KR950014459B1 - 코르티코스테롤-21-알칸올 에테르 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

코르티코스테롤-21-알칸올 에테르

본 발명은 신규한 코르티코스테롤-21-알칸올 에테르, 그의 제조 방법 및 부신피질 호르몬제로서의 용도, 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

포유동물의 부신의 피질부위에서 분비되는 부신피질 호르몬은 다양한 생리적 조절작용과 항염증작용등을 가지고 있어 의약적 용도면에서 중요한 가치가 있으나, 천연 부신피질호르몬을 얻는데에는 그 공급원이 생체라는 점에서 한계가 있었고 특히 이들중에서 의약품으로 실용화된 하이드로코티존, 코티존, 데옥시코르티코스테론(DOC)등은 Na나 H₂O의 저류작용이나 K배설작용, 스테로이드성 위궤양 발생, 금단증상등의 다양한 부작용으로 인해 실제 임상적 응용시에는 세심한 주의가 요망되었다.

이러한 천연 부신피질 호르몬제의 우수한 임상적 효과, 특히 항류머티즘 및 항염작용 등을 고려하여, 천연 호르몬제보다 항염작용등의 임상적 효과가 강력하면서도 Na나 H₂O의 저류나 K의 배설과 같은 부작용은 없는 약제를 개발하고자 하는 강력한 요구가 대두되었다. 이러한 요구에 따라 1955년에 프리드(Fried)에 의해 C-9 위치에 불소치환체를 도입시킨 플루드로코티존 아세테이트가 발견되고, 헤어조그(Herzog)에 의해 C-1과 C-2 사이에 이중결합을 도입시킨 프레드니솔론이 합성된 이래, C-6, C-9, C-11 및 C-21등의 치환제를 변형시키고 C-l과 C-2 사이에 이중결합을 도입시킨등의 다양한 방법에 의해 천연 부신피질호르몬을 변형시키고자 하는 시도가 끊임없이 이루어져 왔다. 이러한 시도에 의해 지금까지 합성되어 임상적으로 이용되고 있는 대표적인 합성 부신피질 호르몬은 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손 베타메타손 및 파라메타손등이다. 그러나, 이러한 합성 부신피질호르몬은 대부분 C-6 및 C-9 위치에 불소와 같은 할로겐이나 메틸기등이 존재하여 중추성 부작용이 상당히 크며, 이와 반대로 C-6 및 C-9 위치가 H인 대표적인 화합물인 프레드니솔론은 C-6 및 9에 치환체를 갖는 유사구조의 화합물에 비해 부작용은 현저히 적으나 약리적 효과, 특히 소염효과는 오히려 낮다. 따라서 본 발명자는 부작용이 없으면서도 부신피질 호르몬제로서의 우수한 약리효과를 제공하는 화합물을 개발하기 위해 광법한 연구를 수행하였으며, 그 결과 C-21 위치를 알칸올 에테르 형태로 변형시키면 흡수율이 좋아 탁월한 약리학적 효과를 제공하면서도 부작용이 거의 없다는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 코르티코스테롤-21-알칸올 에테르에 관한 것이다.

상기식에서, Z는 할로겐 또는 수소이고, M은 저급알킬, 수소 또는 하이드록시이며, Y는 다가 알콜의 에테르 잔기이다.

본 발명에 따르는 상기 일반식(I)의 코르티코스테롤 알칸올 에테르는 특히 경피로 투여하였을 때, 모화합물인 코르티코스테롤 보다 경피적 흡수를 증대시켜 조직, 즉 근골격 부위에 대한 국소효과를 높이며, 모화합물에 비해 소염효과를 월등히 상승시키고 부작용은 현저히 감소시킨 신규한 화합물이다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 바람직한 화합물은 Z가 불소 또는 수소이고, M은 메틸 또는 하이드록시이며, Y는 C₂내지 C₆알칸디올 또는 알칸트리올의 에테르 잔기, 특히 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜 또는 부틸렌 글리콜의 에테르 잔기인 화합물이다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 출발물질인 다음 일반식(II)의 코르티코스테롤을 토실화제와 반응시켜 일반식(III)의 코르티코스테롤-21-토실레이트를 생성시키고, 이 화합물(III)을 그대로 또는 일반식(IV)의 코르티코스테롤-21-할라이드로 전환시킨 후, 다가 알콜과 반응시킴으로써 제조된다.

상기식에서, Z는 할로겐 또는 수소이고, M은 저급알킬, 수소 또는 하이드록시이며, R은 톨루엔설포닐 그룹이고, X는 할로겐, 바람직하게는 요오드이다.

상기한 바와같은 본 발명에 따르는 일반식(I) 화합물의 제조 방법은 다음과 같은 방법 A 및 방법 B로나타낼 수 있다.

반응도식 A 및 B 모두에서 출발물질로 사용된 일반식(II)의 코르티코스테롤은 합성 부신피질 호르몬으로 공지된 화합물들이며, 이들중 바람직한 사용되는 것은 프레드니솔론, 덱사메타손 및 트리암시놀론 등이다.

방법(A-a)에 따르면, 우선 일반식(II)의 코르티코스테롤을 약염기성 조건하에서 토실화제, 이 반응에서 약염기성을 제공하기 위해 사용되는 염기는 피리딘, 알킬피리딘, 알킬아민, 알칸올 아민등이다. 본 발응에서 일반식(II)의 화합물에 톨루엔설포닐기를 도입시키기 위한 토실화제로는 p-톨루엔설포닐 할라이드 뿐 아니라, 그의 이성체인, α,β 및 γ-톨루엔 설포닐 할라이드, 또는 톨루엔설포닐 시아나이드 또는 이소시아나이드가 사용될 수도 있다/ 가장 바람직한 토실화제는 p-톨루엔설포닐 클로라이드이다.

방법(A-a)에서 반응은 -10 내지 +60℃의 온도에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 -5 내지 +5℃의 온도에서 수행한다. 반응이 완결된 후, 생성된 일반식(III)의 토실화된 화합물은 후처리 단계에서 필요에 따라 에틸에테르, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸알콜 및 이들의 동족체, 이들의 에테르 또는 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트 및 에틸 발레레이트, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 적절한 용매를 사용하여 정제할 수 있다.

방법(B-b)는 방법(A-a)와 동일하게 수행한다.

