TWI246515B

TWI246515B - An arylation method for the functionalization of O-allyl erythromycin derivatives

Info

Publication number: TWI246515B
Application number: TW091110509A
Authority: TW
Inventors: Weijiang Zhang; Margaret Chi-Ping Hsu; Anthony R Haight; Matthew John Peterson; Bikshandarkoil A Narayanan
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2002-05-20
Publication date: 2006-01-01
Also published as: IL159004A0; ES2246403T3; BR0206106A; EP1399458B1; MXPA03010939A; KR20040014537A; DE60205377D1; EP1399458A1; WO2002096922A1; JP2004536075A; DE60205377T2; CN100422201C; US7071314B2; CA2449173A1; US20030125531A1; ATE301128T1; HK1064390A1; DK1399458T3; CN1633443A

Description

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領域本發明係針對一種供合成紅黴素衍生物使用之有效芳基化技術’包含使用低於6莫耳％鈀觸媒且未使用膦之改良 Heck反應。使用該改良Heck反應可在比一般Heck反應條件下更短之反應時間内獲得〇_晞基芳基聚環内脂族。改良 Heck反應可用於〇-晞丙基紅黴素衍生物之無膦芳基化方法中’用於0-烯基芳基紅黴素A衍生物之製法中，或用於 2羥基保護之6-0-晞基芳基紅黴素a衍生物之製法中。 t明背景紅Μ素A至D (以下列式I及表1表示）爲廣用於治療及預防細菌感染之習知及有效抗菌劑。

1246515 A7 B7 五、發明説明（表1

紅黴素 R1 R2 A -OH -Me B -Η -Me C -OH -H D -Η -H 然而，對於其他抗菌劑，已經確認具有對於紅黴素具有抗性或感應性不足之菌株。而且紅黴素A對於革蘭式陰性細菌僅具有弱活性。因此，持續的需要確認且合成具有改良之抗菌活性、對於發展之抗性具有低可能性，具有所需革蘭式陰性活性或具有抗標的微生物不期望之選擇性新穎紅黴素衍生之化合物。通常，紅黴素6-0-取代之衍生物爲已知之抗菌劑，6-0-甲基紅黴素A(卡羅黴素A (clarithromycin A)，揭示於美國專利第4,331，803號中）及6-0-甲基紅黴素B (卡羅黴素 B (clarithromycin B)，揭示於美國專利第4,496,717號中）均爲有效之聚環内脂族抗生素。最近，具有改良抗菌活性之紅黴素6 - 0 -取代之衍生物已經揭示於美國專利第5,866,549 ; 5,872,229 ; 5,919,916 ; 5,932,710 ; 6,040440 ; 6,075,011 及 6，124,269 號中。衍生6-0-烷基紅黴素衍生物之方法爲如美國專利第 5,866,549及6,075,011號及W0 00/78773號中揭示之使用 Pd(II)或Pd(0)觸媒、膦及無機鹼之Heck反應。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） W ^ i

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線 1246515 A7 B7

五、發明説明（然而，上述之一般技術有某些缺點。例如，烯丙基紅黴素衍生物以鈀觸媒、膦及芳基化劑之一般芳基化產率爲 3〇_6〇% °再者，依上述之參考文獻，反應需要高於10莫耳 %之把觸媒’且係在添加膦配物子之存在下進行。所需觸媒之量會因增加觸媒物質成本而增加製造成本，丟棄更多廢棄物且可能需自最終產物去除可能增壓之〉、亏物。雖然Heck反應之含膦及無膦條件爲化學文獻中已知，但操膦條件並未用於如紅黴素衍生物之聚環内脂族中。因此，更有效之芳基化法可有利的用於建構6·〇_取代之側鏈’其可增加取代之紅黴素衍生物之總體產出。再者’在多步驟紅黴素衍生物合成形成貌烯，接著在更後面階段芳基化中較有利。發明概要本發明係針對一種〇_晞丙基紅黴素衍生物之無膦芳基化之方法’包括之步驟爲於有機溶劑中，約90。〇至約12〇下’在無機鹼、相轉移觸媒及低於6莫耳❶/c鈀觸媒存在及未加膦下’使〇-烯丙基紅黴素衍生物之烯丙基與芳基化劑反應’形成0-缔基芳基紅黴素衍生物；接著視情況單離該〇-晞基芳基紅黴素衍生物。以該方法製成之化合物包含6-〇-(3_(3_喹啉基）-2-丙烯小基）紅黴素A-11,12-環狀胺基甲酸醋2·，4"-二苯甲酸酯，卜〇- ( ( 3-喹啉基）_2•丙烯+基）紅黴素Α_2·，4，，_二苯甲酸酯，6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2•丙烯-1-基）紅黴素Α-9-肟-2，，4，’-二苯甲酸酯，6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙晞-1·基）紅黴素a - 9 -肟-苯甲酸酯-2，,4，，-二苯甲酸酯， -7- Ϊ度^!1中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 2977、釐) ： w Ο ^ ^ ^ Ci 1246515 A7 _______ B7 五、發明説明（4 ) 6 0 ( 3 ( 3 -峻琳基卜2-丙晞·丨-基）紅黴素a-9-(異丙基環己基縮醛）妨-2，，4”_二苯甲酸酯，6_〇-(3-(3_喹啉基）_孓丙烯_ 卜基）紅黴素A-9-(異丙基環己基縮醛）肟-2，，4"_雙（三甲基）石夕境基酸’ 6-CU(3_(3_喹啉基）-2_丙烯+基）紅黴素a_9_ (二苯基膦基亞醯胺基）肟2，，4、二苯甲酸酯，卜⑺（3_ ( 3-喹淋基）-2-丙缔-1-基）紅黴素A-9_苯基硫亞胺2，，4，，_二苯甲酸酉曰6 〇 ( 3 - ( 3- 4琳基）_2_丙晞-1-基）紅黴素a-9-(特戊酿基）肟2’，4"-二苯甲酸酯，及6-〇_ ( (弘喹啉基）冬丙烯+ 基）紅黴素A-9-(異丙氧基環己基縮醛）肟。本發明亦針對製備〇_晞基芳基紅黴素A衍生物之方法，包括之步驟爲：使含無基之紅黴素A衍生物之羥基與烯丙基化劑反應，形成烯丙基紅黴素A衍生物，使該晞丙基紅黴素a衍生物之埽丙基在無機鹼、相轉移觸媒及低於6莫耳％鈀觸媒存在下’於有機溶劑中，未加膦且溫度約9〇 t至約12〇 t下反應’形成0-烯基芳基紅黴素A衍生物，接著視情況分離該0-烯基芳基紅黴素A衍生物。該方法中，#丙基化劑可爲具有鈀觸媒之碳酸烯丙基第二丁酯。以該方法製備之化合物包含卜〇- ( 3- ( 3-喹啉基）_ 2-丙晞-1-基）紅黴素a冬肟苯甲酸酯-2，，4”_二苯甲酸酯，6_ 0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素A-9-(異丙氧基環己基縮趁）月亏-2’，4’’-二苯甲酸酯，6-0- ( 3 - ( 3- 4淋基）-2-丙晞- 1- 基）紅黴素A-9-異丙氧基環己基縮醛）肟-2，，4、雙（三甲基）碎烷基醚，6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素A- 本紙張尺度仙中a a家標準(CNS) M規格(21G x 297公#) ~ · 1246515

