KR20040014537A - Ｏ-알릴 에리트로마이신 유도체를 작용화시키기 위한아릴화 방법 - Google Patents

Ｏ-알릴 에리트로마이신 유도체를 작용화시키기 위한아릴화 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040014537A
KR20040014537A KR10-2003-7015640A KR20037015640A KR20040014537A KR 20040014537 A KR20040014537 A KR 20040014537A KR 20037015640 A KR20037015640 A KR 20037015640A KR 20040014537 A KR20040014537 A KR 20040014537A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
erythromycin
palladium
derivative
propen
quinolyl
Prior art date
Application number
KR10-2003-7015640A
Other languages
English (en)
Inventor
장웨이장
흐쑤마가렛츠-핑
하이트앤토니알.
페터슨매튜존
내러야넌빅샨다코일에이.
Original Assignee
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아보트 러보러터리즈 filed Critical 아보트 러보러터리즈
Publication of KR20040014537A publication Critical patent/KR20040014537A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

본 발명은, 포스핀은 사용하지 않으면서 6몰% 미만의 팔라듐 촉매를 사용하는 개질된 헥크(Heck) 반응을 수반하여, 에리트로마이신 유도체를 합성하는 데 사용하기 위한 효율적인 아릴화 기술에 관한 것이다. 이러한 개질된 헥크 반응을 사용하여, O-알케닐아릴 마크롤라이드를 통상적인 헥크 반응 조건하에서보다 훨씬 단축된 반응 시간으로 수득할 수 있다. 개질된 헥크 반응은 O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 방법에서, O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 제조하는 방법에서, 또는 2',4"-하이드록실 보호된 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 제조하는 방법에서 사용될 수 있다.

Description

Ｏ-알릴 에리트로마이신 유도체를 작용화시키기 위한 아릴화 방법{An arylation method for the functionalization of O-allyl erythromycin derivatives}
하기 화학식 I 및 표 1에 나타낸 바와 같은 에리트로마이신 A 내지 D는 박테리아 감염을 치료하고 예방하는 데 널리 사용되는 익히 공지된 강력한 항박테리아제이다.
그러나, 기타 항박테리아제를 사용함에 따라, 에리트로마이신에 대한 내성을 갖거나 민감성이 결여된 박테리아 균주가 동정된다. 또한, 에리트로마이신 A는 그램-네거티브 박테리아에 대해 단지 약한 활성을 갖는다. 그러므로, 항박테리아 활성이 개선되고 전개된 내성에 대한 포텐셜이 보다 낮고 목적하는 그램-네거티브 활성을 갖거나 표적 미생물에 대한 이례적인 선택도를 갖는 새로운 에리트로마이신 유도된 화합물을 동정하고 합성해야할 필요가 지속적으로 있어 왔다.
일반적으로, 에리트로마이신의 6-O-치환된 유도체는 항박테리아제로서 공지되어 있다. 6-0-메틸 에리트로마이신 A(클라리트로마이신 A, 미국 특허 제4,331,803호에 기재됨) 및 6-0-메틸 에리트로마이신 B(클라리트로마이신 B, 미국 특허 제4,496,717호에 기재됨)는 강력한 마크롤라이드 항생제이다.
보다 최근에, 항박테리아 활성이 개선된 에리트로마이신의 6-O-치환된 유도체가 특히 미국 특허 제5,866,549호, 제5,872,229호, 제5,919,916호, 제5,932,710호, 제6,040440호, 제6,075,011호 및 제6,124,269호에 기재되어 있다.
6-0-알릴 에리트로마이신 유도체를 유도체화하기 위한 방법으로서, 미국 특허 제5,866,549호 및 제6,075,011호와 WO 00/78773에 기재된 바와 같이 Pd(II) 또는 Pd(0) 촉매, 포스핀 및 무기 염기를 사용하는 헥크 반응이 있다. 그러나, 상기 문헌에 기재된 통상적인 기술은 특정한 단점을 갖는다. 예를 들면, 팔라듐 촉매, 포스핀 및 아릴화제를 사용하여 알릴계 에리트로마이신 유도체를 통상적으로 아릴화하는 경우, 수율이 30 내지 60%이다. 더욱이, 상기 인용된 문헌에서, 요구되는 반응은 10몰% 이상의 팔라듐 촉매를 필욜로 하며, 부가된 포스핀 리간드의 존재하에 수행된다. 요구되는 촉매의 양은 촉매 물질의 추가 비용, 폐기물의 증대 및 최종 생성물로부터 제거되어야 할 오염물의 막대한 증가의 견지에서 제조단가를 증대시킨다. 더욱이, 보다 단축된 반응 시간이 유리할 것이다.
헥크 반응에서 포스핀을 사용하는 조건과 포스핀을 사용하지 않는 조건은 둘다 화학 문헌에 공지되어 있으나, 포스핀을 사용하지 않는 조건이 에리트로마이신 유도체와 같은 마크롤라이드에 대해 사용된 적은 없었다.
그러므로, 6-O-치환된 에리트로마이신 유도체를 합성하는 총 수율을 증가시킬 수 있는 6-O-치환된 측쇄를 제조하기 위한 보다 효율적인 아릴화방법이 유리할 것이다. 더욱이, 이러한 방법은 알킬렌을 형성한 다음, 전체 합성 단계 중의 훨씬 후속 단계에서 아릴화하는 다단계 에리트로마이신 유도체의 합성방법에서 유리할 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명은,
O-알릴 에리트로마이신 유도체의 알릴 그룹을, 유기 용매 속에서 무기 염기, 상 전이 촉매 및 6몰% 미만의 팔라듐 촉매의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 아릴화제와 반응시켜, O-알케닐아릴 에리트로마이신 유도체를 형성시키는 단계 및
임의로, O-알케닐아릴 에리트로마이신 유도체를 분리하는 단계를 포함하는, O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 의해 제조된 화합물은, 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-11,12-사이클릭 카바메이트 2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-옥심-2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-옥심 벤조에이트-2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈) 옥심-2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈) 옥심-2',4"-비스(트리메틸)실릴 에테르; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(디페닐포스폰이미딜) 옥심 2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-페닐티오이민 2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(피발로일) 옥심 2',4"-디벤조에이트; 및 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈)옥심을 포함한다.
또한, 본 발명은,
하이드록실 함유 에리트로마이신 A 유도체의 하이드록실 그룹을 알킬화제와 반응시켜 알릴계 에리트로마이신 A 유도체를 형성하는 단계,
알릴계 에리트로마이신 A 유도체의 알릴 그룹을, 유기 용매 속에서 무기 염기, 상 전이 촉매 및 6몰% 미만의 팔라듐 촉매의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 아릴화제와 반응시켜, O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계 및
임의로, O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 분리하는 단계를 포함하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 의해 제조된 화합물은, 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-옥심 벤조에이트-2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈) 옥심-2',4"-디벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈) 옥심-2',4"-비스(트리메틸)실릴 에테르; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(피발로일) 옥심 2',4"-디벤조에이트; 및 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-페닐티오이민 2',4"-디벤조에이트를 포함한다.
본 발명은 또한,
6-하이드록실, 2'-하이드록실, 4"-하이드록실 에리트로마이신 A 유도체의 2'-하이드록실 그룹 및 4"-하이드록실 그룹을 하나 이상의 하이드록실 보호 그룹으로 보호하여, 6-하이드록실, 2',4"-하이드록실 보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성하는 단계,
6-하이드록실, 2',4"-하이드록실 보호된 에리트로마이신 A 유도체의 C-6 하이드록실 그룹을, 유기 용매 속에서 무기 염기, 상 전이 촉매 및 6몰% 미만의 팔라듐 촉매의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 아릴화제와 반응시켜, 2',4"-하이드록실 보호된 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계 및
임의로 2',4"-하이드록실 보호된 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 분리하는 단계를 포함하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 방법을 수행한 후, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 2'-하이드록실 보호된 위치 및 4"-하이드록실 보호된 위치를 탈보호시킬 수 있다. 이러한 방법에 따라 제조된 화합물은, 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A 옥심 2',4",9-트리벤조에이트; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-프로펜-1-일)-2',4"-O-디벤조일 에리트로마이신 A-9-(O-이소프로폭실사이클로헥실케탈)옥심; 0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)-2',4"-O-비스-트리메틸실릴에리트로마이신 A-9-(O-이소프로폭시사이클로헥실케탈)옥심; 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(0-이소프로폭시사이클로헥실케탈) 옥심; 및 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(피발로일)옥심 2',4"-디벤조에이트를 포함한다. 당해 방법에서, 하이드록실 보호제는 벤조산 무수물, 프로피온산 무수물, 아세트산 무수물 및 트리메틸실릴 클로라이드일 수 있으며, 2' 및 4" 위치는 동일하거나 상이한 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 당해 알릴화제는 팔라듐 촉매를 갖는 알릴 3급-부틸 카보네이트일 수 있다.
