DE2535755C2 - Verfahren zur Herstellung von Streptamin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von StreptaminInfo
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Description
IO
NH2
aus der aus der Umsetzung von cis-Benzoltrioxid
mit Hydrazin erhaltenen Epoxi-hydrazinverbindung der Formel
OH
OH
HN-
-NH
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dadurch gekennzeichnet, daß man diese Epoxi-hydrazinverbindung mit Phthalsäureanhydrid
zur Azindionverbindung der Formel
umsetzt, den Epoxidring in Gegenwart einer Sauerstoffsäure öffnet, durch Alkalilauge oder Hydrazin
die Phthalsäure abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel
OH
HN
NH
katalytisch hydriert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Streptamin gemäß vorstehendem
Anspruch.
In der DE-OS 23 60 176 wird zwar bereits ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-substituierten
Cyclohexan-l,3,5-tnolen der scyllo-Konfiguration beschrieben.
Versucht man jedoch, nach dieser Vorschrift, die scyllo-Verbindungen, z. B. Streptamin, herzustellen,
so erhält man lediglich die chiro-Verbindungen, wie sich mit Hilfe der NMR-Spektroskopie zeigen läßt.
Für Streptamin sind mehrere Synthesen bekannt: Ausgehend von natürlichem Glucosamin durch M. L.
Wolfrom, S. M. Olin und W. J. Polglase, J. Am. Chem. Soc. 72, S. 1724-1729 (1950); S. Ogawa, K. L. Rinehart
jr., G. Kimura und R. P. Johnson, J. Org. Chem. 39, 81?—821 (1974); ausgehend von verschiedenen myo-
bzw. epi-Inosit-Derivaten durch K. Heyns und H. Paulsen, Chem. Ber. 89, 1152-1160 (1956); T. Suami, S.
Ogawa. H. Uchino und M. Uchida, Bull. Chem. Soc. Jpn.
OH
46, 3840—3844 (1973), und dort zitierte Literatur und
F. W. Lichtenthaler, H. Leinen und T. Suami, Chem. Ber. 100, 2383—2388 (1967), sowie ausgehend letztlich von
Benzol durch N. Kurihara.T. Kurowa und'M. Nakajima,
Agric. Biol. Chem. 31, 1166—1170 (1967). Allen diesen
Synthesen ist gemeinsam, daß sie aus unterschiedlichen Gründen bei zumeist großem Aufwand nur bescheidene
Ausbeuten liefern. Eine Totalsynthese muß aber einfach und ergiebig sein, um mit der Herstellung durch
Hydrolyse von natürlichem Streptomycin konkurrieren zu können.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und hohe Ausbeuten lieferndes Verfahren zur
Herstellung von Streptamin zu entwickeln. Die Lösung dieser Aufgabe besteht in dem anspruchsgemäßen
Verfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch das folgende Formelschema veranschaulichen;
O-
OH
HN-
-NH
(D
O)
OH
a)
OH
N-
-N
0=<v
(3)
OH
OH
H2N
OH
(5) (6)
Cis-Benzoliriuxid (1) wird in bekannter Weise mit
Hydrazin zu dem überbrückten 1 : 1-Addukt der Formel
(2) (vgl. dazu die DE-OS 23 60)76) und dieses mil
Phthalsäureanhydrid zu dem Azindion (3) umgesetzt.
. Anschließend wird mit einer Sauerstoffsäure der -- Epoxidring geöffnet und die erhaltene Azindionverbin-
dung (4) durch Alkalilauge zur Hydrazinverbindung (5)
verseift und daraus durch katalytische Reduktion das Streptamin hergestellt.
Im allgemeinen geht man so vor, daß man das
'cis-Benzoltrioxid mit Hydrazin in äquimolaren oder
■ überschüssigen, bevorzugt in 2- bis 4molaren Mengen,
hinter Erwärmen und in wäßrigem Medium umsetzt. Als
^Lösungsmittel können neben Wasser auch niedere
Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Wasser-Al-
; kohol-Gemische verwendet werden. Zweckmäßig wird
die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereiches von Raumtemperatur bis zu 100"C1 bevorzugt bei
Temperaturen von 30 bis 6O0C, durchgeführt.
In einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform iwird das cis-Benzoltrioxid in wäßriger Lösung mit 0,2-bis
2molarer Hydrazinlösung in 2,5- bis 3,5molarem
Überschuß bei 45 bis 55°C umgesetzt. In einem Zeitraum von 10 bis 100 Minuten wird dabei nur ein Teil
des cis-Benzoltrioxids, etwa 30 bis 50%, umgesetzt, aber dafür werden Nebenreaktionen vermieden, und es wird
eine sehr reint. Verbindung der Formel (2) erhalten. Das
nicht umgesetzte cis-Benzoltrioxid kann durch Ausschütteln beispielsweise mit Methylenchlorid oder
Chloroform leicht zurückgewonnen und wieder verwendet werden, ohne daß eine besondere Reinigung
erforderlich ist.
Die Epoxi-hydrazin-Verbindung (2) bildet farblose Kristalle, die bei 235°C unter Zersetzung schmelzen. Ihr
Tetraacetyl-Derivat bildet Kristalle vom Schmelzpunkt von 179,5 bis 181,5° C.
Die Epoxi-hydrazin-Verbindung (2), die für die weitere Umsetzung nicht besonders gereinigt zu
werden braucht, wird mit Phthalsäureanhydrid zweckmäßigerweise in 1- bis J,5molarer Menge in wäßrigem
oder alkoholischem, insbesondere methanolischem, Medium bei erhöhteren Temperaturen, bsvorzugt 10 bis
70°C, zu dem schwerlöslichen Azindion der Formel (3) umgesetzt.
Anschließend wird der Epoxidring des Azindions der
Formel (3) vorteilhaft in gesättigter wäßriger Lösung durch Erhitzen in Gegenwart von katalytischen Mengen
einer Sauerstoffsäure stereospezifisch zum Tetrol der Formel (4) mit scyllo-Konfiguration geöffnet. Die
Verseifungsreaktion wird in der Regel bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Wassers in an
sich üblicher Weise durchgeführt. Gegebenenfalls kann
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65 die Reaktion vorteilhaft in einem geschlossenen System unter Druck bei Temperaluren von 120 bis zu 2000C
durchgeführi werden.
Als Sauerstoffsäuren kommen anorganische und organische Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure oder Phthalsäure in Betracht.
Die bevorzugte Sauerstoffsäure ist die Phthalsäure, die gegebenenfalls in Form von Phthalsäureanhydrid
verwendet wird, da sich (4) direkt aus (2) bei Verwendung einer entsprechend größeren Menge
Phthalsäureanhydrid und Reaktion unter Druck erhalten läßt.
Im alkalischen Medium wird anschließend bei der Verbindung (4) der Azindionring geöffnet und die
Hydrazinverbindung (5) freigesetzt.
Die Abspaltung der Phthalsäure ist leicht durchführibar
und wird in an sich üblicher Weise in 1- bis ömolarer wäßriger Alkalilauge, bevorzugt Natronlauge oder
Kalilauge, bei Temperaturen von 50 bis 1000C durchgeführt. In der Regel wird das Reaktionsgemisch
mit 5 bis 7 MoI Alkali, berechnet auf die Ausgangsverbindung (4), versetzt. Gegebenenfalls ist Arbeiten unter
Stickstoff und Ausschluß des Sauerstoffs der Luft zweckmäßig. Die Abspaltung der Phthalsäure kann
auch durch Verwendung von Hydrazin als Base erfolgen.
Der Endpunkt der Verseifung kann in einfacher Weise NMR-spektroskopisch bestimmt werden.
Die Hydrierung der Stickstoff-Stickstoff-Bindung der
Verbindung (5) liefert das Streptamin. Diese katalytische
Reduktion wird in Gegenwart von Raney-Nickel oder von Edelmetall-Katalysatoren, insbesondere Platin,
in der Regel bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen bis zu 50°C mit Wasserstoff unter
Normaldurck oder erhöhtem Druck bis zu 98,1 bar durchgeführt. Die Verbindung (5) braucht nach Abspaltung
der Phthalsäure als Reinsubstanz nicht isoliert zu werden, sondern es kann das alkalihaltige Reaktionsgemisch
direkt verwendet werden.