9-(特戊醯基）肟2，,4"-二苯甲酸酯，及6_0_(3_(弘喳啉基卜 --丙綿-1-基）紅黴素Α-9·苯基硫代亞胺2,，4，，-二苯甲酸酯。本發明亦針對製備2·，4"_羥基保護之6_〇_晞基芳基紅黴素 Α衍生物之方法，包括之步驟爲：以芏少一羥基·保護劑保護6_羥基，2，_羥基，4、羥基紅黴素A衍生物之2，_羥基及4”_羥基，形成6_羥基，2，，4"_羥基保護之紅黴素A衍生物；以缔丙基化劑使該6-羥基，2，，4，，-羥基保護之紅黴素a衍生物之C-6-無基晞丙基化，形成6_〇_晞丙基，2，，4"_ _基保護之紅黴素A衍生物；在無機驗、相轉移觸媒及低於6莫耳％飽觸媒存在下，於有機溶劑中，未加膦及約90 Ό至約120 X：下，使6-〇3希丙基，2·，4”-羥基保護之紅黴素a衍生物芳基化，形成 2，4 -無基保護之6-0-缔基方基紅徽素A衍生物，接著視情況單離该2，4”-無基保護之6-0-晞基芳基紅徽素a衍生物。上述方法進行後，該2f，4”-羥基保護之6-0-晞基芳基紅黴素A衍生物之2’-及4’’ -經基保護之位置可經去保護。依據上述方法製備之化合物包含6-0- ( 3 - ( 3 -喹琳基）-2-丙晞-1-基）紅黴素A肟2*，4"，9-三苯甲酸酯，6_〇_ ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）-2’，4π-0-二芊酿基紅黴素A-9- ( 0-異丙氧基環己基縮酸）月亏，6-0- ( 3- ( 3-峻淋基）-2-丙晞-1-基）-2’，4’·-0-雙-三甲基碎坑基紅黴素Α-9- ( 0-異丙氧基環己基縮酸）J3亏， 6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-(丙烯-1-基）紅黴素Α-9- ( 0-異丙氧基環己縮醛）肪及6-0- ( 3- ( 3-峻啉基）〜2-丙烯-1-基）紅黴素Α- -9- 务紙瑪尺·庳適/1中國國家標準(cns) Α4規格(：m)x的7公釐） …二 C b 0 裝訂 !246515 A7 __ ____B7 五、發明説明（6 ) (特戊醯基）肘2·，4”-二苯甲酸酯。孩方法中，羥基-保護劑可爲苯甲酸酐、丙酸酐、乙酸肝或三甲基矽烷基氣，其中2,及4”位置可以以相同或不同保護基保護。烯丙基化劑可爲具有鈀觸媒之碳酸烯丙基第二丁酉旨。針對上述方法之任一種，芳基化劑可爲芳基自化物，其中之芳基鹵化物可爲溴苯、4-溴氣苯、4-溴吡啶、8-溴喹啉、4-溴苯甲醚、1_溴-4-氟苯、或溴喹啉，相轉移觸媒了爲四丁基按氟化物、四丁基铵溴化物、四丁基铵破化物、四丁基銨硫酸鹽或其結合物，鈀觸媒可乙酸鈀（π)、氯化鈀（II)、鈀二亞芊基丙酮、二氯雙（乙腈）鈀（π)、二氯雙（爷腈）鈀（II)、二氯二銨鈀（II)、乙醯基丙酮酸鈀（Π)、嗅化鈀（II)、氰化鈀（II)、碘化鈀（印、氧化鈀、硝酸鈀（π) 水泛物、硫故免（II)水合物、三氟乙酸免（Η)、四氣免酸四按免（II)、四氟硼酸肆（乙腈）鈀（11)或其結合，有機溶劑可爲二甲氧基乙烷、乙腈、Ν，Ν_二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、1，3·二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮、Ν-甲基吡洛：fe酮、甲苯、四氫呋喃或其結合；且無機鹼可爲 K2C〇3、KOAc、NaOAc、Li2C03、LiHC03、Ag2C03、 Cs2C03、KHC03、K2C〇3、Na2C〇3、或 NaHC03。本發明亦針對6-0-丙烯基紅黴素a之無膦芳基化之方法，包括之步驟爲：使6-0-丙烯基紅黴素A之烯丙基與3-溴4淋在碳酸氫鈉、四丁基銨氣化物及低於6莫耳°/〇Pd(OAc)2存在下，於 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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N，N-二下反應接著甲基甲醯胺中，未加膦且溫度在約9〇χ：至約12〇τ ’形成6’〇_(3_(3_,奎、林基）士丙晞基）紅黴素a : 視情況分離6-〇_(3_(3+林基）_2_丙缔〈·基）紅徽素A。本發明亦針對單槽晞丙基化及芳基化紅黴素八之方法，包括之步驟爲：使紅黴素A之6-短基與羰三烯丙基第三丁醋及把觸媒反應，形成6-0-丙烯基紅黴素a ; 使6-0-丙烯基紅黴素a之烯丙基與％溴喹啉在碳酸氫 j、四丁基銨氯化物及低於6莫耳％ tpd(〇Ac)2觸媒存在卜，於N，N-二甲基甲醯胺中，未加膦且溫度約9〇至約 120(：下反應，形成6-〇_(3-(3-喹啉基）_2_丙晞小基）紅黴素A ;接著視情況分離6-0-(3-(3-喹啉基）_2_丙烯-1-基）紅黴素a。本發明亦針對製備6-〇_(3-(3·喹啉基）_2_丙烯基）紅黴素A-2，4"-二苯甲酸醋之方法，包括之步驟爲：以苯甲酸酐保護紅黴素A之2，_羥基及4'羥基，形成紅黴素A2f，4"-二苯甲酸酯；以碳酸烯丙基第三丁酯及鈀觸媒使紅黴素A 2，，4"_二苯甲之C-6-無基晞丙基化，形成丙晞基紅徽素a 2· 4，，_ 二苯甲酸酯；在凌酸氫鈉、四丁基銨氯化物及低於6莫耳％ pd(〇Ac)2 觸媒存在下，於N，N-二甲基甲醯胺中，未加膦且溫度約90 至120 C下，以3-溴峻琳使6-0-丙，婦基紅徵素a 2，4"-二苯 -ii - 晚释用中國國家標準(CNS) Λ4規格(21()x 297公釐) 1246515 A7 _ B7______ 五、發明説明（8 ) 甲酸酯芳基化，形成6-0-( 3-(3-峻啉基卜2·丙烯-1-基）紅黴素Α-2·，4”-二苯甲酸酯：接著視情況分離6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙晞-1、基）紅黴素Α-二苯甲酸酯。發明詳細敘i 名詞定義本文中所用”烷基” 一詞（單獨或結合）係指q-Cu直鏈或支鏈、經取代或未經取代之由飽和之烴藉由一氫原子衍生之飽和缝基，除非燒基在之前加上CX_Cy名稱。燒基之代表性實例爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。本文中所用之”烯基”一詞（單獨或結合）係指含2至10個碳原子之經取代或未經取代直鏈或經取代或未經取代支鏈烯基。該基之實例包含（但不限）乙烯基、2-丙晞基、E-及 Z-戊埽基、癸缔基等。本文中所用"烯丙基π —詞係指-ch2-ch=ch2官能基。 π低級"改質之”烷基"、”烯基”、”炔基”或’，烷氧基"係指供特殊官能度之單元。例如低級燒基意指Ci-C6燒基。本文中所用”芳基”或”芳系”一詞（單獨或結合）係指具有約6至12個碳原子之經取代或未經取代碳環芳系基，如苯基、莕基、雖滿基、莫基、芴基及蒽基；或爲含至少一橋 % N、〇或S原子之^'系）衣之雜被芳基，如咬喃基、p塞吩基、咐咬基、P比洛基、4峻基、CT塞峻基、咪吐基、p比吐本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) ο ί·-' (τ· 〆.，

〇 <J i- KJ K.P 1246515

AT _______B7 _ 五、發明説明（9 ) 基、2-吡唑啉基、吡唑啉啶基、異呤唑基、異嘧唑基、 1，2,3-’ 一峻基、1，2,3-三吐基、1,3,4-p塞二峻基、塔μ井基、 σ密淀基、吡畊基、1,3,5-三畊基、1，3,5-三嘧吩基、峭哚畊基、啕哚基、異啕哚基、3Η_喇哚基、嘀哚啉基、苯幷[b] 吱喃、2,3-二氫苯并呋喃、苯幷问嘧吩基、iH- 4丨唑基、卞咪唾基、苄噻唑基、嘌呤基、4H〃奎啉畊基、異喹啉基、月桂淋基、g太P井基、ΪΤ奎吐淋基、p奎崎ΤΓ林基、1，8-莕咬基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩畊基、吩p塞畊基、苯氧 P井基、说唾幷[l，5-c]嘧畊基等。”芳基烷基”及”烷基芳基” 中之"烷基’’及”芳基”之定義均如上。”晞基芳基，，中之”烯基及π芳基”之定義均如上。環可經多重取代。本文中所用，，環烷基” 一詞係指具有3至10個碳原子及i 至3環之脂系環系統，包含（但不限）環丙基、環戊基、環己基、原冰片烯基及金剛烷基。環烷基可未經取代或以一、二或三個獨立選自低級烷基、自烷基、烷氧基硫代烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、函基、氫硫基、硝基、羧醛、羧基、烷氧基羰基及胺基甲醯胺之取代基取代。 ”環垸基”包含順式或反式形式。再者，取代基在且皆知書環系統中可在橋或挂位置。至於本文中所用之”羥基，，一詞係指·〇Η。本文中所用之”羥基保護基，，係指技藝中已知可輕易移除’在合成程序中保護經基免於不必要反應，其可接著選擇性移除。羥基保護基之應用爲技藝中習知，且詳細敘述 ______-13- _ 本紙張尺度制t @ ®家鮮(CNS) Α4規格(210 X 297公#)~' --- 1246515 A7 B7 五、發明説明（Η)) 於紐：約 John Wiley & Sons 於 1999 年出版之 T. Greene 及 P. Wuts 之有機合成中之保護基，第3版中。羥基保護基之實例包含（但不限）甲基硫代甲基、第三二甲基矽烷基、乙酸鹽、苯甲酸鹽、丙酸鹽、三甲基矽烷基及第三丁基二苯基矽烷基等。 ’，經保護之羥基”一詞係指以上面定義之羥基保護基保護之經基，如辛si：基、乙醯基、丙驢基、三甲基石夕院基、三乙基矽烷基或甲氧基甲基等。本文所用”鹵化物”係指-I、-Br、-C1或-F。本文所用”氮保護基”係指技藝中可輕易移除之基，以保護氮基在合成程序之過程中免於不必要之反應，且可接著選擇性移除。氮保護基之應用爲技藝中習知，且敘述於紐約 John Wiley & Sons 於 1999 年出版之 T. Greene 及 P. Wuts 之有機合成中之保護基，第3版中。氮保護基之實例包含（但不限）胺基甲酸鹽、醯胺、芳基及烯胺等。本文所用之”膦”係指結構（Rt)3P之化合物，其中之Rt爲如上定義之烷基或芳基。本文所用”沒有膦”一詞係指反應在沒有如上定義之膦下反應。上述各詞之使用意指包含經取代以及未經取代之部位。取代可爲一種或多種基，如醇、醚、S旨、胺、颯、亞颯、羥基、硝基、氫基、羧基、胺、雜原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、醯氧基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、：1¾基、芳虎基、烯基、炔 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1246515 A7 B7 五、發明説明（11 ) 基、芳基、氰基、羧基、碳烷氧基、羧烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、烷基雜環基、雜環烷基、氧代、芳基磺醯基及芳烷基胺基羰基，或執行成長之任一取代基，或直接附接或以適當之連接物附接之取代基。連接物一般爲 1-3 原子之短鏈，含-C-，-C(0)·，-NH-，-S-，-S(0)-，-0-，-C(0)0-或-S(0)0-之任何結合物。環可經多次取代。

