PL104471B1 - Sposob wytwarzania pochodnych 1-karbamylouracylu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1-karbamylouracylu. Jest to nowy sposób wytwarzania pochodnych 1-karbamylouracylu, wedlug którego uracyl poddaje sie jednoetapowej reakcji z amina ifosgenem.W ostatnich latach stwierdzono, ze pewne pochodne uracylu wykazuja dzialanie przeciwnowotworowe.Dotychczas wykorzystywano rózne pochodne uracylu jako srodki przeciwnowotworowe. Najbardziej typowe zwiazki sposród znanych pochodnych uracylu, 5-fuorouracyl i 5-fluoro-l-(2-czterowodorofuralo uracyl, sa sto¬ sowane leczniczo wylacznie przez podawanie dozylne z powodu ich ubocznego dzialania na zoladek i inne narzady trawienne. W wyniku intensywnych badan nad tego typu zwiazkami zaproponowano juz uprzednio (publikacja zgloszenia japonskiego nr 148365/75) stosowanie pochodnych l-karbamylo-5- fluorouracylu o wzo¬ rze ogólnym 4, gdzie R oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 3 do 8 atomów wegla, jako skutecznych srodków przeciwnowotworowych do podawania doustnego. Srodki te nie wykazuja dzialania ubocznego na narzady trawienne i sa skuteczne w zwalczaniu gruczolakoraka i innych nowotworów. Pochodne l-karbamylo-5- fluoro¬ uracylu posiadaja znacznie lepsze wlasciwosci pod wzgledem aktywnosci, poziomu we krwi, czasu przebywania w organizmie i niskiej toksycznosci, w porównaniu do obecnie stosowanych w lecznictwie srodków przeciwnowo¬ tworowych.Dotychczas pochodne l-karbamylo-5-fiuorouracylu otrzymywano stosunkowo uciazliwym sposobem dwu¬ etapowym, otrzymujac najpierw izocyjanian alkilu lub odpowiedni halogenek alkilokarbamylu, a nastepnie pod¬ dajac reakcji 5-fluorouracyl z izocyjanianem alkilu lub halogenkiem alkilokarbamylu. W rezultacie dalszych badan prowadzonych w celu usprawnienia powyzszego sposobu nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 1-karbamylo¬ uracylu moga byc otrzymywane w jednoetapowa reakqi uracylu z amina i fosgenem. Niniejszy wynalazek do¬ tyczy powyzszego odkrycia.Sposób wytwarzania pochodnych 1-karbamylouracylu o wzorze 1, gdzie X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik metylowy lub rodnik trójfluorometylowy, R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1-18 atomów wegla, rodnik cykloheksylowy, fenylowy lub tolilowy a R' oznacza atom wodoru albo ma znaczenie podane dla symbolu R, polega wedlug wynalazku na tym, ze uracyl o wzorze.2, w którym X ma wyzej podane2 104 471 znaczenie, poddaje sie reakcji z fosgenem i amina o wzorze 3, gdzie R i R' maja wyzej podane znaczenie, korzyst¬ nie w obecnosci srodka wiazacego kwas i polarnego obojetnego rozpuszczalnika uracylu.Zwiazki o wzorze 2 uzywane jako jeden z reagentów w niniejszym sposobie sa znane lub moga byc latwo otrzymane znana metoda. Przykladami takich zwiazków sa: uracyl, -5-fluorouracyl, 5-chlorouracyl, 5-bromo- uracyl, 5-metylouracyl i 5-trójfluorometylouracyl. Korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca a zwlaszcza atom fluoru, przy czym szczególnie korzystne sa uracyl i 5-fluoro¬ uracyl. .. . \ Pierwszo- i drugorzedowe aminy o ogólnym wzorze 3, uzywane w sposobie wedlug wynalazku jako reagen¬ ty tworzace czesc aminowa w grupie karbamylowej, sa dostepne w handlu. Jesli oba podstawniki R i R' ozna¬ czaja rodniki alkilowe, moga one byc takie same lub rózne. Typowymi przykladami rodników alkilowych sa proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zawierajace 1—18 atomów wegla, takie jak rodnik metylowy, rodnik etylowy, rodnik n-propylowy, rodnik n-butylowy, rodnik izobutylowy, rodnik III-rzed.butylowy, rodnik n-hek- sylowy, rodnik n-dodecylowy lub rodnik n-oktadecylowy. Sposród amin szczególnie korzystne sa aminy pierw- szorzedowe, takie jak metyloamina, etyloamina, n-propyloamina, Ill-rzed.butyloamina, n-heksyloamina, cyklo- heksyloamina, n-oktadecyloarrrina, anilina lub toluidyna.Nie ma zadnych ograniczen dotyczacych stosunku uracylu do aminy, przy czym uzywa sie je zwykle w ilosciach stechiometrycznych.Sposbem wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie zwykle w obecnosci srodka wiazacego kwas i cieklego, polarnego, obojetnego rozpuszczalnika zwiazku wyjsciowego o wzorze 2. W wiekszosci przypadków, pierwszo- i drugorzedowe aminy o wzorze 3 mieszaja sie lub latwo rozpuszczaja w takim polarnym rozpuszczalniku. Spo¬ sród polarnych rozpuszczalników wymienic mozna N,N-dwualkilokarbonamidy takie jak dwumetyloformamid i dwuetyloacetamid, N,N-dwualkilosulfotlenki takie jak dwumetylosulfotlenek, oraz trzeciorzedowe aminy takie jak pirydyna lub jej podstawione alkilami homologi takie jak pikolina, lutydyna i kolidyna.Do srodków wiazacych kwasy zalicza sie zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenki metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych, weglany i wodoroweglany metali alkalicznych oraz zasady organiczne, takie jak alifatyczne lub aromatyczne aminy trzeciorzedowe i wodorotlenki czteroalkiloamoniowe.Szczególnie korzystne jest stosowanie aromatycznej aminy trzeciorzedowej, takiej jak pirydyna lub piko¬ lina, poniewaz spelniaja one dwojaka role, sa srodkami wiazacymi kwas i jednoczesnie polarnymi rozpuszczalni¬ kami reagentów.