DE2359076A1 - 2 beta, 16 beta-diamino-androstane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
2 beta, 16 beta-diamino-androstane und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07J71/001—Oxiranes
Description
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Wirkung« IJie erfiöiäungsgemäßen 2f,1Sp»-Dia~
5*.^y^roxy( oder 3oi-a cyloxy)-1.7-tmsxibstitüierten Androstane
sind neuromaskuläre Blockierungsiaittel mit schnell einsetzender und kurz dauernder Wirkung.
Die Erfindung betrifft neue in ^7-Stellung nicht substituierte
2(V16ß-Diamino-androstane und Verfahren zu ihrer
,,Herstellung. Sie betrifft besonders in 17-Stellung nicht
substituierte 2ß,16(J-Diamino-androstane der allgemeinen
Formel:
_ 2 409623/1121
ORfQINAL INSPECTED
44 038
in der S^, ^2tali(3 xm^L ^4 "jeweils" ein Wasserstoffatom,eine Alkyl-
oder A^lgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen oder
R^ und H2 und/oder S, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen King bedeuten,
X eiö. Wasserstoffatom oder die Gruppe OR ist, wobei E
ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, die von einer organischen Garbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, sowie deren Säureadditionssalz und quaternären
Ammoniumverbindungen.
Die erfindungsgemäß en Verbindungen sind Verbindungen mit einer sehr interessanten biologischen Aktivität. Von besonderem
Interesse sind die mono- und bis-quaternären Ammoniumsalze
der oben angegebenen Verbindungen, die abgeleitet sind von. Alkyl- oder substituierten Alkylhalogeniden, deren Alkylgruppe
1-4 Kohlenstoffatome besitzt, indem sie einen starken
Einfluß ausüben auf das autonome Nervensystem und nochaktive
neuromuskuläre Blockierungsmittel darstellen. Besonders wenn X β OR ist, führen diese Verbindungen überraschenderweise
zu einem schnellen Einsetzen und einer kurzen Dauer der Wirkung, wodurch sie sich von den entsprechenden in 1?-Stellung
oxidierten Verbindungen unterscheiden. ' '
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erhalten werden
durch Umsetzung eines in 17-Stellung nicht" substituierten
2ß-NR^R2-3^-Hydro^-5o'--anä:ros"t;ail-''6-ons und einem Amin
der Formel HNRJ^ in Gegenwart von Ameisensäure, wobei man
das entsprechende 2(!>-NR^R2-^0l.-Hydroxy-16l!>-NR^Ri!j_-5ci-ajadrostan
409823/1121 " 5 ~
ORIGINAL INSPECTED
- 3 - 44- 038
erhält. Die Ausgangsverbindung 2ß-NR^R--3cL-Hydroxy-5o(.-a.ndrostan-16-on
kann erhalten werden durch Umsetzung eines in 17-Stellung unsubstituieften 2^ 3c^-Epoxy-5oC-androstan-16-ons
mit einem Amin der Formel HNRxIR2. Die 2cL, 3al-Epoxyverbindung
kann erhalten werden durch Epoxidierung des entsprechenden Δ -Steroids, z.B. mit einer Persäure wie Peressigsäure .
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2(i^2
5ct-andr.ostan-16-on kann auch erhalten werden durch Behandlung
eines 17P-SuIfpnsäureesters eines bekannten 3tf--Acyloxy-2ßro^B2-16ß-amino-^.-androstäa-17(S-ols,
wie dem 17A-Mesylat unter Desulfonierungsbedingungen z.B. durch Behandlung mit
Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid, wobei
man das Δ -Enamin erhält, und Hydrolyse des & -Enamins
durch Alkali zu dem gewünschten 16-Eeton.
Die Δ. -Enamine können auch direkt zu den erfindungsgemäßen
Verbindungen reduziert werden, z.B. mit Pt/^ oder
Pd/H2.