방법(A-b)에서는 방법(A-a)에 수득된 일반식(III)의 토실화 생성물중의 C21-톨루엔설포닐 그룹을 할로겐으로 치환시킴으로써 일반식(IV)의 C21-할로겐 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 이 반응은 일반식(III)의 코르티코스테롤-21-토실레이트를 반응 불활성 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 70 내지 90℃로 가열하면서 할로겐 화합물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 장시간 동안, 바람직하게는 24시간동안 환류시켜수행한다. 본 반응에서 반응 불활성 용매로는 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 유기용매중의 어느 것이나를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 벤진, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화 탄소와 같은 임의로 할로겐화된 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 또는 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르와 같은 에테르, 아세톤 또는 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 니트릴: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메릴포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드가 사용된다. 가장 바람직하게 사용되는 용매는 디메틸포름아미드이다.

방법(A-b)에서 사용할 수 있는 할로겐화제는, 할로겐, 예를들면 Br₂, I₂, F₂, CI₂, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 할라이드, 예를들면 나트륨 요오다이드 또는 나트륨 브로마이드, 또는 N-브로모숙신이미드등이며, 이중 알카리 금속 할라이드, 특히 나트륨 요오다이드 또는 나트륨 브로마이드가 바람직하게 사용된다.

반응이 완결된 후 생성된 일반식(IV)의 코르티코스테롤-2l-할라이드는 필요에 따라 더 정제할 수 있다. 이러한 정제시에 사용되는 용매는 알콜류, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 알콜 또는 이들의 동족체, 또는 이들의 에테르 또는 에스테르 형태, 또는 헥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드와 같은 임의로 할로겐화된 탄화수소 등이다. 바람직하게는 무수 알콜 용매 또는 메틸렌 또는 에틸렌 클로라이드가 사용된다.

상기 방법(A-a) 및 (A-b)에 따르는 중간체 생성물인 일반식(III) 및 (IV)의 화합물도 본 발명 이전에 당해 기술분야에서 알려져 있지 않던 신규의 화합물들이며, 이들도 반 발명의 목적중의 하나이다.

상기식에서, Z는 할로겐 또는 수소이고, M은 저급알킬, 수소 또는 하이드록시이며, R은 톨루엔설포닐그룹이고, X는 할로겐이다.

방법(A-c) 및 (B-b)에서는 생성된 일반식(IV)의 할로겐 화합물 또는 일반식(III) 토실레이트 화합물을 다가알콜과 반응시킨다. 이 반응에서 사용되는 다가 알콜은 일반적으로 2개 이상, 또는 바람직하게는 2개 또는 3개의 하이드록시그룹을 갖는 알칸 폴리올이며, 바람직하게는 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 하이드록시에탄올, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 등의 C₂내지 C₆알칸디올 또는 트리올이 사용된다. 또한, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 당 알콜 유도체들이 사용될 수도 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 다가알콜이 3개 이상의 하이드록시 그룹을 가지고 있는 경우에는,α-위치의 하이드록시 그룹에서 반응이 확실히 일어날 수 있도록 목적 반응부위 이외의 위치에 존재하는 하이드록시 그룹을 미리 보호시킨다. 예를를어 글리세롤의 경우에 β 및 γ 위치에 존재하는 하이드록시 그룹을 아세톤 존재하에 탈수 반응시킴으로써 이소프로필리덴 글리세롤을 형성시키면,α-위치의 비보호된 하이드록시 그룹은 더욱 산성도가 증가하여 코르티코스테롤의 C21 부위에서 더욱 용이하게 에테르 결합을 형성시킬 수 있다.

또한, 에테르화 반응후에 후처리를 좋게 하기 위하여, 에테르 반응시키기 전에 다가 알콜은 D,L 이성체화 시킬 수도 있다. 이러한 다가 알콜의 이성체화는 황산, 염산, 아세트산 등의 산성용액 중에서 촉매 예를들면 금속염 촉매, 바람직하게는 염화아연을 사용하여 수행한다. 이러한 다가알콜의 이소프로필리덴화 및 이성체화는 동시에 수행할 수 있으며, 이 반응은 15 내지 40℃, 바람직하게는 25 내지 35℃의 온도에서 장시간 동안, 바람직하게는 24시간동안 수행한다.

반응이 완결된 후, 산성인 반응용액은 염기를 가하여 중화시키고, 감압농축하여 이소프로필리덴 폴리올을 수득한다. 이때 사용되는 염기는 통상적인 무기 및 유기염기이며, 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘등과 같은 알카리금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄소수소칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 에틸렌디아민, 트리메틸아민, 트리에딜아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘과 같은 아민등이 사용된다. 감압 농축은 감압하에, 바람직하게는 약 11mmHg 정도의 압력하에 70℃ 내지 90℃, 바람직하게는 80℃의 온도에서 수행한다.

방법(A-c)에서는 방법(A-b)에서 생성된 일반식(IV)의 코르티코스테롤-21-할라이드를 용매에 용해시키고, 이 용액을 상기에서 언급한 바와같이 임의로 이소프로필리덴-보호된 다가알콜에 서서히, 바람직하게는 30분에 걸쳐 적가하여 혼합하고 2시간 이상, 바람직하게는 3시간동안 환류시킨다. 이때 반응온도는 바람직하게는 50 내지 80℃의 범위로 변화시킬 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 촉매의 존재하에서 수행할 수있다. 이러한 목적에 적합한 촉매로는 수소화나트륨을 질소대기하에서 세척하여 사용한다.

방법(B-b)에서는 방법(A-a) 또는 (B-a)에서 수득된 일반식(III)의 코르티코스테롤-21-토실레이트를 용매에 용해시키고, 이 용액을 별도로 제조한 임의로 이소프로필리덴-보호된 다가알콜을 용매에 용해시켜 수득한 용액에 서서히, 바람직하게는 30분에 걸쳐 적가하여 혼합하고, 2시간 이상, 바람직하게는 3시간동안 50 내지 90℃에서, 바람직하게는 60 내지 80℃ 알콜에서 환류시킨다.

방법(A-c) 및 (B-b)에서, 임의로 이소프로필리덴-보호된 다가알콜은 코르티코스테롤 유도체(III) 또는 (IV)와 반응시키기 전에, 바람직하게는 환원촉매의 존재하에 용매중에서 2시간 이상동안, 실온 내지50℃의 온도로 환류시킨다. 바람직하게는 환류온도는 40 내지 50℃이며 환류시간은 3시간이다.