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do 150°C, korzystnie od 0°C do 80°C. Czas reakcji zalezy od temperatury reakcji i zwykle wynosi od 1 do 10 godzin. Po zakonczeniu reakcji karbamylowania produkt wydziela sie i oczyszcza, na przyklad tak, jak podano ponizej. Ciecz reakcyjna przesacza sie celem oddzielenia substancji nierozpuszczalnych, zas rozpuszczalnik usuwa sie na drodze destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po destylacji przenosi sie do mieszaniny chloroformu i wody, a nastepnie dodaje sie kwas mineralny, taki jak kwas chlorowodorowy, celem doprowadzenia pH warstwy wodnej do wartosci 1.0. Warstwe chlorofor¬ mowa oddziela sie i suszy nad obojetnym srodkiem osuszajacym, takim jak bezwodny siarczan sodowy. Chloro¬ form oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a do goracej cieklej pozostalosci dodaje sie alkohol etylowy. Mieszanine pozostawia sie do ostudzenia. Podczas stygniecia wytraca sie zadany produkt, 1-karbamylo- uracyl, w postaci krystalicznego osadu, który nastepnie odsacza sie. W razie potrzeby otrzymany produkt mozna oczyscic przez rekrystalizacje z etanolu.Sposbem wedlug wynalazku 1-karbamylouracyl otrzymuje sie w prostej jednoetapowej reakcji uracylu z amina i fosgenem bez koniecznosci uprzedniego wytworzenia izocyjanianu lub halogenku karbamylu, jak w do¬ tychczasowych sposobach. Ten sposób prowadzenia reakcji jest waznym osiagnieciem technicznym i daje duze ekonomiczne korzysci przy wytwarzaniu pochodnych 1-karbamylouracylu.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. W 30 ml pirydyny rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu. Chlodzac roztwór na lazni lodowej wprowadzono powoli do roztworu 6 g fosgenu, wskutek czego mieszanina reakcyjna przybrala barwe zólta i wytracil sie bialy osad. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,18 g (0,02 mola) n-C3H7NH2 zanurza¬ jac naczynie reakcyjne w lazni lodowej w celu utrzymania temperatury ponizej 10°C. Calosc mieszano nastepnie w ciagu jednej godziny, Roztwór przesaczono w celu usuniecia substancji nierozpuszczalnych a z przesaczu usu¬ nieto pirydyne na drodze destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 30 ml chloroformu i 100 ml wody. Nastepnie energicznie wstrzasajac mieszanine dodawano stezony kwas chlorowodorowy dopro¬ wadzajac pH warstwy wodnej do wartosci 1,0 i oddzielono warstwe chloroformowa. Do warstwy chloroformowej dodano bezwodny siarczan sodowy, pozostawiono na noc i zatezono do objetosci 10 ml. Do zatezonego roztwo¬ ru dodano 20 ml etanolu, po czym mieszanine schlodzono. Wytracone krysztaly odsaczono i wysuszono uzysku-104471 3 jac z 85% wydajnoscia 3,6 g l-(n-propylokarbamylo)-5- fluorouracylu o temperaturze topnienia 285°C (z roz¬ kladem) i temperaturze mieknienia 144,5—145°C.Przyklad II. W 30 ml pirydyny rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu. Chlodzac roztwór na lazni lodowej powoli wprowadzono do roztworu 6g fosgenu i jednoczesnie wkraplano 2,02 g (0,02 mola) n-C6H13NH2). Mieszanine reakcyjna mieszano wciagu jednej godziny na lazni lodowej, a nastepnie poddano obróbce sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac z wydajnoscia 91% 4,68 g l-(n-heksylokarbamylo)-5- fluorouracylu o temperaturze topnienia 283°C (z rozkladem) i temperaturze mieknienia 110-111°C.Przyklad III. Do 30 ml pirydyny dodano 1,46 g (0,02 mola) III-rzed.-C^NHi. Chlodzac roztwór na lazni lodowej dodawano powoli 6g fosgenu, przez co roztwór reakcyjny przybral barwe pomaranczowa i utworzyl sie bialy osad. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej, chlodzonej na lazni lodowej, dodano 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu i mieszano w ciagu jednej godziny. Roztwór poddano obróbce sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac z wydajnoscia 54% 2,48 g l-(III-rzed.butylokarbamylo)-5- fluorouracylu o tempera¬ turze topnienia 287—288°C (z rozkladem) i temperaturze mieknienia 108°C.Przyklad IV. W 30 ml dwumetyloformamidu rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu, a na¬ stepnie do roztworu dodano 4,05 g trójetyloaminy. Chlodzac mieszanine na lazni lodowej dodawano powoli 6 g fosgenu w temperaturze ponizej 10°C. Nastepnie dodano 5,39 g (0,62 mola) n-C18H37NH2 w temperaturze ponizej 10°C i mieszano roztwór w ciagu jednej godziny. Roztwór poddano nastepnie obróbce sposobem opisa¬ nym w przykladzie I, otrzymujac z