상술한 모든 방법에서, 아릴화제는 아릴 할라이드이며, 당해 아릴 할라이드는 브로모벤젠, 4-브로모클로로벤젠, 4-브로모피리딘, 8-브로모퀴놀린, 4-브로모아니솔, 1-브로모-4-플루오로벤젠 및 3-브로모퀴놀린일 수 있고; 상 전이 촉매는 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 요오다이드, 테트라부틸 암모늄 설페이트 및 이들의 혼합물일 수 있으며; 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 디벤질리덴아세톤, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐(II), 디클로로디아민 팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 시아나이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 산화팔라듐, 질산팔라듐(II) 수화물, 황산팔라듐(II) 2수화물, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라아민 팔라듐(II) 테트라클로로팔라데이트, 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐(II) 테트라플루오로보레이트 및 이들의 혼합물일 수 있고; 유기 용매는 디메톡시에탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물일 수 있으며; 무기 염기는 K2CO3, KOAc, NaOAc, Li2CO3, LiHC03, Ag2CO3, Cs2CO3, KHCO3, K2CO3, Na2CO3및 NaHCO3일 수 있다.
본 발명은 또한,
6-O-프로페닐 에리트로마이신 A의 알릴 그룹을, N,N-디메틸포름아미드 속에서 중탄산나트륨, 테트라부틸 암모늄 클로라이드 및 6몰% 미만의 Pd(OAc)2의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 3-브로모퀴놀린과 반응시켜, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 형성시키는 단계 및
임의로, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 분리하는 단계를 포함하는, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
에리트로마이신 A의 6-하이드록실을 알릴 3급-부틸 카보네이트 및 팔라듐 촉매와 반응시켜 6-O-프로페닐 에리트로마이신 A를 형성시키는 단계,
6-O-프로페닐 에리트로마이신 A의 알릴 그룹을, N,N-디메틸포름아미드 속에서 중탄산나트륨, 테트라부틸 암모늄 클로라이드 및 6몰% 미만의 Pd(OAc)2의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 3-브로모퀴놀린과반응시켜, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 형성시키는 단계 및
임의로, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 분리하는 단계를 포함하는, 에리트로마이신 A를 단일 용기에서 알릴화 및 아릴화하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
에리트로마이신 A의 2'-하이드록실 그룹 및 4"-하이드록실 그룹을 벤조산 무수물로 보호시켜 에리트로마이신 A 2',4"-디벤조에이트를 형성시키는 단계,
에리트로마이신 A 2',4"-디벤조에이트의 C-6 하이드록실 그룹을 알릴 3급-부틸 카보네이트 및 팔라듐 촉매로 알릴화시켜 6-O-프로페닐 에리트로마이신 A 2',4"-디벤조에이트를 형성시키는 단계,
6-O-프로페닐 에리트로마이신 A 2',4"-디벤조에이트를 N,N-디메틸포름아미드 속에서 중탄산나트륨, 테트라부틸 암모늄 클로라이드 및 6몰% 미만의 Pd(OAc)2의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 3-브로모퀴놀린과 반응시켜, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-2',4"-디벤조에이트를 형성시키는 단계 및
임의로, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-2',4"-디벤조에이트를 분리하는 단계를 포함하는, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-2',4"-디벤조에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 포스핀은 사용하지 않으면서 6몰% 미만의 팔라듐 촉매를 사용하는 개질된 헥크(Heck) 반응을 수반하여, 에리트로마이신 유도체를 합성하는 데 사용하기 위한 효율적인 아릴화 기술에 관한 것이다. 이러한 개질된 헥크 반응을 사용하여, O-알케닐아릴 마크롤라이드를 통상적인 헥크 반응 조건하에서보다 훨씬 단축된 반응 시간으로 수득할 수 있다. 개질된 헥크 반응은 O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 방법에서, O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 제조하는 방법에서, 또는 2',4"-하이드록실 보호된 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 제조하는 방법에서 사용될 수 있다.
용어의 정의
본원에서 단독으로 또는 조합어에서 사용되는 용어 "알킬"은, 당해 용어 알킬 앞에 Cx-y의 탄소수 지정이 없는 한, 포화 탄화수소로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 C1-12직쇄 또는 측쇄, 치환되거나 치환되지 않은 포화 쇄 라디칼을 지칭한다. 알킬 그룹의 대표적인 예는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 및 3급-부틸을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 조합어에서 용어 "알케닐"은 탄소수 2 내지 10의 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 알케닐 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼의 예는 에테닐, 2-프로페닐, E-및 Z-펜테닐 및 데세닐 등을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "알릴"은 -CH2-CH=CH2작용기를 지칭한다.
용어 "저급" 개질된 "알킬", "알케닐", "알키닐" 또는 "알콕시"는 특정한 작용기에 대한 C1-6단위를 지칭한다. 예를 들면, 저급 알킬은 C1-6알킬을 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 조합어에서 사용하는 용어 "아릴" 또는 "방향족"은 탄소수 약 6 내지 12의 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 방향족 그룹(예: 페닐, 나프틸, 인데닐, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐) 또는 하나 이상의 엔도사이클릭 N, O 또는 S 원자를 함유하는 방향족 환인 헤테로사이클릭 방향족 그룹(예: 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴,1, 3,4-티아디아졸릴, 피리디지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조 [b] 티오페닐,1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프트리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹시아지닐, 피라졸로[1,5-c] 트리아지닐) 등을 지칭한다. "아릴알킬" 및 "알킬아릴"은 위에서 정의한 바와 같은 용어 "알킬" 및 "아릴"을 혼입시킨다. "알케닐아릴"은 위에서 정의한 바와 같은 용어 "알케닐" 및 "아릴"을 혼입시킨다. 환은 여러 번 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소수가 3 내지 10이고 1 내지 3개의 환을 갖는 지방족 환 시스템을 지칭하며, 특히 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐 및 아다만틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치화될 수 있다.
"사이클로알킬"은 시스 또는 트랜스 형태를 포함한다. 또한, 당해 치환체는브릿징된 비사이클릭 시스템에서 엔도 또는 엑소 위치일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "하이드록시 보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실 그룹을 보호하기 위해 당해 분야에 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 지칭하며, 당해 그룹은 이후 선택적으로 제거될 수 있다. 하이드록시 보호 그룹의 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌[참조: Organic Synthesis, 3rd Edition, by T. Greene and P. Wuts, published by John Wiley & Sons in New York in 1999]에 상세하게 기술되어 있다. 하이드록시 보호 그룹의 예는 특히 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 아세테이트, 벤조에이트, 프로피오네이트, 트리메틸실릴 및 3급-부틸디페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "보호된 하이드록시"는 상기한 바와 같은 하이드록시 보호 그룹(특히, 벤조일, 아세틸, 프로피오닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 메톡시메틸 그룹)으로 보호된 하이드록시 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할라이드"는 -I, -Br, -Cl 또는 -F를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하게 않은 반응으로부터 질소 그룹을 보호하기 위해 당해 분야에 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 지칭하며, 당해 그룹은 이후 선택적으로 제거될 수 있다. 질소 보호 그룹의 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌[참조: Organic Synthesis, 3rd Edition, by T. Greene and P. Wuts, published by John Wiley & Sons in New Yorkin 1999]에 상세하게 기술되어 있다. 질소 보호 그룹의 예는 특히 카바메이트, 아미드, 아릴 및 엔아민을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "포스핀"은 화학식 (Rt)3P의 화합물(여기서, Rt는 상기한 바와 같은 알킬 또는 아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 용어 "포스핀을 사용하지 않는"이란 용어는 상기한 바와 같이 포스핀의 부재하에 수행되는 반응을 지칭한다.
상기한 용어는 사용은 치환된 잔사와 치환되지 않은 잔사를 포함한다. 치환은 알콜, 에테르, 에스테르, 아미드, 설폰, 설파이드, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복시, 아민, 헤테로원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 알콕시알콕시, 아실옥시, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 옥소, 아릴설포닐 및 아르알킬아미노카보닐, 또는 앞 단락의 치환체 중의 임의의 것 또는 직접 결합하거나 적합한 결합기에 의해 결합된 치환체 중의 임의의 것과 같은 하나 이상의 그룹에 의해 이루어질 수 있다. 통상, 결합기는 C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)0- 또는 -S(0)0-의 임의의 조합을 함유하는 원자수 1 내지 3의 단쇄이다. 환은 여러 번 치환될 수 있다.
용어 "에리트로마이신 유도체(들)"은 에리트로마이신 A 내지 D(화학식 I 및 표 1에 제시된 바와 같음) 및 이들의 유도체를 지칭한다. 유도체는 에리트로마이신 A 내지 D의 C-2 내지 C-13 수소, 하이드록시, 알킬 또는 알콕시 치환체가 상이한 수소, 하이드록시, 알킬 또는 알콕실 치환체로 치환된 것들을 포함한다. 유용한 에리트로마이신 유도체의 기타 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,866,549호, 제5,872,229호, 제5,919,916호, 제5,932,710호, 제6,040,440호, 제6,075,011호 및 제6,124,269호에 기재되어 있다.