裝 I \ π紅黴素衍生物”或”紅黴素諸衍生物π係指紅黴素A -D(顯示於式I及表1中）及其衍生物。衍生物包含以不同之氫、羥基、烷基或烷氧基取代基取代之紅黴素A-D之C2至 C13氫、羥基、烷基或烷氧基取代基。使用紅黴素衍生物之其他實例揭示於美國專利第5,866,549 ; 5,872,229 ; 5,919,916 ; 5,932,710 ; 6,040440 ; 6,075,011 及 6，124,269 中，均在此提出供參考。寫

下列反應圖及實例中所用之簡寫爲：Bz爲芊醯基；Me 爲甲基；Ac爲乙醯基；Ph爲苯基；equiv爲當量；cone爲濃度；DMF爲N，N-二甲基甲醯胺；EtOAc爲乙酸乙醋； TBAC1爲四丁基銨氯化物；IP Ac爲異丙基乙酸酯； NaHMDS爲六甲基二石夕胺貌鋼；BrQuin爲3-溴口奎淋；F爲流速；min爲分鐘；％PA爲百分比峰値；TLC爲薄層層析； HPLC爲高壓液相層析；LC-MS爲液相層析-質譜；MW爲分子量；dppf爲二苯基膦基二茂鐵；dppb爲1，4-雙（二苯基膦基）丁烷，且dba爲二亞芊基丙酮。本發明之方法係以下列反應圖表示。反應圖1顯示芳基化製備中，烷烯在紅黴素衍生物中之結構。該烷烯之形成 -15 - 本紙^尺虞薄國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1246515 A7 B7

1246515 A7 B7 五、發明説明（13 )

反應圖2 下示之反應圖3説明實例1之程序，其係含烷晞紅黴素衍生物之無膦芳基化。

反應圖3 下示之反應圖4説明實例2之程序，其爲另一含烷烯紅黴素衍生物之無膦芳基化。 - -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1246515 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21() x 297公釐) 1246515 A7 B7 五、發明説明（15 )

下示之反應圖6説明例4之程序，依2之無膦芳基化製備，自聚環内脂族1製備起始物質聚環内脂族膦亞醯胺 2 〇

1 2 反應圖6 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1246515 A 7 B7 五、發明説明（π ) 下示之反應圖7説明實例5之程序，其爲聚環内脂族膦亞醯胺2之無膦芳基化。

2 e Μ Ν

反應圖7 下示之反應圖8説明實例6之程序，其係依4之無膦芳基化之製備，自聚環内酯族1製備起始物質聚環内脂族硫亞胺4。

NMe2 PBu3, PhSSPh

NMe2 反應圖8 下示之反應圖9説明實例7之程序，其爲聚環内醯胺硫亞胺4之無膦芳基化。 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（2]0 X 297公釐） '一 .n I、广一w υ jl 1246515 A7 B7 五、發明説明（)

反應圖9 下示之反應圖10説明實例8之程序，其爲單缸無膦芳基化0

反應圖10 下示之反應圖11説明實例9之程序，其爲另一單缸無膦芳基化。

反應圖11 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1246515 A7 _____B7 五、發明説明（IS ) 本發明係關於合成紅黴素衍生物所用之有效芳基化技術’包含使用低於6莫耳％把觸媒且未使用膦之改良Heck 反應。使用該改良Heck反應可在比一般Heck反應條件下更短之反應時間内獲得0-烯基芳基聚環内脂族。改良Heck反應可用於0-烯丙基紅黴素衍生物之無膦芳基化法中，用於〇-烯基芳基紅黴素A衍生物之製法中，或用於2，，4’，-羥基保護之6-0-晞基芳基紅黴素A衍生物之製法中。下列方法之特定討論包含代表性紅黴素衍生物起始物質、形成烷烯及芳基化之詳細敘述。紅黴素衍生物改良之Heck反應之起始物質爲紅黴素衍生物。”紅黴素衍生物"或"紅黴素諸衍生物”一詞係指紅黴素A_D (顯示於式I及表1中）及其衍生物（以下式II-VI舉例）。尤其，”紅黴素衍生物"係指以下類型之紅黴素：具有9-酮基；其中之9-嗣基轉化成不含取代基或具有取代辟經基氫之取代基之肟者；其中之9-酮基轉化成硫亞胺者；及其中之9-酮基轉化成膦醯亞胺者。上述類型之任一種均可視情況具有一般保護基以取代Γ及4”羥基之氫。例如，衍生物可包含以不同之氫、遂基、燒基或虎氧基取代基取代紅黴素A-D之C-2至C-13氫、羥基、烷基或烷氧基取代基。使用紅黴素衍生物之其他實例揭示於美國專利第 5,866,549 ; 5,872,229 ; 5,919,916 ; 5,932,710 ; 6,040440 ;6,075,011及6,124,269號中，該揭示均在此提出供參考。本文中所用"6-0-取代之紅黴素衍生物"係指紅黴素9-月亏 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1246515 A7 B7 五、發明説明（) 衍生物或紅黴素，其中各取代基如烷基、晞基、芳基或晞基芳基取代6-羥基之氫。較佳紅黴素衍生物説明如下。可用於本發明方法中之紅黴素衍生物係以下式（II)表示：

(II) 其中

Rp在各情況下獨立爲氫或羥基保護基； V係選自包含下列之基·· a) 0 b) 式N-0-R2之肟，其中 R2係選自包含：氫，低級烷基，芳基（低級烷基），及經取代之芳基（低級烷基）； c) 具有下式之肟 ? ΝΌ-C-R3 ;其中 R3係選自包含： -23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐） ^ ^ ：" Λ f ^ - 裝 # k 1246515

AT B7 五、發明説明（2〇 ) 烷基，烷基芳基，芳基，及經取代之芳基； d)具有下式之肟 f N—0—(j：—0—R4 R6 ;其中 R4係選自包含下列之群組：低級烷基，環烷基，芳基，芳基（低級烷基），或R4與R5或R4與R6及其所附接之原子一起形成含一個氧原子之5-至7-員環；及 R5及R6係獨立選自包含下列之群組·· 氫原子，低級烷基，芳基，芳基（低級烷基），或任一對選自（R4及R5 )、（ R4及R6 )、或（R5及 R6 )之取代基，且與其所附接之原子一起形成視情況含一個氧原子之5-至7-員環；其條件爲只有取代基（R4及R5)、（ R4及R6)、或（R5及R6)之一 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） Λ p

w ^ w u D

裝訂

1246515 A7 B7 21 發明説明對可以與其所附接之原子一起形成上面定義之主衣： e) 具有下式之肟： R7

I N-O-Si —Rs R9 其中R7、R8及R9在各情況下係獨立選自氫、低級烷基、芳基取代之烷基、芳基、環烷基、及低級烷基； f)

R^1 Ru 八N-N 其中R1Q及R11在各情況下係獨立選自氫、烷基或氮保護之基，或R10及R11 —起形成5-至7-員環烷基環； g) RI2v R13

Y 八Ν—Ν 其中R12及R13在各情況下係獨立選自氫、烷基或含氮之基；或R12與R13 —起形成5-至7-員環烷基環； h) 下式之硫亞胺其中之R14係選自包含氫、低級烷基、芳基取代之烷基、芳基、環烷基及低級烯基之群組；及〇下式之膦亞醯胺 -25 - 1246515 A7 B7 五、發明説明（22 ) v/\^NP(〇)(R15)(R16) 其中R15及R10各獨立選自包含氫、低級烷基、芳基取代之烷基、芳基、環烷基、及低級烯基；且Z爲羥基或經保護之羥基。另一有用之紅黴素衍生物爲6-0-取代之紅黴素衍生物，如式（III)所示

其中Ra係以下式表示：

RICIR RIC II R丨c·—R 且其中Rp、V及Z之定義如上；且在各情況下之R係獨立選自包含氫、烷基、齒素、芳基及經取代之芳基。式（III)之化合物可視情況去保護，且經去肪化，獲得式 (IV)之化合物。亦爲一種紅黴素衍生物，其可用於本發明之方法中。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1246515 A7 B7

