DE2303496A1

DE2303496A1 - Neue chinolinderivate mit pharmakologischer wirkung

Info

Publication number: DE2303496A1
Application number: DE2303496A
Authority: DE
Inventors: Theodorus Antonius Co Boschman; Jacob Gerard Korsloot
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1972-02-09
Filing date: 1973-01-25
Publication date: 1973-08-23
Also published as: FR2181708B1; AR211510A1; DK138120C; FI55847C; CH593285A5; JPS5727112B2; BE795265A; US3865832A; JPS4886896A; DK138120B; FI55847B; SE416467B; FR2181708A1; IL41471A0; IL41471A; AT323740B; CA1000279A; ES411374A1; PH14448A; GB1366834A

Description

PHN.6T29 C. Va/EVH.

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Neue Chinolinderivate mit pharmakologischer Wirkung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Chinolinderivate mit pharmakologischer Wirkung»

Es ist bereits eine grosse Anzahl an Chinolinderivaten, u.a. aus der belgischen Patentschrift 725 787» bekannt. Von den bekannten Verbindungen sind antibakterielle und coccidiostatische Eigenschaften beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel 1 eine starke diuretische und saluretische Wirkung haben.

In der Formel 1 haben die Symbole die nachstehende Bedeutung» _o

R.. entweder eine Gruppe— C — R-, wobei R_ eine Alkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Alkoxyalkyloxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkoxy- oder Cycloalkylalkoxygruppe

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- 2 - PHN.6129 C

mit insgesamt höchstens 4, jedoch, wenn R„ ein Halogenatom oder eine CF„-Gruppe bezeichnet, höchstens 6 C-Atomen darstellt; eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen;

oder eine Gruppe CHR^ORg₁ wobei R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 2 bis h C-Atomen ist, und Rj, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen darstellt;

oder eine Alkylgruppe mit höchstens k C-Atomen; R₀ entweder eine Gruppe (CH₅) 0R„, wobei R_ ein Wasserstoff·

it d TL / I

atom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxyalkyl- oder Tetrahydrofuranylalkylgruppe mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen darstellt; eine Acylgruppe mit 2 bis h C-Atomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, und wobei η den Wert 1 oder 2 aufweist; oder eine Gruppe (CHp) S(o) -Rg, wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 1 oder 2 aufweist;

R„ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 4 C-Atomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe, eine Acylaminogruppe mit bis zu k C-Atomen, eine Cyano- oder Hydroxylgruppe; und

R eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit höchstens 3 C-Atomen oder, wenn

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Ro ein Halogenatom oder eine TrifluormethyIgruppe darstellt, ein Chlor- oder Bromatom.

Zu diesen Verbindungen gehören die Alkalimetallsalze der Carboxylgruppe R₁ sowie SSureadditionssalze, die mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet werden. Unter Alk(en)yl(oxy)gruppen sind sowohl unverzweigte als auch verzweigte Gruppen zu verstehen.

Da die Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, werden von der Formel 1 sowohl Racemate als.auch die optischen Antipoden umfasst. Die Verbindungen, in denen R eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe darstellt, sind tautomer mit den Verbindungen der Formel 1a, wobei X ein Sauerstoffoder ein Schwefelatom darstellt. Das Gleichgewicht ist stark auf die Seite der Struktur der Formel 1a verschoben. Verbindungen der Formel 1a fallen daher ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Es ist umso überraschender, dass die Verbindungen der Formel 1 diuretische Eigenschaften aufweisen, als die bekannten Verbindungen keine diuretische Wirkung aufweisen.

Die nachstehende Tabelle gibt das Resultat eines diuretischen Versuches, in dem die Wirkung von Verbindungen nach der Erfindung (Formeln 2a und 2b) mit der eng verwandten Verbindung aus der genannten belgischen Patentschrift (Formel 3) verglichen wurde:

Verbindung Formel	Dosis mg/kg oral	Zunahme Urinvolumen %
2a	12,5	130
2b	5	110
3	50	10

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Wenn in die Verbindung der Formel 2a in 10-Stellung ein Chloratom eingeführt wird, wird eine Verbindung mit einer etwa hundertmal stärkeren Wirkung erhalten.

Die Verbindungen der Formel 1 weisen eine starke diuretische Wirkung mit einem hohen Plafond auf. Im Gegensatz zu dem vielfach verwendeten Diuretikum Furosemid (4-Chlor-5-sulfamoyl-N-(furyl-2-methyl)-anthranilsäure) weisen die Verbindungen eine Beziehung zwischen Dosis und Wirkung mit einem sehr gleichmässigen Verlauf auf. Dadurch lassen sich die Verbindungen sehr gut hantieren und können sie, trotz einzelner Unterschiede in der Empfindlichkeit von Patienten, ohne die Gefahr einer zu grossen oder zu geringen Wirksamkeit der verabreichten Dosis verabreicht werden.

Die diuretische Wirksamkeit geht mit einer saluretischen Wirkung einher, die sich hauptsächlich in einer starken Erhöhung der Ausscheidung von Natriumionen äussert, während die Zunahme der Ausscheidung von Kaliumionen viel geringer ist.

Die Verbindungen ergeben nach wiederholter Verabreichung eine Blutdruckherabsetzung in renal hypertensiven Ratten.

Die Verbindungen he.beneJ.ne sehr geringe Toxizität. So hat die Verbindung der Formel 2a bei oraler Verabreichung an Mäuse einen LD-„-Wert von 4θ8θ mg/kg und die Verbindung der Formel 2b einen LD__Q-Wert von ^1000 mg/kg. Auch nach wiederholter Verabreichung wird kein Einfluss auf den Blutzuckergehalt festgestellt«

Die Verbindungen können zur Bekämpfung von Hypertension, Asthma cardiale, Decompensatio Cordis, Lungenödem, hepatischem Oedemen mit Ascitis, Nephrogenödem, Cardialödem, Schwanger-

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- 5 - PHN.6129.C

schaftsödem, lymphatischem Oedem, idiophatischem Oedem, Oedem bei Fettsucht, posttraumatischem Oedem,· Heilmittelödem, Oedemen bei bösartigen Erkrankungen, prämenstruellen Spannungen, nephrotischem Syndrom, Schwangerschaftstoxikose, Barbituratvergiftung, Hemmung der Laktaktion und renaler und zentraler Diabetis insipidus verwendet werden.

Die Dosierung, in der, die Frequenz, mit der, und der Weg, auf dem die Verbindungen verabreicht werden, hängen von der Art und dem Ernst der Erkrankungen, zu deren Bekämpfung sie verwendet werden, ab. Im allgemeinen genügt eine Dosierung von 0,5 - 200 mg pro Tag.

Eine besonders starke diuretische Wirkung haben diejenigen Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe, R₁ eine Alkoxycarbonyl-, Alkoxyalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkylcarbonyl- oder Hydroxymethylgruppe, Rp eine Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxyalkylgruppe und R„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethy1gruppe oder eine Nitrogruppe darstellt. Von diesen Verbindungen sind namentlich diejenigen, in denen R~ ein Halogenatom darstellt, besonders stark wirksam.

Die diuretische Wirkung der Verbindungen wurde in der Versuchsanordnung nach Lipschitz, Hadidian und Kerpcsar, J.Pharm.Exptl.Therap. 22» ^s· 97-110 (19^3), mit einigen geringen Abänderungen, festgestellt. Die zu prüfenden Verbindungen wurden in einer 1 gew.#igen Lösung von Tragacanth in Wasser suspendiert und männlichen Ratten (Gewicht zwischen 100 und 200g) oral verabreicht, die 18 Stunden lang nüchtern gehalten waren. Sofort nach der Verabreichung des Stoffes wurde eine orale Belastung mit 2,5 ml physiologischer Salzlösung pro 100 g Körper-

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gewicht durchgeführt. Die Tiere wurden in Metabolismuskäfige gesetzt, in denen Urin und Faeces getrennt aufgefangen werden können. Der Urin wurde in Messzylindern aufgefangen und das Volumen wurde 2,5 und 5 Stunden nach der Verabreichung abgelesen. In den nach 5 Stunden erhaltenen Urinproben wurden die Mengen an Na-, K- oder Cl-Ionen bestimmt. Die Urinevolumina und die Elektrolytkonzentrationen der mit den Verbindungen behandelten Tiere wurden mit denen von Kontrolltieren verglichen.

Die Verbindungen der Formel 1 können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel 1, Alkalimetallsalze, Säureadditionssalze und Tautomere derselben, durch zur Herstellung derartiger Verbindungen bekannte Verfahren und durch diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.

