CS249534B2 - Method of cyclohexylurea's sulphonyled derivatives production - Google Patents
Method of cyclohexylurea's sulphonyled derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249534B2 CS249534B2 CS85307A CS30785A CS249534B2 CS 249534 B2 CS249534 B2 CS 249534B2 CS 85307 A CS85307 A CS 85307A CS 30785 A CS30785 A CS 30785A CS 249534 B2 CS249534 B2 CS 249534B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- carboxamido
- ethyl
- cyclohexylurea
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JFRFGCASIOOBDA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-cyclohexylacetamide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)NC1CCCCC1 JFRFGCASIOOBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- -1 alkali metal hydride amide Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- IMEZLHZLIANIAS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 IMEZLHZLIANIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBWXBWFDHVLGS-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O NMBWXBWFDHVLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WNSXUAGCWVZDQC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WNSXUAGCWVZDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003491 tear gas Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby sulfonylovaného derivátu močoviny, a to N-[4-(2-/5-methy 1 pyrazin-2-k arboxa mi do/e thy 1) ben-
Tato látka se užívá v lékařství jako účinný . lék ke snížení hladiny krevního cukru při léčbě cukrovky.
Stejně jako další nové, antidiabeticky účinné sulfonylované deriváty močoviny, například glibenclamid, náleží glipizid mezi tzv. deriváty druhé derivace, které jsou účinné ve velmi nízkých dávkách, například 2,5 až 10 mg denně, kdežto klasické sulfonylované deriváty močoviny se užívají v dávkách 100 až 15θ mg nebo i několik gramů denně, biguanidové deriváty se užívají v odpovídajících dávkách.
Chemicky je glipizid charakterizován tím, že jeho molekula obsahuje 2-methylpyrazinylovou skupinu, což znamená, že tuto látku je velmi nesnadné získat v dobrém výtěžku na rozdíl od dalších sulfonylovaných derivátů močoviny, které se v současné době dodávají.
Sloučenina, jejíž způsob výroby je předmětem vynálezu, byla dříve připravována různými způsoby.
Glipizid je možno získat podle finského patentového spisu č. F1 52 720, jak je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem:
(III)
| 11,, | / λ |
| II | -С-NH -/ , |
| 0 | u> 1° |
kde
R1 znamená skupinu —NH2, —NCO—, —NHCONH2 nebo — NHCOOC2H5 a
R2 znamená skupinu —NH2 nebo —NCO—.
Výchozí látka obecného vzorce 11, v němž R1 znamená aminoskupinu, se velmi nesnadno získává v dobrém výtěžku a je podstatně dražší než výchozí látka obecného vzorce
111.
Z toho vyplývá, že způsob výroby je podstatně méně hospodárný v případě, že se užije jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce 11, v němž R1 znamená aminoskupinu a jde tedy o sulfonamid. V meziproduktech může znamenat R1 také skupinu —NCO, —NCONH2 nebo —NHCOOC2H5. Při tomto postupu je sloučenina obecného vzor ce 11, v němž R1 znamená aminoskupinu, tj. sulfonamid, výchozí látkou pro další stupeň. Mimoto takto získané látky jsou velmi nestálé a obtížně se s nimi zachází.
Sloučenina obecného vzorce 111, v němž R2 znamená aminoskupinu, tj. cyklohexylamin, je běžně k dostání a užívá se jako surovina pro výrobu sloučenin obecného vzorce 111, v němž R2 znamená skupinu —NCO. Postup se provádí tak, že se uvede do reakce cyklohexylamin s fosgenem, který stejně jako cyklohexylisokyanát je velmi nepříjemnou látkou, která se užívá pouze za příslušných bezpečnostních opatření.
Další způsob, který je rovněž popsán ve svrchu uvedeném finském patentu, se provádí podle následujícího reakčního schématu:
о
SO^NH-C-NH
СН3
C-NHCH.CH, u í z
(í)
II
-SO^N hl-C-NH
kde
R3 znamená skupiny —OH, —Cl, —OC2H5, —NH2 nebo OCOR, přičemž poslední z uvedených skupin vytváří s karbonylovou skupinou nedefinovatelnou směs anhydridu.