Das erhaltene Streptamin wird vorteilhaft als schwerlösliches Salz, z. ß. als Sulfat, gefällt und
gegebenenfalls als acylierte Verbindung, bevorzugt als Acetylderivat (Acetylderivate sind im allgemeinen
leichter isolierbar und besser kristallisierbar), aufgearbeitet.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird ein wenig aufwendiger Weg, ohne daß die Zwischenprodukte
isoliert zu werden brauchen, zur Herstellung von Streptamin in hohen Ausbeuten geschaffen, insbesondere
ist es überraschend und nicht vorhersehbar, daß unter einfachen Bedingungen das Azindion (3) in hoher
Ausbeute und in großer Reinheit, ohne daß Nebenreaktionen
ablaufen, hergestellt werden kann. Der Azindionring erweist sich als hervorragende und überlegene
Schutzgruppe, so daß an der Verbindung weitere Umsetzungen vorgenommen verden können. Die
Anwesenheit dieser Schutzgruppe ist verantwortlich, daß eine stereospezifische Ringöffniing des Epoxids zur
Streptaminkonfiguration eintritt.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Streptamin oder das daraus herstellbare Streptidin
ist ein Antibiotikabauslein und kann beispielsweise für die Syrstnese von Dihydrostreptomycin, wie sie von
S. Umezawa u.a. in J. Amer. Chem. Soc. 9b. 920/21
(1974), beschrieben wird, verwendet werden. Es kann auch beispielsweise den Nährmedien von Mikroorganismen,
die antibiotische Verbindungen aufbauen, zugesetzt werden, v/ie es beispielsweise in dem Buch
Structures and S> ntheses of Aminoglycoside Antibiotics
von S. Umezawa in Advances in Carbohydrate „Chemistry and Biochemistry, Vol. 30, S. Ill ff. (1974),
.Academic Press, oder von W. Thomas Shier u. a. in Proceedings of the National Academy of Science 63,
198-204 (1969), beschrieben wird.
Ausgangsmaterial pulvertem Phthalsäureanhydrid in 20 ml Wasser bis zur
vollständigen Umsetzung verrührl. Es wird noch kurzzeitig auf 50X erhitzt, abgesaugt und zuerst mit
Wasser, dann mit Methanol nacligewasclien. 2,80 g
(97%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt ca. 285'C
(Zers.).
myo-inosit (2)
2,52 g (20 mmol) cis-Benzoltrioxid werden bei 5O0C
mit 60 ml 1 molarer Hydrazinlösung innerhalb von 35 Min. umgesetzt, man kühlt rasch auf 0°C ab und
extrahiert 7mal mit je 60 ml eiskaltem Chloroform, um nichtumgesetztes cis-Benzoltrioxid zu entfernen. Anschließend
engt man die Lösung unter vermindertem Druck unterhalb 300C bis zur Trockne ein, zum Schluß
im Diffusionspumpenvakuum. Der teilweise kristalline Rückstand wird in wenig absolutem Methanol gelöst
bzw. suspendiert und bei tiefer Temperatur (ca. -2O0C) der Kristallisation überlassen. Es wird abgesaugt, mit
wenig eiskaltem Methanol nachgewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird aus Methanol
umkristallisiert. Man isoliert 2,50 g (79%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt ca. 2350C. In der Mutterlauge
sind noch 57% Produkt von ausreichender Reinheit für
die Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid enthalten.
C6H.oN203(158,2):
Ber.: C=45,56; H = 6,37; N = 17,71;
gef.: C = 45,48; H = 6,11; N = 18,24%.
gef.: C = 45,48; H = 6,11; N = 18,24%.
Werden 0,79 g (5 mmol) DL-l,2-Anhydro-4,6-bisimino-4,6-didesoxy-myoinosit
in 5 ml Pyridin und 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid gelöst, 4 Tage bei 200C
belassen und im Vakuum von überschüss'gem Reagenz befreit, und wird der Rückstand aus Methanol
umkristallisiert, so erhält man 1,6 g (98%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt 179,5-181,5° C.
C,4H,sN2Or(326,3):
Ben: C = 51,53; H = 5,56; N =8,59;
gef.: C=51,79; H = 5,50; N =8,72%.
gef.: C=51,79; H = 5,50; N =8,72%.
a) DL-l^-Anhydro^.ö-didesoxi-
4,6-[N,N'-(l',2',3',4'-tetrahydro-
1 ',4'-dioxo)-phthalazino]-myo-inosit (3)
Ber.:
gef.:
gef.:
C
C
C
58.33;
58,00;
58,00;
H =4.20; N = 1,72:
H =4,64; N= 10,04%.
IR-Spektrum(KBr):
3508,3350(OH). 3075,3040(CH) Abb., I664,
1626,1604(C = O1C = C), 1475. 1433.139b,
1302,1244 (Epoxid), ί 172.1114. [070,1022,951,
893.869.708,766, 723,700,487. 378.342 cm '.
