NO850217L - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmatologisk aktivert sulfonylurinstoff-derivat - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et farmatologisk aktivert sulfonylurinstoff-derivatInfo
- Publication number
- NO850217L NO850217L NO850217A NO850217A NO850217L NO 850217 L NO850217 L NO 850217L NO 850217 A NO850217 A NO 850217A NO 850217 A NO850217 A NO 850217A NO 850217 L NO850217 L NO 850217L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- methylpyrazinyl
- carboxamido
- ethyl
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMEZLHZLIANIAS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 IMEZLHZLIANIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- JFRFGCASIOOBDA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-cyclohexylacetamide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)NC1CCCCC1 JFRFGCASIOOBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-methylpyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av N-{4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl}-N'-cykloheksylurinstoff eller glipzid hvis kjemiske strukturformel er
Ovennevnte forbindelse anvendes innen medisinen som et effektivt blodsukkersenkende middel ved behandling av diabetes.
Det hører, i likhet med en del andre nyere sulfonylurinstoffderivater med antidiabetisk virkning, som f.eks. gliben-klamid, til den såkalte andre generasjons preparater som kjennetegnes ved terapeutisk virkning allerede ved lav dosering på 0,5 til 10 mg pr. dag i motsetning til de klassiske sulfonylurinstoffderivater med en dosering mellom 100-150 mg og til og med helt opp til flere gram pr. dag og også i motsetning til bi-guanidderivater med tilsvarende høy dosering.
Ovenstående forbindelse, glipizid, kjennetegnes kjemisk av tilstedeværelsen av en 2-metylpyrazinylgruppe i molekylet, hvilket har til følge at den i motsetning til flere andre sulfonylurinstoffderivater på markedet er særdeles vanskelig å fremstille med gode utbytter.
Forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er tidligere fremstilt på andre måter.
Således skjer fremstillingen av glipizid ifølge finsk utlegningsskrift Fl 52720 som kan illustreres ved følgende generelle reaksjonsskjerna:
hvor
Z.Z Z o
R<1>NH_ , -NCO, -NHCONH„ eller NHCOOC-H.-
hvor
R2 = NH2eller -NCO
Utgangsstoffet II, hvor R 1 = -NH^, er vanskelig å fremstille med gode utbytter og betydelig dyrere enn utgangsstoff III.
Således forringes økonomien merkbart ved synteser der
uftrgeamnsgtsisltloinfg f aIv I imnneglålor mp(droedr uR kt1er<=>av -NeHn z „t, ypde vdse. r R su1lkfaon navmæidree r-) NCfOor,
-NHC0NH„ eller -NHC00C„HC. I disse tilfeller deltar såledesZ Z 0
forbindelsen av type II (der R 1 = Nf^, eller sulfonamider) i et ytterligere syntesetrinn. De herved dannede forbindelser er ytterst ømtåelige og vanskelig håndterbare stoffer.
2 2
Forbindelsen III, der R = -NH , dvs. cykloheksylamin, er ålment tilgjengelig på markedet og utgjør råmateriale for fremstilling av forbindelser med strukturen III, der R 2= -NCO. Dette skjer ved å omsette cykloheksylamin med fosgen som i likhet med cykloheksylisocyanat er et særdeles ubehagelig stoff og fra arbeidshygienisk synspunkt vanskelig håndterbart.
I den andre i samme utlegningsskrift beskrevne fremgangsmåte ifølge formelskjemaet
hvor R<3>= -0H, -Cl, -OC2H , -NH2
og -OCOR, hvor sistnevnte sammen med karbonylgruppen danner et ikke nærmere definert blandingsanhydrid,
lar man forbindelser med strukturen IV reagere med forbindelser med strukturen V, hvilket har den ulempe at begge reaksjonskomponenter er meget dyre samtidig som utbyttet av det ønskede sluttprodukt er lavt.
Ifølge utlegningsskrift Fl 52720 skjer fremstillingen av N-[4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboksamido)etyl]-benzensulfonyl] -N' - cykloheksylurinstoff, glipizid, i praksis mer hensiktsmessig ved å suspensere 4-[2-(5-metylpyrazin-2-karboksamido) etyl]-benzen-sulfonamid (II) i en blanding av 2 M NaOH og aceton, hvoretter cykloheksylisocyanat (III) tilsettes dråpevis samtidig som tem-peraturen holdes ved 0-5°C. Etter 3 timer ved romtemperatur settes vann til reaksjonsblandingen, uoppløselig materiale frafiltreres, og produktet utfelles fra filtratet ved surgjøring med saltsyre. Etter frafiltrering og omkrystallisasjon får man et produkt med
et smeltepunkt 200-203°C.