另一種有用之紅黴素衍生物爲下式之結構V之紅黴素衍生物。

其中R17爲鹵素或烷基；且Rp、Ra及V之定義均如上。式（II)、（III)、（IV)及（V)之化合物立即用於式（VI)所示之聚環内脂族抗生素之合成中，如美國專利第5,866,549號中之敘述。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） ^ ^ w U v> 1246515 A7 B7 五、發明説明（24 )

(VI) 其中之Rp及Ra之定義如上。芳基化本發明之芳基化爲去除膦試劑之改良Heck反應。Heck反應爲習知，且在許多文獻中均有詳細討論，如有機金屬化學期子j ，第 576 册，pp. 16-22，（1999); Chemical Society Reviews, vol. 27, pp. 427-436, (1998); Tetrahedron· vol. 53 (22), pp. 7371-7395, (1997)及 Contemp· Org· Synth., vol. 3 (6), pp. 447« 471，（1996)，尤其是其中所列之參考。意外的，不使用膦試劑在遠低於標準Heck條件之時間下獲得更高產率之產物，如下列實例10中之説明。除有利的提供較短之反應時間外，去除膦試劑可降低製造成本且減低不必要之副產物。針對本發明之實務，可使用許多不同鈀觸媒之任一種，如乙酸鈀（II)、氣化鈀（II)、鈀二亞芊基丙酮、二氣雙（乙月青）鈀（II)、二氯雙（芊腈）鈀（II)、二氣二銨鈀（II)、乙醯基丙酮酸鈀（II)、溴化鈀（II)、氰化鈀（II)、碘化鈀（II)、氧化鈀、硝酸鈀（II)水合物、硫酸鈀（II)水合物、三氟乙酸鈀 (II)、四氯鈀酸四銨鈀（II)、四氟硼酸肆（乙腈）鈀（II)等。 -28- 本紙银歧度適胂國國家標準(CNS) Λ4規格(210 X 297公犛） U。： * u 1246515 A7 p_— —_ B7 _ __ 五、發明説明（25 ) 較佳之觸媒爲Pd(〇Ac)2 (乙酸免（[I))。反應操作全部所需之觸媒低於6莫耳％。較好，觸媒之範圍爲一至五莫耳％，且目前最佳量之觸媒爲二莫耳。/〇。改良之Heck反應可使用如二甲氧基乙烷、乙腈、N，N•二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基-3,4,5，卜四氫 -2(1H)-喃咬酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃或其結合物之有機溶劑。針對改良之Heck反應目前較佳之溶劑爲 N，N-二甲基甲醯胺。較好，每克之烷烯使用5_1〇毫升溶劑。芳基化係在沒有一般試劑下進行。去除磷一般爲較佳，因爲DMF中無磷之鈀可增加產率且縮短反應時間。改良之Heck反應可在約90 °C至約120 °C下進行；且較好在約11〇°c下進行。一般反應時間爲12〇分鐘至18小時，但反應一般會在三小時内完成。較好使用之無機鹼爲K2C〇3、KOAc、NaOAc、Li2C03、

LiHC03、Ag2C03、Cs2C03、KHC03、K2C03、Na2C03 及

NaHCCh。目前最佳之鹼爲碳酸氫鈉。本發明之方法中，每當量起始物質會使用約1.5至約3當量之鹼。芳基化劑可爲芳基自化物，如溴苯、4-溴氯苯、4-溴外匕啶、8 -溴喹淋、4 -溴苯甲醚或1-溴-4-氟苯等。目前較佳之芳基自化物爲3-溴喹啉。芳基化劑之量對烷烯起始物質 (欲芳基化者）目前較佳之比例爲1.2:1。當進彳亍改良之Heck反應時’可使用相轉移劑如四丁基铵氯化物、四丁基銨硫酸鹽、四丁基銨碘化物、四丁基按漠 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（21<) X 297公釐） 1246515 A7 ---------B7_ 五、發明説明（26 ) 化物等。目前較佳之相轉移劑爲四丁基銨氣化物。相轉移劑對晞起始物質目前較佳之比例爲1 : 1。依下列實例，改良之Heck反應已經用於改良6-0-烯丙基。然而’期望該反應對於紅黴素衍生物之其他位置如C-11或C12之衍生化應同樣有利。可配合本發明之方法使用之各種步驟討論如下。 2·-及4”-羥基保護/去保護紅黴素衍生物之2’-及4"- #垔基可藉由在非質子溶劑中與適當之羥基保護基反應保護。一般之羥基保護基包含（但不限）貌基化劑、乙醯基化劑、碎烷基化劑及酸肝等。適用之無基保護基爲例如乙酸肝、丙酸奸、苯甲酸奸、氯甲酸芊酯、或三烷基矽烷基氯。非質子溶劑之實例爲二氣甲烷、氣仿、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷二酮、二甲基亞颯、N，N-二甲基乙醯胺、穴甲基鱗三酶胺酸、乙基、1，2_二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、丙酮及其結合物。紅黴素衍生物之2’-及4”-羥基之保護可以以相同或二不同之試劑，依序或同時達成。保護羥基最佳之基爲苯甲酸酯保護基。羥基之苄基化一般係藉由以芊基化劑如爷醯基鹵化物或爷Sf基Sf處理紅黴素衍生物達成。 2·-及4、之去保護係依據文獻中敘述之方法進行，如紐約 John Wiley & Sons 於 1999 年出版之 τ· Greene 及 p. Wuts 之機合成中之保護基，第3版中之詳細敘述。當保護基爲酯類如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯時，化合物可藉由以乙醇 -30- 本紙g國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐） 1246515 A 7 B7 五、發明説明（27 ) 或甲醇去保護。當欲移除之基爲三境基錢基時，化合物可以以四氫呋喃中之氟化物或乙腈處理。一般之方法如此處之詳述，可在單一槽中進行本發明之方法，但需了解所述之方法可以以多槽進行。”單槽"法爲可在單一反應槽中進行之方法。熟習本技藝者需了解單槽法可提供某些優於多槽法之優點。例如，單槽法較不需要成分之處理及/或轉移，因此可降低意外或錯誤之危險。單槽法因降低反應成分之處理及移轉，因此亦比多槽法便宜。本發明方法之反應芫成後，可藉由一般方法自反應混合物回收或分離所需之化合物，例如下列步騍之任一種或任何適當之結合：調整反應混合物之pH ;藉由例如減壓蒸發;春劑;辰縮反應混合物；藉由例如過濾反應殘留物分離；或若沒有產生結晶沉澱物，則以二互溶溶劑萃取混合物，接著自萃取液蒸發溶劑。若需要，可藉由一般技術進一步純化所得之產物，例如結晶或各種層析技術，如管柱層析或製備用薄層層析。反應混合物中若需要以可含有其他成分，如溶劑、觸媒、稀釋劑及其他物質，只要添加之外來物質不會實質的改變上述反應之性質，但可添加以促進反應、壓制副反應’或改善合成之純化步驟即可。可以以本發明方法製備之化合物包含可抑制免疫力、抗 Μ生物、抗菌、抗遽過性病毒、消炎、及抗增生活性之化合物’且可具有反化學治療藥物抗性之能力。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210><297公#) 1246515 A7 B7 五、發明説明（28 ) 以本發明方法合成之化合物亦發現具有治療自我免疫疾病之能力，如類風濕症關節炎、Hashimoto、甲狀腺炎、多重性硬化、肌肉無力症、第I類糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、絲球體性腎炎等。其他用途包含治療及預防發炎及增生皮膚病及免疫藥物患者之皮膚病徵，如牛皮癖、變位皮膚炎、及大泡性表皮鬆懈。可使用本發明化合物之其他例包含各種眼睛疾病 (自我免疫及其他），如眼部疱疹、鞏膜炎及革蘭氏眼疾等。此等實例係用於敘述較佳具體例，及本發明方法之用途，但除申請專利範圍中所述外，並不用於限制本發明。實例1 6-0- ( 3- ( 3-峻琳基）-2-丙晞-1·基）紅徵素2’，4"-二苯甲酸酯係依下列方式，以無膦Heck反應合成。將2克6-0-晞丙基2'，4”-二苯甲酸酯紅黴素a ( 2莫耳，由紅黴素衍生物之烯丙基化製備，如W0 00/78773號所述）、 0.5克3-溴喹啉（2.5毫莫耳）、0.28克氯化四丁基銨（2毫莫耳）、0.25克碳酸氫鈉（3毫莫耳）、pd(〇Ac)2 3〇毫克（〇 ]毫莫耳）及20毫升DMF注入槽中。以n2除氣後，使反應混合物在100 C擾摔4小時。接著添加4〇毫升乙酸乙g旨及4〇毫升水。接著’分離有機層且以20毫升水洗滌二次。將所得乙酸乙酯溶液瘵發成殘留物，接著添加毫升乙腈。在5〇 C攪掉2小時後’將反應混合物冷卻至室溫。過;慮固體且以10毫升乙腈洗滌，在45 °c眞空下乾燥，獲得124克產物

