CS249534B2

CS249534B2 - Method of cyclohexylurea's sulphonyled derivatives production

Info

Publication number: CS249534B2
Application number: CS30785A
Authority: CS
Inventors: Mikael U J Dahlostroem; Yngve V Malmen
Original assignee: Medica Pharma Co Ltd
Priority date: 1984-01-19
Filing date: 1985-01-16
Publication date: 1987-03-12
Also published as: EP0149592A3; PL251605A1; NO850217L; FI69303C; ZA8410079B; EP0149592A2; DK18985A; SU1340584A3; DK18985D0; FI840209A; FI840209A0; FI69303B; DD228251A5

Description

Vynález se týká způsobu výroby sulfonylovaného derivátu močoviny, a to N-[4-(2-/5-methy 1 pyrazin-2-k arboxa mi do/e thy 1) ben-

Tato látka se užívá v lékařství jako účinný . lék ke snížení hladiny krevního cukru při léčbě cukrovky.

Stejně jako další nové, antidiabeticky účinné sulfonylované deriváty močoviny, například glibenclamid, náleží glipizid mezi tzv. deriváty druhé derivace, které jsou účinné ve velmi nízkých dávkách, například 2,5 až 10 mg denně, kdežto klasické sulfonylované deriváty močoviny se užívají v dávkách 100 až 15θ mg nebo i několik gramů denně, biguanidové deriváty se užívají v odpovídajících dávkách.

Chemicky je glipizid charakterizován tím, že jeho molekula obsahuje 2-methylpyrazinylovou skupinu, což znamená, že tuto látku je velmi nesnadné získat v dobrém výtěžku na rozdíl od dalších sulfonylovaných derivátů močoviny, které se v současné době dodávají.

Sloučenina, jejíž způsob výroby je předmětem vynálezu, byla dříve připravována různými způsoby.

Glipizid je možno získat podle finského patentového spisu č. F1 52 720, jak je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem:

(III)

11,,	/ λ
II	-С-NH -/ ,
0	u> 1°

kde

R1 znamená skupinu —NH2, —NCO—, —NHCONH2 nebo — NHCOOC2H5 a

R2 znamená skupinu —NH2 nebo —NCO—.

Výchozí látka obecného vzorce 11, v němž R¹ znamená aminoskupinu, se velmi nesnadno získává v dobrém výtěžku a je podstatně dražší než výchozí látka obecného vzorce

111.

Z toho vyplývá, že způsob výroby je podstatně méně hospodárný v případě, že se užije jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce 11, v němž R1 znamená aminoskupinu a jde tedy o sulfonamid. V meziproduktech může znamenat R¹ také skupinu —NCO, —NCONH2 nebo —NHCOOC2H5. Při tomto postupu je sloučenina obecného vzor ce 11, v němž R1 znamená aminoskupinu, tj. sulfonamid, výchozí látkou pro další stupeň. Mimoto takto získané látky jsou velmi nestálé a obtížně se s nimi zachází.

Sloučenina obecného vzorce 111, v němž R2 znamená aminoskupinu, tj. cyklohexylamin, je běžně k dostání a užívá se jako surovina pro výrobu sloučenin obecného vzorce 111, v němž R² znamená skupinu —NCO. Postup se provádí tak, že se uvede do reakce cyklohexylamin s fosgenem, který stejně jako cyklohexylisokyanát je velmi nepříjemnou látkou, která se užívá pouze za příslušných bezpečnostních opatření.

Další způsob, který je rovněž popsán ve svrchu uvedeném finském patentu, se provádí podle následujícího reakčního schématu:

о

SO^NH-C-NH

СН₃

C-NHCH.CH, u í z

(í)

II

-SO^N hl-C-NH

kde

R³ znamená skupiny —OH, —Cl, —OC2H5, —NH2 nebo OCOR, přičemž poslední z uvedených skupin vytváří s karbonylovou skupinou nedefinovatelnou směs anhydridu.

Při provádění tohoto způsobu se sloučeniny vzorce IV uvedou do reakce se sloučeninami vzorce V. Tato metoda má tu nevýhodu. že obě reakční složky jsou velmi drahé a současně je výtěžek požadovaného výsledného produktu nízký.

Nyní bylo zjištěno, že nejvýhodnějším způsobem podle svrchu uvedené přihlášky pro výrobu N-[4-(2-/5-methylpyrazinyl-2-karboxamido/ethyl jbenzensulfonyl]-N‘-cyklohexylmočoviny nebo glypizidu je ten, že se uvede do suspenze 4-[2-(5-methylpyrazin-2-karboxamido ) ethyl ] benzensulf onamid vzorce II ve směsi 2 M hydroxidu sodného a acetonu, k suspenzi se přidá po kapkách cyklohexylisokyanát vzorce III při teplotě 0 až 5 °C a reakční směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá voda, nerozpustný podíl se oddělí filtrací a výsledný produkt se vysráží okyselením kyselinou chlorovodíkovou. Po filtraci a překrystalování se tímto způsobem získá výsledný produkt o teplotě tání 200 až 203 °C.

