DE2442513A1

DE2442513A1 - Pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indol-derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2442513A1
Application number: DE2442513A
Authority: DE
Inventors: Nunzio Di Mola; Giorgio Winters
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1973-09-10
Filing date: 1974-09-05
Publication date: 1975-03-13
Also published as: GB1430777A; JPS5070396A; FR2242982A1; BE819739A; FR2242982B1; NL7411846A; US3928371A

Description

Unsere Nr. 19 i|l|5. Ka/br

Gruppo Lepetit S.p.A, Mailand / Italien

Pyrido/2,3-b7indol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung . .

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Pyrido/2,3-b7indol-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

worin die punktierten Linien eine weitere in einer der beiden möglichen Stellungen lokalisierte Bindung darstellen,

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R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einen Benzylrest bedeutet,

R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest und einen niederen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und nur vorliegt, wenn der Rest R_ abwesend ist und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Stellung 2 und 3 des Indolringes angeordnet ist und

Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einen Benzylrest bedeutet, und vorliegt, wenn der Rest R₁ abwesend ist und die Doppelbindung zwischen den Stellungen 1 und 2 des Pyridinringes angeordnet ist.

Der vorliegend verwendete Ausdruck "niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bezeichnet einen aliphatischen Rest, wie einen Methylrest, Xthylrest, Propylrest, Butylrest, Isopropylrest, Isobutylrest und tert.-Butylrest. Der Ausdruck "niederer aliphatischer Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bezeichnet einen Alkanoylrest, wie den Pormylrest, Acetylrest, Propionylrest, Butyrylrest und Isobutyrylrest.

Wenn in der Strukturformel I entweder R₁ oder R„ ein Wasserstoff atom bedeutet, beziehen sich die hierin repräsentierten Ausdrucke auf zwei tautomere Formen der gleichen Verbindung.

Die neuen Verbindungen weisen nützliche pharmakologische Eigenschaften auf und sind insbesondere als Depressantien des zentralen Nervensystems wirksam. Ihre Toxizität ist sehr gering.

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Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beöteht in der Cyclisierung von geeigneten Indol-Derivaten der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-COOR₃

(II)

worin die punktierten Linien eine in einer der zwei möglichen Stellungen angeordnete Doppelbindung darstellen, R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und nur vor-· liegt, wenn der Rest Rp abwesend ist und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3~Stellung des Indolringes angeordnet ist,

R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und nur vorliegt, wenn der Rest R₁ abwesend ist und die Doppelbindung zwischen dem Iminsubstituenten und dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Indolringes angeordnet ist, und R, ein Wasserstoffatom und einen niederen Alkylrest mit 1

bis fy Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Säureadditionssalze''.

Die Cyclisierung verläuft nach folgendem Schema:

I CH₂-CH₂-COOR₃

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² CH

Die Cyclisierung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie polaren organischen Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkanolen, Äthylenglykol, niederen Alkyläthern, Dimethylformamid und Dioxan in Anwesenheit eines basischen Mittels, wie einem Alkalimetallacetat oder -carbonat, einem Alkalimetallamid oder -nied.-alkoxid durchgeführt.

Gemäß einem geeigneten Verfahren wird das Indol-Derivat, vorzugsweise als Hydrohalogenid, mit etwa 2 bis 2,5 äquimolaren Mengen des basischen Mittels in dem ausgewählten Lösungsmittel gemischt. Das Gemisch wird anschließend eine Zeitspanne, welche von wenigen Minuten bis 6-8 Stunden variieren kann, bei einer Temperatur, die von 60 bis l80°C variiert, erhitzt. Die Lösung wird anschließend konzentriert und mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene Peststoff kann durch Kristallisation aus üblichen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen oder Tetrahydrofuran, gereinigt werden.

