JPS6213359B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はブフアジエノリドおよびブフアトリエ
ノリドのエーテルの新規製造方法に関する。

一般式 式中、Ｘは４位置及び５位置の炭素原子間の二
重結合またはエポキシドであり、 R′はメチル、ホルミルまたはメチロール基で
あり、そしてＲは水素、１〜16個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、２〜６
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状ア
ルケニル基、エチニル基、２〜11個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分岐鎖状アルコキシ基、ま
たは脂環式基であり、Ｒに結合している基CH₂は
Ｒと一緒になつて６〜12個の炭素原子を有する核
（nucleus）を形成していてもよく、或いは、芳香
族もしくは脂肪−芳香族基たとえばフエニル、フ
エニルメチル、２−フエニルエチルもしくは３−
フエニルプロピル基、または１〜７個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のジアルキルア
ミノアルキル基〔この基の窒素原子は第三級であ
り且つ１〜４個の炭素原子を有する２個のアルキ
ル基を持つことができる〕であり、これら置換基
において、直鎖状または分岐鎖状脂肪族鎖は窒素
もしくは酸素含有複素環たとえばピリジン、ピペ
ラジン、ピロリジン、フリル、テトラヒドロフリ
ルもしくはモルホリノ基により、またはハロゲ
ン、たとえば塩素もしくは臭素により置換されて
いてもよい；但し、Ｘが二重結合であり、R′が
メチルであり、ＲがＨである場合；R′がメチル
であり、Ｘが二重結合であり、Ｒが４個もしくは
５個の炭素原子を有するアルキルである場合；
R′がホルミルであり、Ｘが二重結合であり、Ｒ
が水素または１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基である場合の上記式の化合物は除くものとす
る、 のブフアジエノリド（bufadienolide）及びブ
フアトリエノリド（bufatrienolide）の新規なエ
ーテルを製造する方法がオーストリア特許出願
A5662／74に記載されている。

この方法は一般式 式中、Ｘ及びR′は前記した通りである、 のブフアジエノリドまたはブフアトリエノリド
のグリコシドを、不活性溶媒中で弱酸性触媒の存
在下に、一般式 Ｒ・CH・N₂ （） 式中、Ｒは前記した通りである、 のジアゾアルカンと反応させることから成る。

かかる弱酸性触媒の例は、エーテル中の塩化鉄
（）、三フツ化ホウ素ジエーテラート、ホウ酸エ
ステル、塩化アルミニウム、アルミニウムイソプ
ロピレート、ｐ−トルエンスルホン酸、エーテル
中のポリリン酸、三酸化ヒ素、四塩化チタン、モ
リブデン（）−オキシクロライド、二塩化ス
ズ、四塩化スズ、硫酸錫、塩化銅（）、好まし
くはホウ酸またはｍ−ホウ酸である。

驚くべきことに、無水ジオキサン中の四塩化チ
タンとホウ酸との混合物、チタン酸エステルと四
塩化チタンとの混合物、またはチタン酸エステル
のみを触媒として使用すると、上記3′−アルキル
エーテルの収率が実質的に改良され得ることが見
出された。

チタン酸エステルとしては、エチルチタネー
ト、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチ
ル−、イソブチル−、クレジル−、２−エチルヘ
キシルチタネート及びジイソプロポキシ−ビス−
（２，４−ペンタン−ジオナト）−チタン（）
（＝チタンアセチルアセトネート）を使用するこ
とができる。

これらの触媒は、ホウ酸と比較してラムノース
の3′位置のアルキル化がより選択的に起こりそし
てより少ない非極性生成物（ジメチルエーテル）
が得られるという点で有利である。

該反応は不活性な無水の溶媒、好ましくは無水
ジオキサン中で行なわれる。該反応はホウ酸のみ
使用する場合よりもゆつくりと進行するが、より
選択的でより定量的である。