Při provádění tohoto způsobu se sloučeniny vzorce IV uvedou do reakce se sloučeninami vzorce V. Tato metoda má tu nevýhodu. že obě reakční složky jsou velmi drahé a současně je výtěžek požadovaného výsledného produktu nízký.
Nyní bylo zjištěno, že nejvýhodnějším způsobem podle svrchu uvedené přihlášky pro výrobu N-[4-(2-/5-methylpyrazinyl-2-karboxamido/ethyl jbenzensulfonyl]-N‘-cyklohexylmočoviny nebo glypizidu je ten, že se uvede do suspenze 4-[2-(5-methylpyrazin-2-karboxamido ) ethyl ] benzensulf onamid vzorce II ve směsi 2 M hydroxidu sodného a acetonu, k suspenzi se přidá po kapkách cyklohexylisokyanát vzorce III při teplotě 0 až 5 °C a reakční směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá voda, nerozpustný podíl se oddělí filtrací a výsledný produkt se vysráží okyselením kyselinou chlorovodíkovou. Po filtraci a překrystalování se tímto způsobem získá výsledný produkt o teplotě tání 200 až 203 °C.
Tento způsob je však rovněž neuspokojivý a je možno při jeho provádění dosáhnout jen nízkého výtěžku, protože voda, přítomná v reakční směsi, způsobuje hydrolýzu obou reakčních složek. Z těchto složek je citlivější isokyanát, který se snadno hydrolyzuje na cyklohexylamin, který znovu reaguje s molekulou cyklohexylisokyanátu, takže se ve větším množství získává N,N‘-dicyklohexylmočovina. Jak již bylo svrchu uvedeno, je mimoto cyklohexylisokyanát velmi nepříjemnou látkou, která dráždí kůži a sliznice podobně jako slzné plyny.
V NSR patentovém spisu č. 2 213 602 je popsán způsob výroby N-[4-[2-/5-methylpyrazinyl-2-karboxamido/ethyl)btnzensulfonyl]-N‘-cyklohexylmočoviny, čili glipizidu 1 tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II, v němž R1 znamená skupinu —NH2, tj. sulfonamid se sloučeninou vzorce III, v němž R2 znamená skupinu —NHCOCC13. Reakce se provádí za stálého míchání při teplotě 140 až 160 °C v nepřítomnosti rozpouštědla za přítomnosti uhličitanu draselného.
Nevýhodou tohoto postupu je vysoká reakční teplota, při níž dochází k rozkladu velké části nestálých reakčních složek. V důsledku toho je výtěžek požadovaného výsledného produktu poměrně nízký, pouze přibližně 20 % teoretického množství a produkt obsahuje velké množství nečistot, převážně produktů rozkladu a nezreagovaných výchozích látek, takže je velmi obtížné jej vyčistit, což dále snižuje výtěžek a hospodárnost postupu.
Ve svrchu uvedeném NSR patentovém spisu se rovněž uvádí, že místo uhličitanu draselného je možno jako zásadu užít také hydroxidy. Protože však hydroxidy jsou příčinou přítomnosti vody v reakční směsi, dojde ke stoupnutí hydrolýzy reakčních složek při vysoké reakční teplotě a reakční směs tedy bude mít vysoký obsah nežádoucích rozkladných produktů.
Při svrchu uvedené reakci byla také užita rozpouštědla, například alkoholy, ethery a ketony. V případě, že jsme sami tato rozpouštědla použili, byly v reakční směsi nalezeny pouze stopy požadovaného produktu. Příčinou tohoto jevu je skutečnost, že sloučeniny vzorce II, v němž R1 znamená skupinu NHX, v níž X znamená atom alkalického kovu, nebo kovu alkalických zemin, jsou ve svrchu uvedených rozpouštědlech prakticky nerozpustné. Z tohoto důvodu je styk mezi reakčními složkami v tomto případě nedostatečný.