방법(A-c) 및 (B-b)에서 용매로는 통상적인 반응 불활성 유기용매중의 어느 것이나를 사용할 수 있으며, 예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로벤젠, 시클로헥산, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 임의로 할로겐화된 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 에틸렌글리콜 디메릴 에테르와 같은 에테르, 아세톤 또는 메틸 이소부틸케톤과 같은 케톤, 아세트니트릴과 같은 니트릴, N,N-디베틸포름아미드, N,N-디에틸아제트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드, 메틸 아세테이트 또는 에텔 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드가 포함된다. 본 반응에서 가장 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.

에테르 결합 형성반응이 완결된 후, 이소프로필리덴 보호그룹을 제거하여야 하는 경우에는 반응 혼합물의 액성을 산성으로 전환시킴으로써 하이드록시 그룹을 유리시킨다 반응혼합물의 액성을 산성으로 전환시키기 위해서는 액상 유기산, 예를들면 황산, 염산, 아세트산등을 첨가하여 혼합물을 장시간동안 가열하에 환류시킨다. 이때 바람직한 반응시간은 24시간이며, 바람직한 반응온도는 80℃이다.

반응이 완결된 후에, 일반식(I)의 목적 생성물은 필요에 따라 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 용매로 정제한다. 바람직하게 사용되는 정제용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드와 같은 알킬렌 클로라이드, 헥산등이다. 정제 후에, 잔여 유기용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 수득된 잔류물을 무수 알콜용매로부터 재결정화시켜 목적하는 일반식(I)의 코르티코스테롤-21-알칸을 에테르 화합물을 백색 결정형태로 수득한다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 코르티코스테롤-21-알칸올 에테르 화합물은 부신피질 흐르몬제의 공통적인 부작용을 거의 나타내지 않으면서, 모 코르티코스테롤 화합물에 비해 월등히 우수한 약리학적 효과, 특히 부종억제효과와 소염효과를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물(I)은 C-21 위치에 에테르 결합이 존재하기 때문에 피부친화성이 높아 보습효과와 흡수증대효과를 나타내므로, 특히 연고제 또는 크립제등의 제형으로 경피투여하는데 바람직하다. 그러나, 이러한 경피투여용 제제 이외에도 본 발명의 일반식(I) 화합물은 부신피질 호르몬제에 통상적으로 사용되는 제형, 예를들면 정제, 산제등의 경우 투여용 제제, 점안제 또는 점이제등의 국소투여용 제제, 또는 주사제등으로 다양하게 제형화시킬 수 있다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다.

[실시예 1]

D,L-이소프로필리덴 글리셀롤의 제조

삼구 플라스크에 글리세롤 27.6ml(0.3몰)와 아세톤 100ml를 넣고 5분간 교반후, 염화아연 4g(0.03몰)를 첨가하고 95% 황산 3적을 적가한다. 이때 반응기의 온도는 25 내지 28℃로 유지시키고 24시간 교반시킨다. 반응 완결후, 10% 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 80℃에서 11mmHg로 감압증류하여 D,L-이소프로필리덴 글리세롤을 96%의 수율로 수득한다. D,L-이소프로필리덴 글리세롤 생성물의 물성은 아래와 같다.

비점 80-81℃/11mmHg

분자식 : C₃H₆O₂

n.m.r..(d₂O) : δ= 4.2(m, CH₂, CH, CH₂, OH)

δ= 4.1(m, CH₁, CH, CH₂, OH)

δ= 3.5-3.8(m, CH₂, CH, CH₂, OH)

δ= 2.2(s, 1H, CH₃)

δ= 1.5(s, 3H, CH₃)

δ= 1.3(s, 3H, CH₃)

[실시예 2]

(가) 프레드니솔론-21-트실레이트의 합성

삼구 플라스크에 피리던 2.5ml와 파라-롤루엔설프닐 클로라이드 2.28g(0.012몰)을 넣은 후, 프레드니솔론 3.60g(0.01몰)을 피리던 15ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 서서히 첨가하면서 교반한다. 이때 반응기의 온도는 -5℃ 내지 +4℃를 유지하면서 5시간 교반한다. 반응 완결후 염산(35%) 19.1ml을 가하고 빙수 33.3g에 반응물을 서서히 첨가하여 얻은 생성물을 여과한 후, 에탄올 150mI와 클로로포름 125ml의 혼합물에 용해시킨다. 수득한 유기층을 황산동 용액 150ml씩으로 2회 세척하고, 다시 포화 중탄산나트륨 33ml로 l회 세척한다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 유기 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 에탄올 25ml씩으로 2회 재결정화시켜 프레드니솔론-21-트실레이트 화합룰을 92%의 수율로 수득한다. 프레드니솔론-21-토실레이트의 물성은 아래와 같다.

융점 : 215-218℃

분석 C₂₈H₃₄O₇S에 대한

이론치(%) : C;65.35, H;6.65, O;21.76, S;6.24

실측치(%) : C'65.8, H;6.7, O;21.3, S;6.2

이 물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 흡수대가 있다.

3500 cm^-12950-2850 cm^-11750 cm^-11640 cm^-1

1600 cm^-11425 cm^-11375 cm^-11200 cm^-1

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.8(d, 1H, C₂₃, 27CH) : δ=7.4(d, 1H, C₂₄, 25CH)

δ=7.3(d, 1H, C₁, CH) : α=6.1(d, 1H, C₂, CH)

δ=5.9(d, 1H, C₄, CH) : δ=5.4(s, 1H, C₂₁, CH₂

δ=4.3(s, 1H, C₁₁, CJ) : δ=3.3(s, 1H, C₁₇, OH)

δ=0.8-2.5(m, C_4-16, 1H) : =1.08(s, SH, C₁₉, CH3)

δ=0.8(s, 3H, C₈, CH₃)

(나) 프레드니솔론-21-요오다이드의 합성

삼구 플라스크내에서 프레드니솔론-21-토실레이트 2.57g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨 후, 70 내지 90℃로 가열하면서 나트륨 요오다이드 0. 825g(0.0055몰)을 가해 용해 24시간 환류시킨다. 반응 완결후, 생성물에 물 30ml를 가하고 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml를 넣고 클로로포름 유기층을 분리하였다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하여 결정을 수득한다. 수득된 결정을 에탄올 20ml로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 프레드니솔론-21-요오다이드를 90%의 수율로 수득한다. 프레드니솔론-21-요오다이드 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 210 - 213

이물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 강결합을 나타낸다.