裴訂

-32- 1246515 A7 B7 五、發明説明（29 ) 6-0-(3-(3-喹4基）-2-丙晞-卜基）紅黴素2，，4，，-二苯甲酸酯。產率55%。實例2 • 6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙晞-1-基）紅黴素u，12•環胺基甲酸醋，2’，4"- 一本甲版酉曰係依下列方式，以無膦Heck反應合成。將2克6-0-两缔基紅撤素11,12-環胺基甲酸自旨2，4·，-二苯甲酸酯（2莫荨，由紅黴素衍生物之烯丙基化製備，如W0 00/78773號所述）、〇·5克3_溴喹啉（2.4毫莫耳）、〇 56克四丁基銨氯化物（2毫莫耳）、0.25克碳酸氫鈉（3毫莫耳）、1〇毫克Pd(OAc)2 ( 2%毫莫耳）及12毫升DMF注入槽中。以n2除氣後，使反應混合物在110 °C攪拌2.5小時。接著添加25毫升IP Ac及10毫升蒸餾水，有機層以12毫升水洗滌二次。接著使IP Ac溶液通過0.5克FILTROL墊，且以5毫升IP Ac洗滌。接著將合併之1PAc溶液濃縮至10毫升，再添加ίο毫升庚烷且冷卻至4 °C 16小時。過濾固體且在45 °C眞空下乾燥，獲得1·89克產物6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素11，12-環胺基甲酸酯，2’，4"-二苯甲酸酯，產率84%。實例3 6-0- ( 3-(3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素A肟2，，4"，9-三苯甲酸醋係依下列方式，以無膦Heck反應合成。將6-0-烯丙基紅黴素A肟2\4”，9·三苯甲酸（A，1.10克， MW 1101.3，1.0毫莫耳，1.0當量，依WO 00/78773中階式之程序製備）、3-溴p奎啉（0.25克，JMW 208.1，1.2毫莫耳， -33 - 本恥張尺，每.巩“中國國家標準(CNS) A4規格(1Π0 X 297公釐） o w v |

裝訂

線 1246515 A7 B7 五、發明説明（30 ) 1.2當量）、乙酸鈀（5毫克，MW 224.5，〇·〇2毫莫耳，0.02 當量）、碳酸氫鈉（0.13克，MW 84.0，1.5毫莫耳，1.5當量）及四丁基銨氣化物（0.28克，MW 277.9，1.0毫莫耳， 1.0當量）注入15毫升加壓管中，且在DMF(6毫升）中形成漿料。將管密封，接著使混合物在攪拌下加熱至110 °C。加熱時，漿料變稀且淡橘色溶液轉成棕色。二小時後，以 HPLC分析顯示起始物質已經消耗。再將反應混合物冷卻至室溫，且以10毫升水及20毫升乙酸異丙醇稀釋。使層分離，有機層進一部以5毫升乙酸異丙醇稀釋，接著以水 (2x20毫升）洗滌。隨後，有機層以硫酸鈉脱水，且氣提溶劑形成發泡體。分離之固體6-0- ( 3-(3- 4琳基）-2-丙晞小基）紅黴素A肟2，，4，，，9-三苯甲酸酯B之重量爲ι·2克。HPLC 分析顯示含有3-溴喹啉（相對於產物爲9.3% )、烯醇醚（相對於產物爲5.4%)及區異購物（相對於產物爲7.8%)。使用上述程序，亦進行下列改良之Heck反應：以6-0-晞丙基_2’，4"-0-二芊醯基紅黴素A M (C)形成6-0一 (3_ ( 3-喹啉基）_2_丙烯小基）-2’,4π-〇_二芊醯基紅黴素a Μ ; 以6_〇-晞丙基_2，，4”_〇_二苄醯基-紅黴素α-9-( 〇-異丙氧基環己基縮醛）肟（D)形成6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙晞+ 基），4”-〇-二爷gf基紅黴素Α-9- (0-異丙氧基環己基縮齡）以6-0-烯丙基·2，，4”-〇-雙-三甲基矽烷基-紅黴素a斗（〇_ 異丙氧基環己基縮醛）Μ (E)形成6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-两 -34- 本幻i㈣巾{§ aΑ4規格(21GX297公资)一 —一 1246515 A7 ____B7 發明説明（31 ~) " -- 烯_1_基）_2，，4"_〇·雙-三甲基矽烷基紅黴素A_9_(〇_異丙氧基環己基縮醛）月亏；及以6-0-烯丙基紅黴素A-9-(0-異丙氧基環己基縮醛）肟 (F)形成6-0-(3-( 3-崦啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素A_9_(〇•異丙氧基環己基縮醛）月亏；且獲得類似結果。化合物C-F亦依據WOOO/78773中揭示之程序製備。實例4 6-0-烯丙基紅黴素A_9_(二苯基膦亞醯胺基）肟2，，4”_二苯甲酸酯2(無膦Heck反應之起始物質）係如下列般合成。在4°C下，將含Ph2PCl(0.8毫升，2·2當量）之二氯甲烷（5 毫升）溶液由滴加漏斗缓慢注入含咪唑（6〇〇毫克，4 4當量）之二氯甲烷（15毫升）溶液中。滴加速率經控制，使得内溫不超過5 °C。接著以小量二氯甲烷（2毫升）洗滌滴加漏斗，且添加於渾濁白色混合物中。混合物於〇下3〇分鐘後’經滴加漏斗注入含6-0-晞丙基紅黴素A-9-肋2，，4，，-二苯甲酸醋，聚環内酯族丨（依據W〇 00/78773中揭示之程序合成’ 1.994克’ ι·〇當量）之二氣甲烷（5毫升）溶液，同時使内溫維持在不超過5乇。滴加漏斗亦以二氯甲貌（3毫升）洗務。所得混合物在〇 t攪拌3〇分鐘，此時以hplC及 TLC分析沒有起始物質。減壓淚縮粗反應混合物至乾。將殘留物至於乙酸乙酯 (40毫升）及20% (NH4)2S04水溶液（20毫升）中。有機層再以 20% (NHUhSO4水溶液（2χ2〇毫升）洗滌二次，接著以水洗滌 -35 - V，又#，二國國冢標準(CNS)/Vi規格(2]()κ297公资)~ 1246515 A7 ______ B7 五、發明説明（32 ) (20毫升）。濃縮有機餾份形成白色發泡體，2 73克。物質 2，6-0-烯丙基紅黴素Α-9·(二苯基膦亞醯胺基）肟_2，,4，匕〇- 二苯甲酸酯）在未經純化下用於下一步驟中，且針對該步驟假設定量產率。 HPLC 條件:Zorbax Rx-C8 4x250 mm 管柱，常溫。FR 二 1.0 毫升 / 分鐘，λ = 205 nm。溶液 A = 800:200:1 H20/MeCN/ 濃 H3P04，溶液 B = 200:800:1 H20/MeCN/濃 H3P04 〇時間（分鐘）溶液A 溶液B 0 100% 0% 15 0% 100% 30 0% 100% TLC溶離液:2:1乙酸乙酯/庚烷，以UV燈可見或以p-菌香醛著色可見。實例5 6-0- ( 3_ ( 3_喹啉基）-2-丙烯基-1-基）紅黴素A-9-(二苯基膦亞醯胺基）肟2f，4"-二苯甲酸酯3係依下列方式，以無膦 Heck反應合成。將含TBAC1(139毫克，在2.0毫升DMF中，1.0當量）之溶液添加於含聚環内脂族2 ( 6-0-烯丙基紅黴素A-9-(二苯基膦醯亞胺基）肟2，，4，，-二苯甲酸酯，依據實例4之程序製備之粗發泡體）、NaHC03 (63毫克，1.5當量）及DMF(l.〇亳升）之反應槽中，接著添加3-溴喹啉（82微升，1·2當量），再添加Pd(0Ac)2之溶液（5.6毫克，在2.0毫升DMF中，5莫耳％ )。反應混合物抽眞空且以氮'氣沖洗數次，接著加熱 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210 x 297公釐） 1246515 A7 B7 五、發明説明（33 ) 至100 °C。8.25小時後，將混合物冷卻至常溫。接著將反應混合物置於IPAc ( 20毫升）中。以水（10毫升）洗滌。合併水層接著再以IP Ac ( 20毫升）萃取。以HPLC分析含產物之二有機層，接著合併且濃縮獲得殘留物。殘留之發泡體以矽膠層析（2:1至7:3至3:1乙酸乙酯/庚烷混合物之梯度）純化。由於矽膠上磷醯亞胺官能度之不安定性，因此僅自管柱收集94毫克混合物。所得產物6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙烯基-1-基）紅黴素A-9-(二苯基膦亞醯胺基）月亏-2'，4、二苯甲酸酯3爲存在之主要成分，純度爲80% PA。所需之分子量（MW 13〇7)係以LC-MS確定。 1HrNMR : (300 MHz，CDC13) 8.65 ppm (d，1H)，8·10 - 7.25 (m， 22H)，7.12 - 6.93 (m，3H)，6.27 (ddd，1H)，6·06 (d，1Η)，5.30 (dd, 1H)，5.20 -4.85 (m，3H)，4.60 - 3.40 (m，5H)，3.55 (s，3H)，3·20 (s, 1H)，3.05 - 2·80 (m，2H)，2.50 (d，1H)，2.32 (s，6H)，2.15 _ 0.68 (m，24H)，1.11 (s，3H)，0.94 (d，3H)，0.85 (d，3H)，0.83 (d，3H)， 0.78 (d，3H)，0.60 (d，3H)。 13C-NMR: (75 MHz，CDC13) 206·5 ppm，174 8，166.1，165.5, 150.1，149.5，146.9，136.5，133.8，133.6，133.3，132.5, 132.4, 131.7，131.5，131.3，131.2，131.1，130.9，130.7，130.6，130.2, 130 0，129.9，129.6，129.3，129.0，128.5，128.4, 128.2，128.1， 128.0, 127.8, 127.4，126.1，99.9, 96.3, 90.3, 79.9, 79.3, 78.9, 78.6, 76.3, 74.4，72.9，72.7，69.1, 67.2，64.4，63.7，49.5, 44.0，41.9, 41.7，40.9，38.3，37.9，37.6，35.3，31.6，21.5，21.3, 21.2，18.4, 18.1，16.2, 15.8, 15.0, 10.7, 9.5。 '37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（mu x 297公釐) 1246515 A7 B7 五、發明説明（34 ) LC-MS 條件:Zorbax SB-C8 2.1x50 mm 管柱，25 X：。FR 二 0.2 毫升 / 分鐘。λ 二 212 — 400 nm。溶劑 A 二 MeCN，溶劑 B 二 10 mM NH4OAc/0.2% 甲酸。介面溫度=220 °C。時間（分鐘）溶劑A 溶劑B 0 40 60 8 80 20 24 80 20