V případě, že se syntéza provádí svrchu uvedeným způsobem při reakční teplotě 150 stupňů Celsia, není výsledným produktem roztok ani tavenina, avšak krystalická hmota, která se velmi těžko zpracovává. Protože výsledná hmota postupně tvrdne, snižuje se ještě dále naděje na dobrý výtěžek výsled249534 ného produktu v technickém měřítku.
Způsob podle vynálezu pro výrobu glipizidu se podstatně liší od svrchu uvedených postupů.
Bylo neočekávaně zjištěno pečlivým výběrem rozpouštědla a zásady, že svrchu uvedené nevýhody je při výrobě glipizidu možno zcela vyloučit. Při provádění způsobu podle vynálezu je tedy možno získat téměř kvantitativní výtěžek chemicky velmi čistého glipizidu.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby N- [ 4- (2-/5-methylpyrazinyl-2-karboxamido/ethyl) benzensulf onyl ] -N‘-cyklohexylmočoviny obecného vzorce I:
tak, že se uvede do reakce 4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-karboxamido) ethyl j benzeusulfonamid vzorce II, v němž R1 znamená aminoskupinu, s N-cykkohexyltričhloracetami dem obecného vzorce III, v němž R2 znamená skupinu NHCOCC13 podle následujícího reakčního schématu:
| -СН-гСН-Д ( ' | ÍU'./ \ | |
| z λ v:.y | к ' | |
| (II) | (lil) |
za přítomnosti polárního, aprotíckého rozpouštědla, například N-methylpyrrolidonu (NMP), Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), N‘,N-dimethylacetamidu (DMAj nebo dimethylsulfoxidu (DMSC). Reakci je nutno provádět za striktně bezvodých podmínek za přítomnosti zásady, například alkoholátu, amidu nebo hydridu alkalického kovu.
Reakci je možno provádět při nízké teplotě 40 až 100 °C, s výhodou 50 až 80 °C a reakční doba je poměrně krátká 2 až 5 hodin v závislosti na použitém rozpouštědle.
Kdyby se v tomto případě jako rozpouštědlo užil například nižší alkohol, tetrahydrofuran nebo pyridin, obsahovala by reakční směs pouze stopy požadovaného produktu.
Způsob podle vynálezu má tu výhodu, že se vychází z nejlevnějších možných výchozích látek, mimoto není zapotřebí užít jedovatých isokyanátů nebo jiných látek, s nimiž se nesnadno postup provádí, zvláště v technickém měřítku. Reakce se provádí při nízké teplotě, takže nebezpečí tepelného rozkladu je minimální. Vzhledem k striktně bezvodým podmínkám nedochází k hydrolýze reakčních složek ani reakčních produktů. které zůstávají v roztoku v průběhu reakce, jejíž průběh je úplnější.
(!)
Výsledný produkt, který se získá za svrchu uvedených reakčních podmínek, se velmi snadno čistí vzhledem k malému množství rozkladných produktů a jiných vedlejších produktů. Výtěžek glipizidu je téměř kvantitativní a mnohem vyšší než výtěžek, získaný dříve známými postupy.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
K 6,4 g 4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-karboxamidoj ethylJbenzeusulfonamidu a 5,5 g N-cyklohexyltrichloracetamidu ve 40 ml dimethylsulfoxidu se přidá 5 ml 30% methylátu sodného v methanolu, a to po částech v průběhu 2 hodin při teplotě 50 °C. Vzniklá směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 50 °C, načež se zchladí a přidá se 150 ml chladné vody. Případný nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací a filtrát se okyselí kyselinou octovou na pH 4,0, při tomto pH dojde k vysrážení glipizidu. Výtěžek výsledného produktu po filtraci a sušení je 8,4 g, tj.
94,4 % teoretického množství. . V případě potřeby je možno čistit výsledný produkt překrystalováním, čistý produkt má teplotu tání 208 až 210 °C.
