DE2535755C2 - Verfahren zur Herstellung von Streptamin - Google Patents

Description

IO

NH₂

aus der aus der Umsetzung von cis-Benzoltrioxid mit Hydrazin erhaltenen Epoxi-hydrazinverbindung der Formel

OH

OH

HN-

-NH

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dadurch gekennzeichnet, daß man diese Epoxi-hydrazinverbindung mit Phthalsäureanhydrid zur Azindionverbindung der Formel

umsetzt, den Epoxidring in Gegenwart einer Sauerstoffsäure öffnet, durch Alkalilauge oder Hydrazin die Phthalsäure abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel

OH

HN

NH

katalytisch hydriert.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Streptamin gemäß vorstehendem Anspruch.

In der DE-OS 23 60 176 wird zwar bereits ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-substituierten Cyclohexan-l,3,5-tnolen der scyllo-Konfiguration beschrieben. Versucht man jedoch, nach dieser Vorschrift, die scyllo-Verbindungen, z. B. Streptamin, herzustellen, so erhält man lediglich die chiro-Verbindungen, wie sich mit Hilfe der NMR-Spektroskopie zeigen läßt.

Für Streptamin sind mehrere Synthesen bekannt: Ausgehend von natürlichem Glucosamin durch M. L. Wolfrom, S. M. Olin und W. J. Polglase, J. Am. Chem. Soc. 72, S. 1724-1729 (1950); S. Ogawa, K. L. Rinehart jr., G. Kimura und R. P. Johnson, J. Org. Chem. 39, 81?—821 (1974); ausgehend von verschiedenen myo- bzw. epi-Inosit-Derivaten durch K. Heyns und H. Paulsen, Chem. Ber. 89, 1152-1160 (1956); T. Suami, S. Ogawa. H. Uchino und M. Uchida, Bull. Chem. Soc. Jpn.

OH

46, 3840—3844 (1973), und dort zitierte Literatur und F. W. Lichtenthaler, H. Leinen und T. Suami, Chem. Ber. 100, 2383—2388 (1967), sowie ausgehend letztlich von Benzol durch N. Kurihara.T. Kurowa und'M. Nakajima, Agric. Biol. Chem. 31, 1166—1170 (1967). Allen diesen Synthesen ist gemeinsam, daß sie aus unterschiedlichen Gründen bei zumeist großem Aufwand nur bescheidene Ausbeuten liefern. Eine Totalsynthese muß aber einfach und ergiebig sein, um mit der Herstellung durch Hydrolyse von natürlichem Streptomycin konkurrieren zu können.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und hohe Ausbeuten lieferndes Verfahren zur Herstellung von Streptamin zu entwickeln. Die Lösung dieser Aufgabe besteht in dem anspruchsgemäßen Verfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch das folgende Formelschema veranschaulichen;

O-

OH

HN-

-NH

(D

O)

OH

a)

OH

N-

-N

^0=<v

(3)

OH

OH

H₂N

OH

(5) (6)

Cis-Benzoliriuxid (1) wird in bekannter Weise mit

Hydrazin zu dem überbrückten 1 : 1-Addukt der Formel

(2) (vgl. dazu die DE-OS 23 60)76) und dieses mil Phthalsäureanhydrid zu dem Azindion (3) umgesetzt.

. Anschließend wird mit einer Sauerstoffsäure der -- Epoxidring geöffnet und die erhaltene Azindionverbin-

dung (4) durch Alkalilauge zur Hydrazinverbindung (5) verseift und daraus durch katalytische Reduktion das Streptamin hergestellt.

Im allgemeinen geht man so vor, daß man das

'cis-Benzoltrioxid mit Hydrazin in äquimolaren oder

■ überschüssigen, bevorzugt in 2- bis 4molaren Mengen, hinter Erwärmen und in wäßrigem Medium umsetzt. Als

^Lösungsmittel können neben Wasser auch niedere

Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Wasser-Al-

; kohol-Gemische verwendet werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereiches von Raumtemperatur bis zu 100"C₁ bevorzugt bei Temperaturen von 30 bis 6O⁰C, durchgeführt.

In einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform iwird das cis-Benzoltrioxid in wäßriger Lösung mit 0,2-bis 2molarer Hydrazinlösung in 2,5- bis 3,5molarem Überschuß bei 45 bis 55°C umgesetzt. In einem Zeitraum von 10 bis 100 Minuten wird dabei nur ein Teil des cis-Benzoltrioxids, etwa 30 bis 50%, umgesetzt, aber dafür werden Nebenreaktionen vermieden, und es wird eine sehr reint. Verbindung der Formel (2) erhalten. Das nicht umgesetzte cis-Benzoltrioxid kann durch Ausschütteln beispielsweise mit Methylenchlorid oder Chloroform leicht zurückgewonnen und wieder verwendet werden, ohne daß eine besondere Reinigung erforderlich ist.

Die Epoxi-hydrazin-Verbindung (2) bildet farblose Kristalle, die bei 235°C unter Zersetzung schmelzen. Ihr Tetraacetyl-Derivat bildet Kristalle vom Schmelzpunkt von 179,5 bis 181,5° C.

Die Epoxi-hydrazin-Verbindung (2), die für die weitere Umsetzung nicht besonders gereinigt zu werden braucht, wird mit Phthalsäureanhydrid zweckmäßigerweise in 1- bis J,5molarer Menge in wäßrigem oder alkoholischem, insbesondere methanolischem, Medium bei erhöhteren Temperaturen, bsvorzugt 10 bis 70°C, zu dem schwerlöslichen Azindion der Formel (3) umgesetzt.

Anschließend wird der Epoxidring des Azindions der Formel (3) vorteilhaft in gesättigter wäßriger Lösung durch Erhitzen in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Sauerstoffsäure stereospezifisch zum Tetrol der Formel (4) mit scyllo-Konfiguration geöffnet. Die Verseifungsreaktion wird in der Regel bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Wassers in an sich üblicher Weise durchgeführt. Gegebenenfalls kann

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65 die Reaktion vorteilhaft in einem geschlossenen System unter Druck bei Temperaluren von 120 bis zu 200⁰C durchgeführi werden.

Als Sauerstoffsäuren kommen anorganische und organische Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Phthalsäure in Betracht.

Die bevorzugte Sauerstoffsäure ist die Phthalsäure, die gegebenenfalls in Form von Phthalsäureanhydrid verwendet wird, da sich (4) direkt aus (2) bei Verwendung einer entsprechend größeren Menge Phthalsäureanhydrid und Reaktion unter Druck erhalten läßt.

Im alkalischen Medium wird anschließend bei der Verbindung (4) der Azindionring geöffnet und die Hydrazinverbindung (5) freigesetzt.

Die Abspaltung der Phthalsäure ist leicht durchführibar und wird in an sich üblicher Weise in 1- bis ömolarer wäßriger Alkalilauge, bevorzugt Natronlauge oder Kalilauge, bei Temperaturen von 50 bis 100⁰C durchgeführt. In der Regel wird das Reaktionsgemisch mit 5 bis 7 MoI Alkali, berechnet auf die Ausgangsverbindung (4), versetzt. Gegebenenfalls ist Arbeiten unter Stickstoff und Ausschluß des Sauerstoffs der Luft zweckmäßig. Die Abspaltung der Phthalsäure kann auch durch Verwendung von Hydrazin als Base erfolgen.

Der Endpunkt der Verseifung kann in einfacher Weise NMR-spektroskopisch bestimmt werden.

Die Hydrierung der Stickstoff-Stickstoff-Bindung der Verbindung (5) liefert das Streptamin. Diese katalytische Reduktion wird in Gegenwart von Raney-Nickel oder von Edelmetall-Katalysatoren, insbesondere Platin, in der Regel bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen bis zu 50°C mit Wasserstoff unter Normaldurck oder erhöhtem Druck bis zu 98,1 bar durchgeführt. Die Verbindung (5) braucht nach Abspaltung der Phthalsäure als Reinsubstanz nicht isoliert zu werden, sondern es kann das alkalihaltige Reaktionsgemisch direkt verwendet werden.