Denne metode er utilfredsstillende og gir dårlige utbytter, ettersom nærvær av vann i reaksjonsblandingen forårsaker hydrolyse av begge reaksjonskomponenter. Mest ømfintlig er cykloheksylisocyanat som lett hydrolyseres til cykloheksylamin, som i sin tur ytterligere reagerer med et molekyl cykloheksylisocyanat, hvorved betydelige mengder N, N<1->dicykloheksylurinstoff dannes. Som tidligere nevnt er cykloheksylisocyanat dessuten et særdeles ubehagelig reagens som lett irriterer hud og slimhinner og kan nærmest med hensyn til sin virkning sammenlignes med tåregass-lignende stoffer.
I tysk utlegningsskrift DE 2 213 602 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av N-[4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl]-N'-cykloheksylurinstoff, eller glipizid, der man hensiktsmessig lar forbindelser med formel II hvor R 1 =~NH2, d.v.s. sulfonamider, reagere med forbindelser med formel III hvor R<2>= -NHCOCCL3 ved 140-160°C under omrøring uten oppløsningsmiddel i nærvær av r^CO^.
Ulempen ved ovenstående reaksjonssystem er at reaksjonstemperaturen må holdes høy, hvorved de ømfintlige reaksjonskomponenter for en stor del nedbrytes. Utbyttet av det ønskede sluttprodukt blir derfor forholdsvis lavt, eller bare høyst 20% av det teoretisk beregnede. Følgelig blir produktet også kraftig forurenset av forskjellige nedbrytningsprodukter samt ureagerte utgangsstoffer, hvilket gjør en etterfølgende rensning av produktet omstendelig og vanskelig, hvilket ytterligere forringer utbyttet og økonomien for syntesen.
I ovennevnte tyske utlegningsskrift nevnes også at man istedenfor K^CO^kan anvende hydroksyder som baser ved reaksjonen. Disse gir imidlertid opphav til vann i reaksjonsblandingen. Dette øker kraftig hydrolysen av reaksjonskomponentene ved den høye anvendte reaksjonstemperatur og resulterer i et høyt innhold av uønskede nedbrytningsprodukter i reaksjonsblandingen.
Man har også anvendt oppløsningsmiddeler så som alkoholer, etere og ketoner ved ovenstående reaksjon. Ved de eksperimenter som vi har utført med disse oppløsningsmidler, har vi kunnet konstatere at bare spor av det ønskede produkt har kunnet på-vises i reaksjonsblandingen. Dette beror på det faktum at forbindelser med formel II hvor R<1>= NHX og hvor X betyr et alkalimetall eller jordalkalimetall, er i det nærmeste helt uoppløselige i ovennevnte oppløsningsmidler. Således kommer reaksjonskomponentene ikke i tilstrekkelig god kontakt med hverandre.
Hvis man utfører syntesen som beskrevet ovenfor med en reaksjonstemperatur på 150°C, oppnås ikke en smelte men derimot
en tungt hånterlig krystallgrøt som etter hvert stivner ytterligere
til en kake og i betydelig grad reduserer mulighetene til å oppnå gode utbytter av det ønskede produkt selv i teknisk målestokk.
Fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse adskiller seg betydelig fra de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av glipizid.
Vi har nå overraskende funnet at ved et nøye valg av egnede oppløsningsmidler og baser kan man ved fremstilling av glipizid oppnå slike reaksjonsbetingelser som helt mangler de ulemper som de her ovenfor beskrevne fremgangsmåter har. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir i det nærmeste kvantitative utbytter av det kjemisk meget rene sluttprodukt glipizid.
Betegnende for fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er at man ved fremstillingen av N-[4-[2-(metylpyrazinyl-2-karboks-amido)-etyl]-benzensulfonyl]-N<1>cykloheksylurinstoff med formel I
lar.4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboksamido)-etyl]benzensulfonamid med formel II hvor R = NH„, reagere med N-cykloheksyl-trikloreddiksyreamid med formel III hvor R 2 = -NHC0CC13 i henhold til følgende reaksjonsskjerna,
i nærvær av polare, aprotiske oppløsningsmidler så som N-metylpyrrolidon (NMP), N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA) eller dimetylsulfoksyd (DMSO). Reaksjonen bør utføres under omhyggelig vannfrie betingelser samt i nærvær av baser så som alkalimetallalkoholater, -amider eller-hydrider.
Reaksjonstemperaturen kan holdes lav, eller mellom 4 0-100°C, hensiktsmessig 50-80°C, samtidig som reaksjonstiden er relativt kort eller mellom 2 og 5 timer avhengig av valg av oppløsningsmiddel.
Hvis man f.eks. anvender lavere alkoholer, tetrahydrofuran eller pyridin som oppløsningsmiddel ved reaksjonen, får man bare spor av det ønskede sluttprodukt.