wydajnoscia 76% 6,47 g l-(n-oktadecylokarbamylo)-5- fluorouracylu o tem¬ peraturze topnienia 107—109°C.Przyklad V. W 30 ml pirydyny rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu. Chlodzac roztwór na lazni lodowej w celu utrzymania temperatury ponizej 10°C wprowadzono powoli do roztworu 6g fosgenu jednoczesnie wkraplajac 1,98 g (0,02 mola) cykloheksyloaminy. Calosc mieszano w ciagu jednej godziny na lazni lodowej, a nastepnie poddano obróbce sposobem opisanym w przykladzie I, uzyskujac z wydajnoscia 89% 4,54 g l-cykloheksylokarbamylo-5- fluoroacylu o temperaturze topnienia 276—278°C (z rozkladem) i temperaturze mieknienia 156,5—157°C.Przyklad VI. W 30 ml pirydyny rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu. Do roztworu ozie¬ bianego na lazni lodowej w celu utrzymania temperatury ponizej 10°C wprowadzano fosgen wywiazujacy sie podczas wkraplania 6g chloromrówczanu trójchlorometylowego (CCl3OCOCl) na wegtel aktywny. Nastepnie wkroplono w temperaturze ponizej 10°C 1,86 g (0,02 mola) aniliny i roztwór mieszano w ciagu jednej godziny.Potem mieszanine reakcyjna poddano obróbce sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac z wydajnoscia 84% 4,19 g l-(fenylokarbamylo)-5- fluorouracylu o temperaturze topnienia 280°C (z rozkladem).Przyklad VII. W 30 ml dwumetyloacetamidu rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu. Do tego roztworu dodano 5,6 g bezwodnego weglanu potasowego i calosc mieszano w ciagu 30 minut. Chlodzac mieszanine na lazni lodowej w celu utrzymania temperatury ponizej 10°C wprowadzano powoli 6,0 g fosgenu jednoczesnie wkraplajac 2,14 g (0,02 mola) o-toluidyny. Calosc mieszano w ciagu jednej godziny na lazni lodo¬ wej, a nastepnie poddano obróbce sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac z wydajnoscia 86% 4,53 g l-(2-metylofenylokarbamylo)-5- fluorouracylu o temperaturze topnienia 280-286°C (z rozkladem).Przyklad VIII. W 20 ml pirydyny rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu. Chlodzac roz¬ twór na lazni lodowej, w temperaturze ponizej 10°C, wprowadzono powoli 6g fosgenu. Nastepnie roztwór 0,90 g (0,02 mola) dwumetyloaminy rozpuszczonej w 10 ml pirydyny wkroplono w temperaturze ponizej 10°C do mieszaniny reakcyjnej i calosc mieszano w ciagu jednej godziny. Mieszanine reakcyjna poddano nastepnie obróbce sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac z wydajnoscia 72% 2,90 g l-(N,N-dwumetylokarbamy- lo)-5-fluorouracylu o temperaturze topnienia 194-19^C.Przyklad IX. W 30 ml dwumetyloacetamidu rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu. Do roztworu dodano 0,6 g wodorku sodu. Do roztworu oziebianego na lazni lodowej w celu utrzymania tempera¬ tury ponizej 10°C wprowadzono fosgen wywiazujacy sie podczas wkraplania 6 g chloromrówczanu trójchlorome¬ tylowego (CCI3OCOCI) na wegiel aktywny, jednoczesnie wkraplajac 1,46 g (0,02 mola) dwuetyloaminy. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano w ciagu jednej godziny na lazni lodowej, a nastepnie poddano obróbce sposobem opisanym, w przykladzie I, otrzymujac z wydajnoscia 84% 3,85 g l-(N,N-dwuetylokarbamylo/-5- fluorouracylu o temperaturze topnienia 153—160°C.Przyklad X. W 30 ml pirydyny rozpuszczono 2,60 g (0,02 mola) 5-fluorouracylu. Chlodzac roztwór na lazni lodowej w celu utrzymania temperatury ponizej 10°C wprowadzano powoli 6g fosgenu. Nastepnie w temperaturze ponizej 10°C wkraplano 3,38 g (0,02 mola) roztworu dwufenyloaminy w 20 ml pirydyny i ca¬ losc mieszano w ciagu jednej godziny. Mieszanine reakcyjna poddano obróbce sposobem opisanym w przykla¬ dzie I, otrzymujac z wydajnoscia 87% 5,66 g l-(N,N-dwufenylokarbamylo)-5- fluorouracylu o temperaturze top¬ nienia 256-258°C (z rozkladem).4 104 471 Przyklad XI. W 30 ml dwumetyloformamidu rozpuszczono 2,24 g (0,02 mola) uracylu. Do roztworu dodano 4,05 g trójmetyloaminy. Chlodzac roztwór na lazni lodowej, w temperaturze ponizej 10°C, wprowadzo¬ no powoli do roztworu 6g fosgenu. Nastepnie wkraplano w temperaturze ponizej 10°C 1,18 g (0,02 mola) N-propyloaminy i roztwór mieszano wciagu jednej godziny. Mieszanine reakcyjna poddano obróbce sposobem opisanym w przykladzie I otrzymujac z wydajnoscia 56% 2,25 g l-(n-propylokarbamylo)- uracylu o temperaturze rozkladu 130°C Przyklad XII. W 30 ml dwumetyloformamidu rozpuszczono 2,24 g (0,02 mola) uracylu. Do roztworu dodano 4,05 g trójetyloaminy. Chlodzac roztwór na lazni lodowej w temperaturze ponizej 10°C, wprowadzono powoli 6g fosgenu. Nastepnie wkraplano w temperaturze ponizej 10°C 2,02 g (0,02 mola) n-heksyloaminy i calosc mieszano wciagu jednej godziny. Mieszanine reakcyjna poddano obróbce sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac z wydajnoscia 62% 3,02 g l-(n-heksylokarbamylo)- uracylu o temperaturze rozkladu 133°C. PL PL PL PL PL