3400 cm^-12950-2850 cm^-11700

1640 cm^-11600 cm^-11425 cm^-1

1375 cm^-1690 cm^-1

(다) 프레드니솔론-21-글리세롤레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4mI와 D,L-이소프로필리덴 글리세롤 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 프레드니솔론-21-토실레이트 2.57g(0.005몰)을 N,N'-디메틸프름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응완결후, 2N 염산 5mI를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성불을 pH 7.0으로 조정한 다음, 감압하에서 증류하고 잔사를 여과한 후, 에탄올30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 수득한다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 유기 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올 용매로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 프레드니솔론-21-글리셀롤레이트를 89%의 수율로 수득한다. 프레드니 솔론-21-글리세롤레이트 생성물의 물성은 다음과 같다.

융점 : 217-219℃

분석 C₂₄H₃₄O₇S에 대한

이론치(%) : C;66.35, H;7.83, O;25.80

실측치(%) : C'66.32, H;7.85, O;25.81

이 물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 강결합을 나타낸다.

3400-3000 cm^-1(-OH) 2950-2850 cm^-1(-CH,Sp², Sp³)

2880-2835 cm^-1(-OCH₂) 1770 cm^-1(-C=O)

1650 cm^-1(-C=O) 1600 cm^-1(-C=C)

1480 cm^-11350 cm^-1(-CH₃)

1030 cm^-1(-C=O)

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.4(d, 1H, C₁, CH) : δ=6.2(d, 1H, C₂, CH)

δ=5.9(d, 1H, C₄, CH) : δ=4.8(m, 1H, C₂₂, CH)

δ=4.3(s, 1H, C₁₁, CH) : δ=3.8-4.1(m, 2H, C₂₁, CH₂₎

δ=3.5(m, 2H, C₂₂, CH₂) : δ=3.2-3.4(m, 2H, C₂₄, CH₂)

δ=0.9-2.5(m, 1H, 2H, C_5-8, C_12-16, CH, CH₂)

δ=1.3(s, 3H, C1₉, CH₃) : δ=1.1(s, 3H, C₁₈, CH₃)

UV : λmax(메탄올)=244.2nm

(라) 프레드니솔론-21-에틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 에틸렌글리콜 0.93g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 프레드니솔론-2l-토실레이트 2.57(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응완결후, 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 다음 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 프레드니솔론-21-에틸렌글리콜레이트 생성물을 85%의 수율로 수득하였다. 프레드니솔론-21-에틸렌글리콜레이트 생성물의 물성은 다음과 같다.

융점 : 215-217℃

분석 C₂₃H₃₂O₆에 대한

이론치(%) : C;68.31, H;7.92, O;23.76

실측치(%) : C;68.29, H;7.95, O;23.75

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.4(d, 1H, C₁₃, CH) : δ=6.2(d, 1H, C₂, CH)

δ=5.9(d, 1H, C₄, CH) : δ=4.8(m, 1H, C₂₂, CH)

δ=4.3(s, 1H, C₁₁, CH) : δ=4.2(t, 2H, -COOCH₂)

δ=3.9(d, 4H, -CH₃,-CH₃-CH):δ=3.7(t, 2H, -CH₂OH)

δ=3.5(m, 2H, C₂₂, CH₂) : δ=3.2-3.4(m, 2H, C₂₄, CH₂)

δ=0.9-2.5(m, 1H, 2H, C_5-8, C_12-16, CH, CH₂)

δ=1.6(d, 3H, CH₂-CH) : δ=1.3(s, 3H, C₁₉, CH₃)

δ=1.1(s, 3H, C₁₈, CH₃)

(마) 프레드니솔론-21-프로필렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소화에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 프로필린글리콜 1,14g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 프레드니솔론-21-토실레이트 2.57g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응완결 후 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 다음 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기총을 수득한다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 프레드니솔론-21-프로필렌 글리콜레이트를 79%의 수율로 수득하였다. 프레드니솔론-21-프로필렌글리콜레이트 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 217-218℃

분석 C₂₄H₃₃O₆에 대한

이론치(%) : C;69.06, H;7.91, O;23.02

실측치(%) : C;69.05, H;7.90, O;23.04

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.0-8.0(m, 6H, 방향족 H)

δ=7.4(d, 1H, C₁, CH) : δ=6.2(d, 1H, C₂, CH)

δ=5.9(d, 1H, C₄, CH) : δ=4.8(m, 2H, C₂₂, CH)

δ=4.3(s,1H,C₄,CH):δ=3.6-4.0(m,5H,CH₂-O,-CH₃CH)

δ=3.5(d, 2H, -CH₂OH) : δ=3.2-3.4(m, 2H, C₂₄, CH₂)

δ=0.9-2.5(m, 1H, 2H, C_5-8, C_12-16, CH, CH₂)

δ=1.6(d, 3H, CH₂CH)

δ=1.3(s, 3H, C₁₉, CH₃) : δ=1.1(s, 3H, C₁₈, CH₃)

(바) 프레드니솔론-21-부틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디베딜포름아미드 4mI와 부틸렌글리콜 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 프레드니솔론-21-토실레이트 2.57(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응완결후 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성묵을 pH 7.0으로 조정한 다음 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층은 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 프레드니솔론-21-부틸렌글리글레이트를 87%의 수율로 수득하였다. 프레드니솔론-21-부딜렌글리콜레이트의 물성은 아래와 같다.

융점 : 218-219℃

분석 C₂₅H₃₆O₆S에 대한

이론치(%) : C;69.44, H;8.33, O;22.22

실측치(%) : C;69.5, H;8.34, O;22.20

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.4(d, 1H, C₁, CH) : δ=6.2(d, 1H, C₂, CH)

δ=5.9(d, 1H, C₄, CH) : δ=4.8(m, 1H, C₂₂, CH)

δ=4.3(s,1H,C₁₁,CH):δ=4.2(t,2H,-COOCH₂)

δ=3.9(m,4H,CH₃O,-CH₃CH):δ=3.3-3.7(m,6H,CH₂-OCH₂, CH₂-OH)

δ=0.9-2.5(m, 1H, 2H, C_5-8, C_12-16, CH, CH₂)

δ=1.6(d, 3H, CH₃CH)

δ=1.3(s, 3H, C₁₉, CH₃) : δ=1.1(s, 3H, C₁₈, CH₃)

[실시예 3]

