DD228251A5

DD228251A5 - Verfahren zur herstellung von glipizid

Info

Publication number: DD228251A5
Application number: DD27262785A
Authority: DD
Inventors: Mikael U J Dahlstroem; Yngve V Malmen
Original assignee: Medica Pharma Co Ltd
Priority date: 1984-01-19
Filing date: 1985-01-17
Publication date: 1985-10-09
Also published as: EP0149592A3; PL251605A1; NO850217L; FI69303C; ZA8410079B; EP0149592A2; DK18985A; SU1340584A3; DK18985D0; FI840209A; FI840209A0; FI69303B; CS249534B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-4-(2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)ethyl)-benzolsulfonyl-N-cyclohexylharnstoff oder Glipizid der Formel Idurch Reaktion von 4-(2-(5-Methylpyrazinyl)-2-carboxamido)ethyl)-benzolsulfonamid der Formel II, worin R1 NH2 ist, mit N-Cyclohexyltrichloracetamid der Formel III, worin R2 NHCOCCl3 ist, nach folgendem ReaktionsschemaDie Reaktion wird in Anwesenheit eines polaren, aprotischen Loesungsmittels wie N-Methylpyrrolidin (NMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) unter wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit einer Base wie einem Alkoholat, Amid oder Hydrid eines Alkalimetalls durchgefuehrt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rueckflusskondensation auf 40 bis 100C erwaermt und die Reaktion ueber 2 bis 5 Stunden gefuehrt.

Description

gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Anwesenheit eines polaren, aprotischen Lösungsmittels wie N-Methylpyrrolidon (NMP), Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA) oderDimethylsulfoxid (DMSO) unter wasserfreien Bedingungen und in Anwesenheit einer Base, wie ein Alkoholat, Amid oder Hydrid eines Alkalimetals unter Rückfluß bei einer Reaktionstemperatur von 40 bis 100X, vorzugsweise 50 bis 8O⁰C über 2 bis 5 Stunden durchgeführt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-{4-(2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl)-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylharnstoff oder Glipizid mit der chemischen Struktur

/—ч

-NH-CO-NH-/ \

Diese Verbindung wird in der Medizin als wirksames Mittel zur Reduzierung des Glukosegehaltes im Blut zur Behandlung von Diabetes eingesetzt.

Bekannte technische Lösungen

Wie einige andere, neuere, antidiabetisch wirksame Sulfonylharnstoffderivate, z.B. Glibenclamid, gehört Glipizid zu den sogenannten Derivaten der zweiten Generation, gekennzeichnet dadurch, daß sie in Dosen von 2,5 bis 10 mg/Tag wirksam sind, während die klassischen Sulfonylharnstoffderivate in Dosen von 100 bis 150 mg oder gar einigen Gramm pro Tag eingesetzt wurden und die Biguanidinderivate auch in entsprechenden Dosen verwendet wurden.

Chemisch wird Glipizid dadurch charakterisiert, daß das Molekül eine 2-Methylpyrazinylgruppe enthält, die es äußerst schwierig macht, es mit guten Ausbeuten zu synthetisieren — im Gegensatz zu verschiedenen anderen marktfähigen

Sulfonylharnstoffderivaten.

Die nach dem in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung wurde bisher über

verschiedene Verfahren hergestellt.

Die Herstellung von Glipizid nach der finnischen Patentanmeldung Fl 52720 (für den Einspruch ausgelegt) kann über das

folgende Reaktionsschema erläutert werden:

LI)

worin R¹ = -HH₂, -HCO, -NHCONH₂ oder -NHCOOC₂H₅ ist und R² = -NH₂ oder -NCO .

Das Ausgangsprodukt II, worin R¹ NH₂ ist, kann mit guter Ausbeute nur schwierig synthetisiert werden und ist beträchtlich

teurer als das Ausgangsmaterial der Formel III.