更に、触媒として同じ濃度の四塩化チタンのみ
または同じ濃度のチタン酸エステルのみでは、両
者の混合物を使用したと同じ効果を奏さないこと
が見出された。四塩化チタン及びホウ酸の混合物
もまた、ジアゾアルカンによるアルキル化に対し
て、四塩化チタンのみまたはホウ酸のみの場合よ
りも選択的効果がより大きい。反応速度は下記の
順序で減少する：四塩化チタン、ホウ酸、四塩化
チタン及びホウ酸。

本発明の方法により製造される前記式（）の
化合物は心臓に対する活性を示し、特に経口吸収
に優れている。さらに、その活性はアルキルエー
テル部分の鎖長が増加するにつれて増大し、ある
点で一定になるが、毒性はさらに低くなるという
特徴がある。

また、該化合物は特に胃における良好な耐容性
および微弱な鎮静作用を有する点に特微があり、
後者の作用は心臓病の場合には望ましい副作用で
ありうる。

該化合物は心臓グリコシド（heart
glycoside）に対して通常用いられる形態、例え
ば該活性物質を純粋な形またはキサンチン誘導体
との混合物として含有する錠剤、カプセル剤また
は溶液の形態で投与することができる。

下記実施例により本発明の方法をさらに詳細に
説明する。

実施例 １： ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエ
ノリド２ｇを無水ジオキサン100ml中に溶解し、
エーテル中のジアゾメタンの溶液（0.5ミリモ
ル／ml）16mlをそれに加える。最後に無水ジオキ
サン中のホウ酸0.1ミリモル及び四塩化チタン
0.005ミリモル／mlの溶液４mlを触媒溶液として
加える。この溶液を室温で４〜５時間放置し、過
剰のジアゾメタンを数滴の氷酢酸で脱色し、真空
中で注意深く蒸発させ、残留物をクロロホルム中
に溶解する。その溶液を炭酸水素ナトリウムの２
％溶液と共に１回、水と共に２回ふりまぜ、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、過により取り出し
そして真空中で蒸発させる。残留物をメタノール
−水から数回再結晶し、純粋な３β−Ｏ−（α，
Ｌ−3′−メチル−ラムノシド）−14−ヒドロキシ
−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエノリ
ド95−98％を得る。融点220〜232℃。

上記触媒の溶液は下記の如く調製する： 100mlメスフラスコ中に0.62ｇのホウ酸（10ミ
リモル）を無水ジオキサン約50〜60ml中に溶解す
る。無水ジオキサン中の四塩化チタンの溶液
（0.05ミリモル／ml；即ち四塩化チタン0.55ml／
無水ジオキサン100ml）10mlを上記溶液に加え、
そしてフラスコを標線まで無水ジオキサンで充填
する。溶液は0.1ミリモルホウ酸及び0.005ミリモ
ル四塩化チタン／mlを含有する。最初黄色に着色
した溶液はしばらくの後無色となる。該溶液は室
温で数日間耐久性（durable）である。

実施例 ２： ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−ブフア−４，20，22−トリエノリド２ｇを
無水ジオキサン80ml中に溶解し、エーテル中の２
−エチル−ジアゾヘキサン（0.8ミリモル／ml）
の溶液10mlをこれに加える。次いでジオキサン中
のｎ−プロピルチタネート0.05ミリモル及び四塩
化チタン0.005ミリモル／mlの触媒混合物４mlを
加える。反応混合物を室温で16時間放置する。次
いで溶液を実施例１に記載の如く処理する。メタ
ノール−水からの再結晶により、純粋な３β−Ｏ
−〔α，Ｌ，3′−（2″−エチルヘキシル）−ラムノ
シド〕−14−ヒドロキシ−ブフア−４，20，22−
トリエノリド90％が得られる。融点235〜241℃。

25mlメスフラスコ中で、無水ジオキサン全容量
の約半分中にｎ−プロピルチタネート0.35mlを溶
解し、ジオキサン中の四塩化チタンの溶液（0.05
ミリモル／ml、実施例１参照）2.5mlを加え、そ
して25mlに満たすことにより触媒溶液を調製す
る。

