FI69303C - Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt verksamtsulfonylureaderivat - Google Patents

Description

69303

FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ETT FARMAKOLOGISKT VEPitSAMT SULFONYLUREA-DERIVAT

MENETELMÄ FARMAKOLOGISESTI VAIKUTTAVAN SULFONYYLIVT RTSA-AJNEJOHDANTiAISEN VALMISTAMISEKSI.

Föreliggande uppfinning gäller en ny metod för framställning av N-^4-^2-(5-iretylpyrazinyl-2-carboxamido)-etyl^j -bensensulfonylj -N1 -cyclohexyl-urea eller glipizid vars kemiska strukturformel är, 5 ^N/^'00-NH-CH2-CH2—(o)—S02-NH-C0-NH-^

Ovannämnda förening användes inom medicinen sora ett effektivt blodsocker-sänkande medel vid behandling av diabetes.

Den hör, säscmen del andra nyare sulfonyloreaderivat ired antidiabetisk 10 verkan, säsom t.ex. glibenklamid, tili den s.k. andra generationens preparat soti karakteriseras av terapeutisk effekt redan vid lag dosering om 2,5-10 mg per dag i motsats tili de klassiska sulfonylureaderivaten med en dosering mellan 100-150 mg och t.o.m. ända upp till flere gram per dag och även i motsats tili biguanid-derivat med motsvarande hög 15 dosering.

Ovanstäende förening, glipizid, karakteriseras kemiskt av förekomsten av en 2-metylpyrazinylgrupp i molekylen vilket har tili följd, att den i motsats tili flere andra sulfonylureaderivat pä marknaden är synner-ligen svär att framställa med goda utbyten.

69303 Föreningen, framställd enligt det i föreliggande ansökan beskrivna förfarandet har tidigare framställts pa annat sätt.

Sälunda sker framställningen av glipizid enligt den finska utläggnings-skriften FI 52720 enligt ett förfarande soin kan karakteriseras av 5 följande allmänna reaktionschema: oia .n.

UjU JF\ 1 2 / \ N ^ (^) V-S02r' + W ) ->

II III

10 ——> ‘’W'x ^ ‘ C-NHCt^Ct^——302NH-C-NH--^ ^ där 15 R1 = -NI^ , -NOO, -NH03NH2 eller NHCOOC^ och

R2 = -NI^ eller -NOO

Utgäng s substansen II, där R^ = -NH2 > är svär att framställa'i goda utbyten och avsevärt dyrare än utgänssubstans III.

Il 3 69303 Sälunda försämras ekoncxnin märkbart vid synteser där utgängssubstans II ingär (där R1 = -NH2, d.v.s. sulfonamiden) för framställning av mellan-produkter av en typ där kan vara -NOO , -NHCONH^ eller -NilCOOC^H^.

I dessa fall deltar sälunda föreningen av typ II (där R^ = -NH2 , eller 5 sulfonamiden) i ett ytterligare syntessteg. De härvid bildade förening-ama är ytterst ömtäliga och svärhanterliga ämnen.

. 2 Föreningen III, där R = -NH2, d.v.s. cyklohexylamin, är allmänt till- gänglig pä marknaden och utgör rämaterial för framställning av förening- 2 ar av strukturen III, där R = -NOO. Detta sker genom att omsätta 10 cyklohexylamin med fosgen vilken i likhet med cyklohexylisocyanat är en synnerligen obehaglig substans och ur arbetshygienisk synpunkt svär-hanterlig.

I det andra i sauma utläggningsskrift beskrivna förfarandet enligt forme In 15 k JL 3 /7Λ 8 /Ά fr C-R + H2N-CH2CH2^(^Jy-S02rffl-C-NH-<^ J ->

IV V

^ Jk /7a\ 8 /~\ 20 ^0-ΝΗ0Η20Η2-/ (^j Vso2nh-c-Nh-^ \ där R3 = -OH , -Cl, -OC^ , -NH2 och -OOOR, vilken sistnämnda tillsanmans med karbonyl-25 gruppen bildar en icke närraare definierad bland-anhydrid, later man föreningar av strukturen IV reagera med föreningar av strukturen V sora besitter den nackdelen, att bägge reaktantema är mycket dyra samtidigt som utbytet av den önskade slutprodukten är lägt.

4 69303

Enligt utläggningsskriften FI 52720 sker framställningen av N-|4- ^2-(5-irety lpyrazinyl - 2-karboxamido)etyl^}- bensensulfonyl^-N'-cyklohexyl-urea, glipizid i praktiken l&npligast genom att suspendera 4- £ 2- (5-ne-tylpyrazin - 2-karboxaraido)etyl J -bensensulfonamid (II) i en blandning 5 av 2 M NaOH och aceton varefter cyklohexy 1 isocyanat (III) tillsättes droppvis samtidigt som tenperaturen hälles vid 0-5°C. Efter 3 tirrmar vid rumstemperatur tillsättes vatten till reaktionsblandningen/ olösligt · material avfiltreras och produkten utfälles ur filtratet genom att surgöra med saltsyra. Efter avfiltrering och cmkristallisation erhalles 10 en produkt med smältpunkten 200-203°C.