So können Verbindungen der Formel 1, in denen R eine OH-Gruppe 1st, durch intramolekulare Kondensation einer Verbindung der Formel k oder eines Tautomers derselben erhalten werden. In dieser Formel haben die Symbole R' bis Rl die gleiche Bedeutung wie R- bis R„ in der Formel 1, aber Hydroxyl- und Aminogruppen sind nun durch Benzyl-Benzyloxycarbonyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppen geschützt. Rq stellt dieselbe Gruppe wie Ri dar, wenn Ri eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, kann aber in allen anderen Fällen auch eine Halogencarbonylgruppe

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- 7 - - Pr¹N. 61 29 C.

oder eine Gruppe 0 O

H W

Alk — C — 0 — C —

darstellen, wobei Alk eine niedrigere Alkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Aethy!gruppe, ist.

Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen bis zu höchstens 250 °C durchgeführt„ Die Reaktion kann in einer Schmelze oder in einer Lösung stattfinden. In diesem Falle können ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Diphenyl, Diphenylether, Mineralöle und dergleichen, oder ein Kondensationsmittel, wie Polyphosphorsäure oder ein Ester derselben, Phosphoroxychlorid (POC1„), Phosphorpentoxyd, Chinolin, Aluminiumchlorid und dergleichen und ein Lösungsmittel verwendet werden. Xn gewissen FSllen kann das Kondensationsmittel auch als Lösungsmittel dienen· Nach der Kondensationsreaktion können die geschützten Hydroxyl- und Aminogruppen in RJ bis Ri in freie Amino- und Hydroxylgruppen durch saure oder alkalische Hydrolyse umgewandelt werden. Schützende Benzyl- und Benzyloxycarbonylgruppen können auch auf hydrogenolytischem Wege, z.B. mit Pt oder Pd/C und Wasserstoff mit einem geringen Ueberdruck von z.B. 1,1 Atm., entfernt werden.

Verbindungen der Formel 4 können dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 5» z.B. in Aethanol, mit einer Verbindung der Formel 6 kondensiert wird.

Das Reaktionsprodukt braucht nicht isoliert zu werden, sondern kann z.B. durch Zusatz eines hochsiedenden Lösungsmittels und durch Erhöhung der Temperatur in Verbindungen der Formel 1 umgewandelt werden.

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- 8 - Prm.6129 c.

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Die Amine der Formel 5 werden meistens durch Reduktion - z.B. mit Pd/C und Wasserstoff - der entsprechenden Nitroverbindungen erhalten.

Die Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe darstellt, können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 7 oder ein Tautomer derselben, in der R₁₀ eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, intramolekular kondensiert wird. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, und einer Base, wie z.B. einem Alkoholat, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches durchgeführt werden. Aus geschützten Hydroxylgruppen und Aminogruppen in Ri bis Ri können nach der Kondensationsreaktion durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freie Amino- und Hydroxylgruppen erhalten werden. Die Verbindungen der Formel 7 werden u.a. dadurch erhalten, dass snan eine Verbindung der Formel 8 unter Erhitzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, mit einer Verbindung der Formel 9 reagieren lässt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 besteht darin, dass eine Verbindung der Formel 10 oder ein Tautomer derselben· intramolekular kondensiert wird. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base, z.B. NaOH, KOH, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und ca. 100⁰C, Die geschützten Hydroxyl- und Aminogruppen in den Subttituenten Ri bis RA werden nach der Kondensätionsreaktion durch Hydrolyse

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- 9 - PHM.6129 C,

oder Hydrogenolyse in freie Amino- und Hydroxylgruppen umgewandelt. Die Verbindungen der Formel 10 können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel 11, z.B. in Dioxan mit einer Base als Katalysator, mit einer Verbindung der Formel 12 oder einem Tautomer derselben reagieren lässt. Verbindungen der Formel 11 werden dadurch erhalten, dass man das entsprechende Anthranilsäurederivat mit Phosgen reagieren lässt.

Da Verbindungen der Formel 10 unter den gleichen Bedingungen in Verbindungen der Formel 1 umgewandelt werden wie diejenigen, unter denen sie aus Verbindungen der Formel erhalten werden, können die Ausgangsstoffe der Formel 10 in situ hergestellt werden.

Dadurch, dass eine Verbindung der Formel 13 oder ein Tautomer derselben, in der Hai ein Halogenatom darstellt, zyklisiert wird, können die Verbindungen der Formel 1, in der R eine Hydroxylgruppe darstellt, ebenfalls erhalten werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Alkoholen, wie Aethanol, Ketonen, wie Aceton und Methyläthylketon, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. K₂CO₃, KOH oder NaOH, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird in der Regel zwischen 50 und 100⁰C gewählt. Die Verbindungen der Formel 13 werden z.B. dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel 14 unter Erhitzung in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel 15 reagieren lässt. Dann wird durch saure Hydrolyse die Gruppe R₁ eine Benzylgruppe oder eine Methoxymethy1gruppe, abgespalten.

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- 10 - PFN.6129 C.

Die Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe und Rp eine Hydroxymethylgruppe darstellt, können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 16 oder ein Tautomer derselben, z.B. in verdünnter Lauge bei etwa 50 bis 100⁰C, zyklisiert werden.

Die Verbindungen der Formel 16 werden dadurch erhalten, dass eine Verbindung der Formel 14 in einem alkalischen Milieu mit einem Epihalogenhydrin kondensiert wird, wonach eine saure Hydrolyse zur Abspaltung der Gruppe R₁ . und eine Reaktion mit Lauge durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe und R^ eine Carboxylgruppe darstellt, können auch dadurch erhalten werden, dass Verbindungen der Formel 17 hydrolysiert werden. Die Reaktion wird vorzugsweise mit einer starken Base in 2S,B. Aethanol oder mit einer starken Säure in Wasser bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 17 können durch den obenbeschriebenen Verfahren analoge Verfahren erhalten werden,

Wenn eine Verbindung der Formel 17 unter milden Bedingungen hydrolisiert wird, werden die Carboxylamide der Formel 1 erhalten, in denen R eine Hydroxylgruppe darstellt. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem sauren Milieu, z.B. in einem Gemisch von Eisessig und verdünnter Salzsäure, bei Zimmertemperatur oder etwas erhöhter Temperatur, z.B. k0 bis 50⁰C , durchgeführt.

Aus Verbindungen der Formel 17 können die Verbindungen der Formel 1 , in denen R eine Hydroxylgruppe und R₁ eine

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- 11 - PHN.6129 C.

veresterte Carboxylgruppe darstellt, durch. Alkoholyse mit einem Alkohol, mit dem die Carboxylgruppe verestert sein muss, hergestellt werden. Diese Reaktion wird unter sauren Bedingtingen bei Temperaturen bis zu dem Siedepunkt des Gemisches durchgerührt. Die zwischenzeitlich gebildeten Iminoester werden mit Wasser zersetzt.

Die Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe darstellt, können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 18 hydrolysiert wird, um das Halogenatom Hai durch ein Sauerstoffatom zu ersetzen.

Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, dem eine geringe Menge Wasser zugesetzt ist, durchgeführt. Gegebenenfalls kann das Medium angesäuert werden. Die Temperatur des Gemisches wird vorzugsweise auf ca. 100*C erhöht, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu vergrössern.

Die Verbindungen der Formel 18 werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel 19 mit mehr als zwei Aequivalenten eines Phosphoroxyhalogenids reagieren lässt.

Die Carbonsäuren der Formel 1 , in denen R eine Hydroxylgruppe darstellt, können auch dadurch erhalten werden, dass in einer Verbindung der Formel 20, in der Hai ein Halogenatom darstellt und ρ = 3 ist, Halogen durch Hydroxyl ersetzt wird und geschützte Amino- und Hydroxylgruppen in Ri und Rl in freie Hydroxyl- und Aminogruppen umgewandelt werden. Die Reaktion erfolgt z.B. in alkoholischer oder wässriger Lauge bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches.

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- 12 - PHN.6129 C.

Auf gleiche Weise können Aldehyde der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe darstellt, aus Verbindungen der Formel 20 (p = 2) erhalten werden.

Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe und R₁ eine Hydroxymethylgruppe darstellt, werden dadurch erhalten, dass in einer Verbindung der Formel 20 (p = 1) Halogen durch Hydroxyl ersetzt wird. Die Reaktion kann z.B. mit Silberhydroxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel 20 werden nach einer der obenbeschriebenen Zyklisierungsreaktionen erhalten.

Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Alkoxygruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 18 mit einem Alkoholat umgewandelt wird. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, der dem Alkohol entspricht, von dem das Alkoholat abgeleitet ist, durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Natriumalkoholate verwendet, die bei Temperaturen zwischen 20 .und 80°C zur Reaktion gebracht werden.

Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel 18 mit einem Alkalihydrosulfid oder einem Alkalimercaptid reagieren lässt. Die Reaktion wird vorzugsweise mit einem geringen Uebermass an Reagens in einem Alkohol als Lösungsmittel bei Temperaturen bis zu ca. 80⁰C durchgeführt.

Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe und R- eine Carboxylamidgruppe darstellt, können dadurch

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- 13 - PHN.6129 C.

erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 1, in der R₁ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit Ammoniak zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion kann dadurch erfolgen, dass die Verbindung der Formel 1 mit einer konzentrierten Lösung von Ammoniak in Wasser bei Temperaturen bis zu ca. 120°C geschüttelt wird.