Daher ist die Synthese signifikant weniger ertragreich, wenn Il (worin R₁ NH₂ ist, d. i. das Suifonamid) als Ausgangssubstanz für die Herstellung von Zwischenprodukten des Typs eingesetzt wird, worin R¹ entweder -NCO, -NCONH₂ oder -NHCOOC₂H₅ darstellt. In diesen Verfahren ist die Verbindung des Typs der Formel Il (worin R¹ NH₂ ist, d. i. das Suifonamid) in einen zusätzlichen Schritt miteinbezogen. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen sind völlig instabil und schwierig zu handhaben.

Die Verbindung der Formel III, worin R²NH₂ ist, d. i. Cyclohecylamin, ist ein handelsübliches Produkt und wird als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Verbindungen der Formel III eingesetzt, worin R² -NCO ist. Dies erfolgt durch Umsetzen von Cyclohexylamin mit Phosgen, das wie Cyclohexylisocyanat eine sehr unangenehme Substanz ist und hinsichtlich

des Arbeitschutzes schwierig zu handhaben ist.

Das in der gleichen Anmeldung beschriebene weitere Verfahren läuft folgendermaßen ab:

U)

worin R³ = -OH, -Cl, -OC₂H₅, -NH₂

und -OCOR, wobei das letztgenannte zusammen mit der Carbonylgruppe ein Undefiniertes Gemisch von Anhydriden

bildet.

In diesem Verfahren können die Verbindungen des Typs IV mit den Verbindungen des Typs V reagieren. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß sowohl die Reaktionsteilnehmer sehr teuer und die Ausbeute des gewünschten Endproduktes gleichzeitig gering ist.

Entsprechend der oben genannten Anmeldung ist der praktischste Weg der Herstellung von N-i4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboximadol-ethylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylhamstoff oder Glipizid, die Verbindung 4-[2-(5-Methylpyrazin-2-carboxamido)-ethyl]-benzolsulfonamid (II) in einem Gemisch von 2 Μ NaOH und Aceton zu suspendieren, zu der Suspension tropfenweise über 3 Stunden Cyclohexylisocyanat (IM) bei einer Temperatur von O bis 5°C zu geben und das Reaktionsgemisch bei Zimmerteperatur stehenzulassen. Nachdem Wasser hinzugegeben wurde, wird das Unlösliche abfiltriert und das Produkt durch Säuern mit Salzsäure ausfällt. Nach dem Filtrieren und der Umkristallisation erhält man ein Produkt, daß bei 200-203⁰C schmilzt. Dieses Verfahren ist nicht zufriedenstellend und gibt eine geringe Ausbeute, da das im Reaktionsgemisch vorhandene Wasser Hydrolyse beider Reaktionsteilnehmer hervorruft. Cyclohexylisocyanat ist die empfindlichere der beiden Verbindungen. Sie wird leicht zu Cyclohexylamin hydrolysiert, das wiederum mit einem Molekül Cyclohexylisocyanat reagiert, so das N,N'-

Dicyclohexylharnstoff in beträchtlichen Mengen gebildet wird. Wie bereits vorher ausgeführt, ist Cyclohexylisocyanat ein sehr unangenehmes Reagenz, das eine Reizung der Haut und der Schleimhäute hervorruft, vergleichbar mit den Wirkungen von

Tränengasen.

Die DE-AS 2213602 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von N-£4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzolsulfonylj-N'-cyclohexylharnstoff oder Glipizid durch Umsetzen einer Verbindung mit der Struktur des Typs II, worin R¹NH₂ ist, d.i. das Sulfonamid, mit einer Verbindung des Typs III, worin R² = NHCOCCI₃. Die Reaktion wird unter Rühren bei 140 bis 16O⁰C ohne ein Lösungsmittel in Anwesenheit von K₂CO₃ durchgeführt.

Der Nachteil dieses Verfahrens ist die hohe Reaktionstemperatur, bei der sich die unstabilen Reaktionsteilnehmer größtenteils zersetzen. Dementsprechend ist die Ausbeute des gewünschten Reaktionsproduktes relativ niedrig, nur etwa 20% der theoretischen Ausbeute, und das Produkt weist einen hohen Gehalt an Verunreinigungen in Form von Zersetzungsprodukten und unreagiertem Ausgangsmaterial auf, wodurch die Reinigung erschwert wird und sich die Ausbeute weiter verringert

sowie die Wirtschaftlichkeit.

