DE2157607B2 - Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Helmut Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt Weber
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
X-CO-NH-A-SOj-NH-CO-NH-R1
die als Substanz oder in Form ihrer Salze sich durch eine starke und langanhaltigc Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten:
R1 Cyclopentylmethyl; Alkylcyclopentylmethyl mit bis zu 2 C-Atomen im Alkylrcst oder Cyclopentyläthyl,
X a)
R2
oder
O-Alkyl
oder
O-Alkoxyalkyl
Cl
wobei R2 Wasserstoff, F, Cl, Br, CF, oder CH, darstellt,
O-Alkyl
wobei R' Wasserstoff oder Cl bedeutet.
\ V
bedeutet,
A die Gruppierung
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht »Alkyl«, sofern nicht ausdrücklich anders definiert, stets für ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette,
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
κι a) ein Amin der allgemeinen Formel R1 —NH2 oder dessen Salz mit einem X—CO— NH-A-substituierten Sulfonyl-isocyanat, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -harnstoff, -semicarbazid oder -semicarbazon umsetzt oder ein Sulfon-■> amid der allgemeinen Formel
X-CO-NH-A-SO2-NH2
oder dessen Salz mit einem R1-substituierten Isocyanat. Carbaminsäureester, Thiolcarbaminsäure-
>o ester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt;
b) einen entsprechenden mit X—CO—NH-A-substituierten Sulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, eine -parabansäure, ein -halogenamei-
2r> sensäureamidin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
X-C = N-A-SO2-NH-CO-NH-R1
«ι U
in der U O-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, verseift oder hydrolysiert,
Γ) c) in einem entsprechenden X—CO—NH-A- oder X—CS-NH-Α-substituierten Sulfonylthioharnstoff oder einem X—CS-NH-A-substituierten Sulfonylharnstoff das Thio-Schwefelatom bzw. die Thio-Schwefelatome durch Sauerstoff ersetzt,
4i) d) an ein entsprechendes X—CO—NH-A-substituiertes Sulfonylcarbodiimid Wasser anlagen,
e) einen entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfenylharnstoff oxydiert,
f) in einen Sulfonylharnstoff der allgemeinen Formel
v' H2N-A-SO2-NH-CO-NH-R'
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest X-CO- einführt oder
g) ein X-CO-NH-Α-substituiertes Sulfonylhalogenid mit einem R1- substituierten Harnstoff oder
dessen Alkalisalz umsetzt oder ein entsprechend substituiertes Sulfinsäurehalogenid oder, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, auch eine entsprechend substituierte Sulfinsäure oder deren γ-, A Ikalisalz mit einem Hydroxyharnstoff der Formel
Ri-NH-CO-NH-OH
umsetzt
und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls zur SaIz-
w) bildung mit einem alkalischen Mittel behandelt.
Die erwähnten Sulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest
hr> bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N — R'-substituierten
Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kornmenden Sulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifacn substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Amkien abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Sulfonylharnstoffen kann man auch Sulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder Bissulfonyl-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren π Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bissulfonyl-harnstoffe oder auch N-Sulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit R1-substituierten Aminen behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 1000C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von R'-substiiuierten Harnstoffen auszugehen oder von solchen R'-substituierten Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, und diese mit X—CO—NH-Α-substituierten Sulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen in Frage N-Cyclopentylmethyl-harnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl-N'-,Nitro-, N'-Cyclopentylmethyl-, N',N'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert >n sowie direkt oder auch über ein Brückenglied, wie -CH2-, —NH-, —O— oder —S—, miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, N',N'-Dicyclopentytmethyl-harnstoffe sowie Cyclopentylmethyl-carbamoyl-imidazole, -pyrazole oder -triazole so- r, wie solche der genannten Verbindungen, die anstelle des Cyclopentylmethylrestes einen anderen im Bereich der Definition für R1 liegenden Substituenten tragen.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Verbindung Sulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden. Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Sulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Sulfonylharnstoffe überführt werden.