약어
반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다: Bz는 벤조일을 나타내고, Me는 메틸을 나타내며, Ac는 아세틸을 나타내고, Ph는 페닐을 나타내며, equiv는 당량을 나타내고, conc.는 농축된 상태를 나타내며, DMF는 N,N-디메틸 포름아미드를 나타내고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내며, TBACl는 테트라부틸 암모늄 클로라이드를 나타내고, IPAc는 이소프로필 아세테이트를 나타내며, NaHMDS는 나트륨 헥사메틸디실라잔을 나타내고, Br퀸은 3-브로모퀴놀린을 나타내고, FR은 유속을 나타내며, min.은 분을 나타내고, % PA는 피크 영역 %를 나타내며, TLC는 박층 크로마토그래피를 나타내고, HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타내며, LC-MS는 액체 크로마토그래피-질량 스펙트로스코피를 나타내고, MW는 분자량을 나타내며, dppf는 디페닐포스피노페로센을 나타내고, dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 나타내며, dba는 디벤질리덴아세톤을 나타낸다.
본 발명의 방법의 양태는 다음 반응식에서 제시하였다. 반응식 1은 아릴화하기 위한 제조방법에서 에리트로마이신 유도체에 대해 알켄을 구조화시키는 과정을 도시한 것이다. 이러한 알켄 형성은 WO 00/78773에 기재되어 있다.
반응식 2는 상기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이 형성된 알켄으로부터 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 유도체를 형성하는 데 사용되는 통상적인 아릴화방법(포스핀 사용)을 도시한 것이다.
하기 반응식 3은 알켄 함유 에리트로마이신 유도체를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 실시예 1의 과정을 도시한다.
하기 반응식 4는 다른 방식으로 알켄 함유 에리트로마이신 유도체를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 실시예 2의 과정을 도시한다.
하기 반응식 5는 다른 방식으로 알켄 함유 에리트로마이신 유도체를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 실시예 3의 과정을 도시한다.
반응식 5에 도시된 반응은 또한 하기 화합물 C 내지 F에 대해서도 수행된다.
하기 반응식 6은, 화합물 2를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하여 제조하는 방법에서 마크롤라이드 1로부터 출발 물질 마크롤라이드 포스포이미드 2를 제조하는 실시예 4의 과정을 도시한다.
하기 반응식 7은 마크롤라이드 포스포이미드 2를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 실시예 5의 과정을 도시한다.
하기 반응식 8은, 화합물 4를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하여 제조하는 방법에서 마크롤라이드 1로부터 출발 물질 마크롤라이드 티오이민 4를 제조하는 실시예 6의 과정을 도시한다.
하기 반응식 9는 마크롤라이드 티오이민 4를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 실시예 7의 과정을 도시한다.
하기 도시한 반응식 10은 단일 용기에서 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 실시예 8의 과정을 도시한다.
하기 도시한 반응식 11은 다른 방식으로 단일 용기에서 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 실시예 9의 과정을 도시한다.
본 발명은 팔라듐 촉매 6몰% 미만을 사용하고 포스핀은 사용하지 않는 개질된 헥크 반응을 수반하여, 에리트로마이신 유도체의 합성시 사용하기 위한 효율적인 아릴화 기술에 관한 것이다. 이러한 개질된 헥크 반응을 사용하여, O-알케닐아릴 마크롤라이드는 통상적인 헥크 반응 조건하에서보다 훨씬 더 단축된 반응시간으로 수득할 수 있다. 개질된 헥크 반응은 O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀을 사용하지 않으면서 아릴화하는 방법에서, O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 제조하는 방법에서, 또는 2',4"-하이드록실 보호된 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 제조하는 방법에서 사용될 수 있다. 대표적인 에리트로마이신 유도체 출발 물질, 알켄 형성 및 아릴화에 대한 상세한 설명을 포함해서, 이러한 방법에 대한 특정한 논의가 후술된다.
에리트로마이신 유도체
개질된 헥크 반응에 대한 출발 물질은 에리트로마이신 유도체이다. 용어 "에리트로마이신 유도체(들)"은 에리트로마이신 A 내지 D (화학식 I 및 표 1에 제시됨) 및 이들의 유도체(하기 화학식 II 내지 VI)를 지칭한다.
보다 상세하게는, 용어 "에리트로마이신 유도체"는 다음 유형의 에리트로마이신을 지칭한다: 9-케토 그룹을 갖는 것; 9-케토 그룹이 치환체를 갖지 않거나 옥심 하이드록실 수소 대신 치환체를 갖는 옥심으로 전환된 것; 9-케토 그룹이 포스포이미드로 전환된 것. 상기 모든 유형은 임의로 2'-하이드록실 그룹 및 4"-하이드록실 그룹의 수소 대신 통상적인 보호 그룹을 가질 수 있다.
예를 들면, 유도체는 에리트로마이신 A 내지 D의 C-2 내지 C-13 수소, 하이드록시, 알킬 또는 알콕시 치환체가 상이한 수소, 하이드록시, 알킬 또는 알콕실 치환체로 치환된 것들을 포함한다. 유용한 에리트로마이신 유도체의 기타 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,866,549호, 제5,872,229호, 제5,919,916호, 제5,932,710호, 제6,040,440호, 제6,075,011호 및 제6,124,269호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "6-0-치환된 에리트로마이신 유도체"는 6-하이드록실 그룹의 수소가 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알케닐아릴 그룹과 같은 다양한 치환체로 대체된 에리트로마이신 9-옥심 유도체 또는 에리트로마이신을 지칭한다.
본 발명에서 바람직한 에리트로마이신 유도체는 다음과 같은 것들이 기술될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 에리트로마이신 유도체는 다음 화학식 II의 화합물로 나타내어진다.
위의 화학식 II에서,
Rp는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이고,
V는
(a) 0,
(b) 화학식 N-O-R2의 옥심(여기서, R2는 수소, 저급 알케닐 그룹, 아릴(저급 알킬)그룹 및 치환된 아릴(저급 알킬)그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(c) 화학식의 옥심(여기서, R3은 알킬, 알킬아릴, 아릴 및 치환된아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(d) 화학식의 옥심[여기서, R4는 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R4와 R5또는 R4와 R6이 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 산소 원자 1개를 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성하며; R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹, 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (R4및 R5), (R4및 R6) 또는 (R5및 R6)으로부터 선택된 한 쌍의 치환체와 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 임의로 1개의 산소 원자를 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성하되, 단 치환체 (R4및 R5), (R4및 R6) 또는 (R5및 R6) 중의 오직 한 쌍만이 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 상기한 바와 같은 환을 형성한다] 및
(e) 화학식의 옥심[여기서, R7, R8및 R9은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 저급 알케닐로부터 선택된다],
(f) 화학식의 그룹[여기서, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소,알킬 또는 질소 보호 그룹으로부터 선택되거나, R10과 R11이 함께 5 내지 7원 사이클로알킬 환을 형성한다],
(g) 화학식의 그룹[여기서, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 질소 보호 그룹으로부터 선택되거나, R12과 R13이 함께 5 내지 7원 사이클로알킬 환을 형성한다],
(h) 화학식의 그룹[여기서, R14는 수소, 저급 알킬, 아릴 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 저급 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및
(i) 화학식의 그룹[여기서, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아릴 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 저급 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 하이드록실 또는 보호된 하이드록실 그룹이다.
또 다른 유용한 에리트로마이신 유도체는 화학식 III의 6-O-치환된 에리트로마이신 유도체이다.
위의 화학식 III에서,
Ra는 화학식의 그룹(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, C1-10알킬, 할로겐, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
Rp, V 및 Z는 상기한 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 임의로 탈보호 및 탈옥심화되어, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 에리트로마이신 유도체인 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다.
위의 화학식 IV에서,
Rp, Ra및 Z는 상기한 바와 같다.
또 다른 유용한 에리트로마이신 유도체는 하기 도시한 화학식 V의 화합물이다.
위의 화학식 V에서,
R17은 수소 또는 알킬이고,
Rp, Ra및 Z는 상기한 바와 같다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은, 미국 특허 제5,866,549호에 기재된 바와 같은 화학식 VI의 마크롤라이드 항생제를 합성하는 데 유용한 중간체이다.
위의 화학식 VI에서,
Rp및 Ra는 상기한 바와 같다.
아릴화
본 발명의 아릴화는 포스핀 시약을 생략하는 개질된 헥크 반응이다. 당해 반응은 널리 공지되어 있으며, 특히 문헌[참조: Journal of Organometallic Chemistry, vol. 576, pp. 16-22, (1999); Chemical Society Reviews, vol. 27, pp. 427-436, (1998); Tetrahedron, vol. 53 (22), pp. 7371-7395, (1997) and Contemp. Org. Synth., vol. 3 (6), pp. 447-471, (1996)] 및 이들 문헌에 참조된 참고문헌과 같은 몇몇 논문에 매우 상세히 논의되어 있다.
놀랍게도, 포스핀 시약을 생략함으로써, 하기 실시예 10에 설명된 바와 같이 표준 헥크 조건에 비해 훨씬 단축된 시간내에 높은 수율이 수득된다. 이와 같이 단축된 반응 시간에 의해 제공되는 이점 이외에도, 포스핀 시약을 생략함으로써 제조비용이 절감되며 목적하지 않은 부산물이 감소된다.