(가) 트리암시놀론-21-토실레이트이 합성

삼구 플라스크에 피리딘 2.5ml와 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 2.28g(0.012몰)을 넣은 후 트리암시놀론 3.94g(0.01몰)을 피리딘 15ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 서서히 첨가하면서 교반한다. 이때 반응기의 온도는 -5℃ 내지 +54℃를 유지시키며 시간 교반한다. 반응 완결후 염산(35%) 19.lml을 가하고 빙수 33.3g에 반응물을 서서히 첨가하여 얻은 생성물을 여과한 후, 에탄올 150ml와 클로로포름 125ml의 혼합물에 용해시켜 얻은 유기층을 황산동 150ml씩으로 2회 세척하고, 다시 포화 중탄산나트륨 33mI로 1회 세척한다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 에탄올 25ml씩으로 2회 재결정화시켜 트리암시논론-21-토실레이트 생성물을 90%의 수율로 수득하였다. 트리암시놀론-21-토실레이트 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 280℃

분석 C₂₈H₃₃O₈FS에 대한

이론치(%) : C;61.31, H;6.02, O;23.25 F;3.46, S;5.83

실측치(%) : C;61.29, H;6.08, O;23.23 F;3.43, S;5.82

이물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 흡수대가 있다.

I.R(KBr, cm^-1) :

3430-3460(m) cm^-1(-COOH) 3360(m)cm^-1(-OH)

2960(m) cm^-1(-CH) 1739-1722(s)cm^-1(-C=O)

1662(s) cm^-1(-C=O) 1200cm^-1

820 cm^-1640 cm^-1570 cm^-1

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.8(d, 1H, C₂₃, 27CH) : δ=7.4(d, 1H, C₂₄, 25CH)

δ=7.23(d, 1H, -C) : δ=6.24(d, 1H, -C₂,)

δ=6.03(s,1H,-C₄) : δ=5.53(d, OH, C₁₁)

δ=5.33(bd, OH,-C₂₀) : δ=4.83(d, 1H, C₁₁)

δ=4.43(d, 1H, C₂₀) : δ=3.69(s, OCH, -C₂₁)

δ=1.11(s, CH₃, C₁₈)

(나) 트리암시놀론-21-요오다이드의 합성

삼구 플라스크내에서 트리암시놀론-21-토실레이트 2.74g(0.005몰)을 N,N′-디메틸포름아미드 8ml에 용해시킨 후 80℃로 가열하면서 나트륨 요오다이드 0.825g(0.0055몰)을 적가하고, 24시간 환류시킨다. 반응이 완검된 후, 생성물에 물 30mI를 가하고 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml를 가하고 유기층을 분리하였다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하여 결정을 얻고, 에탄올 20ml로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 트리암시놀론-21-요오나이드를 91%의 수율로 수득하였다. 트리암시놀론-21-요오드 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 271-275℃

이물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 강결합을 나타낸다.

3400 cm^-12950-2850 cm^-12350 cm^-11700 cm^-1

1640 cm^-11600 cm^-11425 cm^-11375 cm^-1

690 cm^-1

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.3(d, 1H, C₂₃, CH) : δ=6.1(d, 1H, C₂, CH)

δ=5.9(d, 1H, C₄, CH) : δ=5.4(s, 1H, C₂₁, CH₂)

δ=4.3(s, 1H, C₁₁, CH) : δ =3.3(s, 1H, C₁₇, CH)

δ=0.8-2.5(m, C_5-16, 1H) : δ=1.08(s, 3H, C₁₀, CH₃)

δ=0.8(s, 3H, C₈, CH₃)

(다) 트리 암시놀론-21-글리세롤레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml렉산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름 아미드 4ml와 D,L-이소프로필리덴 글리세롤 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 트리암시놀론-21-토실레이트 2.74g(0.005몰)을 N,N′-디메틸프륨아미드 7mI에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃로 유지시킨다. 반응 완결 후, 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 트리암시놀론-21-글리세롤레이트를 60%의 수율로 수득하였다. 트리암시놀론-21-글리세롤레이트 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 275℃

분석 C₂₄H₃₃FO₈에 대한

이론치(%) : C;61.53, H;6.83, F;4.05, O;27.35

실측치(%) : C;61.55, H;6.80, F;4.08, O;27.32

이물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 강결합을 나타낸다.

3430 cm^-1(OH) 2975cm^-1(CH) 2360cm^-11763cm^-1(CO)

1705 cm^-11660-1610cm^-1(CO) 1260 cm^-1

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.23(d, 1H, C₁) : δ=6.24(d, 1H, C₂)

δ=6.04(d, 1H, C₄) : δ=4.8(m, 1H, C₁₁)

δ=4.4(s,1H,C₁₀, CH) : δ=5.53(bd, OH, C₁₁)

δ=3.8-4.1(m, 2H, C₂₁, CH₂)

δ=3.2-3.4(m, 2H, C₂₄, CH₂)

δ=3.60(m, 2H, C₂₁, CH₃) : δ=5.33(bd, OH, C₂₀)

δ=1.43(s, CH₂, C₁₉) : δ=1.3(s, 3H, C₁₉, CH₃)

δ=1.11(s, 3H, C₁₈, CH₃)

라) 트리암시놀론-21-에틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 에틸렌글리콜 0.93g(0.015몰)을 가하여 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 트리암시놀론-21-토실레이트 2.74g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃로 유지시킨다. 반응 완결 후, 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 트리암시놀론-21-에틸렌글리콜레이트를 45%의 수율로 수득하였다. 트리암시놀론-21-에틸렌글리콜레이트 생성물의 물성은 다음과 같다.

` (마) 트리 암시놀론-21-프로필렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2mI 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포륨아미드 4ml와 프로필렌글리콜 1.14g(0.015몰)을 가하여 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 트리암시놀론-21-토실레이트 2.74g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃로 유지시킨다. 반응완결 후, 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 다음과 같다.

융점 : 274-2276℃

분석 C₂₄H₃₂FO₇에 대한

이론치(%) : C;63.85, H;7.09, F;4.21 O;24.83

실측치(%) : C;63.79, H;7.13, F;4.23 O;24.77

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.23(d, 1H, C₁) : δ=6.23(d, 1H, C₂)

δ=6.03(s, 1H, C₄) : δ=5.50(bd, C₁₁, OH)

δ=4.83(d, C₁₁, H) : δ=4.28(t, C₂₁, OCH₂)

δ=3.5(d, 2H, C₂OH): δ=1.71(m, C₂₁, OCH₂-CH₂)

δ=1.49(s, C₁₉, C₃) : δ=1.65(d, 3H, CH₂, CH)

δ=0.91(s, C₁₈, CH₃)

(바) 트리암시놀론-21-부틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 부틸렌글리콜 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 트리암시놀론-21-토실레이트 2.74g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃로 유지시킨다. 반응완결 후, 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 다음, 감압하에서 종류하고 생성물을 여과한 후, 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 아래와 같다.