Gegenüber einigen Oxydationsmitteln, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, verhalten sich die Isoharnstoffäther wie die entsprechenden Thioharnstoffe. Sie können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsstoffe für eine oxydative Entschwefelung eingesetzt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den je- (,5 weiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durcngeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzeinen Fällen einen gewünschten individuellen Sulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Sulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, daß man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und dan Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedom-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Beispielsweise zeigen der N-[4-{j3-(6-Chlor-chinoline-carboxamido^äthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclopentylmethyl-harnsloff, der N-[4-(/?-{2-Methoxy-5-methylbenzamido^äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff und der N-[4-(J?-(3-Chlor-benzamido}-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclopentyl-methy!-harnstoff in der oben angegebenen Dosis eine maximale Blutzuckersenkung von 50% und darüber.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Sulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. In der nachfolgenden Tabelle sind die Grenzwerte von erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindungen 1 bis 5) sowie der Vergleichsverbindung (Verbindung 6) zusammengestellt. Der Grenzwert gibt diejenige Menge Wirksubstanz in mg/kg Versuchstier (Kaninchen) an, nach deren p. o. oder i. v. Verabreichung noch eine deutliche Bluizuckersenkung beobachtet wird.
Tabelle
Grenzwert am Kaninchen, mg/kg
p. o. i. v.
N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-chlor- 0,012 0,006
benzamido)-äthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-cyclopentyl-
methyl-hamstoff
N-[4-(j3-(6-Chlor-chinolin- 0,012 0.006
8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo-
pentyl-methyl-harnstoff
N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-chlor- 0,025 0,012
benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-cyclo-
pentyl-methyl)-harnstoff
N-[4-(/J-(2-Äthoxy-5-chlor- 0,025 0,012
benzamido)-äthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-cyclopentyl-
methyl-harnstoff
N-f4-(j3-(2-Methoxy-5-methyl- 0,025 0,012
benzamido)-äthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-cyclopentyl-
methyl-harnstoff
N-[4-(jS-(2-Methoxy-5-chlor- 0,025 0,012
benzamido)-äthy!)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harn-
stoff (Vergleichsvcrbindung)
2.
3.
4.
5.
Die beschriebenen Sulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von > Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, applizierl werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxidc, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise κι Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragen! oder Magncsiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Sullonylharn- r, stoffe als Wirksloff enthält, /.. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Sulfonylharnsioffcs und dem gewünschten :?< > Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheil etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosicrungseinheilcn verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Dibates mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabctika. jo
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der crfindungsgemaßcn Sulfonylharnstoffe verwendet werden können.
Beispiel 1
N-[4-(/i-<2-Mcihoxy-5-mcthyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-cyclopcnlyl-mcthyl-harnstoff
41)
20,3 g N-[4-(/i-(2-Mclhoxy-5-methyl-bcnzamido)-äthyl)-bcnzolsull<.;nyl]-carbaminsäurc-methylestcr
(Schmp. 169—171"C) werden in 100 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 4,95 g Cyclopcnlylmelhylamin erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Man gießt 4-, die klare Lösung in sehr verdünnte (etwa 0.25%igc) wäßrige Ammoniaklösung, filtriert unter Verwendung von Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene N-[4-(ß-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyI)-benzolsuIfonyl]-w N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff wird abgesaugt. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 147bisl49°C.
In analoger Weise erhält man aus Cyclopcnlylmethylamin und
N-[4-(/?-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzol-
sulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 173 bis 175-C
den N-[4-/?-{2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzol-
sulfonyI]-N'-cyciopentyI-melhyl-harnstoff vom F.