방법을 실시하기 위해, 특히 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 디벤질리덴아세톤, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐(II), 디클로로디아민 팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 시아나이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 산화팔라듐, 질산팔라듐(II) 수화물, 황산팔라듐(II) 2수화물, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라아민 팔라듐(II) 테트라클로로팔라데이트, 및 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐(II) 테트라플루오로보레이트와 같은 몇가지 상이한 팔라듐 촉매 중의 어느 하나를 사용할 수 있다. Pd(OAc)2(팔라듐(II) 아세테이트)가 본 발명에서 바람직한 촉매이다. 6몰% 미만의 촉매가 반응을 수행하는데 필요한 전부이다. 바람직하게는, 촉매의 범위는 1 내지 5몰%이고, 본 발명에서 가장 바람직한 촉매량은 2몰%이다.
디메톡시에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(lH)-피리미디논, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물과 같은 유기 용매가 당해 개질된 헥크 반응에 사용될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드가 개질된 헥크 반응용으로 본 발명에서 바람직한 용매이다. 바람직하게는 약 5 내지 10ml의 용매가 알켄 1g당 사용된다.
당해 아릴화는 통상적인 포스핀 시약의 부재하에 수행된다. 이와 같이 포스핀을 생략하는 것이 본 발명에서 바람직한데, 그 이유는 DMF 중에 포스핀을 함유하지 않는 팔라듐이 수율은 증대시키고 반응 시간은 단축시키기 때문이다.
당해 개질된 헥크 반응은 약 90 내지 약 120℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 110℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전형적인 반응 시간은 120분 내지 18시간이지만, 반응은 통상 3시간 이내에 종결된다.
특히, K2CO3, KOAc, NaOAc, Li2CO3, LiHC03, Ag2CO3, Cs2CO3, KHCO3, K2CO3,Na2CO3및 NaHCO3과 같은 무기 염기가 본 발명에서 바람직하다. 본 발명에서 가장 바람직한 염기는 중탄산나트륨이다. 출발 물질 1당량당 약 1.5 내지 약 3당량의 염기가 본 발명의 방법에서 유용할 것이다.
아릴화제는, 특히 브로모벤젠, 4브로모클로로벤젠, 4-브로모피리딘, 8-브로모퀴놀린, 4-브로모아니솔 또는 1-브로모-4-플루오로벤젠과 같은 아릴 할라이드일 수 있다. 본 발명에서 바람직한 아릴 할라이드는 3-브로모퀴놀린이다. 본 발명에서 아릴화제 대 (아릴화될) 알켄 출발 물질의 바람직한 함량 비는 1.2:1이다.
개질된 헥크 반응을 수행하는 경우, 특히 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 설페이트, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 상 전이제를 사용할 수 있다. 본 발명에서 바람직한 상 전이제는 테트라부틸 암모늄 클로라이드이다. 본 발명에서 상 전이제 대 알켄 출발 물질의 바람직한 함량 비는 1:1이다.
다음 실시예에서, 개질딘 헥크 반응은 6-O-알릴 그룹을 개질시키는 데 사용된다. 그러나, 당해 반응은 C-11 또는 C-12에서와 같은 에리트로마이신 유도체 상의 다른 위치에서 유도체화하는 것도 마찬가지로 유리해야 하는 것으로 예측된다.
본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있는 다양한 단계의 논의가 후술된다.
2'-및 4"-하이드록실 보호/탈보호
에리트로마이신 유도체의 2'- 및 4"-하이드록실 그룹은 비양성자성 용매 중의 적합한 하이드록실 보호 시약과 반응시킴으로써 보호할 수 있다. 전형적인 하이드록실 보호 그룹은 특히 알킬화제, 아세틸화제, 실릴화제 및 산 무수물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트 또는 트리알킬 실릴 클로라이드가 적합한 하이드록실 보호 시약에 속한다.
비양성자성 용매의 예는 클로로메탄, 클로로포름, N, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸 인산 트리아미드, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물이다.
에리트로마이신 유도체의 2'- 및 4"-하이드록실 그룹의 보호는 순차적으로 또는 동시에, 동일하거나 2가지의 상이한 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 하이드록실 그룹을 보호하기 위한 특히 바람직한 그룹은 벤조에이트 보호 그룹이다. 하이드록실 그룹의 벤조일화는 통상 에리트로마이신 유도체를 벤조일 할라이드 또는 벤조일 무수물과 같은 벤조일화제로 처리함으로써 수행한다.
2'- 및 4"-하이드록실 그룹의 탈 보호는, 예를 들면, 문헌[참조: Organic Synthesis, 3rd Edition, by T. Greene and P. Wuts, published by John Wiley & Sons in New York in 1999]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 수행한다. 보호 그룹이 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 당해 화합물은 에탄올 또는 메탄올로 처리하여 탈보호시킬 수 있다. 제거될 그룹이 트리알킬실릴 그룹인 경우, 당해 화합물은 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴 속에서 플루오라이드 공급원으로 처리하여 탈보호시킬 수 있다.
일반적인 방법
본원에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법의 반응을 단일 용기에서 수행할 수 있으나, 당해 반응을 여러 개의 용기에서 수행할 수도 있음을 이해해야 한다. "단일 용기" 공정은 단일 반응 용기에서 수행될 수 있는 공정이다. 당해 분야의 숙련가라면, 단일 용기 공정이 여러개의 용기를 사용하는 공정에 비해 특정한 이점이 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 단일 용기 공정은 성분의 취급 및/또는 전달을 덜 요하고, 이로 인해 사고 또는 실수가 일어날 위험이 감소된다. 또한, 단일 용기 공정은 반응 성분의 취급 및 전달이 줄어드는 결과로 여러 개의 용기를 사용하는 공정에 비해 보다 저렴한 경향이 있다.
본 발명의 방법의 반응을 종결한 후, 목적하는 화합물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 다음 단계 중의 하나 또는 임의의 적합한 조합에 의해 반응 혼합물로부터 회수 또는 분리될 수 있다: 반응 혼합물의 pH를 조절하는 단계; 예를 들면, 감압하에 용매를 증발시키는 등의 방법에 의해 반응 혼합물을 농축시키는 단계; 반응 잔사를 분리(예: 여과에 의한 분리)하는 단계; 또는 결정질 침전물이 생성되지 않는 경우, 혼합물을 2개의 비혼화성 용매로 추출한 다음, 추출물로부터 용매를 증발시키는 단계. 필요하다면, 생성된 생성물이 통상적인 기술, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 박층 크로마토그래피와 같은 다양한 크로마토그래피 기술 또는 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
용매, 촉매, 희석제 및 기타 물질과 같은 기타 성분이, 경우에 따라, 부가된 외부 물질이 상술한 반응의 본질을 물질적으로 변경시키지 않으며 반응을 촉진하거나 부반응을 억제하거나 합성의 정제 단계를 개선시키기 위해 부가된다는 조건하에 반응 혼합물에 존재할 수 있는 것으로 사료된다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물들은 면역억제, 항미생물, 항균, 항바이러스, 소염 및 증식 억제 활성을 가질 수 있는 화합물과 약물치료로 인한 약물 내성을 역전시키는 능력을 가질 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 합성된 화합물은, 특히 류마티스 관절염, 하쉬모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, I 유형 당뇨병, 포도막염, 알러지성 뇌척수염 및 사구체신염과 같은 자가면역 질환의 치료시에도 유용할 수 있다.
추가의 용도는 과다증식성 피부 질환 및 면역학적으로 약물치료된 질환의 피부 증상(예: 건선, 아토미성 피부염, 및 수포성 피부 박리증)의 치료 및 예방을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 추가의 예는 특히 눈천포창, 공막염 및 그래이브 안질환과 같은 각종 안 질환(자가면역 질환 등)을 포함한다.
이들 실시예는 본 발명의 방법의 바람직한 양태 및 유용성을 기술하기 위해 제시되지만, 본원에 첨부된 청구의 범위에 기재되지 않는 한 본 발명을 결코 제한하지 않는다.
실시예 1
6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 2',4"-디벤조에이트는 다음 방식으로 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응에 의해 합성된다.
용기에, 6-0-알릴 2',4"-디벤조에이트 에리트로마이신 A 2g(2mmol, WO 00/78773에 기재된 바와 같이, 에리트로마이신 유도체의 알릴화에 의해 수득됨), 3-브로모퀴놀린 0.5g(2.5mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 0.28g(2mmol), 중탄산나트륨 0.25g(3mmol), Pd(OAc)230 mg(0.1mmol) 및 DMF 20ml를 장전한다. N2를 탈기시킨 후, 반응 혼합무을 4시간 동안 100℃에서 교반한다. 이어서, EtOAc 40ml 및 물 40ml를 가한다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 물 20ml로 2회 세척한다. 생성된 EtOAc 용액을 증발시켜 잔사를 수득한 다음, 아세토니트릴 30ml를 가한다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 고체를 여과시키고 아세토니트릴 10ml로 세척하고 45℃에서 진공하에 건조시켜, 생성물 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 2',4"-디벤조에이트 1.24g을 수득한다. 수율 55 %.
실시예 2
6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 11,12-사이클릭카바메이트 2',4"-디벤조에이트를 다음 방식으로 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응에 의해 합성한다.