Příklad 2
К roztoku 6,4 g 4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-karboxamido] ethyl j benzensulf onamidu a 6,0 g N-cyklohexyltrichloracetamidu v 50 ml N,N‘-dimethylacetamidu se přidá při teplotě 60 °C celkem 1,0 g amidu sodíku. Reakce se nechá probíhat při téže teplotě celkem 4 hodiny, po této době se reakční směs zchladí a přidá se к ní 100 ml chladné vody. Jakýkoliv nerozpuštěný podíl v rekční směsi se oddělí filtrací a získaný filtrát se pak okyselí přidáním kyseliny octové na pH 4,0, při tomto pH dochází к vysrážení glipizidu.
Po filtraci a sušení se dosáhne výtěžku 7,6 g výsledného produktu, což znamená 85 % teoretického množství. V případě potřeby je možno výsledný produkt ještě dále čistit překrystalováním, čistý produkt má teplotu tání 208 až 210 °C.
Příklad 3
К roztoku 6,4 g 4-[2-(5-metliylpyrazinyl-2-karboxamido] ethyl 1 benzensulf onamidu a 5,5 g N-cyklohexyltrichloracetamidu v 40 ml N-methylpyrrolidonu se přidá celkem 5 ml 30% roztoku methylátu sodného v průběhu 1 až 2 hodin při teplotě 70 °C. Pak se reakce ještě nechá probíhat další hodinu při téže teplotě, načež se přidá 80 ml chladné vody. Jakýkoliv nerozpustný podíl se oddělí filtrací a získaný filtrát se okyselí kyselinou octovou na pH 4,0, při tomto pH se glipizid vysráží. Po filtraci a usušení je výtěžek výsledného produktu 8,0 g, tj. 90 % teoretického množství.
V případě potřeby je možno výsledný produkt dále čistit překrystalováním, čistý produkt má teplotu tání 208 až 210 °C.
Příklad 4
К roztoku 6,4 g 4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-karboxamido) ethyl ] benzensulfonamidu a 5,5 g N-cyklohexyltrichloracetamidu v 80 ml Ν,Ν-dimethylformaniidu se přidá 1,1 g hydridu sodného ve formě 55 až 60 % suspenze (v oleji], po částech po dobu 30 minut při teplotě 90 °C. Reakce se nechá probíhat ještě hodinu při téže teplotě a pak se přidá 160 ml chladné vody. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se okyselí kyselinou octovou na pH 4,0, čímž dojde к vysrážení glipizidu.
Výtěžek výsledného produktu po filtraci a sušení je 7,6 g, tj. 85 % teoretického množství. Produkt je popřípadě možno dále čistit překrystalováním. Čistý produkt má teplotu tání 208 až 210 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby sulfonylovaného derivátu cyklohexylmočoviny, a to N-[4-(2-/5-methylpyrazinyl-2-karboxamido/ethyl)benzensul fonyl ] -N‘-cyklomočoviny, snižující hladinu krevního cukru, vzorce I tak, že se uvede do reakce 4-[2-(5-methyl-pyrazinyl-2-karboxamidolethyl]ben7.ensulfonamid vzorce II s N-cyklohexyltrichloracetamidem vzorce III -NHCOCC^ (lil) vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti polárního, aprotického rozpouštědla, například N-methylpyrrolidonu, N.N-dimethylformamidu, N,N-dimethyIacetamldu nebo dimethylsulfoxidu za bezvodých podmínek v přítomnosti báze, například alkoholátu, amidu noho hydridu alkalického kovu při teplotě varu pod zpětným chladičem v rozmezí 40 až 100 °C, s výhodou 50 až 80 °C, po dobu 2 až 5 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI840209A FI69303C (fi) | 1984-01-19 | 1984-01-19 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt verksamtsulfonylureaderivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249534B2 true CS249534B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=8518397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85307A CS249534B2 (en) | 1984-01-19 | 1985-01-16 | Method of cyclohexylurea's sulphonyled derivatives production |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0149592A3 (cs) |