Verbindungen der Formel 1, in denen R₁ eine & -Hydroxyalkylgruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 1, in der R₁ eine Acyl, Carbox3^rlöder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem Hydrid reduziert wird; zu diesem Zweck können z.B. Lösungen von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels,

Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden. Die Verbindungen können mit in der Pharmazie üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien zu Präparaten, wie Pulvern, Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, Injektionsflüssigkeiten und dergl, verarbeitet werden.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand einer Anzahl Beispiele näher erläutert.

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- 14 - PUN»6129 C.

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BEISPIELE

) 3-(Aethoxymethyl-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-d±oxino I?t3~s\ chinolin-S-carbonsäureäthylester

a) 2-(Aethoxymethyl)-7-nitro-1,4-benzodioxan, das dadurch erhalten wurde, dass 2-(Hydroxymethyl)-7-nitro-1,4-benzodioxan (Gazz. Chim. Ital. 82, 1038-1049 (1957)) mit Diäthylsulfat äthyliert wurde, wurde mit Hilfe eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydroffeniert. Das erhaltene Amin wurde als das Salzsäuresalz isoliert. Schmelzpunkt 130°C. (iaq),

1,74 g dieses Stoffes wurde mit einer Lösung von 1,45 g 2-(Aethoxymethylen)-malonsäurediäthylester in 20 ml absolutem Aethanol gemischt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 0,71 g Natriumacetat in 1,2 ml Wasser zugesetzt, wonach das Gemisch 8 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und mit Diäthyläther gemischt. Die Lösung in Aether wurde mit Wasser und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung in Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther geschüttelt, wonach 2-N(2-äthoxymethyl)-1,4-benzodioxan-7-ylamino I -methylenl -malonsäure-diäthylester kristallisierte. Der Stoff wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Schmelzpunkt 68 - 69°0.

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- 15 - ΡΗίί.6129 C.

b)i»9O g des erhaltenen Stoffes wurde in 25 nt eines Gemisches von 26,5 Gew.% Diphenyl und 73,5 Gew.% Diphenyläther gelöst und ko Minuten lang auf 25O°C erhitzt. Nach Abkühlung kristallisierte die in der Ueberschrift genannte Verbindung. Der Stoff wurde abfiltriert, mit dem Diphenyl-Diphenyläther-Gentisch, mit Aethanol und mit Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristallisierung aus Aethanol betrug der Schmelzpunkt 266-268⁰C; (unter Zersetzung).

Auf analoge Weise wurden die' folgenden Verbindungen erhalten, die alle unter Zersetzung schmelzen:

2) 3-(Methoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof2,3-g"J chinolin-e-carbons&ureäthylester.Schmelzpunkt 263-265 ⁰C.

3) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino Sz,3-gA chinolinyl-8-methylketon. Schmelzpunkt 265-267°C.

k) 3-(Aethoxymethyl)-10-chlor-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino / 2 ^-gjchinolin-e-carbonsilureäthylester. Schmelzpunkt

293-295⁰C.
5) 3-{n.Propoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino (2,3-glchinolin-e-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 260-262⁰C.
) 3-(n,Butoxymethyl) -2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinoi"2 ,3-gJ chinolin-e-carbonsäureathylester. Schmelzpunkt 2^5-248⁰C.

7) 3-(Ispbutoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino J 2,3-gl chinolin-e-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 258-262°C.

8) 3-(Allylöxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino J2,3-g chinolin-e-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 25^-256°C.,

9) 3-(Cyclopentyloxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino

\ 2,3-g"]^cn:^^no^^:^ⁿ""^"*^car^^>ons^-^u:re^^t-'¹y-'-^es*^er· Schmelzpunkt 257-26O°C.

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- 16 - PHN.6129 C.

1O) 3-(Benzyloxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino-/2, 3-g chinolin-e-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 236-238⁰C.

) 3-1(2-Methoxyäthoxy)-methyl -2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino I 2_t3-g chinolin-e-carbonsäureäthylester.. Schmelzpunkt 228-231°C,

1.2) 3-(Methylthiomethyl)-2_f3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino[2,3-gj chinolin-e-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 272-275⁰C.

13) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinor2,3-gj chinolin-e-carboxylamid. Schmelzpunkt 290-292⁰C.

14) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino/2,3-g_J chinolin-8-carbonsäure-n.propylester

a) Eine Lösung von 0,15 S der dem obenstehenden Ester entsprechenden Säure in 2 ml Thionylchlorid wurde 20 Minuten lang gekocht. Der Ueberschuss an Thionylchlorid wurde dann im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Stoff 3-(Aethoxymethyl)-9-chlor-2,3-dihydro-p-dioxinof2,3-g]j chinolin-S-carboxylcnlori'd» wurde in 5 ml n-Propanol gelbst; Die Lösung wurde 10 Minuten lang auf 70⁰C erhitzt.

b) Der Lösung wurde ein Wassertropfen zugesetzt. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang gekocht, im Vakuum konzentriert und dann in k ml Wasser aufgenommen. Die erhaltene Suspension wurde zentrifugiert,, die Flüssigkeit abgegossen und der Rückstand aus n-Propanol kristallisiert.

Schmelzpunkt 270-271⁰C unter Zersetzung.

15) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino/2,3^

chinolin-e-carbonsäureäthylester

Einem gekühlten Gemisch von 10,1 g Phosphorpentoxyd und

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- 17 - PIIN.6129. C

19»2 ml wasserfreiem Xylol wurde unter kräftigem Rühren 10 Minuten lang 6,27 ml absolutes Aethanol tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 70°C erhitzt und mit 11,4 g V j (2-Aethoxy-methyl)-1 ,4-benzodioxan-7-ylaniinoJ methylen / malonsäure-diäthylester gemischt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gekocht, dann in etwa 50 ml Wasser gegossen und 1 Stunde lang gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit einem Gemisch von 25 ml Aceton und 25 ml Diäthyläther aufgerührt und wieder abfiltriert. Der Stoff wurde aus Dimethylformamid kristallisiert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 266-268⁰C unter Zersetzung.

16) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinoj2,3-g j chinolin-8—carbonsäureäthylester

a) Eine Lösung von 3,0 gj j (2-Aethoxymethyl)-1,4-benzodioxan-7-ylaminoJ-methylen r malonsäurediäthylester in 30 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triäthylamin wurde gut 1 Stunde lang gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, das Konzentrat in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Wasser geschüttelt. Anschliessend wurde Natriumcarbonat zugesetzt, bis das Gemisch schwach alkalisch war, wonach die Schichten getrennt wurden. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf einer SilikagelsSule chromatographiert. (Laufmittel Methylenchlorid). Dadurch wurde 9-Chlor-2,3-dihydro-3-(äthoxymethyl)-p-dioxino Γ^ζ>3-&1 chinolin-e-carbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 1O6-1O8°C erhalten.

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- 18 - ΡΠΝ.6129 C

b) Eine Lösung von 0,30 g dieser Chlorverbindung in 4 ml Aethanol wurde mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure gemischt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum bis auf etwa 1 g eingeengt und das Konzentrat wurde mit 4 ml Wasser gemischt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgetrennt und aus Aethanol kristallisiert. Schmelzpunkt 266-268⁰C unter Zersetzung.

Auf analoge Weise wurden erhalten:

17) 3-(Hydroxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinoF2,3-g{ chinolin-ö^canrbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 260⁰C.

18) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino/2, 3-gl chinolin-8-methanol. Schmelzpunkt 278-279⁰C, teilweise Zersetzung unterhalb des Schmelzpunktes.

19) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dicxino/2,3-gJ chinolin-8-carbonsäure

a)Durch Reaktion von 7--A-mino-2(Aethoxymethyl)-1 ,4-benzodioxan (Beispiel 1) mit 2-Cyano-2-äthoxyacrylsäureäthylester in siedendem Aethanol während 1 Stunde wurde 2-| 2-(Aethoxymethyl)-1 , 4-benzodioxan-7-yl&niino 2-cyanoacrylsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt 85-86°C. Dieses Erzeugnis wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise zu 3-(Äethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino|2,3-gl chinolin-8-carbonitril zyklisiert. Schmelzpunkt 248-254⁰C unter Zersetzung.

b)E±ne Suspension von 2,0 g dieses Carbonitrils in 50 ml 1n Natronlauge wurde 6 Stunden lang gekocht. Die Reaktionsflüssigkeit wurde nach Abkühlung filtriert und dann wurde

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- 19 - PHtf.6129 C.

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das Filtrat rait k_t5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der dadurch erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 261-262⁰C unter Zersetzung.