Die Amine HNR^R2 und HNR^R. können gleich oder verschieden
sein. Ry, T Rp, R^ und Rx, haben die oben angegebene Bedeutung.
Vorzugsweise bedeutet Jeder dieser Reste eine Alkylgruppe
oder eine Aralkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder R^, Ro und/oder R,, R^ zusammen mit dem Stickstoffatom
einen heterocyclischen Ring.
Die Alkylgruppe in dem Di alkyl amino sub st ituent en ,der in
2- und 16-Stellung vorhanden ist, ist vorzugsweise eine niedere
Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexy!gruppe.
Die heterocyclische Gruppe ist vorzugsweise eine gesättigte
heterocyclische Gruppe wie eine Pyridino-, Morpholino- oder
eine Azobicyclo-nonano-Gruppe.
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Die Reaktion der 2oL, 3tf.-Epoxyverbindung mit dem Amin
^R^ wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise
bei 70 bis 25O°C und vorzugsweise in Gegenwart von
Wasser.
Die Reaktion der 16-Ketoverbindung mit dem Amin ^
wird ebenfalls bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Ameisensäure
durchgeführt. *
Die entstehenden 2f3,16ß-Diamino-3d-hydroxy-5^-androstanverbindungen
können in 3-Stellung verestert sein. Die Estergruppe
kann abgeleitet sein von einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit 1-18 Kohlenstoffatomen wie Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, VaIeriansäure, Capronsäure,
Önanthsäure, Decanoinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure,
Trimethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure,
Cyclohexylbuttersäure und Phenyl-propionsäure.
Die Veresterung wird vorzugsweise mit einem funktionellen Derivat einer organischen Carbonsäure, wie dem Säureanhydrid
oder dem Säurechlorid, durchgeführt.
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung geht man aus von dem bekannten 5<£-
Androstan-2,16-dion und wandelt dieses durch eine Leuckart-Wallach-Reaktion
mit einem Amin der Formel HNR^R2 in Gegenwart
von Ameisensäure um in 2(5>,16(!>-Diamino-5oC-androstane.
Die erfindungsgemäßen 2ß,16p-Diaminoverbindungen können in
die Säureadditionssalze umgewandelt werden, die abgeleitet sind von anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure,
Zitronensäure und Brenztraubensäure.
Die erfindungs gemäßen 2(5>, 16p—bis -quaternär en Ammoniumsalze
können hergestellt werden, indem man die entsprechenden
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44 038
^g^R^ Steroide mit einem Alley !halogenid in
einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Raumtemperatur
7 bis 14 Tage oder bei erhöhter Temperatur z.B.
8O0C, 6 bis 12 Stunden reagieren läßt. Da die 16-Aiainogruppe
gegenüber Alkylhalogeniden reaktionsfähiger ist als die
2-Aminogruppe, können die 16-monoquaternären Ammoniumsalze
hergestellt werden durch Behandlung der 2p>,16(i-BiaminosterQide
mit einem Alkylhalogenid in einem !lösungsmittel, z.B.
Äther, indem die gebildeten 16-monoquaternären Ammoniums al ze
schwer löslich sind.
Die 2ß-A^ino-16 (j-monaquat erhären Ammoniumsalze können
dann weiter behandelt werden mit einem unterschiedlichen Alkylhalogenid, wobei man die entsprechenden 2ß,16ß-bisquaternären
Ammoniumsalze erhält.