Denna ire tod är otillfredsställande och ger däliga utbyten, ty närvarön av vatten i reaktionsblandningen färorsakar hydrolys av de bägge reak-tantema. Kansligast är cyklohexylisocyanat san lätt hydrolyseras till cyklohexy larain, som i sin tur ytterligare reagerar med en molekyl cyklo-15 hexylisocyanat varvid avsevärda mängder N, N’-dicyklohexylurea bildas. Säsom tidigare nämnts är cyklohexylisocyanat dessutom ett synnerligen obehagligt reagens som lätt irriterar hud och slemhinnor och kan närmast till sin effekt jämföras med tärgasliknande substanser.

I den tyska utläggningsskriften DE 2 213 602 beskrivs ett förfarande för 20 framställning av N-^4- ^ 2- (5-rretylpyrazlnyl - 2-karboxaraicb) -ety 1 - bensensulfonyl - N'-cyklohexylurea, eller glipizid, där man lämpligen later föreningar enligt formel II där R1 = -NH_ d.v.s. sulfonamidan o * - reagera med föreningar av formel III där R = -NHCOCCl^ vid 140-160°C under omröming utan lösningsmedel i närvaro av K2CO^.

25 Nackdelen med ovanstäende reaktionssystem är att reaktionstemperaturen maste hällas hög varvid de ömtäliga reaktantema till s tor del sönder-faller. Utbytet av den önskade slutprodukten blir därför förhällandevis lägt, eller endast högst 20% av det teoretiskt beräknade. Följaktligen blir produkten även kraftigt förorenad av olika sönderfallsprodukter 30 samt oreagerade utgängsämnen vilket gör en efterföljande rening av produkten omständlig och svär vilket ytterligare församrar utbytet och ekonomin för syntesen.

Il 5 69303 I ovanstäende tyska utläggningsskrift nämnes även, att man i stället för I^OO^ kan använda hydroxider son baser vid reaktionen. Dessa ger dock upphov tili vatten i reaktionsblandningen. Detta ökar kraftigt hydrolysen av reaktantema vid den höga förhandenvarande reaktions-5 .temperaturen och resulterar i en hög hait av oönskade sönderfalls-produkter i reaktionsblandningen.

Man har även använt lösningsmedel säsam alkoholer, etrar och ketoner vid ovanstiende reaktion. Vid de experiment vi utfört med dessa lösningsmedel, har vi kunnat konstatera, att endast spar av den önskade 10 produkten har kunnat pävisas i reaktionsblandningen. Detta beror pä det faktum att föreningar av forme 1 II, där R*' = NHX och där X betyder en aikai ime tali eller jordalkalimetall, är i det närmaste belt olösliga i ovannämnda lösningsmedel. Sälunda kcmmer reaktantema ej i tillräckligt god kontakt med varandra.

15 On man utför syntesen säsan ovan beskrivits med en reaktionstenperatur cm 150°C, erhälles ej en smälta utan en svarhanter 1 ig kristallgröt, som efterhand ytterligare härdnar tili en kaka och avsevärt minskar möjlig-hetema att uppnä goda utbyten av den önskade produkten även i teknisk skala.

20 Det i föreliggande ansökan beskrivna förfarandet skiljer sig avsevärt frände ovan beskrivna förfarandena för framställning av glipizid.

Vi har nu överraskande funnit, att genom ett noggrant vai av lämpliga lösningsmedel och baser kan man vid framställning av glipizid erhälla sädana reaktionsbetingelser, som helt saknar de nackdelar sen de här 25 ovan beskrivna förfaranden besitter. Det enligt i föreliggande uppfinning beskrivna förfarandet ger i det närmaste kvantitativa utbyten av den kemiskt myeket rena slutprodukten glipizid.

6 69303

Betecknande för enligt det i föreliggande uppfinning beskrivna forfarandet är, att man vid framställningen av N- (metylpyrazinyl-

2-karboxamido) - etyl J -bensensulfonyl —N*-cyklohexylurea med formel I

5 CH, , N

il ^H^^oo^-Ka2-ca2-^Q^--so2-(iH-oo-tm-^ later 4— ^2- (5-metylpyrazinyl - 2-karboxamido) - etyl^ - bensensulfon- amid med formel II där R1 = NH~ reagera med N-cyklohexyl - triklorät- ^ 2 10 tiksyra-amid med formel III där R = -NHCOCCl^ enligt följande reaktionsschema,

CH3>^^N

q>^K^2KM2^(^)^-S02R1 + R2-^

II III

15 -> <x>-nhh^ch2^Q^so2-^-cx>-nh-^ ^ ii närvaro av polära, aprotiska lösningsmedel säscm N-netylpyrrolidon (NMP), N, N-dime tylformamid (DMF), N ,N-dimetylacetamid (DMA) eller 20 dimetylsulfoxid (DMSO). Reaktionen bör utföras under strikt vattenfria betingelser samt i närvaro av baser säsom alkalimetallalkoholater, 2 -amider eller -hydrider.

