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Verfahren zur herstellung von N-(4,4'-Dimethoxybenzhydryl)-harnstoffen
und N-(4,4'-Dimethoxybenzhydryl)-urethanen Es wurde bereits vorgeschlagen, als Schutzgruppe
fur die Amidfunktion von Asparagin und Glutamin den 4,4'-Dimethoxybenzhydrylrest
zu bverwenden, da 4,4'-Dimethoxybenzhydrol unter Protonenkatalyse mit der Amidfunktion
zu 4,4'-dimethoxybenzhydrylamiden reagiert. Weiter wurde festgestellt, daß diese
Reaktion allgemein zur ilerstellung von 4,4'-Dimethoxybenzhydrylcarbonsäureamiden
herangezogen werden kann.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch die primären Aminogruppen
von llarnstoffen und Ureethanen mit 4,4'-Dimethoxybenzhydrol zu den 4. 4'-Dimethoxybenzhydrylverbindungen
reagieren können.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Herstellung
von N- (4.4'-Dimethoxybenzhydryl)-harnstoffen und -urethanon, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) R' R-N-CO-NH2 R"-O-CO-NH2
(I) (11) worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest, einen Aralkylrest oder einen Phenylrest, die gegebenenfalls
durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen substituiert sein könne, R' ein Wasserstoffatom,
einen aliphatischen oder cycloaliphatiscIIon Kolenwasscrstoffrcst oder einen Aralkylrest
die gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können,
und R" einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten
Alkyl-, Cycloalkyi-oder Aralkylrest darstellt, wobei auch R und R' Glieder eines
Cycloalkylrestes oder eines cyclischen Äthers sein können, mit 4.4'-Dimethoxybenzhydrol
in Eisessig in Gegenwart saurer Katalysatoren umsetzt.
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Besonders günstig für die Darstellung dieser Verbindungen ist es,
wenn R, R' und R" elektronenschiebende Gruppen enthalten. So werden als Ausgangsverbindungen
bevorzugt Harnstoffe der allgeieinen Formel (I) verwendet, in denen R und R' verzweigte
oder unverzweigte Alkylreste bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylreste von
5-7 Kohlenstoffatonen darstellen. Bedeuten R und R' Aralkylreste, so kopien insbesondere
Benzyl-oder
Phenylalkyl-reste, deren Alkylreste vorzugsweise 1-4
Kohlenstoffatome enthalten, in Frage.
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Stellt n einen Phenylrest dar, so kann dieser durch gegebenenfalls
verzweigte Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Methoxy sowie Äthoxygruppen
substituiert sein.
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Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden beispielsweise
Urethane, die sich von aliphatischen Alkoholen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten,
verwendet. Es können auch ungesättigte oder cyclische Urethane verwendet worden.
Bedeutet R11 einen Aralkylrest, so kommen insbesondere Phenylalkylreste, deren Alkylrest
vorzugsweisel-4 C-Atome enthält oder auch ungcsattigt sein kann, wie bei der Zimtsäure,
in Frage.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von Eisessig als
Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder wenig erhöhten Temperaturen bis etwa 600
durchgeführt.
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Die Komponenten werden in etwa äquivalenten Mengen zusammengegeben,
wobei jedoch auch eine der beiden Komponenten im Überschuß verwendet werden kann.
Man arbeitet in Gegenwart saurer Katalysatoren. So werden mit Vorteil konzentrierte
Schwefelsäure, sirupöse Pllosphorsäure, Bortrlfluorid oder auch Aluminiumchlorid
und Zinkchlorid verwendet, es kann aber auch mit organischen Sulfonsåurep, beispielsweise
Toluolsulfonsaure oder Bonzolsulfonsaure gearbeitet werden.
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Überschüssige Mengen an sauren Katalysatoren sind zweckmäßig zu vermeiden,
um eine nachträgliche Spaltung der bereits entstandenen 14'-Dimethoxybenzhydrylvurbindungen
zu verhindern. Die Reaktionszeiten sind je nach singesetzten Ausgangsstoffen verschieden.