2Oa) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-chlor-p-dioxino 2,3-g \ chinolin--8—carbonsäurearylester

Eine Lösung von 3#0 gU2-(Aethoxymethyl)-1,4-benzodioxan-7-ylaminot-methylenl-malonsäurediäthylester in 30 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triäthylamin wurde gut 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und wurde das Konzentrat in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser geschüttelt. Das Gemisch wurde mit Natriumcarbonat gemischt, bis es schwach alkalisch war, wonach die Schichten getrennt wurden. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf einer Silikagelsäule (Laufmittel Methylenchlorid) chromatographiert. Dadurch wurde 9-Ghlor-2,3-dihydro-3-(*thoxymethyl)-p-dioxino^2,3-gichinolin-e-«arbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 106-108^eC erhalten, b) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-methoxy-p-dioxino/2 _t3-g\ chinolin-S-carbonsäuremethylester

Dadurch, dass man 1,2 g der zuvor erhaltenen Verbindung 5 Minuten lang in einer siedenden Lösung von 0,23 g Natrium in 6 ml Methanol reagieren liess, bildete sich der obenerwähnte Ester. Der Stoff wurde dadurch isoliert, dass das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, das Konzentrat mit Wasser verdünnt und dann mit Diäthyläther

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- 20 - PHN.6129 C.

extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet, konzentriert, chromatograph!ert (Silikagelsäule und Gradienten-Elution mit Benzol/Aeetön) und aus Aether/Petroläther kristallisiert. Schmelzpunkt 95-99 ⁰C.

) 9,10-Dichlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-p-dioxino[2,3-g] chinolin-8-carbonsäureäthylester

5 g 10-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-pdioxino /2 ,3-gjch.inolin-8-carbonsäureäthylester wurde mit 50 ml Phosphoroxychlorid gemischt und dann 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Danach wurde der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid gemischt. Die abgetrennte Lösung in Methylenchlorid wurde dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wurde. Der kristalline Rückstand wurde auf einer Säule mit 50 g Silikagel und einem Methylenchlorid- Aceton-Gemisch als Laufmittel chromatographyert· Schmelzpunkt 112-114^PC.

22) 10-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-methoxy-p-dioxino /2,ß-gjchinolin-e-carbonsäureäthylester Ein Gemisch von 1 g 9,10-Dichlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-p-dioxino/ 2,3-gJchinolin-8-carbonsäureäthylester und 0,2 g Natriummethylat in 10 ml Methanol wurde 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und das Konzentrat wurde mit Methylenchlorid, Hexan und Wasser gemischt. Die Methylenchlorid-Hexan-Lösung wurde mit Wasser neutral

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- 21 - PHN.6129 C.

gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Diäthyläther kristallisiert. Schmelzpunkt 85-88°C. 23) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-mercapto-p-dio3ci.no/ 2,3-g j chinolin-S-carbonsäureäthylester

Einer Lösung von 0,7^ g Natriumhydrogensulfid in 20 ml 70 %igem Aethanol wurde eine Lösung von 1,78 S 9-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-p-dioxino 2,3-g chinolin-8-

ν— -Λ

carbonsäureäthylester, der auf entsprechende Weise wie im Beispiel 21 hergestellt war, in 20 ml Aethanol und 1 ml Methylenchlorid langsam unter Rühren tropfenweise zugesetzt (etwa 1 Stunde lang). Das Gemisch wurde noch einige Zeit bei Zimmertemperatur gerührt, wonach es im Vakuum konzentriert wurde. Das Konzentrat wurde mit Methylenchlorid und Wasser gemischt; die Schichten wurden dann getrennt. Die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die Lösung in Methylenchlorid wurde anschliessend mit Wasser, danach zweimal mit 2n Natronlauge und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die alkalische Waschflüssigkeit wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und nach Trocknung und Konzentration auf einer Säule mit 25 g Silikagel und Methylenchlorid mit 10 $ Aceton bis 100 # Aceton als Elutionsmittel (Gradient Elution) chromatographiert. Durch Kristallisation des ehroraatοgraphierten Stoffes aus Isopropanol wurde der obengenannte Stoff erhalten. Schmelzpunkt 199-202⁰G.

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- 22 - ?HN,6129 C.

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24a) 10=-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino '2,3-gJchinolin-carbonsäure

Von dem Athylester der obengenannten Säure wurde 4,0 g in einem Gemisch, von 50 ml Aethanol und 50 ml 2n Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde dann 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und anschliessend mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH-Wert 3 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit 50 ml Aethanol, 100 ml Aethanol/Äether (Gemisch 1 : 1) und 100 ml Aether gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 266-Z6TC b) 10-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino /_2t3-gJchinalin-8-carbonsäureallylester Eine Lösung von 0,17 g der Carbonsäure, die nach 24a) erhalten wurde, in 2 ml Thionylchlorid wurde unter Rühren eine halbe Stunde lang gekocht. Die erhaltene Suspension wurde dann im Vakuum konzentriert, mit 4 ml wasserfreiem Allylalkohol gemischt und anschliessend erhitzt, bis sich alles gelöst hatte. Nach einer Stunde wurde ein Tropfen Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde eine halbe Stunde auf etwa 90°C erhitzt. Dann wurde die Flüssigkeit im Vakuum eingeengt, das Konzentrat mit Wasser und Diäthyläther gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt und mit Diäthyläther und Wasser gewaschen, mit 2 ml 1,5n Ammoniak gemischt und wieder abgesaugt, mit 1,5 η Ammoniak, Wasser und Diäthyläther gewaschen und schliesslich im Vakuum getrocknet. Nach Kristallisation aus Diäthylformamid war der Schmelzpunkt 263-265⁰C.

- 23 - PHN.6129 G.

Auf dem Beispiel 24b) analoge Weise wurden erhalten! ) 10-Chlor-3-( ath.oxymetb.yl) -2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino |2,3-g lchinolin-8-carbonsäure(2-äthoxyäthyl)ester

Schmelzpunkt 248-250°C.

26) 1O-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino /2,3-S]chinolin-e-carbonsäurecyclopentylester

Schmelzpunkt 266-268⁰C.

27) 1O-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino Iß»3-gJchinolin-8-carbonsäure(cyclopropylmethyl)e st er

Schmelzpunkt 255-257°C

28a) 9-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-10-nitro-p-dioxino f~2,3-gJchinolin-8-earbonsäureäthylest er

Einer Menge von 130 ml rauchender Salpetersäure wurde unter Rühren und Kühlung auf -15 bis -10°C 13,2 g 9-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-p-dioxino^2,3-gj chinolin-8-carbonsäureäthylester löffelweise zugesetzt. Das Gemisch wurde noch eine halbe Stunde lang bei -15⁰C bis -10⁰C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 1500 ml Wasser gegossen und dieses Gemisch wurde viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf einer Säule mit 200 g Silikagel und mit Methylenchlorid mit bis zu 12 $ Aceton als Elutionsmittel (Gradient Eltition) chromatographiert. Schmelzpunkt 139,5-1^0,5⁰C.

b) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-nitro-p-dioxino ,3-gJ chinolin-e-carbonsäureäthylester

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- 24 - PHN.£129 C.

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Von dem nach 28a) erhaltenen Stoff wurde 3»5 g mi*
35 ml Essigsäure und 7»0 g Natriumacetat gemischt.
Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht.
Nach Abkühlung wurde es mit Wasser gemischt; der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Wasser und dann
einmal mit Aethanol gewaschen und schliesslich getrocknet. Schmelzpunkt etwa 300 ⁰C unter Zersetzung.

29) 10-Amino-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino

r- -τ
2,3-g chinolin-8—carbonsäurearylester

Eine Suspension von 3,77 g 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-nitro-p-dioxino/ 2, 3-glchinolin-8-carbonsäureäthylester, der nach Beispiel 28) erhalten war, in
300 ml Aethanol wurde einer vorhydrierten Suspension von 0,3 g Platinoxyd (Adams-Katalysator) in Aethanol zugesetzt. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von etwa 1,1 Atm. hydriert, bis die Nitrogruppe
zu einer Aminogruppe reduziert war. Das Reaktionsgemisch wurde dann erhitzt und warm filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand aus absolutem Aethanol kristallisiert. Schmelzpunkt 253-256⁰C unter
Zersetzung,

30a) 2-^[2-(Aethoxymethyl)-5-(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan-7-ylamino^-methylenlmalonsäurediäthylester

2-Benzyloxy-4-nitrophenol wurde zu 2-Benzyloxy-6-jodo-4-nitrophenol mit einem Schmelzpunkt von 143-145⁰C auf die für eine entsprechende Verbindung in J.Am.Chem, Soc. 75 1 S, 4290 (1953) beschriebene Weise jodiert. Diese Verbindung wurde mit Epichlorhydrin in 2-(Hydroxymethyl)-5-jodo-7-nitro-1 ,4-benzodioxan durch ein in J.Med.Chem. J_9_65_» S. 455

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- 25 - PHN.6129 C.