| CS (1) | CS249534B2 (cs) |
| DD (1) | DD228251A5 (cs) |
| DK (1) | DK18985A (cs) |
| FI (1) | FI69303C (cs) |
| NO (1) | NO850217L (cs) |
| PL (1) | PL251605A1 (cs) |
| SU (1) | SU1340584A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA8410079B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144915C1 (ru) * | 1999-04-28 | 2000-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармсинтез" | Способ получения арилсульфонилмочевин |
| CN107434788B (zh) * | 2017-09-11 | 2018-06-15 | 威海迪素制药有限公司 | 一种格列吡嗪的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU162761B (cs) * | 1971-04-06 | 1973-04-28 |
-
1984
- 1984-01-19 FI FI840209A patent/FI69303C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-27 ZA ZA8410079A patent/ZA8410079B/xx unknown
-
1985
- 1985-01-15 DK DK18985A patent/DK18985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-16 CS CS85307A patent/CS249534B2/cs unknown
- 1985-01-16 SU SU853837681A patent/SU1340584A3/ru active
- 1985-01-17 DD DD85272627A patent/DD228251A5/de unknown
- 1985-01-17 EP EP85850019A patent/EP0149592A3/en not_active Withdrawn
- 1985-01-18 NO NO850217A patent/NO850217L/no unknown
- 1985-01-18 PL PL25160585A patent/PL251605A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1340584A3 (ru) | 1987-09-23 |
| ZA8410079B (en) | 1985-08-28 |
| EP0149592A2 (en) | 1985-07-24 |
| FI840209A0 (fi) | 1984-01-19 |
| EP0149592A3 (en) | 1986-06-04 |
| FI69303C (fi) | 1986-01-10 |
| FI840209A7 (fi) | 1985-07-20 |
| DK18985D0 (da) | 1985-01-15 |
| DK18985A (da) | 1985-07-20 |
| NO850217L (no) | 1985-07-22 |
| PL251605A1 (en) | 1985-10-22 |
| DD228251A5 (de) | 1985-10-09 |
| FI69303B (fi) | 1985-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69129611T2 (de) | Sulfonamid-Derivate | |
| EP0049554A2 (en) | Substituted pyridinesulfonylisocyanates and preparation thereof | |
| JPS5939428B2 (ja) | 駆虫効果を有する５（６）−ベンゼン環置換ベンズイミダゾ−ル−２−カルバメ−ト誘導体の製造方法 | |
| DE69128477T2 (de) | Benzopyranderivat | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| JPH0121141B2 (cs) | ||
| CS249534B2 (en) | Method of cyclohexylurea's sulphonyled derivatives production | |
| JPS6254786B2 (cs) | ||
| CA1059136A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5 (6) sulfonic acid phenyl esters and process for their manufacture | |
| KR100674098B1 (ko) | Ｎ,ｎ-디알킬아릴아민 촉매의 존재하에서ｎ-알크(엔)옥시(또는 아릴옥시)카보닐이소티오시아네이트 및 그의 유도체를 제조하는 방법 | |
| US3439033A (en) | Benzene-sulfonyl ureas | |
| US3124597A (en) | ||
| CA2163601C (fr) | Derives d'acide 2-aminobenzenesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzenesulfonyle | |
| HU202506B (en) | Process for producing benzoxazolone derivatives | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| JPH0558985A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| US3102120A (en) | Method for production of indoline-6-sulfonylureas | |
| US4136174A (en) | Benzimidazolecarbamates and method | |
| KR910005417B1 (ko) | 1,3,5-티아디아진-4-온 유도체의 제조방법 | |
| JPH0586943B2 (cs) | ||
| JP2006512305A (ja) | ２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンの製造方法 | |
| PL104471B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych 1-karbamylouracylu | |
| FR2518543A1 (fr) | Procede de preparation de 3-oxydes de 6-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-pyrimidines | |
| AU605584B2 (en) | Method for the preparation of amidino-urea derivatives | |
| JPH0641088A (ja) | スルホニル尿素の製造方法 |