Das für die Umwandlung der in 2- und/oder 16-Stellung
vorhandenen Aminogruppen, in deren quatemäre Ammoniumderivate ver*/endete: Alkylhalogenid, kann ein gesättigtes oder
ungesättigtes Alkylhalogenid, z.B. Methylbromf.d, Methyl^odid,
Äthylbromid, Äthyljodid, Alkylbromid oder Propargyljodid
sein. ..-..·
Eine 3oC-Hydroxygruppe kann gegebenenfalls eliminiert
werden z.B. durch Halogenierung z.B. mit PCIc und ansohliessende
Reduktion z.B. mit Zn und Essigsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen * sind als Arzneimittel
geeignet; besonders die mono- und bis-quaternären Ammoniumsalze
sind neuromuskuläre Blockierüngsmittel (Muskelrelaxantien)
ähnlich wie Tubocurarin, aber besitzen den Vorteil, daß sie nicht in dem gleichen Maß Histamin freisetzen oder
das. cardiovaskuläre System angreifen4
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Die erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen
sind besonders zur Therapie von Menschen geeignet, wo ein schnelles Einsetzen und eine kurze Dauer der V/irkung erwünscht
ist. Besonders wird die Verbindung 2(!(,16(V-DiPiPeTidino-5i-androstan-3d-ol-acetatdimethobromid
durch intravanöse Injektion in einer Anfangsdosis von ungefähr 25 "bis 50 ing
und wenn notwendig, anschließenden kleineren Dosen verabreicht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
7.
3,36 g 5aC-Androst-2-en-16-on in 20,2 cm^ Chlore form wurden
unter Rühren innerhalb von 2-3 Minuten zu einer gekühlten Suspension von 0,34 g Natriumacetat in 3>5 enr (1,5 Mol)
einer 38/40 %igen Peressigsäurelösung gegeben. Das Gemisch
wurde 1 h bei O bis 1O°C gerührt, dann wurde Wasser zugegeben
und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde gut mit 1n-ITatriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft,
wobei man 3,4-3 g eines farblosen gummi art igen Produktes erhielt.
Beim Verreiben mit Äther erhielt man 2,22 g 2Λ,3oC-Epoxid
in Form farbloser Kristalle.
P.p. 167-1700C.
P.p. 167-1700C.
Eine Losung von 2,22 g 2dL,3^--Epoxy-5oC-androstan-16-on
in 10 enr Piperidin und 1,0-cnr Wasser wurde 4 Tage unter
Rückfluß erh±zt, dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Eisessig gelöst. Es wurde Wasser zugegeben, um das
nichtbasische Material auszufällen, das abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit 10n KaliumhydrorMlösung alkalisch
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- 7 - . 44 038
gemacht, wobei man ungefähr 2,1 g eines lockeren Feststoffs
erhielt, der in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde, wobei man
1598 g einer gelben gummiartigen Substanz erhielt. Diese
wurde in Methylenchlorid gelöst und durch eine Aluminiumoxidsäule (10,2 χ 1,27 cm) filtriert. Das Methylenchlorideluat
wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 1,94 g einer blaßgelben gummi art igen Substanz erhielt, die beim Verreiben
mit Äther 0,67 g des 2ß-Piperidin-3o6-ols als nahezu farblosen
Feststoff, F p. 172-1780C, ergab. Drei weitere Anteile (insgesamt
0,75 g) ähnlicherReinheit wurden aus der Mutterlauge
bei Zugabe von Petroläther (60-80°) erhalten.
Auf ähnliche V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
2p>-Mörpholino-5c£.-androstan-3dl-ol-16-on
2n.-Azabicyclononano-5<£-androstan-3c<.-ol-16-on .
2fc-Pyrrolidino-5dC-androstan-3<3(.-ol-16-on
2p.-Dimethylamino-5oL-androstan-3o(.-o'l-16-on
2p.-Diäthylamino-5oC-androst an-3aC-ol-16-on
2|i-Di-n-propylamino-5uC-i-androstan-3c<j-ol-16-on
2,5 cur Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren zu einer
eisgekühlten Lösung von 10,0 g 2ß>,16iS-Dipiperidino-5oi.-
7. androstan-3dL-17P>-diol-3il-acetat in 100 cnr Methylenchlorid,
enthaltend einige Tropfen Pyridin, getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu
■7.