Tento způsob je však rovněž neuspokojivý a je možno při jeho provádění dosáhnout jen nízkého výtěžku, protože voda, přítomná v reakční směsi, způsobuje hydrolýzu obou reakčních složek. Z těchto složek je citlivější isokyanát, který se snadno hydrolyzuje na cyklohexylamin, který znovu reaguje s molekulou cyklohexylisokyanátu, takže se ve větším množství získává N,N‘-dicyklohexylmočovina. Jak již bylo svrchu uvedeno, je mimoto cyklohexylisokyanát velmi nepříjemnou látkou, která dráždí kůži a sliznice podobně jako slzné plyny.

V NSR patentovém spisu č. 2 213 602 je popsán způsob výroby N-[4-[2-/5-methylpyrazinyl-2-karboxamido/ethyl)btnzensulfonyl]-N‘-cyklohexylmočoviny, čili glipizidu 1 tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II, v němž R1 znamená skupinu —NH2, tj. sulfonamid se sloučeninou vzorce III, v němž R2 znamená skupinu —NHCOCC13. Reakce se provádí za stálého míchání při teplotě 140 až 160 °C v nepřítomnosti rozpouštědla za přítomnosti uhličitanu draselného.

Nevýhodou tohoto postupu je vysoká reakční teplota, při níž dochází k rozkladu velké části nestálých reakčních složek. V důsledku toho je výtěžek požadovaného výsledného produktu poměrně nízký, pouze přibližně 20 % teoretického množství a produkt obsahuje velké množství nečistot, převážně produktů rozkladu a nezreagovaných výchozích látek, takže je velmi obtížné jej vyčistit, což dále snižuje výtěžek a hospodárnost postupu.

Ve svrchu uvedeném NSR patentovém spisu se rovněž uvádí, že místo uhličitanu draselného je možno jako zásadu užít také hydroxidy. Protože však hydroxidy jsou příčinou přítomnosti vody v reakční směsi, dojde ke stoupnutí hydrolýzy reakčních složek při vysoké reakční teplotě a reakční směs tedy bude mít vysoký obsah nežádoucích rozkladných produktů.

Při svrchu uvedené reakci byla také užita rozpouštědla, například alkoholy, ethery a ketony. V případě, že jsme sami tato rozpouštědla použili, byly v reakční směsi nalezeny pouze stopy požadovaného produktu. Příčinou tohoto jevu je skutečnost, že sloučeniny vzorce II, v němž R¹ znamená skupinu NHX, v níž X znamená atom alkalického kovu, nebo kovu alkalických zemin, jsou ve svrchu uvedených rozpouštědlech prakticky nerozpustné. Z tohoto důvodu je styk mezi reakčními složkami v tomto případě nedostatečný.

V případě, že se syntéza provádí svrchu uvedeným způsobem při reakční teplotě 150 stupňů Celsia, není výsledným produktem roztok ani tavenina, avšak krystalická hmota, která se velmi těžko zpracovává. Protože výsledná hmota postupně tvrdne, snižuje se ještě dále naděje na dobrý výtěžek výsled249534 ného produktu v technickém měřítku.

Způsob podle vynálezu pro výrobu glipizidu se podstatně liší od svrchu uvedených postupů.

Bylo neočekávaně zjištěno pečlivým výběrem rozpouštědla a zásady, že svrchu uvedené nevýhody je při výrobě glipizidu možno zcela vyloučit. Při provádění způsobu podle vynálezu je tedy možno získat téměř kvantitativní výtěžek chemicky velmi čistého glipizidu.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby N- [ 4- (2-/5-methylpyrazinyl-2-karboxamido/ethyl) benzensulf onyl ] -N‘-cyklohexylmočoviny obecného vzorce I:

tak, že se uvede do reakce 4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-karboxamido) ethyl j benzeusulfonamid vzorce II, v němž R¹ znamená aminoskupinu, s N-cykkohexyltričhloracetami dem obecného vzorce III, v němž R² znamená skupinu NHCOCC13 podle následujícího reakčního schématu:

-СН-гСН-Д ( '		ÍU'./ \
^{z λ} v:.y		к '
(II)		(lil)

za přítomnosti polárního, aprotíckého rozpouštědla, například N-methylpyrrolidonu (NMP), Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), N‘,N-dimethylacetamidu (DMAj nebo dimethylsulfoxidu (DMSC). Reakci je nutno provádět za striktně bezvodých podmínek za přítomnosti zásady, například alkoholátu, amidu nebo hydridu alkalického kovu.

Reakci je možno provádět při nízké teplotě 40 až 100 °C, s výhodou 50 až 80 °C a reakční doba je poměrně krátká 2 až 5 hodin v závislosti na použitém rozpouštědle.

Kdyby se v tomto případě jako rozpouštědlo užil například nižší alkohol, tetrahydrofuran nebo pyridin, obsahovala by reakční směs pouze stopy požadovaného produktu.