für eine entsprechende Verbindung beschriebenes Verfahren umgewandelt. Der erhaltene Stoff wurde mit Diäthylsulfat zu 2-(Aethoxymethyl)-5-jodo-7-nitro-1,4~benzodioxan (Schmelzpunkt des rohen Produkts 9O-99°C) äthyliert, das mit CP„J und Kupferpulver in Dimethylformamid durch das in Tetrahedron Letters 1969» S. kO95- 6 beschriebene Verfahren in 2-(Aethoxymethyl-7-nitro-5-(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan umgewandelt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde mit Hilfe eines Katalysators aus Palladium auf Aktivkohle bei Zimmertemperatur und einem Druck von ca, 1,1-Atm. zu 7-Amino~2-(äthoxy-methyl)-5-(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan hydriert, welcher Stoff sofort mit 2-(Aethoxymethylen)malonsäurediäthylester in 2-Γ[2-(Aethoxymethyl)-5-(trifluormethy1)-1,4-benzodioxan-7-ylaminoI-methylentmalonsäurediäthylester mit einem Schmelzpunkt von 96-98⁰C umgewandelt wurde,

b) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-(trifluormethyl) p-dioxino[2,3-g lchinolin-S-carbonsäureäthylester

Von der nach 30a) erhaltenen Verbindung wurden 1,2 g in 12 ml eines Gemisches von 26,5 Gew.$ Diphenyl und 73»5 Gew. Diphenyläther gelöst. Die Lösung wurde mit 0,12 ml Chinolin gemischt und dann unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 20 Minuten lang zwischen 245 und 250⁰C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit 12 ml Petroläther verdünnt, wobei das rohe Produkt kristallisierte. Es wurde abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und dann durch selektive Kristallisationen aus Dimethylformamid

- 26 - - PHN.6129 C.

von dem Nebenprodukt 3-(Aethoxymethyl)-2 _t3-dihydro-5-hydroxy-10-( trif luormethyl )-p-dioxino/2,3-gJ chinolin-6-carbonsäureäthylester getrennt. Die in der Ueberschrift genannte Verbindung hatte einen Zersetzungspunkt bei etwa 25O⁰C.

) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-8-(i-hydroxyäthyl)-9-hydroxyp-dioxino/ 2,3-gJchinolin
t^ -**

Eine Suspension von 0,58 g 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino/ 2 _f 3-g lchinolynil-8-methylketon in 50 ml Methanol wurde mit 0^12 g Natriumborhydrid gemischt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde noch 0,05 g Natriumborhydrid zugesetzt, das Gemisch noch 16 Stunden lang gerührt, noch 0,1 g Natriumborhydrid zugesetzt und noch 0,5 Stunden bei 50⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde dann mit 5 ml ¥asser gemischt und das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Die verbleibende Masse wurde mit 30 ml Wasser und 30 ml Chloroform gemischt, wobei 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-8-(1-hydroxyäthyl)-9-hydroxy-p-dioxino[2,3-g lchinolin kristallisierte. Es wurde abgesaugt, mit Wasser, einem Gemisch von Aceton und Aether (1 s 1.) und Aether gewaschen. Der Stoff schmolz bei 177-179⁰C unter Zersetzung,

32) 10-(Acetylamino)-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-pdioxino/2,3-g)chinolin-8-carbonsäureäthylester Einer Suspension von 0,13 g 10-Amino-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino[2,3-gJchinolin-8-carbonsäureäthylester, der nach Beispiel 29 erhalten war, in

15S

- 27 - PHN.6129 C-.

15 ml 96 $igem Aethanol wurde unter Rühren in drei Portionen insgesamt 3 ml Essigsäureanhydrid in Intervallen von \ Stunde zugesetzt· Vor dem letzten Zusatz wurde das Reaktionsgemisch kurzzeitig auf ca. 50⁰C erhitzt, wobei sich alles löste. Nach dem letzten Zusatz wurde das Gemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Methylenchlorid und Wasser gemischt, wonach die beiden Schichten getrennt wurden. Die Wasserschicht wurde noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert ι wonach die Gesamtlösung in Methylenchlorid dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand mit der obenstehenden Struktur wurde nicht weiter gereinigt.

33) 3-(Aethoxymethyl)-8-äthyl-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino /~2,3-gj[chinol:Ln

Ein Gemisch von 0,90 g 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino| 2,3-g\chinolyl-8-methylketon, 10 ml Triäthylenglykol, 0,50 ml Hydrazinhydrat und 0,40g Kalium hydroxyd wurde eine halbe Stunde lang auf 100⁰C erhitzt, wobei sich das Keton löste. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem mit einer kurzen Trennsäule versehenen Kolben langsam auf 115°C erhitzt und eine Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten, wonach dieses Gemisch noch 5 Stunden lang auf 175 bis 185⁰C gehalten wurde. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit 0,50 ml Eisessig gemischt. Das dadurch kristallisierte Kaliumacetat wurde

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- 28 - PHN.6129 C.

durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde dann im Vakuum bei ca. 16O°C bis auf etwa 3 g konzentriert. Dieses Konzentrat wurde auf einer Säule mit 100 g Silikagel und einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktion mit einem Rf-Wert von 0,29 (auf einer Silikagelplatte mit demselben Laufmittel) wurde aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther kristallisiert. Schmelzpunkt 166-168⁰C. 3h) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino[ß ,3-gJ

chinolin-8-methanol .

Einer Suspension von 0,08 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 0,30 g 3-(Aethoxymethyl) -2 ,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino|_2 ,3-glchinolin-8-carbonsäureäthylester zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde 0,5 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, wonach das Gemisch noch einige Minuten lang gekocht wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und mit kO ml absolutem Aethanol extrahiert. Von dem ersten Filtrat und dem Aethanolextrakt wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser gemischt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert. Dem Filtrat wurde dann 1,8 ml 1n Essigsäurelösung zugesetzt, wodurch die in der Ueberschrift genannte Verbindung kristallisierte. Der Stoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 278-279⁰C. (Zersetzt sich teilweise unterhalb des Schmelzpunktes).

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- 29 - PHN.6129 C.

) 3-(Hydroxymethyl) -2,3-dihydro-9-hydroxy-.p-dioxi.no [β., 3-g J chinolin-S-carbonsäureäthylester

Eine warme Lösung von 0,20 g 3-(Benzyloxymethyl)-2, 3-dihydro· 9-hydroxy-p-dioxino|2,3-g|chinolin-8-carbonsäureä'thylester in 50 ml Aethanol und 0,20 ml k_tk η Salzsäure wurde einer vorhydrierten Suspension von 0,03 S Platinoxyd (nach Adams) in Aethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur und einem Druck von etwa 1,1 Atm. hydriert, bis die Benzylgruppe abgespalten war. Dann wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum auf etwa 10 g konzentriert. Dann wurde 0,5^ ml 1,26 η Ammoniak zugesetzt, wonach die Lösung weiter konzentriert wurde. Dadurch, dass das Konzentrat mit Diäthyläther verdünnt wurde, fiel die obenerwähnte Hydroxymethylverbindung aus. Der Stoff wurde abgesaugt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 26O°C unter Zersetzung,

36) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof2,3-g J c.hinolin-8-carbonsäure

Eine Suspension von 2,86 g 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof2,3-g]chinolin-8-carbonsäureäthylester in 50 ml 1 η Natronlauge wurde 1 Stunde lang gekocht und dann, noch in heissem Zustand, mit 4,5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dadurch fiel die in der Ueberschrift genannte Verbindung in kristalliner Form aus. Der Stoff wurde abgesaugt, mit insgesamt etwa 50 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 261-262⁰C unter Zersetzung, '

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- 30 - FHN.6129 C.

) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino{2, 3-g"] chinolin-8-carboxamid

Eine Suspension von 0,30 g 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinoj2 ,3-g] ch.inolin-8-carbonsäureäthylester in 10 mtl konzentriertem Ammoniak wurde in einem geschlossenen Rohr 9 Stunden lang bei 90⁰C geschüttelt. Dann wurde die erhaltene Lösung abgekühlt, das Rohr geöffnet, die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum bis auf etwa 5 g eingeengt. Der dadurch erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt und danach aus 6 ml 80 %±gem Aethanol kristallisiert. Schmelzpunkt 290-292⁰C unter Zersetzung.

) 10-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino f2,3-g chinolin-8-carbonsäureäthylester Eine Lösung von 5 g 2-f£'5-Chlor-2-aethoxyniethyl)-1 ,4-benzodioxan-7-ylaminoJ-methylenMnalonsäurediäthylester, der analog dem Beispiel 1a) erhalten wurde, in 50 ml eines Gemisches aus 26,5 Gew.^ Diphenyl und 73»5 Gew.% Diphenyläther wurde mit 0,5 ml Chinolin gemischt und dann in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren in 15 Minuten auf 245⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei 245 bis 250⁰C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt.und dann langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der kristallisierte Stoff wurde abgesaugt, mit 75 ml eines Aethanol-Diäthyläther-Gemisches (i : 3) gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid rekristallisiert. Schmelzpunkt 293-295⁰C unter Zersetzung.