용기에, 6-0-프로페닐에리트로마이신, 11,12-사이클릭카바메이트 2',4"-디벤조에이트 2g(2mmol, WO 00/78773에 기재된 바와 같이, 에리트로마이신 유도체의 알릴화에 의해 수득됨), 3-브로모퀴놀린 0.5g(2.4mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 0.56g(2mmol), 중탄산나트륨 0.25g(3mmol), 팔라듐 아세테이트 10mg(2% mmol) 및 DMF 12ml를 가한다. N2를 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, IPAc 25ml 및 증류수 10ml를 가하고, 유기 층을 물 12ml로 2회 세척한다. 이어서, IPAc 용액을 FILTROL 패드 0.5g을 통과시키고 IPAC 5ml로 세정한다. 이어서, 합한 IPAc 용액을 10ml로 농축시킨 다음, 헵탄 10ml를 가하고 16시간 동안 4℃로 냉각시킨다. 고체를 여과하고 45℃에서 진공하에 건조시켜, 생성물 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 11,12-사이클릭 카바메이트, 2',4"-디벤조에이트 1.89g을 수득한다. 수율 84 %.
실시예 3
6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A 옥심 2',4", 9-트리벤조에이트를 다음 방식으로 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응에 의해 합성한다.
6-0-알릴 에리트로마이신 A 옥심 2',4",9-트리벤조에이트(A, 1.10g, 분자량 1101.3, 1.0mmol, 1.0당량, WO 00/78773에 기재된 과정에 따라 합성), 3-브로모퀴놀린(0.25 g, 분자량 208.1, 1.2mmol, 1.2당량), 팔라듐 아세테이트(5 mg, 분자량 224.5, 0.02mmol, 0.02당량), 중탄산나트륨(0.13g, 분자량 84.0, 1.5mmol, 1.5당량) 및 테트라부틸 암모늄 클로라이드(0.28g, 분자량 277.9, 1.0mmol, 1.0당량)를15ml 가압 튜브에 장전하고, DMF(6ml) 중에 슬러리화한다. 튜브를 밀봉한 다음, 혼합물을 교반하면서 110℃로 가열한다. 가열시, 슬러리를 희석시키면, 밝은 오렌지색 용액이 갈색으로 변한다. 2시간 후, HPLC에 의해 분석하면, 출발 물질이 소모된 것으로 나타난다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10ml 및 이소프로필 아세테이트 20ml로 희석시킨다. 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 이소프로필 아세테이트 5ml로 추가로 희석시킨 후, 물(2 x 20ml)로 세척한다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 제거하여 발포체를 수득한다. 분리된 고체 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A 옥심 2',4", 9-트리벤조에이트 B의 중량은 1.2g이다. HPLC 분석 결과, 3-브로모퀴놀린(생성물에 대해 9.3%), 에놀 에테르 (생성물에 대해 5.4%), 및 레지오이성체(생성물에 대해 7.8%)가 존재하는 것으로 나타난다.
상술한 과정을 사용하여, 개질된 헥크 반응이 또한, 6-0-알릴-2',4"-O-디벤조일 에리트로마이신 A 옥심(C)에 대해 수행되어, 6-0-(3-(3- 퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)-2',4"-O-디벤조일 에리트로마이신 A 옥심을 형성하고; 6-0-알릴-2',4"-O-디벤조일-에리트로마이신A-9-(O-이소프로폭시사이클로헥실케탈) 옥심(D)에 수행되어 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)-2',4"-O-디벤조일 에리트로마이신 A-9-(O-이소프로폭시사이클로헥실케탈)옥심을 형성하며; 6-0-알릴-2',4"-0-비스-트리메틸실릴-에리트로마이신 A-9-(O-이소프로폭시사이클로헥실케탈) 옥심(E)에 대해 수행되어 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)-2',4"-0-비스-트리메틸실릴에리트로마이신 A-9-(O 이소프로폭시사이클로헥실케탈)옥심을 형성하고; 6-0-알릴 에리트로마이신 A-9-(O-이소프로폭시사이클로헥실케탈)옥심(F)에 대해 수행되어 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(O-이소프로폭시사이클로헥실케탈)옥심을 형성하고, 유사한 결과를 얻는다.
화합물 C 내지 F도 WO 00/78773에 기재된 과정에 따라 합성된다.
실시예 4
포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응용 출발 물질인, 6-0-알릴 에리트로마이신 A-9-(디페닐포스폰이미딜)옥심 2',4"-디벤조에이트(2)를 다음과 같이 합성한다.
CH2Cl2(5 ml) 중의 Ph2PCl(0.8ml, 2.2당량)의 용액을 4℃에서 CH2Cl2(15ml) 중의 이미다졸(600mg, 4.4당량)의 용액에 부가 깔대기로부터 서서히 장전한다. 부가 속도를 조절하여, 내부 온도가 5℃를 초과하지 않도록 한다. 이어서, 부가 깔대기를 소량의 CH2Cl2(2ml)로 세정하고, 세정물을 백탁 혼합물에 가한다. 0℃에서 30분 동안 혼합한 후, CH2Cl2(5ml) 중의 6-O-알릴 에리트로마이신 A-9-옥심 2',4"-디벤조에이트, 마크롤라이드 1(WO 00/78773에 기재된 과정에 따라 합성, 1.994g, 1.0당량)의 용액을 부가 깔대기를 통해 장전하면서 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시킨다. 또한, 부가 깔대기를 CH2Cl2(3 ml)로 세정한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, HPLC 및 TLC로 분석하면, 이 온도에서 더 이상의 출발 물질이 잔류하지 않는 것으로 나타난다.
조 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 건조시킨다. 잔사를 EtOAc(40 ml) 및20% 수성 (NH4)2SO4(20 ml) 중에 취한다. 유기 층을 20% 수성 (NH4)2SO4(2 x 20 ml)로 2회 이상 세척한 다음, 물로 세척한다(20ml). 유기 분획을 농축시켜 백색 발포체 2.73g을 수득한다. 물질(2), 6-0-알릴 에리트로마이신 A-9-(디페닐포스폰이미딜) 옥심 2',4"-디벤조에이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하고, 이러한 단계에 대한 정량적인 수율을 추정한다.
HPLC 조건: Zorbax Rx-C8 4 x 250mm 컬럼, 주변 온도. 유속 = 1.0 ml/분 λ = 205nm. 용액 A = 800:200:1 H20/MeCN/농축 H3PO4; 용액 B = 200:800:1 H20/MeCN/농축 H3PO4.
시간(분) 용액 A 용액 B
0 100% 0%
15 0% 100%
30 0% 100%
TLC 용출제: 2:1 EtOAc/헵탄, UV 램프에 의해 또는 p-아니스알데히드 얼룩에 의해 가시화됨.
실시예 5
6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9 (디페닐포스폰이미딜) 옥심 2',4"-디벤조에이트(3)는 다음 방식으로 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응에 의해 합성된다.
마크롤라이드(2)[6-0-알릴 에리트로마이신 A-9 (디페닐포스폰이미딜) 옥심2',4"-디벤조에이트, 실시예 4에 따라 수득한 조 발포체], NaHCO3(63mg, 1.5당량) 및 DMF(1.0 ml)를 함유하는 반응 용기에, TBACl 용액(DMF 2.0ml 중의 139mg, 1.0당량)을 장전한 다음, 3-브로모퀴놀린 (82L, 1.2당량)을 장전하고, Pd(OAc)2(DMF 2.0ml 중의 5.6 mg, 5몰%)를 장전한다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 몇번 퍼징한 다음, 100℃로 가열한다. 8.25시간 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨다.
이어서, 반응 혼합물을 IPAc(20 ml) 속에 취한다. H20(10 ml)로 세척하고, 10% 수성 NH4Cl(2 x 10 ml)로 2회 세척하고, 5% 수성 NaCl(10ml)로 한번 더 세척한다. 수성 층을 합하여 IPAc(20 ml)로 역추출한다. HPLC 분석에 의하면, 양쪽 유기 층이 생성물을 함유하므로, 이들을 합하고 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사 발포체를 실리카 겔 크로마토그래피(2:1/7:3/3:1의 EtOAc/헵탄 혼합물의 구배)로 정재한다. 실리카 상에서 포스포이미드 작용기의 불안정한 특성으로 인해, 혼합물 94mg만이 컬럼으로부터 수거된다. 목적하는 생성물 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(디페닐포스폰이미딜) 옥심 2',4"-디벤조에이트(3)는 80% PA 순도를 갖는 주요 성분으로서 존재한다. 목적하는 분자량(분자량 1307)이 LC-MS에 의해 확인된다.
1 H-NMR: (300MHz, CDCl3중) 8.65ppm(d,1H), 8.10-7.25(m, 22H), 7.126.93(m, 3H), 6.27(ddd, 1H), 6.06(d, 1H), 5.30(dd, 1H), 5.20-4.85(m, 3H), 4.60-3.40(m, 5H), 3.55(s, 3H), 3.20(s,1H), 3.05-2.80(m, 2H), 2.50(d,1H),2.32(s, 6H), 2.150.68(m, 24H),1. 11(s, 3H), 0.94(d, 3H), 0.85(d, 3H), 0.83(d, 3H), 0.78(d, 3H), 0.60(d, 3H).