Wenn in der gemäß dem vorstehend beschriebenen Reaktionsschema erhaltenen Verbindung entweder R₁ oder Rp ein Wasserst off atom bedeutet, können einfache Reaktionen zur Substitution des Wasserstoffatoms durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen niederen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen führen. Insbesondere führt die Reaktion mit niederen Alkylhalogeniden in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid oder mit Acylierungsmitteln, wie Säureanhydriden oder -halogeniden zur Alkylierung oder Acylierung des Stickstoffatoms des Pyridinrings. Die Reaktion mit Benzylbromid in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid ergibt ein Gemisch der beiden möglichen Isomeren der Formel I, worin R₁ oder R₂ einen Benzylrest bedeutet. Diese letzteren Ver-

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bindungen können durch chemische Verfahren getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die in Aceton, Chloroform und Dioxan gut löslich sind, in niederen Alkanolen spärlich löslich sind und in Wasser schwer löslich sind.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Indolderivate der allgemeinen Formel II werden im wesentlichen gemäß dem von A.N. Kost et al. in Dokl. Akad.Nauk.U.S.S.R. 200 (2), 3^2 , 1971 (C.A. 7JS» 34Oll7e) beschriebenen Verfahren, welches das Erhitzen von l-Phenyl-2-acylhydrazin der allgemeinen Formel III

(III)

worin R und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R₁ und R» unabhängig voneinander ein Waseerstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeuten, wobei mindestens einer der Reste ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie PÖCl, oder .umfaßt, hergestellt.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in dem Pfostenerklimm-Verhinderungstest gemäß dem von L. Cook et al. Ann.N.Y. Acad.Sci. J56, JkO , 1957 beschrieben^ von G. Maffii (J.Pharm. Pharmacol., 1Λ 129,1959) modifizierten Verfahren untersucht.

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Dieser Test bezieht sich auf die Wirksamkeit als Anxiolytika und TranquüLantia.

In einem repräsentativen Experiment an konditionierten Ratten zeigteii die Verbindung 9-Methyl-3,4-dihydro-pyrido/2,3-b_7-indol-2(lH)-on bei einer Dosis von 15 mg/kg i.p. bei 8 von 10 Ratten eine Inhibierung der sekundär bedingten Reaktion ohne Beeinträchtigung der nichtbedingten Reaktion und der primär bedingten Reaktion. Die LD_5Q-Werte betragen 700 mg/kg i.p. , und 1 000 mg/kg p.o. bei Mäusen.

In einem ähnlichen Experiment unter Verwendung der Verbindung 1,9-Dimethy 1-3, 4-dihydro-pyrido/2,3-b7indol-2 (IH)-on zeigten alle 10 der getesteten Ratten bei einer Dosis von 30 mg/kg i.p. eine Inhibierung der sekundär bedingten Reaktion. Der LD-Q-Wert ist höher als 1000 mg/kg, p.o.. Demgemäß wird erfindungsgemäß ein therapeutisches Präparat, das als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, bereitgestellt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1
9-Methyl-3,^J!»-dihydro-pyrido/^2,3-b7indol-2(lH)-on

5Ί,5 g l-Methyl-3-(2-carbomethoxyäthyl)-2-iminoindolin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 2O6°C) und ¹Il,5 g wasserfreies Natriumacetat in 1000 ml Äthanol wurden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt,und anschließend wurde das heiße Reaktionsgemisch filtriert. Nach Konzentrieren auf etwa 300 ml wurden 500 ml

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Eiswasser dem Filtrat zugesetzt. Das ausgefällte Produkt wurde aus Aceton kristallisiert. Ausbeute 27 g» Schmelzpunkt 237-242°C.

Beispiel 2
9-Benzyl-3,4-dihydro-pyrido/2,3-b7indol-2(lH)-on

41,5 g l~Benzyl-3-(2-carbomethoxyäthyl)-2-iininoindolinhydrochlorid (Schmelzpunkt 226-228°C) und 32 g wasserfreies Natriumacetat wurden 6 Stunden in 800 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert, und das Piltrat wurde zu einem kleinen Volumen konzentriert. Nach Zusatz von 500 ml Wasser wurde ein Niederschlag erhalten, welcher durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt wurde. Ausbeute 23,8 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 232-233°C

Beispiel 3 "

l,9-Dimethyl-3,¹*-dihydro-pyrido/_i'2",3-b7indol-2 (IH)-On

5 g der Verbindung von Beispiel 1 wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wurden unter Rühren bei 10 bis 20⁰C 1,2 g 50$iges Natriumhydrid (Mineralölemulsion) zugesetzt. Nach 2stÜndigem Stehen bei 20°C wurden 1,75 ml Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 22°C gerührt und anschließend in 250 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Acetön/Hexan kristallisiert. Ausbeute k g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 127 129°C

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Beispiel k

9-Benzyl-l-methyl-3,4-dihydro-pyrido/2",3-b7indol-2(IH)-on

9-Benzyl-l-methyl-3,4-dihydro-pyrido/2,3-b7indol-2(IH) -on wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 9-Benzyl-3,^-dihydro-pyrido/2,3-b_7-indol-2(lH)-on und Methyljodid als Ausgangsverbindungen erhalten. Die Titelverbindung schmolz bei 189-2O1°C.