152 bis 154° C (aus Methanol);
N-[4-(/?-{2-Methoxy-5-chIor-benzamido)-propyl)-benzolsulfonylj-carbaminsaure-metffylester, F. 201 bis 2030C, b5
den N-[4-(/?-(5-ChIor-2-Tnethoxy-benzarnido)-propyl-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-methyl-hamstoff vom F. 180-182° C (aus Methanol); N-[4-(/J-(2-Melhoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäuremethylester, F. 189 bis191°C,
den N-[4-(/J-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-methyl- harnsloff vom F. 173 bis 174"C(aus Methanol);
N-[4-(/?-(3-Methoxy-5-chlortiophen-2-carboxamidoj-äthylj-benzolsulfonylj-carbaminsäuremethylesler, F. 186 bis 188°C,
den N-[4-(/i-(3-Methoxy-5-chlorthiophcn-2-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-cyclopenty!- methyl-harnsloff vom F. 130 bis 132°C (aus Wasser-Äthanol);
N-[4-(^-{o-Chior-chinoiin-8-carboxamido)-äthyi)-benzolsulfonylj-carbaminsäurc-methylester, I". 199 bis 201° C,
den N-[4-(/}-(6-Chlor-ehinolin-8-carboxamido)-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-methyl- harnsloff vom F. 205 bis 2070C (aus Melhanol-DMF);
N-[4-(^-(2-Äthoxy-5-chlor-bcnzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäure-melhylester, F. 203 bis 2050C,
den N-[4-(/J-(2-Älhoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-methyl-harnsloff vom F. 181 bis 182"C (aus Wasser-Methanol);
N-[4-(/?-(3-Chlor-bcnzamido)-äthyl)-bcnzolsulfonylj-carbaminsäureincthylestcr, F. 171 bis 173°C, den N-^-^^-Chlor-benzamido^äthylJ-benzolsulfonyl]-N'-cyclopcntyl-mcthyl-harnsioff vom F. 169 bis 17TC(aus Methanol).
In analoger Weise erhält man aus 3-Mcthyl-cyclopcntyl-methylamin und
N-[4(^-(2-Mcihoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäure-methylcster. F. 189 bis191°C,
den N-^-^^-Mcthoxy-S-chlor-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-p-methyl-cyclopentyl- methyO-hamstoff vom F. 157,5 bis 158,5° C (aus Methanol);
N-[4-(^-(3-Meihoxy-5-chlorthiophcn-2-carboxamidoj-äthylj-benzolsulfonylj-carbaminsäure- methylestcr, F. 186 bis 188°C,
denN-H-iJJ-^-Methoxy-S-chlorthiophcn^-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl- cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom F. 162 bis 163°C (aus Wasser-Methanol-DMF);
N-^-OS-^-Chlor-chinolin-e-carboxamido^äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 199 bis 2010C
denN-l/H/^e-Chlor-chinoIin-S-carboxamido)-äthylJ-benzolsulfonylj-N'^S-methyl-cyclopentylmethyl)-harnstoff vom F. 162 bis 163° C (aus Wasser-Methanol-DMF).
In analoger Weise erhält man aus 2-Äthyl-cyclopentylamin und
N-[4-(j3-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido)-äthy])-benzolsulfonylj-carbaminsäure-methylester, F. 179 bis 181-C,
den N-[4-(J?-(2-Methoxy-5-fluor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyI)- harnstoff vom F. 129 bis 130° C (aus Methanol);
N-[4-(/J-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 175 bis 177° C,
den N-[4-(/J-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom F. 128 bis 1300C (aus Methanol);
N-[4-(/3-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 203 bis 2050C,
den N-[4-(/!-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)- harnstoff vom F. 126 bis 128° C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man aus Cyclopentyläthylamin und
N-[4-(/J-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 169 bis 1710C,
den N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfony I]-N '-cyclopen ty l-äthy !-harnstoff vom F. 177,5 bis 179,5°C (aus Methanol);
N-[4-(|S-{2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäure-methylester,
F. 189bis191°C,
den N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-äthyl-harn- stoff vom F. 149 bis 151,5°C(aus Methanol);
N-[4-(/?-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 173 bis 175° C,
den N-[4-(/i-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyi]-N'-cyclopentyl-äthyl-harnstoff vom F. 161 bis 1630C (aus Methanol);
N-[4-(/?-(3-Äthoxy-thiophen-3-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester,
F. 163 bis 165° C,
den N-[4-(f?-(3-Äthoxy-thiophen-2-carboxamido)-äthyl^benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-äthyl-ham- stoff vom F. 177,5 bis 179°C (aus Methanol);
N-[4-(/?-(2-Methoxymethoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester,
F. 157 bis 159° C,
den N-[4-(/J-(2-Methoxymethoxy-benzamido)-äthylJ-benzolsuIfonylj-N'-cyclopentyl-äthyl-harn- stoifvom F. 115 bis 117°C (aus Methanol);
sulfonylj-carbaminsäure-methylester, F. 171 bis 173° C,
denN-[4-(j3-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-äthyl-hamstoff vom F. 160 bis 161°C(aus Methanol).