13 C-NMR: (75MHz, CDCl3중) 206.5ppm, 174.8, 166.1, 165.5, 150.1, 149.5, 146.9, 136.5, 133.8, 133.6, 133.3, 132.5, 132.4, 131.7, 131.5, 131.3, 131.2, 131.1, 130.9, 130.7, 130.6, 130.2, 130.0, 129.9, 129.6, 129.3, 129.0, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 127.4, 126.1, 99.9, 96.3, 90.3, 79.9, 79.3, 78.9, 78.6, 76.3, 74.4, 72.9, 72.7, 69.1, 67.2, 64.4, 63.7, 49.5, 44.0, 41.9, 41.7, 40.9, 38.3, 37.9, 37.6, 35.3, 31.6, 21.5, 21.3, 21.2, 18.4, 18.1, 16.2, 15.8, 15.0, 10.7, 9.5.
LC-MS 조건: Zorbax SB-C8 2.1 x 50 mm 컬럼, 25℃. 유속 = 0. 2ml/분 λ = 212-400nm. 용매 A = MeCN; 용매 B = 10 mM NH40Ac/0.2% 포름산. 계면 온도 = 220℃.
시간(분) 용액 A 용액 B
0 40% 60%
8 80% 20%
24 80% 20%
HPLC 조건: Zorbax Rx-C8 4 x 250mm 컬럼, 주변 온도. 유속 = 1.5ml/분 λ = 235nm. 용매 = 23mM 수성 PO4 3-(pH 4.4) 중의 60% MeCN. 등용매 조건, 수행시간 25분.
실시예 6
포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응용 출발 물질인 6-0-알릴 에리트로마이신 A-9-페닐티오이민-2',4"-디벤조에이트(4)는 다음과 같이 합성한다.
25ml 들이 3구 환저 플라스크에, 6-0-알릴 에리트로마이신 A-9옥심 2',4"-디벤조에이트, 마크롤라이드(1)(WO 00/78773에 기재된 과정에 따라 합성, 997mg, 1.0당량) 및 PhSSPh(437mg, 2.0당량)을 장전한다. 반응 용기를 배기시키면서 질소로 퍼징한 후, 고체를 THF(5ml)에 용해시켜 담황색 용액을 수득한다. 이어서, PBu3을 반응 혼합물에 적가한다. 생성된 밝은 황생 용액을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 5% 수성 Na2CO3용액(15ml)을 가하여 급냉시킨다. 생성물을 IPAc(20ml)내로 추출한다. 유기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(2:1/3:2/1:1 헵탄/EtOAc 혼합물의 구배)로 정제한다. 목적하는 생성물 6-0-알릴 에리트로마이신 A-9-페닐티오이민-2',4"-디벤조에이트(4)가 수거된 물질 중의 주성분으로서 존재하며, 80% 이상의 PA 순도를 갖는다. 목적하는 분자량(분자량 1088)을 LC-MS에 의해 확인한다.
1 H-NMR: (300MHz, CDCl3중) 8.10-7.95ppm(d, 3H), 7.65-7.23(m, 11H), 7.12(m, 1H), 5.77(m, 1H), 5.20-4.75(m, 4H), 4.51(m, 1H), 4.10-3.50(m, 4H), 3.55(s, 3H), 3.18(s,1H), 3.15-2.70(m, 4H), 2.48(d,1H), 2.33(s, 6H), 2.0-0.68(m, 30H), 1.56(s, 3H), 1.10(d, 3H), 1.04(s, 3H), 0.93(d, 3H).
13C-NMR : (75MHz, CDCl3중) 180.9ppm, 174.6, 166.1, 165.5, 139.2, 134.7,133.3, 132.6, 130.9, 129.9, 129.6, 128.7, 128.4, 128.2, 125.5, 124.7, 116.9, 99.8, 96.3, 79.1, 78.9, 78.8, 78.6, 76.4, 74.1, 73.0, 72.7, 70.0, 67.3, 66.3, 63.8, 63.7, 49.5, 44.2, 40.9, 37.9, 37.8, 37.3, 36.5, 35.4, 31.7, 21.6, 21.4, 21.3, 21.2, 18.7, 18.4, 16.2, 16.1, 15.0, 10.5, 9.5.
HPLC 조건: 포스포이미드(2)의 동정과 동일하다.
실시예 7
6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-페닐티오이민 2',4"-디벤조에이트(5)를 다음 방식으로 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응에 의해 합성한다.
마크롤라이드 4(6-0-알릴 에리트로마이신 A-9-페닐티오이민-2',4"-디벤조에이트, 실시예 6의 과정에 따라 수득, 545mg, 1.0당량), NaHCO3(63mg, 1.5당량) 및 DMF (1.0ml)를 함유하는 반응 용기에, TBACl 용액(DMF 2.0ml 중의 139mg, 1.0당량)을 장전한 다음, 3-브로모퀴놀린 (82μL, 1.2당량)을 장전하고, Pd(OAc)2용액(DMF 2.0ml 중의 5.6mg, 5몰%)을 장전한다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 몇번 퍼징한 다음, 100℃로 가열한다. 8.25시간 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨다.
반응 혼합물을 IPAc(20ml) 속에 취한다. H2O(10ml)로 세척하고, 10% 수성 NH4Cl(2 x 10 ml)로 2회 세척한 다음, 5% 수성 NaCl(10 ml)로 한번 더 세척한다. 잔사 발포체를 실리카 겔 크로마토그래피(1:1/2:1의 EtOAc/헵탄 혼합물의 구배)에의해 정제한다. 목적하는 생성물 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-페닐티오이민 2',4"-디벤조에이트(5)는 수집된 물질 중의 주요 성분(367mg, 79% PA)으로서 존재하며,1H-NMR,13C-NMR, HPLC 및 LC-MS에 의해 정규 샘플에 대한 비교에 의해 확인된다.
1 H-NMR: (300MHz, CDCl3중) 8.67ppm(d,1H), 8.10-7.98(m, 5H), 7.70-7.40(m, 10H), 7.30-6.95(m, 5H), 6.55(m, 1H), 6.15(d,1H), 5.30(dd, 1H), 5.20-4.90(m, 3H), 4.52(m, 1H), 4.25-3.45(m, 4H), 3.57(s, 3H), 3.30-2.30(m, 4H), 2.34(s, 6H), 2.15- 0. 70(m, 30H), 1.65(s, 3H), 0.96(d, 3H), 0.87 (t, 3H), 0.79(d, 3H).
13 C-NMR: (75MHz, CDCl3중) 181.0ppm, 175.1, 166.1, 165.5, 150.1, 147.1, 139.2, 133.4, 132.7, 132.6, 130.9, 130.0, 129.9, 129.6, 129.2, 129.0, 128.9, 128.7, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 126.1, 125.4, 123.5, 99.8, 96.3, 90.4, 79.3, 79.2, 78.8, 78.7, 74.1, 74.0, 73.0, 72.6, 69.9, 67.3, 65.6, 63.8, 63.6, 49.5, 44.3, 40.9, 38.2, 37.9, 37.2, 36.6, 35.3, 31.7, 21.6, 21.5, 21.3, 21.2, 18.5, 16.2, 16.0, 15.0, 10.8, 9.5.
LC-MS 조건: Zorbax SB-C8 2.1 x 50 mm 컬럼, 35℃. 유속 = 0. 25ml/분, λ= 220-400nm. 용매 A =MeCN ; 용매 B = 10 mM NH40Ac/0.2% 포름산. 계면 온도 = 220℃.
시간(분) 용매 A 용매 B
0 50% 50%
8 90% 10%
28 90% 10%
HPLC 조건: 포스포이미드 2의 동정에서와 동일하다.
실시예 8
6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(피발로일) 옥심 2',4"- 디벤조에이트는 다음 방식으로 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응에 의해 합성한다.
용기에, 에리트로마이신 A-9-(피발로일) 옥심 2',4"-디벤조에이트(WO 00/78773에 기재된 과정에 따라 합성) 10.4g 및 THF 80ml를 장전하고, 40ml로 증류시킨다. 이어서, t-부틸 알릴 카보네이트 1.73g, 팔라듐 아세테이트 22mg 및 dppb 85mg을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 2개의 균등한 분획으로 나눈다. 분획 1을 증류시켜 잔사를 수득한 다음, 당해 조 잔사를 함유하는 플라스크에, 팔라듐 아세테이트 22mg, 3-브로모퀴놀린 1.25g, 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.61g, 중탄산나트륨 0.8g 및 DMF 25ml를 장전한다. 질소로 탈기시킨 후, 용액을 5시간 동안 110℃로 가열한다. 이후, EtOAc 50ml 및 물 30ml을 실온에서 가하고, 유기 층을 물 30ml로 2회 세척한다. 90% 수율의 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(피발로일) 옥심 2',4"-디벤조에이트가 계산된다.
실시예 9
6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(벤조일) 옥심 2',4"- 디벤조에이트는 다음 방식으로 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응에 의해 합성한다.
용기에, 에리트로마이신 A-9-(벤조일) 옥심 2',4"-디벤조에이트(WO 00/78773에 기재된 과정에 따라 합성) 10.6g 및 THF 150ml를 장전하고, 50ml로 증류시킨다. 이어서, t-부틸 알릴 카보네이트 1.74g, 팔라듐 아세테이트 22mg 및 dppb 86mg을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 증류시켜 잔사를 수득한다. 이어서, 당해 조 잔사를 함유하는 플라스크에, 팔라듐 아세테이트 44mg, 3-브로모퀴놀린 2.6g, 테트라부틸암모늄 브로마이드 3.22g, 중탄산나트륨 1.59g 및 DMF 50ml를 장전한다. 질소로 탈기시킨 후, 용액을 2시간 동안 110℃로 가열한다. 이후, EtOAc 50ml 및 물 30ml을 실온에서 가하고, 유기 층을 물 30ml로 2회 세척한다. 71% 수율의 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(벤조일)옥심 2',4"-디벤조에이트가 계산된다.