Beispiel 5

a ) 1-Benzy1-9-methy1-3 »4-dihydro-pyrido/2~, 3-b7indol-2(lH)-on

b) ¹»a-Benzyl-9-methyl-ft , ^Jla-dihydro-pyrido/2*,3-b7indol-2(3H)-on

Ein Gemisch der beiden Titelverbindungen wurde erhalten, indem man 8 g 9-Methyl-3,4-dihydro-pyrido/2",3-b7indol-2(lH)-on mit 4,8 ml Benzylbromid gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umsetzte. Das Gemisch wurde in Xthylacetat gelöst und die Lösung wurde mehrere Male mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wurde nach aufeinanderfolgendem Waschen mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, welcher in Hexan aufgenommen wurde und anschließend aus Methanol kristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 1,8 g 1-Benzy 1-9-methy 1-3 , !»-dihydro-pyrido/2,3-b7indol-2 (IH) -on. Schmelzpunkt 1O5-1O7°C. Die sauren Extrakte wurden vereinigt und nach Neutralisation mit lOJiigem Natriumhydroxid wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde dann eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Xthylacetat kristallisiert, wobei 6,5 g 4a-Benzy1-9-methy1-¹J,4a-dihydro-pyrido/2",3-b7indol-2(3H)-on mit einem Schmelzpunkt von 17O-173°C erhalten wurden.

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Beispiel 6
l-Acetyl-9-methyl-3,¹t-dihydro-pyrido/2₉3-b7indol-2(lH)-on

3 g 9-Methyl-3,¹t-dihydro-pyrido/2,3-b7indol-2(lH)-on wurden in 15 ml Pyridin gelöst und anschließend mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden an einem Dampfbad erhitzt und anschließend in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert. Ausbeute 2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 13O-132°C.

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Claims

Patentansprüche:

Ii Pyrido-/2,3-b7indol-Derivate der allgemeinen Formel

R,

worin die punktierten Linien eine weitere in einer der beiden möglichen Stellungen lokalisierte Bindung darstellen, R. einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest,

R. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen niederen aliphatischen Acylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen darstellt und nur vorliegt, wenn der Rest R-abwesend ist und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung des Indolringes angeordnet ist, und

Rp ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis l» Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt und nur anwesend ist, wenn der Rest R. abwesend ist und die Doppelbindung zwischen der 1- und 2-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist.
2. 9-Methyl-3,¹»-dihydro-pyrido/2",3-b7indol-2(lH)-on.

3. l,9-Dimethyl-3,¹l-dihydro-pyrido^,3-b7indol-2(lH)-on.

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Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II oder des entsprechenden Hydrohalogenids

R
.2
.CH₂-CH₂-COOR₃

II

worin die punktierten Linien eine in einer der beiden möglichen Stellungen angeordnete Doppelbindung darstellen, R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und nur . vorliegt, wenn der Rest R₂ abwesend ist und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung des Indolringes angeordnet ist, Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und nur vorliegt, wenn der Rest R₁ abwesend ist und die Doppelbindung zwischen ^_0- Iminsubstituenten und dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Indolringes angeordnet ist, und
R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 60 und l60°C in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Mittels erhitzt und,gegebenenfalls, wenn in der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I entweder R₁ oder R« ein Wasserstoffatom bedeuten, diese Verbindung mit niederen Alky!halogeniden, Benzy!halogeniden in Gegenwart von Natriumhydrid od=r niederen aliphatischen Acylhalogeniden oder-anhydriden in Gegenwart von Pyridin unter Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen niederen Alkylrest mit 509811/1152

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen niederen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.

Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Dr.H/Chr.Beil Rechtsanwalt

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