100 cnr einer Suspension von Eis in einer gesättigten Kaliumb-icarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, die organische
100 cnr einer Suspension von Eis in einer gesättigten Kaliumb-icarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, die organische
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Schicht abgetrennt, mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7-8
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat
wurde durch eine kurze Säule (3,81 χ 1,27 cm) sauer gewaschenem Al0O7. gegeben, um die Farbe zu entfernen und
das Eluat (300 cnr ) eingeengt und das Methylenchlorid durch
Äther ersetzt, wobei man 11,5 S des kristallinen Mesylats
erhielt. Der Schmelzpunkt einer reinen Probe war 170,5 bis 1780C.
2,3 g Lithiumbromid und 11,5 g Lithiumcarbonat wurden
zu einer Lösung von 11,5 g 2ii,16f>-Dipiperidino-5<k-androstan-30C_-17(l>_diol-3^-acetat-17ii)-mesylat
in 115,0 cnr5 Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 60 min unter Rückfluß er-
-z
hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 400 cnr Eiswasser unter
Rühren gegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert, das Filtrat 2 mal
mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockne
eingedampft, wobei man 9,66 g eines dunkelbraunen gummiartigen
Produktes erhielt. Die Dünnschichtchromatographie (T.L.C.)
in einem 1 : 1 Gemisch von Heptan und Aceton auf Aluminiumoxid Rf = 0,95 zeigte kein Ausgangsmesylat.
9,66 g des rohen Enamins wurden in 50 cm^ Äthanol gelöst
■z
und 9,7 cnr 1On KOH-Lösung zugegeben und das Gemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Produkt durch Zugabe von 200 cm* V/asser ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6,82 g eines hellbraunen Feststoffs erhielt. Der Feststoff wurde in 40 cm^ Toluol gelöst und durch, eine Säule (3,81 χ 1,2-7 cm) von neutralem Aluminiumoxid filtriert und das Toluoleluat (250 cnr) zur Trockne eingedampft, wobei man 6,41 g eines blaßgelben Feststoffes erhielt. Das Produkt wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 5,8 g 2ß-Piperidino-3(&-nydroxy-5uC-androstan-16-on F p. 17O-177CG erhielt.
und 9,7 cnr 1On KOH-Lösung zugegeben und das Gemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Produkt durch Zugabe von 200 cm* V/asser ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6,82 g eines hellbraunen Feststoffs erhielt. Der Feststoff wurde in 40 cm^ Toluol gelöst und durch, eine Säule (3,81 χ 1,2-7 cm) von neutralem Aluminiumoxid filtriert und das Toluoleluat (250 cnr) zur Trockne eingedampft, wobei man 6,41 g eines blaßgelben Feststoffes erhielt. Das Produkt wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 5,8 g 2ß-Piperidino-3(&-nydroxy-5uC-androstan-16-on F p. 17O-177CG erhielt.
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Eine Lösung von 1,42 g 2|i-Piperidino-3<£-hydroxy-5o£-
androstan-16-on in 17 cmr Pyridin und 2,8 cnr Ameisensäure
wurde 14 h unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug
wurde mit Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Srockne eingedampft,
wobei man 1,8*g einer gelben gummiartigen Substanz erhielt. Beim Verreiben mit Äther erhielt man 1,1 g 2ß-16ß>Dipiperidino-3oC-hydroxy-5^--androstan
als nahezu farblose Kristalle,F .p. 214-2210O.
860 mg des Dipiperidino-3dl-öls wurden in 5 cm* Pyridin
7.
und 5 cnr Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung 1 h auf
dem Wasserbad stehengelassen* Die Lösung wurde abgekühlt,
Wasser zugegeben und das Produkt· mit Äther extrahiert. Der
Ätherauszug wurde mit Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man eine hellgelbe gummiartige Substanz
erhielt, die beim Verreiben mit Äther 180 mg 2ß,16f3-Dipiperidino-3ci.-*acetox3r-5ot-androstan
als farblose Kristalle, Έ p. 176-183°0, ergab. .