실시예 10
마크롤라이드를 아릴화하는 데 있어서 헥크 반응에 비해 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응이 놀라울 정도로 우수하다는 점을 설명하기 위해, 다음 비교 실시예를 수행한다. 출발 물질 및 생성물은 반응식 4에 도시하였다.
2개의 반응을 나란히 수행하여, 포스핀을 사용하는 조건과 포스핀을 사용하지 않는 조건을 비교한다. 헥크 반응(포스핀 시약 포함)은 반응 A라고 하고, 포스핀을 사용하지 않는 본 발명의 반응은 반응 B라고 한다.
각각의 반응 용기에 6-O-프로페닐에리트로마이신 11,12-사이클릭 카바메이트 2'-,4"-디벤조에이트(0.30mmol, WP 00/78773에 기재된 바와 같은 에리트로마이신 유도체의 알릴화에 의해 수득) 300mg, NaHCO337.5 mg(1.5당량), DMF(반응 A의 경우 0.5ml, 반응 B의 경우 1.0ml), 0.5ml DMF 용액 중의 PPh33.12mg(4몰%, 반응 A에서만 사용), 1.0ml DMF 용액 중의 TBACl 82.8mg(1.0당량), 3-브로모퀴놀린 48.5μL(1.2당량) 및 DMF 용액 1.0ml 중의 Pd(OAc)21.34mg(2몰%)를 장전한다. 반응 혼합물을 각각 110℃로 가열하고, HPLC에 의해 모니터링한다. 헥크 조건하에, 6시간의 반응 시간이 지난 후, 80.7% PA의 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 11,12-사이클릭 카바메이트, 2'-,4"-디벤조에이트가 수득된다. 이례적으로, 본 발명의 포스핀을 사용하지 않는 헥크 반응은 단지 3시간의 반응 시간이 지난 후 83.2% PA의 6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 11,12-사이클릭 카바메이트, 2'-,4"-디벤조에이트를 제공한다.
인용된 모든 문헌은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 하기 설명 및 실시예에 의해 설명된다. 전술한 설명은 이에 대한 다수의 변형이 이를 근거로 이루어질 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 명백하기 때문에, 비제한적 설명임을 이해해야 한다. 이러한 모든 변형은 첨부된 청구의 범위 및 이의 요지 내에 속함을 이해해야 한다.
하기 청구의 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 개념 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 발명의 방법의 구성, 작동 및 배열에 대한 변화가 이루어질 수 있다.

Claims (31)

  1. O-알릴 에리트로마이신 유도체의 알릴 그룹을, 유기 용매 속에서 무기 염기, 상 전이 촉매 및 6몰% 미만의 팔라듐 촉매의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 아릴화제와 반응시켜, O-알케닐아릴 에리트로마이신 유도체를 형성시키는 단계 및
    임의로, O-알케닐아릴 에리트로마이신 유도체를 분리하는 단계를 포함하는, O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 아릴화제가 아릴 할라이드임을 특징으로 하는, O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 아릴 할라이드가, 브로모벤젠, 4-브로모클로로벤젠, 4-브로모피리딘, 8-브로모퀴놀린, 4-브로모아니솔, 1-브로모-4-플루오로벤젠 및 3-브로모퀴놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상 전이 촉매가, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 요오다이드, 테트라부틸 암모늄 설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, O-알릴계에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매가, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 디벤질리덴아세톤, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐(II), 디클로로디아민 팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 시아나이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 산화팔라듐, 질산팔라듐(II) 수화물, 황산팔라듐(II) 2수화물, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라아민 팔라듐(II) 테트라클로로팔라데이트, 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐(II) 테트라플루오로보레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 유기 용매가, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 무기 염기가 K2CO3, KOAc, NaOAc, Li2CO3, LiHC03, Ag2CO3,Cs2CO3, KHCO3, K2CO3, Na2CO3및 NaHCO3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 유도체가,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-11,12-사이클릭 카바메이트 2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-옥심-2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-옥심 벤조에이트-2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈) 옥심-2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈) 옥심-2',4"-비스(트리메틸)실릴 에테르,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(디페닐포스폰이미딜) 옥심 2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-페닐티오이민 2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(피발로일) 옥심 2',4"-디벤조에이트 및
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈)옥심으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, O-알릴계 에리트로마이신 유도체를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  9. 하이드록실 함유 에리트로마이신 A 유도체의 하이드록실 그룹을 알킬화제와 반응시켜 알릴계 에리트로마이신 A 유도체를 형성하는 단계,
    알릴계 에리트로마이신 A 유도체의 알릴 그룹을, 유기 용매 속에서 무기 염기, 상 전이 촉매 및 6몰% 미만의 팔라듐 촉매의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 아릴화제와 반응시켜, O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계 및
    임의로 O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 분리하는 단계를 포함하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 알릴화제가 팔라듐 촉매를 함유하는 알릴 3급-부틸 카보네이트임을 특징으로 하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 아릴화제가 아릴 할라이드임을 특징으로 하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 아릴 할라이드가, 브로모벤젠, 4-브로모클로로벤젠, 4-브로모피리딘, 8-브로모퀴놀린, 4-브로모아니솔, 1-브로모-4-플루오로벤젠 및 3-브로모퀴놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 팔라듐 촉매가, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 디벤질리덴아세톤, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐(II), 디클로로디아민 팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 시아나이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 산화팔라듐, 질산팔라듐(II) 수화물, 황산팔라듐(II) 2수화물, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라아민 팔라듐(II) 테트라클로로팔라데이트, 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐(II) 테트라플루오로보레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 유기 용매가, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  15. 제9항에 있어서, 무기 염기가 K2CO3, KOAc, NaOAc, Li2CO3, LiHC03, Ag2CO3, Cs2CO3, KHCO3, K2CO3, Na2CO3및 NaHCO3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  16. 제9항에 있어서, 상 전이 촉매가, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 요오다이드, 테트라부틸 암모늄 설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  17. 제9항에 있어서, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 유도체가,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-옥심 벤조에이트-2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈) 옥심-2',4"-디벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(이소프로폭실 사이클로헥실케탈) 옥심-2',4"-비스(트리메틸)실릴 에테르,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(피발로일) 옥심2',4"-디벤조에이트 및
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-페닐티오이민 2',4"-디벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  18. 6-하이드록실, 2'-하이드록실, 4"-하이드록실 에리트로마이신 A 유도체의 2'-하이드록실 그룹 및 4"-하이드록실 그룹을 하나 이상의 하이드록실 보호 그룹으로 보호하여, 6-하이드록실, 2',4"-하이드록실 보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성하는 단계,
    6-하이드록실, 2',4"-하이드록실 보호된 에리트로마이신 A 유도체의 C-6 하이드록실을, 유기 용매 속에서 무기 염기, 상 전이 촉매 및 6몰% 미만의 팔라듐 촉매의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 아릴화제와 반응시켜, 2',4"-하이드록실 보호된 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계 및
    임의로 2',4"-하이드록실 보호된 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체를 분리하는 단계를 포함하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 2'-하이드록실 보호된 위치 및 4"-하이드록실 보호된 위치를 탈보호시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  20. 제18항에 있어서, 2',4"-하이드록실 보호된 6-O-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체가,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A 옥심 2',4",9-트리벤조에이트,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-프로펜-1-일)-2',4"-O-디벤조일 에리트로마이신 A-9-(O-이소프로폭실사이클로헥실케탈)옥심,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)-2',4"-O-비스-트리메틸실릴에리트로마이신 A-9-(O-이소프로폭시사이클로헥실케탈)옥심,
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(0-이소프로폭시사이클로헥실케탈) 옥심 및
    6-0-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-9-(피발로일)옥심 2',4"-디벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  21. 제18항에 있어서, 하나 이상의 하이드록실 보호제가 벤조산 무수물, 프로피온산 무수물, 아세트산 무수물 및 트리메틸실릴 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  22. 제18항에 있어서, 아릴화제가 아릴 할라이드임을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  23. 제18항에 있어서, 팔라듐 촉매가, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 디벤질리덴아세톤, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐(II), 디클로로디아민 팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 시아나이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 산화팔라듐, 질산팔라듐(II) 수화물, 황산팔라듐(II) 2수화물, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라아민 팔라듐(II) 테트라클로로팔라데이트, 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐(II) 테트라플루오로보레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  24. 제18항에 있어서, 유기 용매가, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  25. 제18항에 있어서, 무기 염기가 K2CO3, KOAc, NaOAc, Li2CO3, LiHC03, Ag2CO3, Cs2CO3, KHCO3, K2CO3, Na2CO3및 NaHCO3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  26. 제22항에 있어서, 아릴 할라이드가, 브로모벤젠, 4-브로모클로로벤젠, 4-브로모피리딘, 8-브로모퀴놀린, 4-브로모아니솔, 1-브로모-4-플루오로벤젠 및 3-브로모퀴놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  27. 제18항에 있어서, 알릴화제가 팔라듐 촉매를 함유하는 알릴 3급-부틸 카보네이트임을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  28. 제18항에 있어서, 상 전이 촉매가, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 요오다이드, 테트라부틸 암모늄 설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 2',4"-하이드록실 보호된 6-0-알케닐아릴 에리트로마이신 A 유도체의 제조방법.