Beispiel 2
N-[2-(5-Methyl-2-methoxybenzamido)-1^3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-
methyl-harnstoff
g 2-(5-Methyl-2-methoxybenzamido)-l,23,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonamid löst man in einer Lösung von 1,2 g Natrium in 16 ml Methanol und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 40 ml Aceton auspendiert, mit 0,7 g Cyclopentylmethylisocyanat versetzt und anschließend 4 Stunden gekocht Dann wird abgesaugt und der Rückstand in einer Lösung von Soda-Bicarbonat aufgenommen. Man filtriert über Aktivkohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der ausfallende Sulfonylharnstoff sintert bei IOO°C, F. 118 bis 120° C.
r) B e i s ρ i e I 3
N-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-indan-5-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff
2,4 g N-(2-Aniinoindan-5-sulfonyl)-N'-cyclopentyl-
ID niethyl-harnstoff (F. 192 bis I94°C, hergestellt durch Verseifen von 2-N-(Acetamido-indan-5-sulfonyl)-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff, F. 107 bis 109°C) werden in 10 ml Wasser und 3,6 ml 2 η-Natronlauge gelöst. Dazu tropft man unter Kühlung eine Lösung von 1,7 g
Γ) 5-Chlor-2-methoxy-benzoyl-chlorid in 5 ml Methylenchlorid und läßt 1 Stunde nachrühren; dann erwärmt man langsam und verdampft das Methylenchlorid. Der ausgefallene Sulfonylharnstoff wird abgesaugt und in verdünnter Natronlauge aufgenommen. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert und fällt das Natriumsalz durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge aus. Dann wird das Natriumsalz wieder in Wasser gelöst und nach Zugabe von Natronlauge erneut ausgefällt. Schließlich fällt man die freie Verbindung aus der alkalischen Lö-
2r> sung mit Salzsäure aus und kristallisiert aus Methanol um, F. 194 bis 196° C.
Beispiel 4
N-[4-(|3-(2-Methoxy-5-methyI-benzamido)-äthyl)-"' benzolsulfonyiJ-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff
14,5 g N-[4-(j8-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido) äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-phenylthioharnstoff löst man in 50 ml Dioxan. Nach Zugabe von 6 g Cyclopentyl-
j-, Triethylamin erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abdestillieren des Dioxans löst rran in 1%igem Ammoniak. Man saugt durch Kohle ind säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-ben-
4Ii zolsulfonyfJ-N'-cyclopentyl-methyl-thioharnstoff
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 152 bis 154° C.
4,89 g N-[4-(jS-(2-Methoxy-5-methyl-benzsmido)-äthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclopentyl-methyl-thioharn- stoff löst man in 20 ml 2 η-Natronlauge und 10 ml Dioxan. Nach Zugabe von 20 ml 3O°/oigem Wasserstoffsuperoxid erhitzt man 15 Minuten auf dem Dampfbad.
Man säuert mit 2 η-Salzsäure an und saugt die Krrstalle ab. Der so erhaltene N-[4-(J?-(2-Methoxy-5-me-
w thyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentylmethyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 148 bis 150° C.
Beispiel 5
N-[4-(/?-{3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-
methyl)-harnstoff
433 g N-[4-(ß-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbox-
amido^äthylj-benzolsulfonyl-carbaminsäure-methylester, F. 186 bis 188° C werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1,2 g 2-Äthyl-cyclopenlylmethylamin 2 Stunden im Rückfluß gehalten. Man gießt die klare Lösung in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung, filtriert und säuert mit 2 η Salzsäure an. Der erhaltene N-[4-(ß-{3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyI)-
harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 160 bis 161°C.