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
2/S-Piperidino-16(b-pyrrolidino-5<<--aiidrostan-3ciL-ol
2ίS-Piperidino-16f>-pyrrolidirLO-5dL-androstan-3fί.-ol-acetat
2(V-Piperidino-166-pyrrolidino-5ii.-androstan-3^-ol-propionat
2^-Piperidino-16P»-morpholino-5<l-androstan-3*—öl
2£-Piperidino-16£~fflorphoiino-5a·-androstan-3<k-ol-acetat .
2(V-Piperidino-16i>-mo.rpholino-5ct-androstan-3<i^-ol-pivalat
20'-PiperidinG-16p'-dimethylamino-5^-androstan-r3<'i--ol
2 $-Pip eridino -16 b -dime thyl amino - 5<^- andr ο s t an- 3 d-- ο 1 - ac e t at
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- 10 - 44 0J8
20>-Piperidino-16Π>-diäthylamino-5°i--androst an-3c<.-ol
2fr-Piperidino-16ft-diäthylamino-5!*--androstan-3(*.-ol-acetat
2(b-Piperidino-16(b-diäthylamino-5i*'- androstan- 3<i·-öl-phenyl acetat
2 (i-Pyrr ο 1 idino-16(i-p ip e r idino - 5oC-andr ο s t an-3o(-ο 1
20>-Pyrrolidino-16(!»-piperidino-5dC-aiidrostaii-3oC-ol-acetat
2ß-Azabicyclononano-16(!s-piperidino-5<t-androstan-3°C-olacetat
2f>-Pyrrolidino-16(l>-morpliolino-5«<.-aiidrostaii-3dC-ol
2p>-Pyrrolidino-16p>-morpholirLo-5^.-an.drostan-3oC-ol-acetat
2ß-Pyrrolidino-16ß-dimethylamino-5«£-androstan-3oL-ol
2(!)-Pyrrolidi2io-16(b--dimethylamino-5</L-androstan-3aC-ol-acet"at
2p>-Morph.olino-1603-piperidino-5oC-aiidrostan-3oi.-ol
2p?-Morpholino-16P)-piperidiiio-5^-androstan-3o^-ol-acetat
2Pl-Morph.olirLO-16^-pyrrolidiiio-5oC-arLdrostaii-3dC-ol
2Cj-MOrPtLoIInO-16(V>-pyi>rolidino-^L-androst an-3dC-ol-acet at
2n>-Morpholino-160'-diineth.ylamino-5oC-androstan-3uC-ol
2n>-Morpholino-16p>-dimethylainino-53i-androstaii-3o<C-ol-acetat
2p>, 16ß-Dipyrrolidino-5^androstan-3°f--ol
2f>,16(b-Dipyrrolidino-5oC-eLn(irostan-3<^-ol-acetat
2(b, 16|b-Dimorplioliiio-5dC-aiidrostaii-3c(C-ol
2p>,16P»-Dimorph.olino-5oC-androstan-3oi-ol-acetat
2(b,16(i>-"bis-(Dimethylamino)-5viC-androstaii-3°(.-ol
2 p«, 16P?-bis- (Dimethyl amino ) ^dC-androstan- 3<i-ol-acet at
2(!>,16p)-'bis-(Diät]iylamino)-^-androstan-3oi.-ol
2n>,16fb-bis-(Diätliylamino)-53C-androstan-3rf--ol-acetat
20>, 16P>-bis- (Di-n-propylamino ) -5o(-androst an-3^-ol
2p>,16/2»-bis-(Di-n-propylamino)-5öC-androstan-3aC--ol-acetat.
Eine Leuckart-Vallacli-Kondensation von 5aC-Androstan-2 16-dion
mit Piperidin in Gegenwart von Ameisensäure ergab ein
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- 11 - 44 038
Produkt, das aus Äther auskristallisierte zu 2ß,16ß-Dipiperidino-5<<-androstan,
F p. 153-1600G.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise
hergestellt:
2p>, 1öß-Dimorpholino-^-androstan
2 ß>,16(l>-Dipyrrolidino-5;k- androstan
2 β, 16(!>-bis-(Dimethylaiiiino ) -5cC-androst an
2ß>,160-bis-(Diäthylamino)-5fl^-androstan.