Fordelen med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse
er at man kan anvende de billigst tenkelige utgangsstoffer for denne syntese, samtidig som man unngår anvendelse av giftige isocyanater og andre særlig i teknisk målestokk vanskelig hånter-bare stoffer. Man kan holde reaksjonstemperaturen lav, hvilket gjør risikoen for termisk nedbrytning minimal. Man utfører dessuten reaksjonen under omhyggelig vannfrie betingelser hvilket forhindrer hydrolyse av reaksjonskomponentene og det dannede reaksjonsprodukt, og samtidig holdes disse i oppløsning under reaksjonens gang hvorved reaksjonen forløper mer fullstendig.
Ved de ovenstående reaksjonsbetingelser oppnås et meget lett-renset produkt på grunn av at det inneholder meget lite ned-brytnings- eller andre biprodukter. Utbyttet av glipizid er i det nærmeste kvantitativt og overgår stort utbyttene ved de hittil beskrevne metoder.
Oppfinnelsen illustreres best ved de nedenstående utførelses-eksempler.
EKSEMPEL 1.
Til 6,4 g 4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboksamido)-etyl]-benzen-sulfonamid og 5,5 g N-cykloheksyl-trikloreddiksyre-amid i 40 ml dimetylsulfoksid (DMSO) ved 50°C settes porsjonsvis i 2 timer 5 ml 30% natriummetylat i metanol. Blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved 50°C, blandingen avkjøles, hvoretter 150 ml kaldt vann tilføres. Eventuelt uoppløst materiale frafiltreres fra reaksjonsblandingen og filtratet surgjøres til pH 4,0 med eddiksyre, hvorved glipizid faller ut. Etter frafiltrering og tørkning får man 8,4 g produkt (94,4% av det teoretiske utbytte). Produktet renses etter behov ved omkrystallisasjon til et smeltepunkt på 208-210°C.
EKSEMPEL 2.
Til en oppløsning av 6,4 g 4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboks-amido)-etyl]-benzensulfonamid og 6,0 g N-cykloheksyl-trikloreddiksyreamid i 50 ml N,N-dimetylacetamid (DMA) ved 60°C settes 1,0 g natriumamid. Reaksjonen får foregå i 4 timer ved samme temperatur, hvoretter blandingen avkjøles, og 100 ml kaldt vann tilsettes. Eventuelt uoppløst materiale frafiltreres fra reaksjonsblandingen, og filtratet surgjøres til pH = 4,0 med eddiksyre, hvorved glipizid faller ut. Etter frafiltrering og tørkning får man 7,6 g produkt (85% av det teoretiske utbytte). Produktet renses etter behov ved omkrystallisasjon til et smeltepunkt på 208-210°C.
EKSEMPEL 3.
Til en oppløsning av 6,4 g 4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboks-amido)-etyl]-benzensulfonamid og 5,5 g N-cykloheksyl-trikloreddiksyreamid i 40 ml N-metylpyrrolidon (NMP) ved 70°C settes porsjonsvis i 1-2 timer 5 ml av en 30%-ig oppløsning av natriummetylat i metanol. Reaksjonen får finne sted i ytterligere 1 time ved samme temperatur, hvoretter 80 ml kaldt vann tilsettes. Eventuelt uopp-løst materiale frafiltreres fra reaksjonsblandingen, og filtratet surgjøres til pH = 4,0 med eddiksyre, hvorved glipizid faller ut. Etter frafiltrering og tørkning oppnås 8,0 g produkt (90% av det teoretiske utbytte). Produktet renses etter behov ved omkrystallisasjon til et smeltepunkt på 208-210°C.
EKSEMPEL 4.
Til en oppløsning av 6,4 g 4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboks-amido)-etyl]-benzensulfonamid og 5,5 g N-cykloheksyl-trikloreddiksyreamid i 80 ml N,N-dimetyl-formamid (DMF) ved 90°C settes porsjonsvis i 30 minutter 1,1 g NaH (55-60% i olje).