実施例 ３： ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−ブフア−４，20，22−トリエノリド２ｇを
無水ジオキサン80ml中に溶解し、２−クロロジア
ゾエタンの溶液（0.7ミリモル／ml）11mlを加え
る。次いで実施例１に記載の混合触媒ホウ酸／四
塩化チタン４mlを加え、そして室温で４〜６時間
放置する。次いでそれを実施例１に記載の如く処
理する。酢酸エチルエステルから再結晶後、３β
−Ｏ−〔α，Ｌ，3′−（2″−クロロエチル）−ラム
ノシド〕−14−ヒドロキシ−ブフア−４，20，22
−トリエノリドが95％の収率で得られる。融点
168〜175℃。

実施例 ４ ３β−Ｏ−〔α，Ｌ−ラムノシド〕−14−ヒドロ
キシ−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエ
ノリド１ｇを無水ジオキサン50ml中に溶解し、エ
チニルジアゾメタン（0.2ミリモル／ml）20mlを
加える。ジオキサン中のｎ−ブチルチタネートの
溶液（0.05ミリモル／ml；無水ジオキサン50ml中
のｎ−ブチルチタネート0.85ml）を加え、それを
室温で４〜６時間放置する。次いでそれを実施例
１に記載の如く処理する。酢酸エチルエステルか
ら再結晶後、純粋な３β−Ｏ−（α，Ｌ，3′−プ
ロパルギルラムノシド）−14−ヒドロキシ−４，
５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエノリド１ｇ
（93％）が得られる。融点228〜237℃。

実施例 ５ ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−ブフア−４，20，22−トリエノリド１ｇを
無水ジオキサン40ml中に溶解し、エーテル中の３
−（２−エチル）−ヘキシルオキシジアゾプロパン
−(1)（0.6ミリモル／ml）の溶液15mlを加える。
次いでｎ−プロピルチタネート（0.05ミリモル／
ml）及び四塩化チタン（0.005ミリモル／ml）の
溶液２mlを実施例２に記載の如くして加え、室温
で16時間放置する。次いで溶液を実施例１に記載
の如く処理する。酢酸エチルエステルからの再結
晶後、純粋な３β−Ｏ−〔α，Ｌ，3′−（3″−（２
−エチル）−ヘキシルオキシプロピル）−ラムノ
シド〕−14−ヒドロキシ−ブフア−４，20，22−
トリエノリド1.1ｇ（85％）が得られる。融点225
〜230℃。

実施例 ６ ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエ
ノリド３ｇを無水ジエキサン160ml中に溶解し、
ジアゾエタンのエーテル性溶液（0.6ミリモル／
ml）50mlをそれに加える。無水ジオキサン中のエ
チルチタネート及び四塩化チタンの溶液（エチル
チタネート0.05ミリモル／ml及び四塩化チタン
0.005ミリモル／ml）をそれに加え、それを室温
で４〜６時間放置する。実施例１に記載の如く処
理した後、純粋な３β−Ｏ−（α，Ｌ−3′−エチ
ルラムノシド）−14−ヒドロキシ−４，５−エポ
キシ−20，22−ブフア−ジエノリド13.5ｇ（93
％）がメタノール−水からの再結晶後得られる。
融点136〜143℃。

実施例 ７： ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエ
ノリド２ｇを無水ジオキサン50ml中に溶解し、エ
ーテル中のジアゾプロパンの溶液（0.4ミリモ
ル／ml）13mlをそれに加える。

溶液を室温で３〜４時間放置する。実施例１に
記載の如く処理した後、純粋な３β−Ｏ−（α，
Ｌ−3′−プロピルラムノシド）−14−ヒドロキシ
−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエノリ
ド2.1ｇ（96％）がメタノール−水からの再結晶
後に得られる。融点230〜235℃。