Das erhaltene Streptamin wird vorteilhaft als schwerlösliches Salz, z. ß. als Sulfat, gefällt und gegebenenfalls als acylierte Verbindung, bevorzugt als Acetylderivat (Acetylderivate sind im allgemeinen leichter isolierbar und besser kristallisierbar), aufgearbeitet.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird ein wenig aufwendiger Weg, ohne daß die Zwischenprodukte isoliert zu werden brauchen, zur Herstellung von Streptamin in hohen Ausbeuten geschaffen, insbesondere ist es überraschend und nicht vorhersehbar, daß unter einfachen Bedingungen das Azindion (3) in hoher

Ausbeute und in großer Reinheit, ohne daß Nebenreaktionen ablaufen, hergestellt werden kann. Der Azindionring erweist sich als hervorragende und überlegene Schutzgruppe, so daß an der Verbindung weitere Umsetzungen vorgenommen verden können. Die Anwesenheit dieser Schutzgruppe ist verantwortlich, daß eine stereospezifische Ringöffniing des Epoxids zur Streptaminkonfiguration eintritt.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Streptamin oder das daraus herstellbare Streptidin ist ein Antibiotikabauslein und kann beispielsweise für die Syrstnese von Dihydrostreptomycin, wie sie von S. Umezawa u.a. in J. Amer. Chem. Soc. 9b. 920/21 (1974), beschrieben wird, verwendet werden. Es kann auch beispielsweise den Nährmedien von Mikroorganismen, die antibiotische Verbindungen aufbauen, zugesetzt werden, v/ie es beispielsweise in dem Buch Structures and S> ntheses of Aminoglycoside Antibiotics von S. Umezawa in Advances in Carbohydrate „Chemistry and Biochemistry, Vol. 30, S. Ill ff. (1974), .Academic Press, oder von W. Thomas Shier u. a. in Proceedings of the National Academy of Science 63, 198-204 (1969), beschrieben wird.

Ausgangsmaterial pulvertem Phthalsäureanhydrid in 20 ml Wasser bis zur vollständigen Umsetzung verrührl. Es wird noch kurzzeitig auf 50X erhitzt, abgesaugt und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol nacligewasclien. 2,80 g (97%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt ca. 285'C (Zers.).

myo-inosit (2)

2,52 g (20 mmol) cis-Benzoltrioxid werden bei 5O⁰C mit 60 ml 1 molarer Hydrazinlösung innerhalb von 35 Min. umgesetzt, man kühlt rasch auf 0°C ab und extrahiert 7mal mit je 60 ml eiskaltem Chloroform, um nichtumgesetztes cis-Benzoltrioxid zu entfernen. Anschließend engt man die Lösung unter vermindertem Druck unterhalb 30⁰C bis zur Trockne ein, zum Schluß im Diffusionspumpenvakuum. Der teilweise kristalline Rückstand wird in wenig absolutem Methanol gelöst bzw. suspendiert und bei tiefer Temperatur (ca. -2O⁰C) der Kristallisation überlassen. Es wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Methanol nachgewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert 2,50 g (79%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt ca. 235⁰C. In der Mutterlauge sind noch 57% Produkt von ausreichender Reinheit für die Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid enthalten.

C₆H.oN₂03(158,2):

Ber.: C=45,56; H = 6,37; N = 17,71;
gef.: C = 45,48; H = 6,11; N = 18,24%.

Werden 0,79 g (5 mmol) DL-l,2-Anhydro-4,6-bisimino-4,6-didesoxy-myoinosit in 5 ml Pyridin und 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid gelöst, 4 Tage bei 20⁰C belassen und im Vakuum von überschüss'gem Reagenz befreit, und wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, so erhält man 1,6 g (98%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt 179,5-181,5° C.