  29. 6-O-프로페닐 에리트로마이신 A의 알릴 그룹을, N,N-디메틸포름아미드 속에서 중탄산나트륨, 테트라부틸 암모늄 클로라이드 및 6몰% 미만의 Pd(OAc)2의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 3-브로모퀴놀린과 반응시켜, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 형성시키는 단계 및
    임의로, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 분리하는 단계를 포함하는, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 포스핀 없이 아릴화시키는 방법.
  30. 에리트로마이신 A의 6-하이드록실을 알릴 3급-부틸 카보네이트 및 팔라듐 촉매와 반응시켜 6-O-프로페닐 에리트로마이신 A를 형성시키는 단계,
    6-O-프로페닐 에리트로마이신 A의 알릴 그룹을, N,N-디메틸포름아미드 속에서 중탄산나트륨, 테트라부틸 암모늄 클로라이드 및 6몰% 미만의 Pd(OAc)2의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 3-브로모퀴놀린과 반응시켜, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 형성시키는 단계 및
    임의로, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A를 분리하는 단계를 포함하는, 에리트로마이신 A를 단일 용기에서 알릴화 및 아릴화하는 방법.
  31. 에리트로마이신 A의 2'-하이드록실 그룹 및 4"-하이드록실 그룹을 벤조산 무수물로 보호시켜 에리트로마이신 A 2',4"-디벤조에이트를 형성시키는 단계,
    에리트로마이신 A 2',4"-디벤조에이트의 C-6 하이드록실 그룹을 알릴 3급-부틸 카보네이트 및 팔라듐 촉매로 알릴화시켜 6-O-프로페닐 에리트로마이신 A 2',4"-디벤조에이트를 형성시키는 단계,
    6-O-프로페닐 에리트로마이신 A 2',4"-디벤조에이트를 N,N-디메틸포름아미드 속에서 중탄산나트륨, 테트라부틸 암모늄 클로라이드 및 6몰% 미만의 Pd(OAc)2의 존재하에 포스핀을 부가하지 않으면서 약 90 내지 약 120℃의 온도에서, 3-브로모퀴놀린과 반응시켜, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-2',4"-디벤조에이트를 형성시키는 단계 및
    임의로, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-2',4"-디벤조에이트를 분리하는 단계를 포함하는, 6-O-(3-(3-퀴놀릴)-2-프로펜-1-일)에리트로마이신 A-2',4"-디벤조에이트를 제조하는 방법.
KR10-2003-7015640A 2001-05-30 2002-05-21 Ｏ-알릴 에리트로마이신 유도체를 작용화시키기 위한아릴화 방법 KR20040014537A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29432601P 2001-05-30 2001-05-30
US60/294,326 2001-05-30
PCT/US2002/018348 WO2002096922A1 (en) 2001-05-30 2002-05-21 An arylation method for the functionalization of o-allyl erythromycin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040014537A true KR20040014537A (ko) 2004-02-14

Family

ID=23132927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7015640A KR20040014537A (ko) 2001-05-30 2002-05-21 Ｏ-알릴 에리트로마이신 유도체를 작용화시키기 위한아릴화 방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7071314B2 (ko)
EP (1) EP1399458B1 (ko)
JP (1) JP2004536075A (ko)
KR (1) KR20040014537A (ko)
CN (1) CN100422201C (ko)
AT (1) ATE301128T1 (ko)
BR (1) BR0206106A (ko)
CA (1) CA2449173A1 (ko)
DE (1) DE60205377T2 (ko)
DK (1) DK1399458T3 (ko)
ES (1) ES2246403T3 (ko)
HK (1) HK1064390A1 (ko)
IL (1) IL159004A0 (ko)
MX (1) MXPA03010939A (ko)
TW (1) TWI246515B (ko)
WO (1) WO2002096922A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200457752Y1 (ko) * 2008-12-02 2012-01-02 다폰 일렉트로닉스 코퍼레이션 변압기 및 백라이트 장치

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE464289T1 (de) * 2005-11-16 2010-04-15 Hoffmann La Roche Neues verfahren zur herstellung von thoc
US7595300B2 (en) * 2005-12-13 2009-09-29 Kosan Biosciences Incorporated 7-quinolyl ketolide antibacterial agents
EP2177526A4 (en) 2007-08-06 2012-08-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 10A-AZALIDE COMPOUND CROSS-LINKED IN POSITION 10A AND POSITION 12
JPWO2009139181A1 (ja) 2008-05-15 2011-09-15 大正製薬株式会社 ４員環構造を有する１０ａ−アザライド化合物
CN102766181A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331803A (en) 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
JPS5896097A (ja) 1981-12-01 1983-06-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd エリスロマイシンｂ誘導体
US5872229A (en) 1995-11-21 1999-02-16 Abbott Laboratories Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives
WO1997042204A1 (en) 1996-05-07 1997-11-13 Abbott Laboratories 6-o-substituted erythromycins and method for making them
UA51730C2 (uk) 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
ZA987689B (en) * 1997-09-02 1999-02-24 Abbott Lab 3-descladinose 6-O substituted erythromycin derivatives
US6124269A (en) 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
US5932710A (en) 1997-12-01 1999-08-03 Abbott Laboratories Process for preparing 6-O-alkyl-9-oxime erythromycin B
IL135792A0 (en) 1997-12-01 2001-05-20 Abbott Lab 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
US6040440A (en) 1998-03-06 2000-03-21 Abbott Laboratories Hypophosphite deoxygenation reactions in the synthesis of erythromycin derivatives
HUP0201067A3 (en) * 1999-03-15 2004-07-28 Abbott Lab 6-o-substituted macrolides having antibacterial activity, pharmaceutical compositions containing them, their use and process for preparation of the compounds
US6437106B1 (en) * 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200457752Y1 (ko) * 2008-12-02 2012-01-02 다폰 일렉트로닉스 코퍼레이션 변압기 및 백라이트 장치

Also Published As

Publication number Publication date
US7071314B2 (en) 2006-07-04
ES2246403T3 (es) 2006-02-16
CA2449173A1 (en) 2002-12-05
JP2004536075A (ja) 2004-12-02
US20030125531A1 (en) 2003-07-03
DE60205377D1 (de) 2005-09-08
CN1633443A (zh) 2005-06-29
TWI246515B (en) 2006-01-01
HK1064390A1 (en) 2005-01-28
ATE301128T1 (de) 2005-08-15
CN100422201C (zh) 2008-10-01
MXPA03010939A (es) 2004-02-27
IL159004A0 (en) 2004-05-12
BR0206106A (pt) 2003-10-14
EP1399458B1 (en) 2005-08-03
WO2002096922A1 (en) 2002-12-05
EP1399458A1 (en) 2004-03-24
DE60205377T2 (de) 2006-05-24
DK1399458T3 (da) 2005-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0195960B1 (en) Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
CA2184734C (en) 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
EP1272500B1 (en) Process for preparing 6-o-alkenyl-subsituted erythromycin derivatives
EP2571506B1 (en) Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor
SK168299A3 (en) C-4''-substituted macrolide derivatives
KR100565025B1 (ko) 6-ｏ-알킬 에리트로마이신 ａ의 제조방법 및 이를 위한 중간체
CA2094060A1 (en) 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative
KR20010030807A (ko) 항균 활성을 갖는 3'-ｎ-변형된, 6-ｏ-치환된에리트로마이신 케톨리드 유도체
BG64650B1 (bg) 9а-азалиди
Jones et al. Chemical modifications of erythromycin antibiotics. I. 3'-de (dimethylamino) erythromycin A and B
HU193157B (en) Process for preparing 4"-epi-erythromycin a and derivatives thereof
KR860001282B1 (ko) C-20- 및 c-23-변형 매크롤리드 유도체의 제조방법
KR20040014537A (ko) Ｏ-알릴 에리트로마이신 유도체를 작용화시키기 위한아릴화 방법
JPS63107994A (ja) エリスロマイシン誘導体
JP3228835B2 (ja) エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
EP2619214A1 (en) Novel process for the preparation of 9-deoxo-9a-aza- 9a-homoerythromycin a modified in the c-4'' of the cladinose ring by an epoxide group
EP2354147A2 (en) 10-substituted macrolide antibiotics
KR100804439B1 (ko) 에리트로마이신 유도체의 합성에서 아릴 티오이민을사용하는 방법
FR2699535A1 (fr) Dérivés de l'étoposide, leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné au traitement anticancéreux.
EP1233971B1 (en) 6-o-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives
JPS6152839B2 (ko)
EP0490311B1 (en) Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals
WO2004106353A1 (en) Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives
US20050159371A1 (en) Process for producing erythromycin a derivative
CN115505017A (zh) 一种依托泊苷及其类似物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application