メスフラスコ中で、無水ジオキサン中にｉ−プ
ロピルチタネート0.35mlを溶解し、無水ジオキサ
ン中の四塩化チタンの溶液（0.05ミリモル／ml、
実施例１参照）2.5mlを加え、そして無水ジオキ
サンで標線まで満たすことにより触媒溶液を調製
する。

実施例 ８： ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエ
ノリド２ｇを無水ジオキサン50ml中に溶解し、エ
ーテル中の３−メトキシジアゾプロパンの溶液
（0.8ミリモル／ml）63mlをそれに加える。この溶
液にジオキサン中のｉ−ブチルチタネート及び四
塩化チタンの触媒溶液（ｉ−ブチルチタネート
0.05ミリモル及び四塩化チタン0.005ミリモル／
ml）４mlを加える。室温で12時間放置後、それを
実施例１に記載の如く処理する。エタノール−水
からの再結晶後、純粋な３β−Ｏ−（α，Ｌ−
3′−メトキシプロピルラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエ
ノリド2.16ｇ（95％）が得られる。融点225〜240
℃。

25mlメスフラスコ中でいくらかの無水ジオキサ
ン中にｉ−ブチルチタネート0.43mlを溶解し、四
塩化チタンの溶液（実施例１に記載の如く0.05ミ
リモル／ml）2.5mlを加え、そしてジオキサンで
標線まで満たすことにより触媒溶液を調製する。

実施例 ９： ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−４，５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエ
ノリド２ｇを無水ジオキサン50ml中に溶解し、エ
ーテル中の２−メトキシジアゾエタンの溶液
（0.3ミリモル／ml）25mlを加える。ジオキサン中
のクレジルチタネート及び四塩化チタンの混合物
（0.4％クレジクチタネート及び0.005ml四塩化チ
タン／ml）４mlを上記溶液に加える。この溶液を
室温で16時間放置する。実施例１に記載の如く処
理した後、純粋な３β−Ｏ−（α，Ｌ−3′−メト
キシエチルラムノシド）−14−ヒドロキシ−４，
５−エポキシ−ブフア−20，22−ジエノリド2.15
ｇ（95％）がメタノール−水からの再結晶後に得
られる。融点215〜221℃。

25mlメスフラスコ中でいくらかの無水ジオキサ
ン中のクレジルチタネート0.1ｇを溶解し、ジオ
キサン中の四塩化チタンの溶液（0.05ミリモル／
ml）2.5mlを加え、そしてジオキサンで標線まで
充填することにより触媒溶液を製造する。

実施例 10 ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−ブフア−４，20，22−トリエノリド２ｇを
無水ジオキサン50ml中に溶解し、エーテル中の３
−ジメチルアミノジアゾプロパンの溶液（0.4ミ
リモル／ml）20mlをそれに加える。この溶液に、
無水ジオキサン中の２−エチルヘキシルチタネー
ト及び四塩化チタン（２−エチルヘキシルチタネ
ート0.05ミリモル及び四塩化チタン0.005ミリモ
ル／ml）の溶液４mlを加える。室温で17時間放置
後、溶液を実施例１に記載の如く処理する。酢酸
エチルエステルから再結晶後、純粋な３β−Ｏ−
〔α，Ｌ−3′−（3″−ジメチルアミノプロピル）−
ラムノシド〕−14−ヒドロキシ−ブフア−４，
20，22−トリエノリドが得られる。融点135〜146
℃。

25mlメスフラスコ中でいくらかの無水ジオキサ
ン中に２−エチルヘキシルチタネート0.78mlを溶
解し、ジオキサン中の四塩化チタンの溶液（0.05
ミリモル／ml、実施例１参照）2.5mlを加え、そ
して無水ジオキサンで標線まで満たすことにより
触媒溶液を調製する。