1,0 g Methylbromid wurde zu einer Lösung von 460 mg 2p>,16ji-Dipiperidino-3o(.-acetoxy-5ol-androstan
in 1,2 cnr frisch destilliertem Iiethylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde bei
Raumtemperatur aufbewahrt und weitere Anteile (1,0 g) Methylbromid
nach 7 Tagen und 14 Tagen zugegeben. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck nach insgesamt 17 Tagen
entfernt und der Rückstand in einem 3 : 1 Gemisch von
Äthylacetat und Isopropanol gelöst und über sauer gewaschenes Aluminiumoxid chromatographiert. Beim Eluieren mit Isopropanol
erhielt man 600 mg einer farblosen gummiartigen Substanz, die zweimal aus Isopropanol-Aceton umkristallisiert wurde,
wobei man 320 mg farblose Kristalle von 2ß,16ß>-Dipiperidino-3<JL-acetoxy-5oC^androstan-dimethobromid,
Fp. 271-282°C, erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche V/eise hergestellt:
- 12 4 0 9 H 2 3 / i 1 Z !
- 12 - 4Λ
2ß,16ß-Dipiperidino-5a-androstan-3a-ol_acetat _ dimethjodid.
2ß-I>iporidino-16ß-pyrrolidino-5a-androstän-3a-ol^dirnethobromid
2ß,löß-Dipiperidino-Sa-androstan—3a-ol-dimethobroniid
2ß-Diperidino-16ß-pyrrolidino-5u-androstan-3a-ol-acetat-
dimethobromid 2ß-Diperidino-16p-pyrrolidino-5a-androstan-3a-ol_propionat_
dimethobroraid
2ß-Diperidino—16ß-morpholino-5a-androstan-3a-ol_dimethobromid
2ß-Diperidino—16ß—morpholino-Ba—androstan-3 Jt-ol-acetatdimethobromid
2ß-Diporidino-16ß-morpholino-5a-androstan-3a-ol-pivalat-
dimethobromid
2ß-Diperidino-16ß-dimethylamino-5a-androstan-3a-ol-dimethobromid
2ß-Diperidino-16ß-dimethylamino-5a-androstan-3a-ol-acetat-
dimethobromid
2ß-Diperidino-16ß—diethylamino-Sa-androstan—3a—ol-dimethobromid
2ß-Diperidino-16ß~diethylamino-5a-androstan-3a-ol-acetat-
dimethobromid 2ß-Diporidino-16ß-diethylamino-5a-androstan-3a-ol-phenylacetat-
dimethobromid
2ß-IVrrolidino-16ß-p±peridino-5a-androstan-3a-ol-diinethobromId
2ß-Pyrrolidino-16ß-piperidIno-5u-androstan-3a-ol-acetat-
dimethobromid
Α09823/Π21 - 13 -
- 13 - 44
2ß—Äzabicyclonortano—16ß— piperidino—5α—androstan-3α—σΐ- acetat—
dimethobroirtid
2ß—Pyrrolidino—-IS ß-mor pho1 ino—5a- androstan- 3 a-ol- dime thobromid
2ß—Pyrrol idino—16 p-morpholdno—5üt-androist an- 3-α-ol— acetate
dimethobrornid
2ß—Pyrrol idioo—ISp—dime thy lamino^-5a-andros tan—3a—öl—dimethobromid