Reaksjonen får finne sted i ytterligere 1 time ved samme temperatur, hvoretter 160 ml kaldt vann tilsettes. Eventuelt uopp-løst materiale frafiltreres fra reaksjonsblandingen, og filtratet surgjøres til pH = 4,0 med eddiksyre, hvorved glipizid faller ut. Etter frafiltrering og tørkning oppnås 7,6 g produkt (85% av det teoretiske utbytte). Produktet renses etter behov ved omkrystal-lisas jon til et smeltepunkt på 208-210°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av N-[4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl]-N <1-> cykloheksylurinstoff med blodsukkersenkende virkning med den kjemiske formel (I)hvor man lar 4-[2-(5-metylpyrazinyl-2-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onamid med formel (II)reagere med N-cyklyheksyl-trikloreddiksyreamid med formel (III),karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av polare, aprotiske oppløsningsmidler så som N-metylpyrrolidon (NMP), N,N-dimetylformåmid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA) eller dimetylsulfoksyd (DMSO) under vannfrie betingelser i nærvær av baser så som alkalimetall-alkoholater, -amider eller -hydrider under tilbakeløpskjøling ved en reaksjonstemperatur på 40-100°C, fordelaktig mellom 50-80°C, i 2-5 timer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI840209A FI69303C (fi) | 1984-01-19 | 1984-01-19 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt verksamtsulfonylureaderivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO850217L true NO850217L (no) | 1985-07-22 |
Family
ID=8518397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO850217A NO850217L (no) | 1984-01-19 | 1985-01-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmatologisk aktivert sulfonylurinstoff-derivat |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0149592A3 (no) |
| CS (1) | CS249534B2 (no) |
| DD (1) | DD228251A5 (no) |
| DK (1) | DK18985A (no) |
| FI (1) | FI69303C (no) |
| NO (1) | NO850217L (no) |
| PL (1) | PL251605A1 (no) |
| SU (1) | SU1340584A3 (no) |
| ZA (1) | ZA8410079B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107434788B (zh) * | 2017-09-11 | 2018-06-15 | 威海迪素制药有限公司 | 一种格列吡嗪的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU162761B (no) * | 1971-04-06 | 1973-04-28 |
-
1984
- 1984-01-19 FI FI840209A patent/FI69303C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-27 ZA ZA8410079A patent/ZA8410079B/xx unknown
-
1985
- 1985-01-15 DK DK18985A patent/DK18985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-16 CS CS30785A patent/CS249534B2/cs unknown
- 1985-01-16 SU SU853837681A patent/SU1340584A3/ru active
- 1985-01-17 EP EP85850019A patent/EP0149592A3/en not_active Withdrawn
- 1985-01-17 DD DD27262785A patent/DD228251A5/de unknown
- 1985-01-18 NO NO850217A patent/NO850217L/no unknown
- 1985-01-18 PL PL25160585A patent/PL251605A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS249534B2 (en) | 1987-03-12 |
| DK18985A (da) | 1985-07-20 |
| FI840209A (fi) | 1985-07-20 |
| DK18985D0 (da) | 1985-01-15 |
| DD228251A5 (de) | 1985-10-09 |
| SU1340584A3 (ru) | 1987-09-23 |
| FI69303C (fi) | 1986-01-10 |
| PL251605A1 (en) | 1985-10-22 |
| EP0149592A2 (en) | 1985-07-24 |
| ZA8410079B (en) | 1985-08-28 |
| EP0149592A3 (en) | 1986-06-04 |
| FI69303B (fi) | 1985-09-30 |
| FI840209A0 (fi) | 1984-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4875278B2 (ja) | 置換スルホニルアミノメチル安息香酸（誘導体）およびその製造法 | |
| US2407309A (en) | Chemotherapeutic agents of the sulphonamide type | |
| NO850217L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmatologisk aktivert sulfonylurinstoff-derivat | |
| NO171182B (no) | Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning | |
| US2953578A (en) | Sulfonyl urea compounds and a process of making same | |
| NO166636B (no) | Sprengstoff omfattende en blanding av et nitrat-olje sprengstoff og et vann-i-olje emulsjonssprengstoff og fremgangsmaate til dets fremstilling. | |
| JPH07242604A (ja) | ４，６−ジアミノレゾルシノールおよびその前駆体の製造方法 | |
| US3097240A (en) | Novel sulfonyl-ureas | |
| DE1568626C3 (de) | Benzolsulfonyl-harnstoffe, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| KR100712234B1 (ko) | 글리메피라이드의 제조방법 | |
| DE2256979A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JP2006512305A (ja) | ２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンの製造方法 | |
| MXPA99006794A (en) | An enhanced procedure for the preparation of oral hypoglycaemias benzensulfonylureas of second generation | |
| NO128892B (no) | ||
| US3137711A (en) | Synthesis of 5-chloro-2, 4-bis (methylsulfamyl) aniline | |
| JPH0748357A (ja) | ２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダゾール及びその合成方法 | |
| JPH051024A (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| JP4114911B2 (ja) | ４−ヒドロキシベンゼンスルホンアニリドの製造方法 | |
| JPH0867677A (ja) | アミン系化合物の製造方法 | |
| DE2157607B2 (de) | Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JPS6248667A (ja) | チオカルバメ−ト誘導体の製造法 | |
| JP3208509B2 (ja) | ２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造方法 | |
| JPS63303958A (ja) | ２−アミノ−４，６−ジクロル−５−アルキルフェノ−ルの製造法 | |
| JPS6038385B2 (ja) | ２−ベンゾチアゾロン類の製造方法 | |
| DE1443878B2 (de) | Verfahren zur herstellung von benzol- sulfonylharnstoffen |