HPLC 條件：Zorbax Rx-C8 4x250 mm 管柱，常溫。FR = 1.5 毫升/分鐘，；I = 235nm。溶劑=含60%MeCN之23mmM水性 P043-(pH4.4)。恆定條件，25分鐘操作時間。裝實例6 6-0-烯丙基紅黴素A-9-苯基硫亞胺二苯甲酸酯 4 (無磷Heck反應之起始物質）係如下列般合成。

25毫升三頸圓底瓶中注入6-0-烯丙基紅黴素A-9-肪2\4、二苯甲酸酯，聚環内酯族1 (依WO 00/78773，997毫克中揭示之程序合成，1.0當量）及PhSSPh(437毫克，2.0當量）。抽眞空且以氮氣沖洗反應槽後，經固體溶於THF ( 5毫升）中，獲得淡黃色溶液。接著將PBu3滴加於反應混合物中。所得鮮黃色溶液在常溫擾摔隔夜，接著添加5 %碳酸鈉水溶液（15毫升）驟冷。產物以IP Ac (20毫升）萃取。有機殘留物以矽膠層析（2:1至3:2至1:1庚烷/乙酸乙酯混合物之梯度）純化。所需產物6-0-烯丙基紅黴素A-9-苯基硫亞胺-2·，4”-二苯甲酸酯4爲收集之物質（887毫克）中之主要成分，ΡΑ純度80%。所需分子量（MW1088)係以LC-MS確認。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1246515 A7 _ B7 五、發明説明（35 ) lHzNMR： (300 MHz, CDCls) 8.10 -7.95 ppm (d, 3H), 7.65 -7.23 (m, 11H), 7.12 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.20 -4.75 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 4.10 -3.50 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.15 -2.70 (m，4H)，2·48 (d，1H)，2.33 (s, 6H), 2.0 - 0.68 (m，30H)，1:56 (s，3H)，1.10 (d，3H)，1.04 (s，3H)，0.93 (d，3H)。 13C-NMR: (75 MHz, CDC13) 180.9 ppm，174.6，166.1，165.5, 139.2，134.7，133.3, 132.6，130.9，129.9，129.6，128.7，128.4, 128.2, 125.5, 124.7, 116.9, 99.8, 96.3, 79.1，78.9, 78.8, 78.6, 76.4, 74·1，73·0，72.7，70.0, 67.3，66.3，63.8，63.7，49.5, 44.2, 40.9, 37.9, 37.8, 37.3, 36.5, 35.4, 31.7, 21·6, 21.4, 21.3,21.2, 18.7, 18.4, 16.2, 16.1，15.0, 10.5, 9.5 〇 HPLC條件••如確認磷醯亞胺2般。實例7 6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙烯基-1-基）紅黴素A-9-苯基硫亞胺2f，4”-0-二苯甲S旨5係依下列方式，以無鱗Heck反應合成。含聚環内酯族4 (實例6程序中製備之6-0-烯丙基紅黴素 A-9-苯基硫亞胺-2\4Π-二苯甲酸酯，545毫克，1.0當量）、碳酸氫鈉（63毫克，1.5當量）及DMF( 1.0毫升）之反應槽中注入含TBAC1(含139毫克之2.0毫升DMF，1.0當量），接著添加3-溴喹啉（82微升，1.2當量），再添加pd(〇Ac)2溶液 (含5.6毫克之2·0毫升DMF，5莫耳％)。反應混合物抽眞空且以氮氣沖洗數次，接著加熱至1〇〇。(：。8.25小時後，使混合物冷卻至常溫。， -39- 果通6¾國國家標準(CNS) Α4規格( 21〇Χ297公楚）一 1246515 A7 B7 五、發明説明（36 ) 反應混合物至於IPAc(20毫升）中。以H2O(10毫升）洗滌，以10%氣化銨水溶液洗滌二次（2x10毫升），再以5%食鹽水（10毫升）洗滌一次。殘留之發泡體以矽膠層析（1:1至 2:1乙酸乙酯/庚烷混合物之梯度）純化。所需之產物6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙烯基-1-基）紅黴素八-9-苯基硫亞胺2\4’·-〇-二苯甲酸酯5爲收集物質（ 367毫克，79% PA)之主要成分，以1H-NMR，13C-NMR，HPLC，及LC-MS對可靠之樣品比較證實。 1H2NMR： (300 MHz，in CDC13) 8.67 ppm (d，1H)，8.10 — 7.98 (m，5H)，7.70 -- 7.40 (m，10H)，7.30 -- 6.95 (m, 5H)，6.55 (m，1H)， 6.15 (d，1H)，5.30 (dd，1H)，5·20 -- 4.90 (m，3H)，4.52 (m，1H)， 4.25 -- 3.45 (m，4H)，3.57 (s，3H)，3.30 - 2.30 (m，4H), 2.34 (s， 6H)，2·15 -- 0.70 (m，30H)，1.65 (s，3H)，0.96 (d，3H)，0.87 (t，3H)， 0.79 (d，3H) ° 13C-NMR: (75 MHz，in CDC13) 181.0 ppm，175.1，166.1, 165.5, 150.1，147.1，139.2，133.4，132.7，132.6，130.9，130.0，129.9, 129.6，129.2，129.0，128.9，128.7，128.5，128.4，128.2，128.1, 128.0, 126.1，125.4, 123.5, 99.8, 96.3, 90.4, 79.3, 79.2, 78.8, 78.7, 74.1，74.0，73.0，72.6，69.9，67.3，65.6，63.8，63.6，49.5，44.3, 40.9，38.2，37.9，37.2，36.6，35.3，31·7，21.6，21.5，21.3，21.2, 18.5, 16.2, 16.0, 15.0, 10.8, 9.5。 LC-MS 條件:Zorbax SB-C8 2.1x50 mm 管柱，35 X：。FR 二 0.25 毫升 / 分鐘。λ 二 220 — 400 nm.溶劑 A 二 MeCN，溶劑 B 二 10 mM NH4〇Ac/0.2% 甲酸。介面溫度=220 °C。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） V·.·、 1246515 A7 B7 五、發明説明（37 時間（分鐘）溶劑A 溶劑B 0 50 50 8 90 10 28 90 10 ligLCM条件_ :如確認嶙亞醯胺2般實例8