- 31 - PHN.6129 C.

39) 10-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino (2»3-gjchinolin-e-carbonsäureäthylester Ein Gemisch von 1 g 2-jT5-Chlor-2-(Mthoxymethyl)-1,4-benzodioxan-7-ylaminol -methylenj-inalonsSurediäthylester in 10 ml ParaffinlSl wurde 25 Minuten lang auf 2*K>⁰C erhitzt. Nachdem dieses Gemisch langsam abgekühlt war und kein Stoff mehr kristallisierte, wurde ,es mit 10 ml Aceton und 5 ml Diäthyläther gemischt. Das feste Reaktionsprodukt wurde abgesaugt und mit DiäthylSther gewaschen. Es wurde aus Dimethylformamid kristallisiert. Schmelzpunkt 293-295⁰C unter Zersetzung.
3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinor2,3-gl chinolin-e-carbonsäureSthylester

Ein Gemisch von 0,4 g 2-[T2(^Aetlioxymethyl)-1 ,4-benzodioxan-7-ylaminoT]-methylenj-malonsäurediäthylester, der nach Beispiel 1a) erhalten wurde, und 2 g Polyphosphorsäureäthylester (j.Chem.Soc. 1972, 173) wurde 1,5 Stunden lang unter Rühren auf 120⁰C erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde es mit 20 ml Wasser gemischt und dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser, mit Aethanol und mit Di&thylather gewaschen. Durch Kristallisationen aus Dimethylformamid wurde der Stoff weiter gereinigt. Schmelzpunkt 266-268°C unter Zersetzung.

3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino|2,3-gl chinolin-e-carbonsäureäthylester

a)6,95 S 7-Amino-2-(äthoxymethyl)-1,4-benzodioxan, das nach

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- 32 - PHN.6129 C.

Beispiel 1a) erhalten wurde, wurde in 35 ml Wasser und 2,83 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und dann einer Lösung von 5 »95 g Chloralhydrat in 85 ml Wasser zugesetzt und mit 86,5 g Natriumsulfat in 335 ml Wasser und 7,32 g Hydroxylaminhydrochiorid un 35 ml Wasser gemischt. Das Gemisch wurde in 50 Minuten auf Siedetemperatur erhitzt. Dann wurde es noch 5 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nach Waschen mit Wasser und nach-Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum konzentriert. Durch Zusatz von Petroläther kristallisierte 2-(Aethoxymethyl)-7-(2-isonitrosoacetamido)· 1,4-benzodioxan. Schmelzpunkt 103-106⁰C,

b) Einer Menge von 10 ml auf 50⁰C erhitzter konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rühren löffelweise 3,6k g der unter a) erhaltenen Verbindung zugesetzt. Dann wurde das Gemisch auf 80⁰C erhitzt und noch 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es in 120 ml Eiswasser gegossen, wonach 3-(Aethoxymethyl)-p-dioxinof2,3-g1 isatin kristallisierte. Der Stoff wurde abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 151-153⁰C.

c) Von dem unter b) erhaltenen Stoff wurden 0,13 g in 0,9 ml 2 η Natronlauge gelöst. Dieser Lösung wurde unter Rühren 0,15 ml einer 30 $igen Wasserstoffperoxydlösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch noch einige Minuten lang gerührt worden war, wurde es mit 2 η Salzsäure angesäuert und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum

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- 33 - FHN.6129 C.

230349a

zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde dreimal mit absolutem Aethanol extrahiert. Der äthanolische Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, in absolutem Aethanol gelbst und wieder konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Petroläther aufgerührt, wodurch 7-Amino-2-(äthoxymethyl)-1,4-benzodioxan-6-carbonsäure kristallisierte. Schmelzpunkt 124-13O°C unter Zersetzung. Durch Kochen während einer Stunde am Rückfluss mit methanbIischer Salzsäure bildet sich daraus der entsprechende Methylester, d) Einer Lösung von 3,2 g des nach c) erhaltenen Esters in 20 ml Wasser wurde eine frische Lösung von 5 g des Natriumsalzes von Formylessigsäureäthylester in 20 ml Wasser tropfenweise in ca. 10 Minuten unter Rühren zugesetzt. Nachdem das Gemisch noch 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde es mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wurde getrocknet, konzentriert und dann auf einer Silikagelsäule chromatographyert, Von dem so erhaltenen 7-/2-{äthoxycarboxy1)-vinylaminoJ2-(äthoxymethyl)-1,4-benzodioxan-6-carbonsäure-methylester wurde 1,00 g in 25 ml absolutem Diäthyläther gelöst. Unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 70 mg Natrium in 2 ml absolutem Aethanol in 2 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nachdem das Gemisch noch 5 Minuten lang gerührt worden war, wurde der gebildete 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinoj^2,3-gjchinolin-8-carbonsäureäthylester durch Konzentration und Kristallisation aus Dimethylformamid isoliert. Schmelzpunkt 266-268°C unter Zersetzung.

309834/i1SS

- 3k - FHN.6129. C.

42) 3-(Kydroxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinoi2,3-gf ch.inolin-8-carbonsäure

a) Durch Reduktion mit Eisenpulver und Salzsäure nach dem in Houben-Weyl 11/1, S. 399 _f beschriebenen Verfahren wurde 4-Amino-2~benzyloxyphenol mit einem Schmelzpunkt von 106-108⁰C aus der entsprechenden Nitroverbindung erhalten.

b) Dieser Stoff wurde nach Beispiel 1 mit 2-(Aethoxymethylen)-malonsäurediäthylester zu 2-jT3-Benzyloxy-4-hydroxyanilinoj methylen j-malonsäurediäthylester konzentriert, der als ein OeI erhalten wurde,

c) 1,74g des nach b) erhaltenen Stoffes wurde mit 17 nil eines Gemisches von 26,5 Gew.% Diphenyl und 73»5 Gew.# Diphenyläther verdünnt. Die Lösung wurde auf 250°C erhitzt und 5 Minuten auf 245 bis 250⁰C gehalten. Dann wurde die Lösung langsam abgekühlt, wobei 7-Benzyloxy-4,6-dihydroxychinolin-3-carbonsäureäthylester kristallisierte. Der Stoff wurde abgesaugt, mit Aethanol, dreimal mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet. Schmelzpunkt 272-274⁰C.

d) 3 »39 der unter c) erhaltenen Verbindung wurde mit 3 ml Epichlorhydrin und vier Tropfen Piperidin gemischt. Das Gemisch wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 100⁰C erhitzt. Anschliessend wurde noch 7 ml Epichlorhydrin zugesetzt, wonach das Gemisch 2,5 Stunden lang auf TOO⁰C unter Rühren erhitzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, wobei ein dunkles zähflüssiges OeI verblieb, das im wesentlichen aus 7-Benzyloxy-6-( 3-chlor-2-hydroxypropoxy) -4-hydroxychinolin-3-carbonsäure-äthylester bestand,

309834/1155

- 35 - PKK.6129 C.

e) Das unter d) erhaltene Produkt wurde in 27 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 19 ml konzentrierter Salzsäure gemischt. Dieses Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang auf 100⁰C gerührt und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat - ein dunkles zäh flüssiges OeI - bestand im wesentlichen aus 6-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-4,7-dihydroxy-chinolin~3-carbonsäureäthylester.

f) Das Konzentrat aus e) wurde mit 10 ml 2 η Natronlauge und einer derartigen Menge Wasser gemischt, dass das Gemisch sich gut rühren liess. Nach 30minutigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde noch 10 ml 2 η Natronlauge zugesetzt und 2 Stunden lang unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 100⁰C erhitzt, wobei nach Verlauf der Hälfte dieser Periode noch 10 ml 2 η Natronlauge zugesetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert war, wurde es mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei 2,3-Dihydro-9-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-p-dioxino

/2,3-g]chinolin-8-carbonsäure ausfiel. Der Stoff wurde abgetrennt, mit ein wenig Wasser, Aethanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 230-235 °C unter Zersetzung.

3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-p-dioxino /"2,3-g"]chinolin-8-carbonsäure mit Schmelzpunkt 266-267⁰C wurde aus einer Verbindung nach Beispiel 38 gemäss dem Verfahren nach Beispiel 36 erhalten. Analog dem Beispiel 1 wurden erhalten»

309834/1155

- 36 - ?ηΝ,6129 C.

44) 3-(Aethoxyäthyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino[2,3-e3 chinolin-e-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 250-253°C.

45) 3-(Acetoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino jfe, 3-g} chinolin-S-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 271-274°C,

46) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-methyl-pdioxino/ 2,3-g chinolin-S-carbonsSureäthylester. Schmelzpunkt 269-273⁰C.

47) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-pdioxinof"2,3-g Jchinolin-e-carbonsäureäthylester. Zersetzt sich oberhalb 250⁰C.