実施例 11 ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−ブフア−４，20，22−トリエノリド２ｇを
無水ジオキサン50ml中に溶解し、エーテル中の２
−フエニルジアゾエタンの溶液（0.4ミリモル／
ml）20mlを加える。次いで無水ジオキサン中のエ
チルチタネート（0.05ミリモル／ml）及び四塩化
チタン（0.005ミリモル／ml）の混合物４mlを加
え、溶液を室温で16時間放置する。実施例１に記
載の如く処理した後、酢酸エチルエステルからの
再結晶により、純粋な３β−Ｏ−〔α，Ｌ−3′−
（2″−フエニルエチル）−ラムノシド〕−14−ヒド
ロキシ−ブフア−４，20，22−トリエノリド2.2
ｇ（94％）が得られる。融点180〜195℃。

25mlメスフラスコ中でいくらかの無水ジオキサ
ン中にエチルチタネート0.28mlを溶解し、ジオキ
サン中の四塩化チタンの溶液（0.05ミリモル／
ml）2.5mlを加え、そして無水ジオキサンで標線
まで満たすことによつて触媒溶液を調製する。

実施例 12 ３β−Ｏ−（α，Ｌ−ラムノシド）−14−ヒドロ
キシ−ブフア−４，20，22−トリエノリド２ｇを
無水ジオキサン50ml中に溶解し、エーテル中のジ
アゾプロピン（0.3ミリモル）の溶液25mlを加え
る。次いでジオキサン中のチタンアセチルアセト
ネート（0.4％）及び四塩化チタン（0.005ミリモ
ル／ml）の混合物４mlを加える。室温で14時間放
置し、実施例１に記載の如く処理した後、純粋な
３β−Ｏ−〔α，Ｌ−3′−（プロピン−3″）ラムノ
シド〕−14−ヒドロキシ−ブフア−４，20，22−
トリエノリド2.1ｇ（93％）が酢酸エチルエステ
ルからの再結晶後に得られる。融点170〜175℃。

25mlメスフラスコ中で無水ジオキサン中にチタ
ンアセチルアセトネート0.1mlを溶解し、無水ジ
オキサン中の四塩化チタンの溶液（0.05ミリモ
ル／ml）2.5mlを加え（実施例１参照）そして無
水ジオキサンで標線まで満たすことによつて触媒
溶液を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、 Ｘは４位置及び５位置の炭素原子間の二重結合
   またはエポキシド基であり、 R′はメチル基である、 のブフアジエノリドまたはブフアトリエノリド
   のグリコシドを不活性溶媒中で一般式 Ｒ・CH・N₂ （） 式中、Ｒは水素、１〜16個の炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、エチニル
   基、２〜11個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
   分岐鎖状アルコキシ基、脂肪−芳香族基たとえば
   フエニルメチル、２−フエニルエチルもしくは３
   −フエニルプロピル基、または１〜７個の炭素原
   子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のジアルキル
   アミノアルキル基［この基の窒素原子は第三級で
   あり且つ１〜４個の炭素原子を有する２個のアル
   キル基を持つことができる］であり、これら置換
   基において、直鎖状または分岐鎖状脂肪族鎖はハ
   ロゲンたとえば塩素もしくは臭素により置換され
   ていてもよい、 のジアゾアルカンと反応させることにより、一
   般式 式中、Ｘ、R′及びＲは前記の意味を有し；但
   し、Ｘが二重結合であり、ＲがＨである場合；Ｘ
   が二重結合であり、Ｒが４もしくは５個の炭素原
   子を有するアルキルである場合は除くものとす
   る、 のブフアジエノリド及びブフアトリエノリドの
   エーテルを製造するにあたり、無水ジオキサン中
   の四塩化チタンとホウ酸との混合物、チタン酸エ
   ステルと四塩化チタンとの混合物、またはチタン
   酸エステルのみを触媒として使用することを特徴
   とする上記一般式（）のブフアジエノリド及び
   ブフアトリエノリドのエーテルの製造方法。 ２ チタン酸エステルとして、エチルチタネー
   ト、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
   イソブチル、クレジル、２−エチルヘキシルチタ
   ネートまたはジイソプロポキシ−ビス−（２，４
   −ペンタジオナト）−チタン（）を使用する特
   許請求の範囲第１項記載の方法。