69303

Reaktionstemperaturen kan hällas läg, eller rae lian 40-100°C, länpligen 50-80°C saratidigt som reaktionstiden är relativt kort eller mellan 2-5 tixrmar beroende av valet av lösningsmedel.

Cm man använder t.ex lägre alkoholer, tetrahydrofuran eller pyridin 5 säsam lösningsmedel vid reaktionen erhäller man endast spar av den onskade slutprodukten.

Fördelen med det i föreliggande uppfinning beskrivna förfarandet Sr, att man kan använda billigast tSnkbara utgängsämnen för denna syntes samtidigt som man undviker användandet av giftiga isocyanater och andra 10 i synnerhet i teknisk skala svärhanterliga Smnen. Man kan halla reak-tionstenperaturen lag, vilket minimerar risken för temiskt sönderfall. Man utför vidare reaktionen under strikt vattenfria betingelser vilket förhindrar en hydrolys av reaktantema och den bildade reaktionsproduk-ten samtidigt halles dessa i lösning under reaktionens gang varvid 15 reaktionen förleaser mera fullständigt. Under ovanstäende reaktionsbetin-gelser erhälles en mycket lättrenad produkt pä grund av att den inne-haller ytterst litet sönderfalls- eller andra biprodukter. Utbytet av glipizid är i det nSrmaste kvantitativt och övertrSffar stort utbytena i de hit til Is beskrivna metodema.

20 Uppfinningen belyses bSst genom nedanstäende utföringsexenpel.

Exenpel 1.

Till 6,4 g 4- ^2-(5-iretylpyrazinyl - 2-karboxamido) - etyl ^ —bensen-sulfonamid och 5,5 g N-cyklohexyl - triklorättiksyra-amid i 40 ml dimetylsulfoxid (DMPO) vid 50°C tillsSU.es portions vis under 2 tinmars 25 tid 5 ml 30% natriunrretylat i metanol. Blandningen ctnrörs ytterligare i 3 tinmars tid vid 50°C blandningen kyles varefter 150 ml kalit vatten tillföres. Eventuellt olöst material avfiltreras frän reaktionsblandnin-gen och filtratet surgöres till pH = 4,0 med'Sttiksyra varvid glipizid faller ut. Efter avfiltrering och torkning erhälles 8,4 g produkt 30 (94,4% av det teoretiska utbytet). Produkten renas vid behov gencm cmkristallisation till en smSltpunkt cm 208-210°C.

8 69303

Exeinpel 2.

Till en lösning av 6,4 g 4- {^2-(5-ioetylpyrazinyl - 2-karboxamido) -etyl} - bensensulfonamid och 6,0 g N-cyklohexyl - triklorättiksyra-amid i 50 ml Ν,Ν-dimetylacetamid (DMA) vid 60°C adderas 1,0 g .natriumamid.

5 Peaktionen fär fortgä i 4 tirrmars tid vid samma tenperatur varefter blandningen ky les och 100 ml kalit vatten tillsättes. Eventuellt olöst materia! avfiltreras frän reaktionsblandningen och filtratet surgöres tili pH = 4,0 med ättiksyra varvid glipizid faller ut. Efter avfiltre-ring och torkning erhälles 7,6 g produkt (85% av det teoretiska 10 utbytet). Produkten renas vid behov genom omkristallisation tili en smältpunkt om 208-210°C.

Exeirpel 3.

Tili en lösning av 6,4 g 4- £2-(5-rretylpyrazinyl - 2-karboxamido) -etyl J - bensensulfonamid och 5,5 g N-cyklohexyl - triklorättiksyra-amid 15 i 40 ml N-metylpyrrolidon (NMP) vid 70°C tillsättes portionsvis under 1-2 timmars tid 5 ml av en 30% -ig lösning av natriummetylat i metanol. Peaktionen lätes fortgä ytterligare i timme vid samma tenperatur, varefter 80 ml kalit vatten tillsättes. Eventuellt olöst material avfiltreras frän reaktionsblandningen och filtratet surgöres tili 20 pH = 4,0 med ättiksyra varvid glipizid faller ut. Efter avfiltrering och torkning erhälles 8,0 g produkt (90% av det teoretiska utbytet). Produkten renas vid behov genom omkristallisation tili en smältpunkt om 208-210°C.

69303

Exernpel 4.

Till en lösning av 6,4 g 4- ^2-(5-raetylpyrazinyl - 2-karboxanddo) -etyl^ - bensensulfonamid och 5,5 g N-cyklohexyl - triklorättiksyra-amid i 80 ml Ν,Ν-dimetyl-formamid (DMF) vid 90°C tillsättes portionsvis 5 under 30 min 1,1 g NaH (55-60% i oija).

Reaktionen lätes fortga ytterligare i timme vid sairena temperatur, var-efter 160 ml kalit vatten tillsättes. Eventuellt olöst material avfilt-reras frän reaktionsblandningen och filtratet surgöres tili pH = 4,0 med ättiksyra varvid glipizid faller ut. Efter avfiltrering och 10 torkning erhalles 7,6 g produkt (85% av det teoretiska utbytet).

Produkten renas vid behov genom cmkringstallisation tili en smältpunkt om 208-210°C.

Claims (3)

10 PATENTKRAV 69303