Analog dem Beispiel 14 wurden erhaltent

48) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinor2,3-gl chinolin-e-carbonsäuremethylester. Schmelzpunkt 257-260⁰C.

49) 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino ^2,3-g^ chinolin-e-carbonsäureisobutylester.Schmelzpunkt I66-I67⁰C

a) Tablette mit 0.05 g 3-(Aethoxymethyl)-9-hydroxy-10-nitro-2,3-dihydro-p-dioxino/2,3-g{chinolin-8-carbonsäure-Sthylester

100 g 3-(Aethoxymethyl)-9-hydroxy-10-nitro-2,3-dihydro-pdioxinoj2,3-glchinolin-S-carbonsSureäthylester wurden mit 190 g see. Calciumphosphat, 90 g mikrokristalliner Cellulose und 12o g eines Gemisches aus 200 Gewichtsteilen Maisstärke, 32 Gewichtsteilen Talk und 4 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt, bis ein homogenes Gemisch entstanden war. Dann wurden aus diesem Gemisch Tabletten mit einem Durchmesser von 7»5 πππ und einem Gewicht von 250 mg geprägt.

309834/1 155

- 37 - ^iN ,6129 C.

b) Suppositorium mit 0,05 g 3-(Aethoxymethyl)-9-hydroxy-

10-nitro-2,3-dihydro-p-dioxino[2,3-g}chinolin-8-carbonääure-η—propyle ster

50 mg 3-(Aethoxymethyl)-9-hydroxy-10-nitro-2,3-dihydro-9-p-dioxino-r2,3-glchinolin-8-carbonsäure-n-propylester wurden mit 3g Suppositorienmasse gemischt und seu einem Suppositorium verarbeitet.

c) Injektionsflüssigkeit mit dem Kalziumsalz der 3-Aethoxy— methyl-9-oxo-2_f3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinor2,3-g'l chinolin-8-carbonsäure

10g 3-Aethoxymethyl-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof2,3-gJ chinolin-8-carbonsäure wurden in einer äquimolaren Menge verdünnter Kalilauge gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 3 g Phenol gemischt und dann wurde das Gemisch mit destilliertem Wasser zu einem Volumen von 1000 ml verdünnt, durch ein Bakterienfilter filtriert und in Ampullen von 1 und 2 ml aseptisch abgefüllt.

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Claims

- 38 - PHN.6129 C.

PATENTANSPRUECHE:

' ί. Chinolinderivate der Formel 1 (siehe Formelblatt), Alkalimetallsalze, Tautomere und Säureadditionssalze derselben, die mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet werden, in denen R₁ entweder eine Gruppe

in der R,- eine Alkoxy- oder Dialkylaininoalkoxygruppe, eine Alkoxyalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkoxy- oder Cycloalkylalkoxygruppe mit insgesamt htSehstcans 4, jedoch, wenn R~ ein Halogenatom oder eine CP,,-Gruppe ist, höchstens 6 C-Atomen darstellt} eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatons oder eine Aikylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen, oder eine Gruppe CHRjORy., in dar R- ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe mit 2 Bis 4 C-Atomen und Rj^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppi mit bis zu 3 C-Atomen ist; oder ein© Alkylgruppa mit hiJehs-tfcns 4 C-Atomen; R₉ entweder eine Gruppe (GH.,) OR-, in der R,, ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-. Cycloalkenyl-, Alkoxyalkyl- oder Tetrahydrofuranylalkylgruppe mit insgesamt höchstens

6 C-Atomen darstellt; eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen oder eine Dialkylaciinoalkylgruppe, und woDfci η den Wert 1 oder 2 aufweist; oder eine Gruppe (CH„) s{o) -Rg, in der Rq eine Aikylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, m den viert 0, 1 oder 2 und η den Wert 1 oder 2 aufweist;

R~ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 4 C Atomen, eine Trifluormethylgruppe,

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- 39 - FIIN. 6129 C.

2303A96

eine Nitro— oder Aminogruppe, eine Acylaminogruppe mit bis 4 C-Atomen, eine Cyano- oder Hydroxylgruppe; und R eine Hydroxyl oder Mercaptogruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit höchstens 3 C-Atomen, oder, wenn R„ ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, ein Chlor- oder Bromatom darstellt»

2. Chinolinderivate der Formel 1, Alkalimetallsalse, Tautomere und Säureadditionssalze derselben, die mit pharmazeutisch akzeptablen SSuren gebildet werden, in denen R₁ entweder eine

0
Gruppe (J

C —- R₅

in der R^ eine Alkoxy- oder Dimethylaminoalkoxygruppe mit insgesamt höchstens 4 C-Atomen darstellt, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen, oder eine Gruppe CH₂OR-, in der R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 2 bis k C-Atomen ist; R„ entweder eine Gruppe (CHp)OR-,, in der H„ eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Alkenyl-, eine Cycloalkenyl-, eine Alkoxyalkyl oder eine Tetrahydrofuranylalkylgruppe mit insgesamt 6 C-Atomen darstellt, eine Acylgruppe mit 2 bis h C-Atomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, eine Dialkylaminoalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom, wobei η den Wert 1 oder 2 aufweist;

oder eine Gruppe (CHp) S(o) -Rg» in der Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 1 oder 2 aufweist; R~ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens k C-Atomen und R eine OH-Gruppe.

30983 4/1155

* 40 - PHN.6129 C.

3. Chinolinderivate der Formel 1, Alkalimetallsalze,
Tautomere und Säureadditionssalze derselben, die mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet werden, in denen R eine Hydroxylgruppe, R₁ eine Alkoxycarbonyl-, Alkoxyalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkylcarbonyl- oder Hydroxymethylgruppe,

Rp eine Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxyalkylgruppe und

R„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe darstellt,

4. Chinolinderivate nach Anspruch 3» in denen R„ ein
Halogenatom darstellt.

5. . 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof2,3-gT chinolin-e-carbonsäureäthylester und Salze desselben, die mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet werden.

6. 3-(Methoxymethyl) -2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino|~2 ,3-g~]

S ^J

chinolin-8-carbonsäureäthylester und Salze desselben, die mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet werden.

7. 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino Γ*2 ,3-gl chinolinyl-8-methylketon und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

8. 3-(Aethoxymethyl)-10-chlor-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino r^^-gjchinolin-S-carbonsäureäthylester ^UIid Salze desselben
mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

9. 3-(n-Propoxymethyl-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino [*2 ,3-gi chinolin-8-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit
pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

10. 3-(n-Butoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof2,3-g~} chinolin-e-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit
pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

309834/1155

- 41 — PHN.6129 C,

23(13496

11. 3-(lsobutoxymethyl)-2_f3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinoj"2,3-g1 chinolin-S-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

12. 3-(Allyloxymethyl) -2 ,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof"2,3 -g] chinolin-S-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

13· 3-(Cyclopentyloxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino (2,3-g"lchinolin-8-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

1k. 3-(Benzyloxymethy1)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino fz,3-gl chinolin-e-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

1 5. 3-f( 2-Methoxyäthoxy)-methyl"! -2,3-dihydro-9-hydroxy-pdioxinof2 ,3-g"l chinolin-S-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

16. 3-(Methylthiomethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof2,3-gl chinolin-8—carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren,

17. 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino^2_t3-g]| " chinolin-8-carbonsäure, Alkalimetallsalze und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

18. 3-(Hydroxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino(2,3-gl chinolin-e-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

19 . 3-(Aethoxymethyl) -2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino Γ2,3-g~\ chinolin-8-carboxylamid und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren,

309834/11SR

. 42 - ρΐω.6129 c.

20 . 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino Γ2 ,3-g j chinolin-8-carbonsäure-n.propylester und Salze desselben mit pharmazeutisch, akzeptablen Säuren.

21 . 3-(Aethoxymethyl)-2_t3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinor2,3-g1 chinolin-8-methanol und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

22. 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-methoxy-p-dioxino Γ2,3-g] chinolin-e-carbonsäuremethylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

23. 9,10-Dichlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-p-dioxino Γ² > 3-gJ chinolin-8-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

24. 10-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro,-9-methoxy-p-dioxino

t_^2,3-g\chinolin-8-carbonsäureäthylester ^unc* Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

25· 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-mercapto-p-dioxino[2,3-gJ chinolin-8-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

26. 10-Chlor-3(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino |2,3-g |chinolin-8-carbonsäureallylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

27. 10-Chlor-3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino r2,3-glchinolin-8-carbonsäure(2-äthoxyäthyl)ester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

28. 1O-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino (2_t3-gl^chinolin-8-carbonsäurecyclopentylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

-· 43 -. PHN.6129 C.