6 0-(3-( 3-喹啉基）_2_丙晞基）紅黴素(特戊缔基）肟2，4 - 一苯甲酸酯係依下列方式，以無膦取汰反應合訂

將10.4克紅黴素、（特戊烯基）肟2’，4，，·二苯甲酸酯（依據W〇 00/78773中之揭示製備）及80毫升THF注入槽中，蒸餾成40毫升。接著添加173克第三丁基烯丙基碳酸酯·添加22毫克乙酸免及Μ毫克dppb，且使混合物回流1小時。將所得混合物分成二等份。一份蒸餾成殘留物，接著將22 毫克乙酸把、1·25克3-溴喹啉、1.61克四丁基銨溴化物、〇· 8克碳酸氫鈉及25毫升DMF注入含粗殘留物之瓶中。接著以氮氣除氣，溶液加熱至11 〇 °C五小時。隨後，在室溫下添加50毫升乙酸乙酯及30毫升水，有機層以30毫升水洗條二次。計算得到90%產率之6-0- ( 3- ( 3- 4淋基）-2-丙晞-1-基）紅黴素A-9-(特戊晞基）Μ 2’,4，’ -二苯甲酸g旨。實例9 6-0- ( 3_ ( 3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素A_9- (芊醯基）月亏 2·，4Π-二苯甲酸酯係以下列方式以無磷Heck反應合成。將10.6克紅黴素A-9-(芊醯基）肟2，,4Π-二苯甲酸酯（依據 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(二>1() χ 297公釐） C ：；： Λ R 3 1246515 A7 ________ B7 五、發明説明（38 ) W0 00/78773中之揭示製備）及150毫升THF注入槽中，蒸餾成50毫升。接著添加丨74克第三丁基烯丙基碳酸酯；添加 22¾克乙敗免及85毫克dppb ’且使混合物回流1小時。接著蒸餾成殘留物。隨後將44毫克乙酸鈀、2.6克3-溴+ 琳、3,22克四丁基銨溴化物、1.59克碳酸氫鈉及50毫升 DMF注入含粗殘留物之瓶中。接著以氮氣除氣，溶液加熱至110 °C二小時。隨後，在室溫下添加5〇毫升乙酸乙酯及 30毫升水，有機層以30毫升水洗滌二次。計算得到71。/〇產率之6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素A-9-(芊醯基）肟2f，4”-二苯甲酸酯。實例10 爲説明聚環内酯族芳基化用之無膦Heck反應優於Heck反應之優點，因此進行以下比較性實驗。所得物質及產物説明於反應圖4中。同時進行二反應，以比較含膦及無膦之條件。Heck反應 (包含膦試劑）稱之爲反應A，且本發明之無膦反應稱之爲反應B。各反應槽中注入300宅克6-0-丙晞基紅徽素1 ι，ΐ2-環胺基甲酸醋2，-，4”-二苯甲酸酯（ 0.30毫莫耳，由紅黴素衍生物製備，如WO 00/78773中之揭示）、37.5毫克碳酸氫鈉（15當量）、DMF (反應A中加入0.5毫升，反應b中加入10毫升）、含3.12毫克？？113之0.5毫升〇^^溶液（4莫耳％，僅加於反應A中）、含82.8毫克丁8八〇1之1,0毫升〇1^溶液（1.0 當量）、48.5微升3-溴喹啉（1.2當量）及含1.34毫克乙酸叙之 _ _ 42 _ 木紙張足度適;Π中國國家標準(CMS) A4規格（2Ιϋ X 297公釐) ~ 一— 1246515 A7 B7 1 丨丨丨丨丨丨 ---- ___— ------ 五、發明説明（39 ) 1.0毫升DMF溶液（2莫耳百分比）。反應混合物分別加熱至 110 °C，且以HPLC監測。在Heck條件下，於6小時反應時間後獲得80.7% PA之6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙烯-卜基）紅黴素11,12-環胺基甲酸酯2·_，4"_二苯甲酸酯。意外的，本發明之無膦Heck反應僅在一小時之反應時間後即可獲得83.2% PA之6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素11,12-環胺基甲酸酯2·-，4π-二苯甲酸酯。所有參考例均在此提出供參考。本發明係以之前之敘述及實例説明。之前之敘述爲非限制用説明，熟習本技藝者參考説明後將會更清楚’但所有改變均不離本發明申請專利範圍之範圍及精神。本文中所述本發明方法之組合物、操作及順序均可進行改變，但均不脱離以下申請專利範圍中定義之本發明觀念及範圍。 _— 專----- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐）

Id

Claims

六、申請專利範園 1· 一種〇·埽丙基紅黴素衍生物之無膦芳基化之方法，包括之步驟為：於有機溶劑中，90°c至uot溫度下，在無機驗、相轉移觸媒及低於6莫耳％之鈀觸媒存在及未加膦下，使 0-埽丙基紅Μ素衍生物之婦丙基與芳基化劑反應，形成0-烯基芳基紅黴素衍生物；接著視情況單離該〇-烯基芳基紅黴素衍生物；其中该相轉移觸媒係選自由四丁基銨氯化物、四丁基銨溴化物、四丁基銨碘化物、四丁基銨硫酸鹽或其組合所組成之群組。 2.如申請專利範圍第丨項之方法，其中該芳基化劑為芳基鹵化物。 3·如申請專利範圍第2項之方法，其中該芳基卣化物係選自由溴苯、4-溴氯苯、4-溴p比咬、溴4琳、4-溴苯甲醚、1 -溴·4_氟苯、及3 -溴會淋所組成之群組。 4·如申請專利範圍第1項之方法，其中該鈀觸媒係選自由乙fei免（II)、氯化免（II)、免二亞爷基丙酮、二氯雙（乙腈）鈀（II)、二氯雙（苄腈）鈀（Π)、二氯二銨鈀（11)、乙醯基丙酮酸鈀（II)、溴化鈀（II)、氰化鈀（H)、碘化免 (II)、氧化鈀、硝酸鈀（II)水合物、硫酸鈀（II)水合物、三氟乙酸鈀（II)、四氯鈀酸四銨鈀（II)、四氟硼酸肆（乙腈）鈀（II)及其組合所組成之群組。 5·如申請專利範圍第1項之方法，其中該有機溶劑係選自由二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N，沁二 78352-940310.DOC - 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1246515 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範園甲基乙酉监胺、1，3- 一甲基-3,4,5,6-四氮-2(1H)- 口密淀酉同、 N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃或其組合所組成之群組。 6.如申請專利範圍第1項之方法，其中該無機鹼係選自由 K2C〇3、KOAc、NaOAc、Li2C03、LiHC03、Ag2c〇3 、Cs2C03、KHC03、K2C03、Na2C03 及 NaHC03 所組成之群組。 7·如申請專利範圍第1項之方法，其中該〇-烯基芳基紅黴素付生物係選自由6_〇_ ( 3 - ( 3-峻淋基）-2·丙婦-1-基）紅黴素A-ll，12-環狀胺基甲酸酯2，，4，，-二苯甲酸酯，6-0-(3- ( 3- 4：琳基）·2_丙晞-1-基）紅黴素α-2，，4，，-二苯甲酸酉旨’ 6-0- ( 3- ( 3_喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅黴素Α-9-月亏-2’，4'二苯甲酸酯，6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙缔-1-基）紅黴素Α-9-肟-苯甲酸酯-2，，4”-二苯甲酸酯，6_〇_ ( 3- ( 3_喹淋基）-2-丙烯-1—基）紅黴素α-9-(異丙基環己基縮醛）月亏_ 2’，4”-二苯甲酸酯，6_〇·(3-(3〇奎啉基丙晞小基）紅 Μ素Α-9-(異丙基環己基縮酸）辟_2’，4’’_雙（三甲基）石夕燒基酸’ 6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙埽-1-基）紅黴素(二苯基膦基亞醯胺基）肪2，，4”-二苯甲酸酯，6-〇_ ( 3_ ( 喹淋基）-2-丙晞-1-基）紅黴素Α-9_苯基硫亞胺2，，4，，_二苯甲酉文醋’ 6-0-(3-(3-喹啉基）_2_丙缔-1-基）紅黴素Α-9· (特戊醒基）肟2’，4’’-二苯甲酸酯，及6-0- ( 3- ( 3-4琳基）· 丙埽-1-基）紅黴素Α-9-(異丙氧基環己基縮醛）肟所組成之群組。 78352-9403l0.DOC -2- 1246515 六、申請專利範圍 A B c D 8·—種製備0-烯基芳基紅黴素A衍生物之方法，包括之步驟為：使含羥基之紅黴素A衍生物之羥基與烯丙基化劑反應’形成晞丙基紅黴素A衍生物；使該晞丙基紅黴素A衍生物之之婦丙基在無機驗、相轉移觸媒及低於6莫耳％免觸媒存在下，於有機溶劑中，未加膦且溫度90°C至120°C下反應，形成〇-烯基芳基紅黴素A衍生物，接著視情況分離該0-烯基芳基紅黴素A衍生物；其中$亥相轉移觸媒係選自由四丁基按氯化物、四丁基銨溴化物、四丁基銨碘化物、四丁基銨硫酸鹽或其組合所組成之群組。 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中該婦丙基化劑為具有鈀觸媒之碳酸晞丙基第三丁酯。 10·如申請專利範圍第8項之方法，其中該芳基化劑為芳基鹵化物。 11·如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該芳基鹵化物係選自由 >臭苯、4-溴氯苯、4-溴p比咬、8-溴13奎琳、4-溴苯甲酸、1 -溴-4-氟苯、及3-溴p奎琳所組成之群組。 12·如申凊專利乾圍弟8項之方法’其中該免觸媒係選自由乙酸鈀（II)、氯化鈀（II)、鈀二亞苄基丙酮、二氯雙（乙腈）I巴（II)、二氯雙（芊腈）I巴（II)、二氯二銨免（H)、乙醯基丙酮酸le (II)、溴化免（II)、氰化免（II)、蹲化|巴 (II)、氧化叙、硝酸免（II)水合物、硫酸免（II)水合物、 78352-9403l0.DOC - 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