'H-NMR Spektrum(Db-DMSO):
r = 1,75-2.25(m,4 H),4.73(1, 1 H).
5,2 - 5.8 (m. 3 H), 6,14 (t. 1 H). 6,-14 (t, 1 H).
b)1.3-Didesoxy-l,3-[N,N'-(l',2',3',4'-letradro-r,4'-dioxo)-phthalazino~§scyllo-inosil(4)
1,58 g (10 mmol) ULJ-i,z-/\iinyuru-t,o-c
desoxi-myo-inosit werden mit 1,63 g (11 mmol) feinge-.r i hyd
desoxi-myo-inosit werden mit 1,63 g (11 mmol) feinge-.r i hyd
2,88 g (10 mmol) yy
[N,N'-(l',2',3',4'-tetrahydro-r,4')-plithalazinc>]-myoinosit
werden mit 0,3 g Phthalsäureanhydrid in 10 ml ■ Wasser unter Druck 20 Stunden auf 1700C erhitzt, beim
Erkalten kristallisiert ein Hydrat des PhthaJazins aus.
Das Rohprodukt kann durch LJ inkristallisieren aus Wasser mit Aktivkohle gereinigt und durch Trocknen
unter vermindertem Druck bei 150"C erhalten werden.
Man gewinnt 3,00 g (98%) farblose Kristalle, Schmelzpunkt ca. 297°C(Zers.).
Ci4HMN2O6(306,3):
Ben: C = 54,90; H = 4,61; N =9,15; gef.: C=54,86; H = 4,75; N =9,25%.
IR-Spektrum (KBr):
ca. 3300 (OH), 2920 (CH), 1629, 1605 Abb. (C = O, C = C), 1476.1400. 1362.1305,
1229,1127,1058,807,732,700, 316 cm -1.
'H-NMR Spektrum(D6-DMSO):
τ = J,9 -2,27 (m,4 H), 5.3 (br. s), 6,04 (br. s).
τ = J,9 -2,27 (m,4 H), 5.3 (br. s), 6,04 (br. s).
Die gleiche Verbindung mit etwa gleicher Ausbeute
kann erhalten werden, wenn man unier gleichen Bedingungen 1,58g (10 mmol) 4,6Bisimino-4,6-didesoxy-rnyo-inosit
(2) mit 1,78 g Fhthalsäureanhydrid
umsetzt.
c) 3,06 g (10 mmol) Phthalazindion (4) werden mit
10 ml 5molarer Natronlauge 6 Stunden im Stickstoffstrom auf 1000C erhitzt.
Die erhaltene (5)-haltige Lösung wird anschließend
mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei
20°C/10bar 24 Stunden hydriert Man saugt vom Katalysator ab, reinigt mit Akti/kohle, säuert mit
Schwefelsäure an und läßt nach Zusatz von Methanol kristallisieren. Es wird abgesaugt, mit 50prozentigem
wäßrigen Methanol und anschließend mit reinem Methanol nachgewaschen. Man Isoliert 1,93 g (70%)
Streptaminsulfat; zur Identifizierung wurde eine Probe nach Literaturvorschrift [R. L. P<ck et a!., J. Amer.
Chem. Soc. 69, 776 (1946)] in Sireptaminhexaacetat überführt und im Schmelzverhallen, 'H-NMR-Spektrum
und IR-Spektrum mit einer authentischen Probe verglichen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Heistellung von Streptamin der FormelOHN.OH /
H2N \l /OH
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752535755 DE2535755C2 (de) | 1975-08-11 | 1975-08-11 | Verfahren zur Herstellung von Streptamin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752535755 DE2535755C2 (de) | 1975-08-11 | 1975-08-11 | Verfahren zur Herstellung von Streptamin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2535755A1 DE2535755A1 (de) | 1977-02-24 |
| DE2535755C2 true DE2535755C2 (de) | 1984-01-19 |
Family
ID=5953736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752535755 Expired DE2535755C2 (de) | 1975-08-11 | 1975-08-11 | Verfahren zur Herstellung von Streptamin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2535755C2 (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360176A1 (de) * | 1973-12-03 | 1975-06-05 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2,4,6- substituierten cyclohexan-1,3,5-triolen |
-
1975
- 1975-08-11 DE DE19752535755 patent/DE2535755C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2535755A1 (de) | 1977-02-24 |
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