융점 : 273-276℃

분석 C₂₅H₃₅FO₇에 대한

이론치(%) : C;64.37, H;7.51, F;4.07 O;24.03

실측치(%) : C;64.30, H;7.47, F;4.14 O;24.07

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.23(d, 1H, C₁) : δ=6.24(d, 1H, C₂)

δ=6.05(s, 1H, C)

δ=5.50(bd, C₁₁, OH) : δ=4.8(d, 1H, C₁₁)

δ=4.28(t, C₂₁, OCH₂) : δ=3.8(m, 4H, Ch₃O, CH₃CH)

δ=1.71(m, C₂₁, -OCH₂-CH₂) :δ=1.6(d, 3H, CH₃CH)

δ=0.90(s, C₁₈, CH₃)

[실시예 4]

(가) 덱사메타손-21-토실레이트의 합성

삼구 플라스크내에 피리딘 2.5mI와 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 2.28g(0.012몰)을 넣은 후 덱사메타손 3.92g(0.01몰)을 피리딘 15ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 서서히 첨가하면서 교반한다. 이때 반응기의 온도는 -5℃ 내지 +4℃를 유지하면서 5시간 교반한다. 반응 완결 후, 염산(35%) l9.lml를 가하고 빙수33.3g에 반응물을 서서히 첨가하여 얻은 생성물을 여과한 후, 에탄올 150ml와 클로로포름 125ml의 혼합물에 용해시킨다. 수득된 유기층을 황산동 150ml씩으로 2회 세척하고, 다시 포화 중탄산나트륨 33ml로 1회 세척한다. 추출된 유기층을 황산 마크네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 에탄올 25ml씩으로 2회 재결정화시켜 덱사메타손-21-토실레이트를 91%의 수율로 수득하였다. 덱사베타손-21-토실레이트 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 270℃

분석 C₂₉H₃₅O₇FS에 대한

이론치(%) : C;63.73, H;6.41, O;20.51, F;3.47 S;5.86

실측치(%) : C;63.60, H;6.48, O;20.70, F;3.42 S;5.78

이물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 강결합을 나타낸다.

3396.5 cm^-1(-OH) 1729cm^-1(CO₂CH₂) 1660-1603cm^-1(-C=O)

1200 cm^-1800 cm^-1640cm^-1520 cm^-1

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.8(d, 1H, C₂₃, 27CH) : δ=7.4(d, 1H, C₂₄, 25CH))

δ=7.40(d, 1H, C₁-H) : δ=6.30(dd, 1H, C₂-H)

δ=6.09(s,1H,C₄-H) : δ=5.35(bs, 1H, C₁₀,-OH)

δ=4.24(s, 1H, C₂₀-H) : δ=3.7(s, 3H, C₂₁, OCH₃)

δ=4.13(bd, 1H, C₁₁-H) : δ=1.58(s, 3H, C₁₃, CH₃)

δ=1.16(s, 3H, C₁₈-CH₃) : δ=0.75(d, 3H, C₁₆-CH₃)

(나) 덱사메타손-21-요오다이드의 합성

삼구 플라스크내에서 덱사메타손-21-토실레이트 2.73g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 8ml에 용해시킨 후 80℃에서 가열하면서 나트륨 요오다이드 0.825g(0. 0055몰)을 적가하고, 24시간 환류시킨다. 반응 완결 후, 생성물에 물 30ml를 첨가하고 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml를 가하여 유기층을 분리하였다. 추출된 유기층된 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하여 결정을 얻고 에탄올 20ml로 재결정화시키고 진공하에서 건조시켜 덱사메타손-21-요오다이드를 90% 수율로 수득하였다. 덱사메타손-21-요오다이드 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 269-272℃

이 물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 강결합을 나타낸다.

3400 cm^-1(-OH) 2350 cm^-11730cm^-1(-CO₂CH₃)

1660-1610 cm^-1(CO)

(다) 덱사메타손-21-글리세롤레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸프름아미드 4ml와 D,L-이소프로필리덴 글리세롤 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 덱사베타손-21-토실레이트 2.73g(0.005몰)을 N,N'-디메틸프롬아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 후, 감압하에서 생성물을 여과하고 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 덱사네타손-21-글리세롤레이트를 87% 수율로 수득하였다. 덱사메타손-21-글리세롤레이트 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 267-270℃

분석 C₂₅H₃₅FO₇에 대한

이론치(%) : C;64.37, H;7.51, F;4.07 O;24.03

실측치(%) : C;64.30, H;7.45, F;4.14, O;24.07

이물질의 I.R. 스펙트럼(KBr)은 다음에서 강결합을 나타낸다.

3330 cm^-1(OH) 2360cm^-11660-1615cm^-1(CO)

1240 cm^-1

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.4(d, 1H, C₁-H) : δ=6.2(d, 1H, C₂-H)

δ=6.13(d, 1H, C₁-H) : δ=5.38(bs, 1H, C₂₀)

δ=4.22(s,1H,C₂₁-H) : δ=3.8-4.1(m, 2H, C₁₁, CH₂)

δ=3.5(m, 2H, C₂₂-CH) : δ=3.2-3.4(m, 2H, C₂₄, CH₂)

δ=1.58(s, 3H, C₁₃-CH) : δ=1.16(s, 3H, C₁₈, -CH₃)

δ=0.75(d, 3H, C₁₆-CH₃)

(라) 덱사메타손-21-에틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 에틸렌글리콜 0.93g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 덱사메타손-21-토실레이트 2.73g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 2N 염산 5ml를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 다음 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하고 에탄올 30ml와 클로로포름50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 덱사메타손-21-에틸렌글리콜레이트를 42% 수율로 수득하였다. 덱사메타손-21-에틸렌글리콜레이트 생성물의 물성은 아래와 같다.