Man läßt
meist etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
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Die Aufarbeitung ist sehr einfach: Die Eisessiglösung wird in Wasser
gegossen und das Reaktionsprodukt durch Filtrieren oder Extrahieren in Üblicher
Weise isoliert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist äußerst überraschend, da nicht
vorauszusehen war, daß relativ reaktionsträge Harnstoffe und Urethane zu einer glatten
Umsetzung mit dem 4.4'-Dimethoxybenzhydrol fähig sein würden, zumal eine entsprechende
Umsetzung mit dem unsubstituierten Benzhydrol praktisch nicht zum Erfolg führt.
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Dieerfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind von chemotherapeutischen
und pharmakologischen Interesse, da durch den 4,4'-Dimcthoxybenzhydrylrest die entsprechenden
Harnstoffe und Urethane lipidlöslicher werden.
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Beispiele Allgemeine Vorschrift: 10 mMol eines Harnstoffs der allgemeinen
Formel (I) oder eines Urethans der allgemeinen Formel (11) werden in etwa 20 ml
Eisessig gelöst. Dazu gibt man 2,4 g (10 mMol) 4. 4' -Dimethoxybenzhydrol und einen
Tropfen konzentrierte Schwefelsäure. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen,
verdnnt anderntags mit Wasser, filtriert die ausgefallene Substanz ab und kristallisiert
sie aus einem geeigneten Lösungsmittel um. Kristallisiert die Substanz nicht aus,
so wird sie mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird dann mit Soda-
oder Natriurnearbonatlosung säurefrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt, Der Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei das zurückbleibende öl
kristallisiert.
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1) N.N'-di-(4.4'-dimethoxybenzhydryl)-harnstoff Ausb. 95.5 %, Schmp.
254-256°. Die Substanz ist sehr schwerlöslich und wurde zur Reinigung mit Alkohol
ausgekocht.
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2) N-Cyclohexyl-N'- (4. 4'-dimethoxybenzhydryl)-harnstoff Ausb. 92
%, Schmp. 216-2180. pie Substanz ist sehr schwerlöslich und wurde zur Reinigung
mit Alkohol ausgekocht.
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3) N-Diäthyl-N'-(4,4'-dimethoxybenzhydr4yl)-harnstoff Ausb. 65 %,
Schmp. 123-124° (aus Isopropanol).
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4) N-Benzyl-N-methyl-N'-(4.4'-dimethoxybenzhydryl)-harnstoff Ausb.
50 %, Schmp, 107-109° (aus Isopropanol).
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5) N-(4.4'-Dimethoxybenzhydryl)-piperidyl-harnstoff Ausb. d64 %,
Schmp. 166-167° (aus Isopropanol).
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6) N-(4.4'-Dime6thoxybenzhydryl)-morpholyl-harnstoff Ausb. 56 %,
Schmp. 146-147° (aus Isopropanol).
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7) N-Phenyl-N'-(4.4'-dimethoxybenzhydryl)-harnstoff Ausb. 50 %, Schmp.
146-147 (aus Isopropanol).
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8) N-Anisyl-N'-(4.4'-dimethoxybenzhydryl)-harnstoff Ausb. 81 %, Schmp.
207-209° (aus Äthanol).
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9) N-Phenetyl-N'-(4.4'-dimethoxybenzhydryl)-harnstoff Ausb. 84 %,
Schmp. 219-220° (aus Isopropanol).
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10) N-Phenyl-N-äthyl-N'-(4.4'-dimethoxybenzhydryl)-harnstoff Ausb.
68 %, Schmp. 1230 (aus Isopropanol).
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11) N-(4.4'-Dimethoxybenzhydryl)-O-äthyl-urethan Ausb. 62 %, Schmp.
123-124° (aus Isoprppanol).
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12) N-(4.4'-Dimethoxybenzhydryl)-O-benzyl-urethan Ausb. 70 %, Schmp.
121-123° (aus Äthanol).