C,4H,sN₂Or(326,3):

Ben: C = 51,53; H = 5,56; N =8,59;
gef.: C=51,79; H = 5,50; N =8,72%.

Beispiel

a) DL-l^-Anhydro^.ö-didesoxi-

4,6-[N,N'-(l',2',3',4'-tetrahydro-

1 ',4'-dioxo)-phthalazino]-myo-inosit (3)

Ber.:
gef.:

C
C

58.33;
58,00;

H =4.20; N = 1,72: H =4,64; N= 10,04%.

IR-Spektrum(KBr):

3508,3350(OH). 3075,3040(CH) Abb., I664, 1626,1604(C = O₁C = C), 1475. 1433.139b, 1302,1244 (Epoxid), ί 172.1114. [070,1022,951, 893.869.708,766, 723,700,487. 378.342 cm '.

'H-NMR Spektrum(Db-DMSO):

r = 1,75-2.25(m,4 H),4.73(1, 1 H).

5,2 - 5.8 (m. 3 H), 6,14 (t. 1 H). 6,-14 (t, 1 H).

b)1.3-Didesoxy-l,3-[N,N'-(l',2',3',4'-letradro-r,4'-dioxo)-phthalazino~§scyllo-inosil(4)

1,58 g (10 mmol) UL_J-i,z-/\iinyuru-t,o-c
desoxi-myo-inosit werden mit 1,63 g (11 mmol) feinge-.r i hyd

2,88 g (10 mmol) yy

[N,N'-(l',2',3',4'-tetrahydro-r,4')-plithalazinc>]-myoinosit werden mit 0,3 g Phthalsäureanhydrid in 10 ml ■ Wasser unter Druck 20 Stunden auf 170⁰C erhitzt, beim Erkalten kristallisiert ein Hydrat des PhthaJazins aus. Das Rohprodukt kann durch LJ inkristallisieren aus Wasser mit Aktivkohle gereinigt und durch Trocknen unter vermindertem Druck bei 150"C erhalten werden. Man gewinnt 3,00 g (98%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt ca. 297°C(Zers.).

Ci4H_MN₂O₆(306,3):

Ben: C = 54,90; H = 4,61; N =9,15; gef.: C=54,86; H = 4,75; N =9,25%.

IR-Spektrum (KBr):

ca. 3300 (OH), 2920 (CH), 1629, 1605 Abb. (C = O, C = C), 1476.1400. 1362.1305, 1229,1127,1058,807,732,700, 316 cm -1.

'H-NMR Spektrum(D₆-DMSO):
τ = J,9 -2,27 (m,4 H), 5.3 (br. s), 6,04 (br. s).

Die gleiche Verbindung mit etwa gleicher Ausbeute kann erhalten werden, wenn man unier gleichen Bedingungen 1,58g (10 mmol) 4,6Bisimino-4,6-didesoxy-rnyo-inosit (2) mit 1,78 g Fhthalsäureanhydrid umsetzt.

c) 3,06 g (10 mmol) Phthalazindion (4) werden mit 10 ml 5molarer Natronlauge 6 Stunden im Stickstoffstrom auf 100⁰C erhitzt.

Die erhaltene (5)-haltige Lösung wird anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei 20°C/10bar 24 Stunden hydriert Man saugt vom Katalysator ab, reinigt mit Akti/kohle, säuert mit Schwefelsäure an und läßt nach Zusatz von Methanol kristallisieren. Es wird abgesaugt, mit 50prozentigem wäßrigen Methanol und anschließend mit reinem Methanol nachgewaschen. Man Isoliert 1,93 g (70%) Streptaminsulfat; zur Identifizierung wurde eine Probe nach Literaturvorschrift [R. L. P<ck et a!., J. Amer.

Chem. Soc. 69, 776 (1946)] in Sireptaminhexaacetat überführt und im Schmelzverhallen, 'H-NMR-Spektrum und IR-Spektrum mit einer authentischen Probe verglichen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Heistellung von Streptamin der Formel

   OH

   N.OH /
   H₂N \l /

   OH