Způsob podle vynálezu má tu výhodu, že se vychází z nejlevnějších možných výchozích látek, mimoto není zapotřebí užít jedovatých isokyanátů nebo jiných látek, s nimiž se nesnadno postup provádí, zvláště v technickém měřítku. Reakce se provádí při nízké teplotě, takže nebezpečí tepelného rozkladu je minimální. Vzhledem k striktně bezvodým podmínkám nedochází k hydrolýze reakčních složek ani reakčních produktů. které zůstávají v roztoku v průběhu reakce, jejíž průběh je úplnější.

(!)

Výsledný produkt, který se získá za svrchu uvedených reakčních podmínek, se velmi snadno čistí vzhledem k malému množství rozkladných produktů a jiných vedlejších produktů. Výtěžek glipizidu je téměř kvantitativní a mnohem vyšší než výtěžek, získaný dříve známými postupy.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

K 6,4 g 4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-karboxamidoj ethylJbenzeusulfonamidu a 5,5 g N-cyklohexyltrichloracetamidu ve 40 ml dimethylsulfoxidu se přidá 5 ml 30% methylátu sodného v methanolu, a to po částech v průběhu 2 hodin při teplotě 50 °C. Vzniklá směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 50 °C, načež se zchladí a přidá se 150 ml chladné vody. Případný nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací a filtrát se okyselí kyselinou octovou na pH 4,0, při tomto pH dojde k vysrážení glipizidu. Výtěžek výsledného produktu po filtraci a sušení je 8,4 g, tj.

94,4 % teoretického množství. . V případě potřeby je možno čistit výsledný produkt překrystalováním, čistý produkt má teplotu tání 208 až 210 °C.

Příklad 2

К roztoku 6,4 g 4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-karboxamido] ethyl j benzensulf onamidu a 6,0 g N-cyklohexyltrichloracetamidu v 50 ml N,N‘-dimethylacetamidu se přidá při teplotě 60 °C celkem 1,0 g amidu sodíku. Reakce se nechá probíhat při téže teplotě celkem 4 hodiny, po této době se reakční směs zchladí a přidá se к ní 100 ml chladné vody. Jakýkoliv nerozpuštěný podíl v rekční směsi se oddělí filtrací a získaný filtrát se pak okyselí přidáním kyseliny octové na pH 4,0, při tomto pH dochází к vysrážení glipizidu.

Po filtraci a sušení se dosáhne výtěžku 7,6 g výsledného produktu, což znamená 85 % teoretického množství. V případě potřeby je možno výsledný produkt ještě dále čistit překrystalováním, čistý produkt má teplotu tání 208 až 210 °C.

Příklad 3

К roztoku 6,4 g 4-[2-(5-metliylpyrazinyl-2-karboxamido] ethyl 1 benzensulf onamidu a 5,5 g N-cyklohexyltrichloracetamidu v 40 ml N-methylpyrrolidonu se přidá celkem 5 ml 30% roztoku methylátu sodného v průběhu 1 až 2 hodin při teplotě 70 °C. Pak se reakce ještě nechá probíhat další hodinu při téže teplotě, načež se přidá 80 ml chladné vody. Jakýkoliv nerozpustný podíl se oddělí filtrací a získaný filtrát se okyselí kyselinou octovou na pH 4,0, při tomto pH se glipizid vysráží. Po filtraci a usušení je výtěžek výsledného produktu 8,0 g, tj. 90 % teoretického množství.

V případě potřeby je možno výsledný produkt dále čistit překrystalováním, čistý produkt má teplotu tání 208 až 210 °C.

Příklad 4

К roztoku 6,4 g 4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-karboxamido) ethyl ] benzensulfonamidu a 5,5 g N-cyklohexyltrichloracetamidu v 80 ml Ν,Ν-dimethylformaniidu se přidá 1,1 g hydridu sodného ve formě 55 až 60 % suspenze (v oleji], po částech po dobu 30 minut při teplotě 90 °C. Reakce se nechá probíhat ještě hodinu při téže teplotě a pak se přidá 160 ml chladné vody. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se okyselí kyselinou octovou na pH 4,0, čímž dojde к vysrážení glipizidu.

Výtěžek výsledného produktu po filtraci a sušení je 7,6 g, tj. 85 % teoretického množství. Produkt je popřípadě možno dále čistit překrystalováním. Čistý produkt má teplotu tání 208 až 210 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby sulfonylovaného derivátu cyklohexylmočoviny, a to N-[4-(2-/5-methylpyrazinyl-2-karboxamido/ethyl)benzensul fonyl ] -N‘-cyklomočoviny, snižující hladinu krevního cukru, vzorce I tak, že se uvede do reakce 4-[2-(5-methyl-pyrazinyl-2-karboxamidolethyl]ben7.ensulfonamid vzorce II s N-cyklohexyltrichloracetamidem vzorce III -NHCOCC^ (lil) vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti polárního, aprotického rozpouštědla, například N-methylpyrrolidonu, N.N-dimethylformamidu, N,N-dimethyIacetamldu nebo dimethylsulfoxidu za bezvodých podmínek v přítomnosti báze, například alkoholátu, amidu noho hydridu alkalického kovu při teplotě varu pod zpětným chladičem v rozmezí 40 až 100 °C, s výhodou 50 až 80 °C, po dobu 2 až 5 hodin.