In der oben genannten DE-AS wird auch ausgeführt, daß in der Reaktion als Basen anstelle von K₂CO₃ Hydroxide eingesetzt werden können. Da jedoch Hydroxide die Anwesenheit von Wasser im Reaktionsgemisch nach sich ziehen, wird die Hydrolyse der Reaktionsteilnehmer bei der herrschenden hohen Reaktionstemperatur stark gesteigert, und das Reaktionsgemisch wird somit einen hohen Gehalt an unerwünschten Zersetzungsprodukten enthalten.

Lösungsmittel wie Alkohole, Ether und Ketone sind ebenfalls in der oben beschriebenen Reaktion eingesetzt worden. In Versuchen mit diesen Lösungsmitteln haben wir nur Spuren des gewünschten Produktes im Reaktionsgemisch gefunden. Der Grund dafür liegt darin, daß Verbindungen mit einer Struktur des Typs II, worin R¹ = NHX, und X ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, praktisch unlöslich in den oben genannten Lösungsmitteln sind. Somit ist der Kontakt zwischen den Reaktionsteilnehmern

ungenügend.

Wenn die Synthese wie oben beschrieben bei einer Reaktionstemperatur von 150°C durchgeführt wird, ist das resultierende Produkt keine Schmelze, sondern eine kristalline Masse, die schwierig zu verarbeiten ist. Da sich die Masse allmählich zu einem Kuchen verhärtet, wird die Chance auf eine gute Ausbeute des gewünschten Produktes im technischen Maßstab noch

weiter reduziert.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, die geschilderten Nachteile der bekannten Verfahren zu vermeiden. Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Reaktionsbedingungen des Verfahrens zur Herstellung von Glipizid anders zu

gestalten.

Das Verfahren zur Herstellung von Glipizid nach der vorliegenden Erfindung weicht beträchtlich von den oben beschriebenen Verfahren ab. Es wurde überraschend gefunden, daß durch sorgfältige Auswahl des Lösungsmittels und der Base die oben genannten Nachteile bei der Herstellung von Glipizid vollständig ausgeräumt werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß N-{4-(2-(5-methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl)-benzolsulfonyll-N'-

cyclohexylharnstoff mit der Strukturformel I

hergestellt wird durch Umsetzen von 4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzolsulfonamid der allgemeinen Formel II, worin R¹ NH₂ ist, mit N-Cyclohexyltrichloracetamid der allgemeinen Formel III, worin R² NHCOCCI₃ ist nach folgendem Reaktionsschema:

in Anwesenheiteines polaren, aprotischen Lösungsmittels wie N-Methylpyrrolidon (NMP), Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), N'N-Dimethylacetamid (DMA) oder Diemethylsulfoxid (DMSO). Die Reaktion muß unter streng wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkoholat, Amid oder Hybrid eines Alkalimetalls durchgeführt Die Reaktion kann bei niedriger Temperatur, 40 bis 100⁰C vorzugsweise 50 bis 80⁰C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist

relativ kurz, 2 bis 5 Stunden, abhängig vom eingesetzten Lösungsmittel.

Wenn beispielsweise ein niederer Alkohol, Tetrahydrofuran oder Pyridin als Lösungsmittel verwendet werden, wird das

Reaktionsgemisch nur Spuren des gewünschten Endproduktes enthalten.

Das erfindungsgemäe Verfahren hat den Vorteil, von den billigst möglichen Materialien auszugehen und die Verwendung giftiger Isocyanate zu vermeiden oder anderer Substanzen, die schwierig zu handhaben sind, insbesondere im technischen Maßstab. Die Reaktion kann bei niedriger Temperatur ausgeführt ausgeführt werden, wodurch das Risiko der thermischen Zersetzung auf ein Minimum verringert wird. Dank der streng wasserfreien Reaktionsbedingungen, wird die Hydrolyse der

Reaktionsteilnehmer und des Reaktionsproduktes vermieden und sie verbleiben über die gesamte Reaktion in Lösung, die dadurch vollständiger wird. Das unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen beschriebene eraltene Endprodukt ist sehr leicht zu reinigen wegen des niedrigen Gehaltes an Zersetzungsprodukten und anderen Nebenprodukten. Die Ausbeute an Glipizid ist weitgehend quantitativ und wesentlich größer als die Ausbeute, die man bei den vorher beschriebenen Verfahren erhält.