2 ß—Fy rrol idii^o—16p—diraetiiylaiiiino- 5a—androstan—3 a-ol— acetat-
■ "■■""" ^ "■ dimethobromid
2p-Marpho.lino—16 ß—piper idino—5a—androstan.—3 ce-oI— dimethobromid
2p—Iforphalino—1&p—piperidino-5a—androstan—3a—Ql- acetat—
dime thobromidi'
2ß—Hör pholino—16ß—pyrrolidino—5α—androstan— 3ut—öl— diraethobromid
2ß—Korpholino—16p—pyrrol idino-SvX—androstan— 3a—öl— acetafc-
dimethobromid 2ß~Morpiiolino—IGß-dime--thy larttino—5α—androstan—3a-ol~ dimethobromid
2ß—Iferphoiino-16ß—dimethylamino—5a—androstan—3a-ol-»-acetat-
dimethobromid
2 β,16ß— Dipyrrolidiho-Sa-androstan-Sa-ol-dimethobromid
2ß,16ß—Dipyrrolidino-5a-androstan-3a-ol-acretat - dimethobromid
2ß,leß-Dimorpholino-Sa-andrbstan-Sa-ol-dimethobromid
2ß,leß-Dimorphoiino-Sa-ändrostan-Sa-ol-acetat - dimethobrotnid
2ß, 16ß-bis- ( Diine thy I amino) -Sa-androstan-Sa-öl -dimethobromid
2β,16ß-bis—( Dimethylamino)—5a-androstan-3a-ol -acetat-
dimethobromid
409823/1121
- 14- - 44- Q38
ß-bis—CDiethyIamino)-5a-androstan-3a-ol-dimethobromId
—bis-(Diethylamino)-5a-androstan--3a-ol-acetat-
dimethobromid
2p,16p-bIs-CDi-n-propylamino)-5a-androstan-3a-ol-dimethobroniId
2ß,16p-bis-CDi-n-propylamino)-5a-androstan-3a-ol-acetat-
dimethobromid
2pT16p-Bimorpholino-5a-androstan - dimethobromid
2p»IGp-Dipyrrolidino-Sa—androstan - diniethobromid
2߻16n-bIs-(Dimethylamino)-5a-androstan - dimethobroraid
2P,16p—bis—(Diethylamino)-5a-androstan - dimethobromid .
9,9 S Methyrbromid wurden zu einer Lösung von 500 mg
2f>,16^-Ilipiperidino-^:-androstan-3oC-ol-acetat in 30 cm^
Äther gegeben und das Gemisch 72 h bei 200C gehalten. Der
kristalline Niederschlag (0,69 g) wurde abfiltriert und aus
Isopropanol-Aceton umkristallisiert, wobei man N-(2(5—Piperidino-Jot-acetoxy-^^androstan-ie^-yl)
-N-methyl-piperidiniumbromid, Fp. 222-2250C (Zers.), erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
N-(2|i>-Piperidino-3iC-acetoxy-5eL-androstan-16(V-yl)-N-allyl-
p ip eridinium-b r omid N-( 2(^-Piperidino-3<l-acet oxy-5d-andros t an-16|^-yl)-N-pro-
p argyl-p ip eridinium-br omid;
N-(2j!)-Pyrrolidino-3oC-acetoxy-5<i-androstan-16(l>-yl)-K-
methyl-pip eridinium-bromid
409823/1121 -15-
- 15 - 44 038
l!J-(2i!>-Morpholino-3oL-acetoxy-5c{--androstan-/16fi-yl)-N-
methyl-pip eridinium- j odid ■.
N-(2(b-Dimeth.ylamino-3(iC-acetoxy-5)C-androstan-16P)-yl)-N-
methyl-piperidinium-bromid.