29. 10-Chlor-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino ΪΖf3-g"]chinolin-8-carbonsäure(cyclopropylraethyl)ester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren,

30. 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-nitro-p-dioxino £ 2^-glchinolin-Scarbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

31. 10-Amino-3-(äthoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino Γ 2 ,3-g")chinolin-8-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

32. 3- ( Aethoxyme tliyl) -2,3-lihydro-9-hydroxy-10- (trifluorme thyj.) ■ p-dioxinor2,3-g")chinolin-8-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

33. 3~(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-8-(1-hydroxyäthyl)-9-hydroxy-p-dioxinof2_f3-gTchinolin und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

34. 3-(Hydroxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino JZ,3-gl chinolin-8-carbonsäure, Alkalimetallsalze und Salze derselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

35. 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-p-dioxino

f2,3-g"\chinolin-8-carbonsäure_f Alkalimetallsalze und Salze derselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren,

36. 3-(Aethoxyäthyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinof2,3-g1 chinolin—8—carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

37. 3-(Acetoxymethyl)-2_f3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinor2_f3-gl chinolin-S-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

309834/1155

- kk - PHN.6129 C.

38. 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-10-methyl-pdioxino12,3-g)chinolin-e-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch, akzeptablen Säuren. 39 · 3-(Aethoxymethyl)-2 ,3-dihydro-9-hydroxy-1O-methoxy-pdioxino12^-glchinolin-e-carbonsäureäthylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren. ^O. 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxino Π> , 3-g~\ chinolin-S-carbonsäuremethylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren,

kl . 3-(Aethoxymethyl)-2,3-dihydro-9-hydroxy-p-dioxinor2,3--gl chinolin-e-carbonsäureisobutylester und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

k2. Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, Alkalimetallsalze, Tautomere und Säureadditionssalze derselben, die mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet werden, in welcher Formel R₁ entweder eine Gruppe

C K^,
in der R- eine Alkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Alkoxyalkyloxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkoxy- oder Cycloalkylalkoxygruppe mit insgesamt höchstens 4, jedoch,wenn R„ ein Halogenatom oder eine CF„-Gruppe darstellt, höchstens 6-C-Atomen ist j eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen; oder eine Gruppe CHRnOR/-, in der R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 2 bis k C-Atomen ist, und R. ein Wasserstof fatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen; oder eine Alkylgruppe mit höchstens k C-Atomen;

3.0 9 8 3 /. / 1 1 5 b

- 45 - PMw.6129 C.

R₀ entweder eine Gruppe (CH₀) 0R_, in der R_ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxyalkyl- oder Tetrahydrofuranylalkylgruppe mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen darstellt; eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, wobei η den Wert 1 oder 2 aufweist; oder eine Gruppe (CH₂) S(o) -Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 1 oder 2 aufweist;

R„ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 4 C-Ätomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe, eine Acylaminogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Cyano- oder Hydroxylgruppe, und R eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit höchstens 3 C-Atomen oder, wenn R„ ein Halogen— atom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, ein Chlo-r- oder Bromatom darstellt, durch zur Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannte Verfahren oder diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.

43· Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in denen R eine OH-Gruppe ist, hergestellt werden durch intramulekulare Kondensation einer Verbindung der Formel 4 oder eines Tautomers derselben, in welcher Formel die Symbole RI - RX dieselbe Bedeutung wie R- - Ro in der Formel 1 haben, aber statt Hydroxyl- und Aminogruppen durch Benzyl-, Benzyloxycarbonyl, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppen geschützte Hydroxyl- und Aminogruppen darstellen, und R_{, die gleiche Gruppe wie K* darstellt, wenn

3 0 9834/11Sb

- k6 - PHN.6129 C.

R! eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist, aber in allen anderen Fällen auch eine Halogencarbonylgruppe oder eine Gruppe _Q

, N
Alk C

, N Jf

C — O —C

darstellen kann, in der Alk eine niedrigere Alkylgruppe ist, und durch Umwandlung geschützter Hydroxyl- und Aminogruppen in freie Hydroxy- und Aminogruppen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse.

44. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1 , in denen R eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 7 oder ein Tautomer derselben, in welcher Formel die Substituenten RJ - RX dieselbe Bedeutung wie R₁ - R„ in der Formel 1 haben, aber statt Amino- und Hydroxylgruppen durch Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppen geschützte Amino- und Hydroxylgruppen darstellen und R_1n eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, intramolekular kondensiert wird und geschützte Hydroxyl- und Aminogruppen in R· - RA durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in freie Hydroxyl- und Aminogruppen umgewandelt werden.

45. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,

dass Verbindungen der Formel 1 , in denen R eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 10 oder ein Tautomer derselben, in der R' - R' dieselbe Bedeutung wie R₁ - R^ in der Formel 1 haben, aber statt Amino- und Hydroxylgruppen durch Benzyl-, Benzyloxycarbony^ Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppen geschützte Amino- und Hydroxylgruppen darstellen, intramolekular kondensiert wird und

3 0 9 8 3 4/1156

- 47 - FHi>).6i29.C.

geschlitzte Amino- und Hydroxylgruppen in RJ - R' durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in freie Amino- und Hydroxylgruppen umgewandelt werden.

46. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in denen R eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 13 oder ein Tautomer derselben, in der R' - RA dieselbe Bedeutung wie R₁ - R„ in der Formel 1 haben, aber statt Amino- und Hydroxylgruppen durch Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppen geschützte Hydroxyl- und Aminogruppen darstellen und Hai ein Halogenatom ist, zyklisiert wird und geschützte Hydroxyl und Aminogruppen in RJ - RA durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in freie Amino- und Hydroxylgruppen umgewandelt werden.

47· Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R eine Hydroxylgruppe und R„ eine Hydroxymethylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 16 oder ein Tautomer derselben, in der RJ - RA dieselbe Bedeutung wie R₁ - R„ in der Formel 1 haben, aber statt Amino- und Hydroxylgruppen durch Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppen geschützte Amino- und Hydroxylgruppen darstellen, zyklisiert wird und geschützte Hydroxyl- und Aminogruppen in RJ - RA durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in freie Hydroxyl- und Aminogruppen umgewandelt werden.

48. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R eine Hydroxylgruppe und R₁ eine Carboxyl- oder eine Carboxylamidgruppe darstellt,

3 0 9 8 3 4/1155

- 48 - PH₁-J. 6129 C.

dadurch, hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 17» in der R, und R„ dieselbe Bedeutung wie in der Formel 1 haben, hydrolisiert wird,

49. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R eine Hydroxylgruppe und R₁ eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 17_f in der Rp und R, die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben, alkoholysiert wird.

50. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 18, in der R₁ - R„ dieselbe Bedeutung wie in der Formel 1 haben und Hai ein Halogenatom ist, hydrolysiert wird. 51· Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R ein Halogenatom darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 191 in der R.. - R~ dieselbe Bedeutung wie in der Formel 1 haben und Rq dieselbe Gruppe wie R₁ darstellt, falls R₁ eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, aber in allen anderen Fällen auch eine Halogencarbonylgruppe oder eine Gruppe

O O

. η ti

Alk C — O — C

darstellen kann, in der Alk eine niedrigere Alkylgruppe ist, unter der Einwirkung von mehr als zwei Aequivalenten Phosphoroxyhalogenid zyklisiert wird.

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- 49 - PHN.-6129 C.

52. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R eine Hydroxylgruppe und R- eine Carboxylgruppe, eine Formylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 20, in der R' und R· dieselbe Bedeutung wie R_? und R„ in der Formel 1 haben, aber statt Hydroxyl und Aminogruppen durch Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppen geschützte Hydroxyl- und Aminogruppen darstellen, und ρ die Werte 1, 2 bzw. 3 aufweist, hydrolysiert wird und die geschützten Hydroxyl- und Aminogruppen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in freie Hydroxyl- und Aminogruppen umgewandelt werden.

53t Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R eine Alkoxygruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 18, in der R- - R„ dieselbe Bedeutung wie in der Formel 1 haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Alkoholat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zur Reaktion gebracht wird.

54. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 18 mit einem Alkalihydrosulfid oder einem Alkalimercaptid zur Reaktion gebracht wird. 55· Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R eine Hydroxylgruppe und R- eine Carboxylamidgruppe darstellt, dadurch hergestellt

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- 50 - FHiV. 6129 C.

werden, dass eine Verbindung der Formel 1, in der R₁ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit Ammoniak zur Reaktion gebracht wird,

56. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 1, in der R₁ eine Λ-Hydroxyalkylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 1, in der R₁ eine Acyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem Hydrid reduziert wird, 57· Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 1, ein Alkalisalz, ein Tautomer oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird. 58, Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet,dass eine Verbindung der Formel 1, ein Alkalisalz, ein Tautomer oder ein Säureadditionssalz derselben, mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in flüssigen Trägermaterialien gelöst oder mit festen Trägermaterialien gemischt wird. 59· Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1, einem Alkalisalz, einem Tautomer oder einem Säureadditionssalz derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure,

60. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 41 , •VTT~ Verfahren zur>^ffeliandlung ypn Pat ienjfcBii, daduj*cii gekejnr»» zeichnet, dass ein Präparat nach Anrspruch S^verabrelient wirö.