In analoger Weise erhält man aus 2-Äthyl-cyclopentylamin und
N-[4-(|3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester, F. 189 bisl91°C,
den N-[4-(j2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido}-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-älhyl-cyclopentylmethyl-harnstoff vom F. 129 bis 1300C (aus Methanol);
N-[4-(/3-(2-Methoxy-5-irifluormethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester, F. 167 bis 1700C,
den N-[4-(/J-(2-Mmhoxy-5-trifluormethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom F. 129 bis 1300C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl-cyclopentyl-methylamin und
N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbiiminsäuremethylester, F. bis 199° C,
den N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-iS-methyl-cyclopentylmethyO-harnstoff vom F. 150 bis 151°C (aus Methanol).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
    X-CO-NH-A-SO2-NH-CO-Nh-R1 in welcher bedeuten
    R1 Cyclopentylmethyl; Alkylcyclopentylmethyl mit bis zu 2C-Atomen im Alkylrest oder Cyclopentyläthy]
    R2
    O-Alkyl
    oder
    O-Alkoxyalkyl
    Cl
    wobei R2 Wasserstoff, F, Cl, Br, CF, oder CH, darstellt,
    b) r.
    O-Alkyl
    wobei R-' Wasserstoff oder Cl bedeutet.
    A die Gruppierung
    CH2- CH2-CH, Z Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoff en gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Amin der allgemeinen Formel R1—NH2 oder dessen Salz mit einem X—CO—NH-A-substituierten Sulfonyl-isocyanat, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoff, -semicarbazid oder -semicarbazon umsetzt oder ein Sulfonamid der allgemeinen Formel
    X-CO-NH-A-SO2-NH2
    oder dessen Salz mit einem R1-substituierten ι ■> Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiolcarbamin
    säureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt,
    b) einen entsprechenden mit X—CO—-NH-A-substituierten Sulfonylisoharnstoffäther, -iso-
    2(i thioharnstoffäther, eine -parabansäure, ein
    -halogenameisensäureamidin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X-C=N-A-SO2-NH-CO-NH-R1
    -r> u
    in der U O-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, verseift oder hydrolysiert,
    ίο c) in einem entsprechenden X—CO—NH-A-
    oder X—CS-NH-Α-substituierten Sulfonylthioharnstoff oder einem X—CS-NH-A-substituierten Sulfonylharnstoff das Thio-Schwefelatom bzw. die Thioschwefelatome durch Sauerstoff ersetzt,
    d) an ein entsprechendes X—CO—NH-A-substituiertes Sulfonylcarbodiimid Wasser ailagert,
    e) einen entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfenylharnstoff oxydiert,
    f) in einen Sulfonylharnstoff der allgemeinen Formel
    H2N-A-SO2-NH-CO-NH-R'
    4ϊ durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise,
    den Rest X-CO- einführt, oder
    g) ein X-CO-NH-Α-substituiertes Sulfonylhalogenid mit einem R1-substituierten Harnstoff oder dessen Alkalisalz umsetzt oder ein
    ■io entsprechend substituiertes Sulfinsäurehaloge-
    nid oder, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, auch eine entsprechend substituierte Sulfinsäure oder deren Alkalisalz mit einem Hydroxyharnstoff der allgemeinen For-
    Vt mel
    R'-NH-CO-NH-OH
    umsetzt,
    und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
    3. Verwendung von Benzolsulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1 oder von deren Salzen bei der Bekämpfung von Diabetes.
    und deren Salze.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MTP848B (en) 1978-06-27 1980-06-24 Hoechst Ag Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use
WO2002002101A1 (fr) * 2000-07-05 2002-01-10 Ajinomoto Co., Inc. Composes hypoglycemiques
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1294957B (de) * 1966-07-02 1969-05-14 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen und -sulfonylsemicarbaziden
US3631205A (en) * 1966-12-15 1971-12-28 Sandoz Ag Sulfonyl urea derivatives
DE1568648C3 (de) * 1966-12-19 1975-03-27 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT321316B (de) * 1967-08-10 1975-03-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen und von deren Salzen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide

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