융점 : 267-270℃

분석 C₂₄H₃₃FO₆에 대한

이론치(%) : C;66.05, H;7.56, F;4.35 O;22.01

실측치(%) : C;66.15, H;7.48, F;4.25, O;22.09

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.4(d, 1H, C₁-H) : δ=6.2(d, 1H, C₂-H)

δ=5.9(d, 1H, C₄-H) : δ=5.40(bs, 1H, C₂₀-H)

δ=4.35(s, 1H, C₂₀-H) : δ=3.8-4.1(m, 2H, C₂₁, OH)

δ=3.5(m, 2H, C₂₂, CH₂) : δ=3.2-3.4(m, 2H, C₂₃, OH)

δ=1.3(s, 3H, C₁₉, CH₃) : δ=1.1(s, 3H, C₁₈, CH₃)

δ=0.80(d, 3H, C₁₆-CH₃)

(마) 덱사메타손-21-프로필렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2mI 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4mI와 프로필렌글리콜 114g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다 3시간 후 덱사메타손-21-토실레이트 2.73g(0.005몰)을 N,N'-디메딜포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 2N 염산 5mI를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 다음, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50mI에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 강압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 덱사메타손-21-프로필렌글리콜레이트를 81% 수율로 수득하였다. 덱사메타손-21-프로필렌글리콜레이트 생성물의 물성은 다음과 같다.

융점 : 270-272℃

분석 C₂₅H₃₄FO₆에 대한

이론치(%) : C;66.81, H;7.51, F;4.23 O;21.38

실측치(%) : C;66.71, H;7.58, F;4.33, O;21.31

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.4(d, 1H, C₁-H) : δ=6.2(d, 1H, C₂-H)

δ=6.09(d, 1H, C₄-H) : δ=5.35(m, 1H, C₂₂-H)

δ=4.35(s, 1H, C₂₀, CH) : δ=3.8-4.1(m, 2H, C₂₁, OH)

δ=3.5(m, 2H, C₂₃, CH₂) : δ=3.2-3.4(m, 2H, C₂₄, CH)

δ=1.3(s, 3H, C₁₃-CH₃) : δ=1.1(s, 3H, C₁₈, CH₃)

δ=0.8(d, 3H, C₁₆-CH₃)

(바) 덱사메타손-21-부틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 부틸렌글리콜 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 덱사메타손-21-토실레이트 2.73g(0.05몰)을 N,N'-디메닐포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 판결 후, 2N 여산 5mI를 가하고 80℃에서 환류시켜 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 pH 7.0으로 조정한 다음, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 덱사메타손-21-부틸렌글리콜레이트를 82%의 수율로 수득하였다. 덱사메타손-2l-부틸렌글리콜레이트 생성물의 물성은 다음과 같다.

융점 : 268-270℃

분석 C₂₆H₃₇FO₆에 대한

이론치(%) : C;67.24, H;7.79, F;4.09 O;20.68

실측치(%) : C;67.32, H;7.89, F;4.17, O;20.60

n.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.4(d, 1H, C₁-H) : δ=6.2(d, 1H, C₂-H)

δ=6.05(d, 1H, C₄-H) : δ=5.0(m, 1H, C₂₂-CH₂)

δ=4.3(s, 1H, C₂₀-H) : δ=3.8-4.1(m, 2H, C₂₁, OH)

δ=3.5(m, 2H, C₂₃-CH) : δ=3.2-3.4(m, 2H, C₂₄, CH)

δ=1.3(s, 3H, C₁₃, CH₃) : δ=1.1(s, 3H, C₁₈, CH₃)

δ=0.74(d, 3H, C₁₆-CH₃)

[실시예 5]

(가) 프레드니솔론-21-글리세롤레 이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 D,L-이소프로필리덴 글리세롤 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 프레드니솔론-21-요오다이드 2.35g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류시키고 잔사를 여과한 후, 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 프레드니솔론-21-글리세롤레이트를 수득하였다(수율83%). 생성된 프레드니솔론-21-글리세롤레이트의 물성은 실시예 l-(다)에 기재된 바와같다.

(나) 프레드니솔론-21-에틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 1분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 에틸렌글리콜 0.93g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 프레드니솔론-21-요오드다이드 2.35g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 프레드니솔론-21-에틸렌글리콜레이트를수득하였다(수율80%). 생성된 프레드니솔론-21-에틸렌글리콜레이트의 물성은 실시예 2-(라)에 기재된 바와 같다.

(다) 프레드니솔론-21-프로필렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 프로필렌글리콜 1.14g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 프레드니솔론-21-요오다이드 2.35g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 프레드니솔론-21-프로필렌글리콜레이트를 수득하였다(수율79%) 생성된 프레드니솔론-21-프로필렌글리콜레이트의물성은 실시예 2-(마)에 기재된 바와 같다.

(라) 프레드니솔론-21-부틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N′-디메틸포름아미드 4ml와 부틸렌글리콜 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 프레드니솔론-21-요오다이드 2.35g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 프레드니솔론-21-부틸렌글리콜레이트를 수득하였다(수율80%). 생성된 프레드니솔론-21-부틸렌글리콜레이트의 물성은 실시예 2-(바)에 기재된 바와 같다.

[실시예 6]

(가) 트리 암시놀론-21-글리세롤레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 D,L-이소프로필리덴 글리세롤 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 트리암시놀론-21-요오다이드 2.52g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7mI에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에서 증시켜 제거하고 에탄올 재결정화키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 트리암시놀론-2l-글리세롤레트를 수득하였다(수율 84%) 생성된 트리암시놀-21-글리세롤레이트의 물성은 실시예 3-(다)에 기재된 바와 같다.

(나)트리암시놀론-21-에틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 에틸렌글리콜 0.93g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 트리암시놀론-21-요오다이드 2.52g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 트리암시놀론-에틸렌글리콜레이트를 수득하였다(수율81%). 생성된 트리암시놀론-21-에틸렌글리콜레이트의 물성은 실시예 3-(라)에 기재된 바와 같다.

(다) 트리 암시놀론-21-프로필렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 프로필렌글리클 1.14g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 트리암시놀론-21-요오다이드 2.52g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50mI에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 트리암시놀론-21-프로필렌글리콜레이트를 수득하였다(수율 82%) 생성된 트리암시놀론-21-트로필렌글리콜레이트의 물성은 실시예 3-(마)에 기재된 바와 같다.