A B c D 1246515 六、申請專利範圍三氟乙酸免（II)、四氯免酸四铵免（II)、四氟鄉酸肆（乙腈）鈀（II)及其組合所組成之群組。 13·如申請專利範圍第8項之方法，其中該有機溶劑係選自由二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1，3-二甲基·3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、 N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃及其組合所組成之群組。 14·如申請專利範圍第8項之方法，其中該無機驗係選自由 K2C〇3 、KOAc、NaOAc、Li2C〇3 、LiHC03 、Ag2C〇3、 Cs2C03、KHC03、K2C03、Na2C03 及 NaHC03 所組成之群組。 15·如申請專利範圍第8項之方法，其中該〇-烯基芳基紅黴素A衍生物係選自由6-〇_(3·(弘喹啉基卜2-丙烯-^基）紅Μ素Α-9-肟苯甲酸酯_2，，4，，-二苯甲酸酯，6-0- ( 3- ( 3-4淋基）-2-丙晞-1-基）紅黴素a冬（異丙氧基環己基縮醛）肟-2’，4’’·二苯甲酸酯，6-0-( 3-( 3-4：琳基）-2-丙締基）紅Μ素A-9-(異丙氧基環己基縮醛）肟_2，，4，’-雙（三甲基）矽烷基醚，6-0-( 3-(3-喹啉基）-2-丙晞-1-基）紅黴素 A-9-(特戊醯基）肟2，，4、二苯甲酸酯，及6·〇_ ( 3· ( 3_峻淋基）-2-丙錦r - ΐ_基）紅黴素Α_9_苯基硫代亞胺2,，4，，·二苯甲酸酯所組成之群組。 16· —種製備2，，4，，_羥基保護之6_〇_烯基芳基紅黴素人衍生物之方法，包括之步，驟為：以至少一經基保護劑保護6- #呈基，2，-經基，4，，-經基 78352-940310.DOC -4- 豕標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1246515 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 ^~" 紅黴素A衍生物之21-經基及4"-經基，形成輕基， 2’，4’f-經基保護之紅黴素A衍生物；以烯丙基化劑使該6-羥基，2f，4’’-羥基保護之紅黴素 A付生物之C-6每基缔丙基化’形成婦丙基，2，4，，· 羥基保護之紅黴素A衍生物；在無機鹼、相轉移觸媒及低於6莫耳％鈀觸媒存在下，於有機溶劑中，未加膦及90 °C至120 °C溫度下，使 6-0-晞丙基’ 2、4n_ 基保護之紅黴素A衍生物芳基化，形成2’，4”-羥基保護之6-0-烯基芳基紅黴素a衍生物；接著視情況單離該2\4Π-羥基保護之6-0-缔基芳基紅黴素 Α衍生物；其中該相轉移觸媒係選自由四丁基銨氯化物、四丁基銨溴化物、四丁基銨破化物、四丁基銨硫酸鹽或其組合所組成之群組。 17·如申請專利範圍第1 6項之方法，尚包括使該2，，4，，-禮基保護之6-0-烯基芳基紅黴素A衍生物之2’-及4'羥基保護之位置可經去保護。 18·如申請專利範圍第1 6項之方法，其中該2，，4，，_羥基保護之6-0-晞基芳基紅黴素A衍生物係選自由6-0- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙婦-1-基）紅黴素A肟2’，，9-三苯甲酸酯，6-〇- ( 3- ( 3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）-2’，4”-0-二苄醯基紅黴素A-9-(0-異丙氧基環己基縮醛）肟，6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙晞-1-基）-2’，4”-0-雙三甲基矽烷基紅黴素A-9- 78352-940310.DOC - 5 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1246515 A8 B8 C8 ______D8 六、申請專利範圍 ^ "~""~ - (〇-異丙氧基環己基縮醛）辟，6-0-(3-(3-喹啉基）-2-(丙埽-1 -基）紅黴素A冬（〇 ·異丙氧基環己縮醛）肘及6 _ 〇-(3-(3-喹啉基）-2-丙晞-丨-基）紅黴素A冬（特戊醯基）肟2’，4”-二苯甲酸酯所組成之群組。 19.如申請專利範圍第丨6項之方法，其中該至少一羥基保漠Μ係遥自由尽甲紅奸、丙酸纤、乙酸纤及三甲基石夕燒基氯所組成之群組。 20·如申請專利範圍第丨6項之方法，其中該芳基化劑為芳基_化物。 21·如申請專利範圍第i 6項之方法，其中該鈀觸媒係選自由乙酸免（II)、氯化鈀（Π)、鈀二亞苄基丙酮、二氯雙 (乙腈）鈀（II)、二氯雙（芊腈）鈀（11)、二氯二銨鈀（11)、乙醯基丙酮酸鈀（II)、溴化鈀（11)、氰化鈀（11)、碘化鈀 (II)、氧化鈀、硝酸鈀（II)水合物、硫酸鈀（H)水合物.、三氟乙酸鈀（II)、四氯鈀酸四錄鈀（II)、四氟硼酸肆（乙腈）鈀（II)及其組合所組成之群組。 22.如申請專利範圍第1 6項之方法，其中該有機溶劑係選自由二甲氧基乙烷、乙腈、N，N_二甲基甲醯胺、N，N_ 二曱基乙醯胺、1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氫呋喃或其組合所組成之群組。 23·如申請專利範圍第1 6項之方法，其中該無機鹼係選自由 K2C03 、 KOAc 、 NaOAc 、 Li2C03 、 LiHC03 、 Ag2C03、Cs2C03、KHC03、K2C03、Na2C03 及 NaHC03 78352-940310.DOC - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1246515 A8 B8 C8 --- -D8 六、申請專利範園所組成之群組。 24. 如申請專利範圍第2 0項之方法，其中該芳基鹵化物係選自由溪苯、4-溴氯苯、4-溴吡啶、8-溴喹啉、4-溴苯甲酸1· /穴氟苯、及3-溴卩奎琳所組成之群組。 25. 如申請專利範圍第丨6項之方法，其中該烯丙基化劑為具有把觸媒之碳酸晞丙基第三丁酯。 26· —種6-0-丙埽基紅黴素a之無膦芳基化之方法，包括之步驟為：使6-0-丙晞基紅黴素a之烯丙基與3 _溴喹啉在碳酸氫鈉、四丁基銨氯化物及低於6莫耳％ Pd(0Ac)2存在下’於N，N-二甲基甲醯胺中，未加膦且溫度在9 0 °C至 120C下反應，形成6-〇-(3_(34奎啉基）_2_丙埽-丨·基）紅 4斂素A，接著視情況分離6-〇-(3·(3_喳啉基）士丙烯小基）紅黴素 A ；其中該相轉移觸媒係選自由四丁基銨氯化物、四丁基銨溴化物、四丁基銨碘化物、四丁基銨硫酸鹽或其組合所組成之群組。 27. -種單槽缔丙基化及芳基化紅黴素a之方法，包括之步騾為：使紅黴素A之6-羥基與碳酸婦丙基第三丁酯及鈀觸媒反應，形成6-0-丙埽基紅黴素a ; 使6-0-丙烯基紅黴素a之缔丙基與3 _溴喹啉在碳酸氫鈉四丁基銨氯化物及低於6莫耳％之Pd(〇Ac)2觸媒

1246515 六、申請專利範園 A B c D

存在下，於N，N-二甲基甲醯胺中，未加膦且溫度9〇 ^ 至120 °C下反應，形成6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙埽+基）紅黴素A ;接著視情況分離6-0-(3-(3-喹啉基）-2-丙烯-1-基）紅徵素 A ；其中該相轉移觸媒係選自由四丁基銨氯化物、四丁基銨溴化物、四丁基銨碘化物、四丁基銨硫酸鹽或其組合所組成之群組。 28· —種製備6-〇_(3-(3_喹啉基）-2_丙烯小基）紅黴素 Α-2’，4Π-二苯甲酸酯之方法，包括之步騾為：以苯甲酸酐保護紅黴素Α之2，-羥基及4，，-羥基，形成紅黴素A 2’，4，，-二苯甲酸酯；以碳酸烯丙基第三丁酯及鈀觸媒使紅黴素A 2，，4、二苯甲酸酯之0-6-羥基埽丙基化，形成6-0-丙婦基紅黴素Α 2’，4、二苯甲酸酯；在碳酸氫鈉、四丁基銨氯化物及低於6莫耳％ Pd(OAc)2觸媒存在下，於N，N-二甲基甲醯胺中，未加膦且溫度90至120 °C下，以3·溴喹啉使6-0-丙烯基紅黴素A 2f，4"·二苯甲酸酯芳基化，形成6-0- ( 3- ( 3-峻琳基）· 2-丙婦-1-基）紅黴素A-2’，4"-二苯甲酸酯；接著視情況分離6-0- ( 3 - ( 3- p奎琳基）-2-丙缔-1-基）紅徽素 Α-2’，4Π-二苯甲酸酯；其中$亥相轉移觸媒係選自由四丁基按氯化物、四丁基銨溴化物、四丁基銨碘化物、四丁基銨硫酸鹽或其組合所組成之群組。 78352-940310.DOC _ g - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)