3 g Methylbromid wurden zu einer Lösung von 600 mg N-(2(b-Piperidino-3oC-acetoxy-5oC-androstan-16(i-yl)-N-allylpiperidinium-bromid
in 3 cm^ Methyl enchl or id gegeben und
das Reaktionsgemisch 14 Tage bei 200C gehalten. Das Produkt
vnirde auf übliche Weise isoliert und aus Isopropanol-Aceton
umkristallisiert. Man erhielt 3^-Ä-cetoxy-2(!>(1' -methyl-1 '-piperidino
)-16f>-(1 "-allyl-1" -piperidino )-5]C-androst an-dimethobromid.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise er- ·
halten:
3oC-Acetoxy-2(b(i' -allyl-1' -piperidino)-16ft-(1 "-methyl-1 "-
piperidino )-5^.-androstan-dimethobromid
3sjL-Acetoxy-2R>(1' -methyl-1' -piperidino )-16f>-(i "-propargyl-
1"-piperidino)-$!^androstan-dimethobromid,
k 0 a B 2 3 / 'Π 2 1
Claims (1)
- Patentansprüche1,/ 2^,16^ Diamino-17-UQSubstituierte—Androstane, deren &äureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.2. Verbindungen nach Anspruch 1, net durch die allgemeine Formelgekennzeich-in derjeweils ein Wasserstoff atom, eineAlkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder R^. und R^ und/oder R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten und X ein Wasserstoff atom oder die Gruppe OE bedeutet, wobei E ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe ist, die abgeleitet ist von einer organischen Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen sowie die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Androstane.£09823/1121π e- 17 -IJHM- 038Verbindungen nach. Anspruch Ί » .g e k 6 η η ζ e i e ii durch die allgemeine 3?öraele ölieä aagegeiieiae I#d©ütmttg IiI. ΑΕΕ& Uöd . ,. .. .-_ · .... * ρ ο,öiei Teiächiedeiä ölüd uiit |#^4Ilö 'ei EiBg ödet e'iüeö Diälfcylämiiiöigit feea#iat^a, 1ii£»stöffatöiae Iseäi^SjB
ptaiiei-nären ISMöiäiiMsalge*tu^cli-iiee^ 1löiiael"ta der^R^ R^ E^ Mild Eg die oben angegiöb^jie Bedeüttyig haben, & It, OH ödeV Ö^AeVl bedeutet/ wobei die Acyigruppe abgeleitet ist Ton einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-δ' Kohlenstoffatomen und Y1 und Y2 3e*reils eine niedere Alkylgruppe und Z ein HaIog^natom bedeuten. . .·-llö-öX-a ο eta t -dime tho-4 098 23/112V- -18 - 1A-44 O?.--%'6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An-• spruch 1 "bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man(a) ein 2S-ITR,. Rp-3A* _hydroxy-5!K>-androstan-i6-on, wobei R1 und R0 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HNR^R,, in der R5 und R. die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt, zu dem entsprechenden 2ß,i6ß-Diamino-3ö»-hydroxy-5<Jf -androstan gegebenenfalls die 3ß-Hydroxygruppe verestert oder durch Halogenierung und Reduktion eliminiert und/oder gegebenenfalls- die Aminogruppen in die entsprechenden Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt oder(b) ein 3dv--Acyloxy-2ß-IR1R2-1 6ß-amino-5ik-anärostan-17ß-ol -17ß-sulfonat unter desulfonierenden Bedingungen behandelt und das entsprechende in 17-3tellung unsubstituier-fceA 1 -Enanin reduziert und anschließend gegebenenfalls eine 3J^Acyloxygruppe hydrolysiert und/oder eine 3^-Hydroxygruppe v;ieaer verestert oder sie gegebenenfalls durch Halogenierung und Reduktion elininiert und/oder gegebenenfalls die Aminogruppen in die entsprechenden Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt oder(c) ein in 17-Stellung unsubstituiertes 5c»i-Androstan-2,i6-dion mit einem Amin der Formel ΗΗΕ.Ερ, in äer Ri und R2 die o*ben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Aminogruppen in die entsprechenden Säureadditionssalze ,oder quaternären Ammoniumsalze umwandelt»r. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man eine ^-Hydroxygruppe, soweit sie vorhanden ist, mit einer organischen Garbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen oder einem funktionellel Oerivot davon verestert.6243409823/1121■/
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