Die Erfindung wird am besten durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1:

Zu 6,4g 4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzolsulfonamid und 5,5g N-Cyclohexyltrichloracetamid in 40ml Dimethylsulfoxid (DMSO) werden 5 ml 30%iges Natriummethylat in Methanol portionsweise über einen Zeitraum von 2 Stunden bei einer Temperatur von 50⁰C gegeben. Das Gemisch wird drei weitere Stunden bei 50⁰C gerührt, abgekühlt und 150ml kaltes Wasser werden hinzugegeben. Mögliche ungelöste Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure auf pH 4,0 angesäuert, wobei Glipizid ausfällt. Die Ausbeute des Endproduktes nach Filtration und Trocknung beträgt 8,4g (94,4% der theoretischen Ausbeute). Falls erforderlich wird das Produkt durch Umkristallisation gereinigt, wobei ein Schmelzpunkt von 208 bis 210⁰C erhalten wird.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 6,4g 4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]benzolsulfonamid und 6,0g N-Cyclohexyltrichloracetamid in 50ml Ν,Ν'-Dimethylacetamid (DMA) werden 1,0g Natriumamid bei 60°C gegeben. Man läßt die Reaktion 4 weitere Stunden bei derselben Temperatur fortlaufen, kühlt danach das Gemisch und setzt 100 ml kaltes Wasser hinzu. Etwaige ungelöste Bestandteile im Reaktionsgemisch werden abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure auf pH 4,0 gesäuert, wobei Glipizid ausfällt. Die Ausbeute nach Filtration und Trocknung beträgt 7,6g (85% der Theorie). Falls erforderlich, wird das Produkt durch Umkristallisation bis zu einem Schmelzpunkt von 208 bis 21O⁰C gereinigt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 6,4g 4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]benzolsulfonamid und 5,5g N-Cyclohexyltrichloracetamid in 40ml N-Methylpyrrolidon (NMP) werden 5ml einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methylalkohol über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden bei 70⁰C gegeben. Man läßt die Reaktion für eine weitere Stunde bei derselben Temperatur fortlaufen und setzt danach 80 ml kaltes Wasser hinzu. Etwaige ungelöste Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure auf pH 4,0 angesäuert, wobei Glipizid ausfällt. Die Ausbeute nach Filtration und Trocknung beträgt 8,0g (90% der Theorie). Erforderlichenfalls wird das Produkt durch Umkristallisation bis zur Erreichung eines Schmelzpunktes von 208 bis 210°C gereinigt.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 6,4 g 4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzolsulfonamid und 5,5 g N-Cyclohexyltrichloracetamid in 80ml Ν,Ν'-Dimethylformamid (DMF) werden 1,1 g NaH (55-60% in Öl) portionsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 90⁰C gegeben. Man läßt die Reaktion für eine weitere Stunde bei derselben Temperatur fortlaufen und setzt danach 160ml kaltes Wasser hinzu. Mögliche ungelöste Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure auf pH 4,0 angesäuert. Bei diesem pH fällt Glipizid aus. Die Ausbeute nach der Filtration und Trocknung beträgt 7,6g (85% der Theorie).

Erforderlichenfalls wird das Produkt durch Umkristallisation bis zu einem Schmelzpunkt von 208 bis 21O⁰C gereinigt.

Claims

Erfindungsanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-{4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylharnstoff, einer Blutglucose reduzierenden Verbindung der chemischen Struktur (I)

durch Umsetzen von 4-[2-(5-Methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzolsulfonamid der chemischen Struktur (II)

mit N-Cyclohexyltrichloracetamid der chemischen Struktur ( tvИ COQCl₁