Claims (21)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-karbamylouracylu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik metylowy lub rodnik trójfluorometylowy, R oznacza rodnik alkilowy zawiera¬ jacy 1—18 atomów wegla, rodnik cykloheksylowy, fenylowy lub tolilowy a R' oznacza atom wodoru albo ma znaczenie podane dla symbolu R, znamienny tym, ze uracyl o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakqi zfosgenem i amina o ogólnym wzorze 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 5-fluorouracyl.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie uracyl.

4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie alkiloamine.

5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie dwualkiloamine.

6. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie, ewentualnie podstawiona, fenyloamine.

7. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie cykloheksyloamine.

8. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie n-propyloamine.

9. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie n-heksyloamine.

10. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie III-rzed.butyloamine.

11. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie oktadecyloamine.

12. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie aniline.

13. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym,, ze jako amine stosuje sie o-toluidyne.

14. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie dwumetyloamine.

15. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie dwuetyloaniine.

16. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine stosuje sie dwufenyloamine.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas i cieklego, polarnego, obojetnego rozpuszczalnika uracylu.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do 150°C w czasie od 1 do 10 godzin.

19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako srodkek wiazacy kwas stosuje sie zasade nieorganiczna.

20. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie alifatyczna lub aromatyczna amine trzeciorzedowa.

21. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci pirydyny lub podstawionych w pierscieniu rodnikami alkilowymi homologów pirydyny, które to zwiazki spelniaja funkcje jednoczesnie rozpuszczalnika i srodka wiazacego kwas.104 471 4 R \. o .AN CON^ XR* Wzór 1 9 H Wzór 2 :nh o X II R' HN^ Wzór3 (f N CONHR Wzór 4 PL PL PL PL PL