehrbuch der organischen Chemie, Bd. 1,

   S. 539 (1953).

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