(라) 트리 암시놀론-21-부틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 젝산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 부틸렌글리콜 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 트리암시놀론-21-요오다이드 2.52g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 트리암시놀론-21-부틸렌글리콜레이트를 수득한다(수율 82%) 생성된 트리암시놀론-21-부틸렌글리콜레이트의 물성은 실시예3-(바)에 기재된 바와 같다

[실시예 7]

(가) 덱사메타손-21-글리세롤레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메딜포륨아미드 4ml와 D,L-이소프로필리덴 글리세롤 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 덱사메타손-21-요오다이드 2.51g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 생성물을 여과하여 에탄올 30mI와 클로로포름50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 덱사메타손-21-글리세롤레이트를 수득하였다(수율 83%) 생성된 덱사메타손-21-글리세롤레이트의 물성은 실시예 4-(다)에 기재된 바와 같다.

(나) 덱사메타손-21-에틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 에틸렌글리콜 0.93g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 덱사메타손-21-요오다이드 2.51g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로부터 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 덱사메타손-21-에틸렌글리콜레이트를 수득하였다(수율 79%). 생성된 덱사메타손-21-에틸렌글리콜레이트의 물성은 실시예 4-(라)에 기재된 바와 같다.

(다) 덱사메타손-21-프로필렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 프로필렌글리콜 1.14g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 덱사메타손-21-요오다이드 2.51g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 완결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과한 후, 에탄올 30ml와 클로로포름 50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 덱사메타손-21-프로필렌글리콜레이트를 수득하였다(수율 80%) 생성된 덱사메타손-21-프로필렌글리콜레이트의 물성은 실시예 4-(마)에 기재된 바와 같다.

(라) 덱사메타손-21-부틸렌글리콜레이트의 합성

삼구 플라스크내에서 수소화나트륨(오일중 62%) 0.19g(0.005몰)을 질소하에 2ml 헥산과 함께 15분간 교반하여 세척한다. N,N'-디메틸포름아미드 4ml와 부틸렌글리콜 1.35g(0.015몰)을 가하고 실온에서 50℃까지 온도변화를 주면서 3시간 환류시킨다. 3시간 후 덱사메타손-21-요오다이드 2.51g(0.005몰)을 N,N'-디메틸포름아미드 7ml에 용해시켜 30분에 걸쳐 적가하면서 3시간 환류시킨다. 이때 반응기의 온도는 60 내지 80℃를 유지시킨다. 반응 판결 후, 감압하에서 증류하고 생성물을 여과하여 에탄올 30ml와 클로로포름50ml에 용해시켜 유기층을 얻었다. 추출된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 에탄올로 재결정화시키고 진공중에서 건조시켜 백색 결정의 덱사메타손-21-부틸렌글리콜레이트를 수득한다(수율 8l%) 생성된 덱사메타손-21-부틸렌글리콜레이트의 물성은 실시예 4-(바)에 기재된 바와 같다.

[실시예 8]

본 발명에 따르는 일반식(I)의 코스티코스테롤-21-알칸올 에테르 화합물은 부신피질 호르몬제에 통상적으로 사용되는 여러가지 약제학적 제형, 예를 들면, 정제, 산제 등의 경구투여용 제제, 정맥주사제와 같은 주사용 용액제, 연고제, 크림제 등의 국소투여용 제제 등으로 제조할 수 있다. 일반식(I) 화합물을 경구투여용 제제로 제소시에 1회 복용량은 10 내지 100mg으로 하는 것이 바람직하며, 국소투여용 제제인 경우에는 연고제 또는 크림제 100g당 일반식(I)의 활성 화합물을 0.5 내지 1.0g 함유시키는 것이 바람직하다. 이하의 조성물 예에서는 활성 성분으로 덱사메타손-21-글리세롤레이트를 사용하였지만, 일반식(I) 화합물중의 어느 것이나 이에 대제하여 사용할 수 있다.

[실시예 8-1 연고제]

원료약품 함량(100g당)

덱사메타손-21-글리세롤레이트 0.5g

연고기제 95.5g

상기 성분을 사용하여 대한약전 5개정판 연고제의 제조방법에 따라 연고제를 제조한다.

[실시예8-2 정제]

원료약품 함량(100g당)

덱사메타손-21-글리세롤레이트 50mg

첨가제 250g

상기 성분을 사용하여 대한약전 5계정판 정제의 제조방법에 따라 정제를 제조한다.

[실시예 9]

(항염증 실험)

1) 부종억제 효과(카라게닌-유도된 부종)

체중 200g 내외의 위스터(Wister)계 웅성 랫트를 12시간 절식시키고, 1군을 6마리로 하여 0.5% 트윈 80용액에 시험약물을 현탁시킨 시료용액을 10ml/kg씩 경구투여하고 1시간 후에 한쪽 뒷다리 발목까지의 부피(cm3)를 측정한 후, 즉시 1% 카라게닌의 생리식염수 용액 0.lml를 뒷다리 발바닥에 피내주사하고, 그후 30분, 120분, 180분 간격으로 발의 동일 부위의 부피를 측정하여 염증에 의하여 야기된 발의 부종상태를 비교하였다.

* 시료용액

-표준물질의 트윈 80 현탁액 200mg/kg

-비교물질의 트윈 80 현탁액 250mg/kg

[표 1]

코르티코스테롤-21-알칸올 에테르와 코르티코스테롤의 카라게닌-유도된 랫트의 발부종 억제시험

주) 1. P₀: 프레드니솔론, P_{1 :}프레드니솔론-21-글리세롤레이트,

T₀: 트리암시놀론, T_{1 :}트리암시놀론-21-글리세롤레이트,

D₀: 덱타메타손, D₁: 덱사메타손-21-글리세롤레이트.

2. 부종억제율의 계산

V_t: 주입 후 일정시간 후의 용적

V_n: 주입직후의 용적

[표 2]

부종증가율 및 부종억제율

(결과)

알칸올 에테르화 되기전의 모물질인 프레드니솔론(P), 트리암시놀론(T) 및 덱사메타손(D)은 대부분 초기에 억제효과가 높게 나타났다. 주사 30분 후에 73.5% 내지 86%의 억제효과가 나타났으나 시간이 경과함에 따라 감소하여 180분 후에는 25.9% 내지 36%의 억제율을 보였다. 반면에 알칸올 에테르화된 화합물은 30분후의 억제율에 비해 180분 후의 억제율이 높게 나타났으며, 데사메타손은 2시간 이내에 95%의 억제율을 보였다. 따라서 180분 경과후의 결과로 보아 프레드니솔론 에테르화합물은 모물질 보다 3.5배의 효과가 있음을 알 수 있었고, 트리암시놀론 에테르 화합물은 3.7배, 덱사메타손 에테르 화합물은 2.6배의 효과가 있음을 알 수 있었다. 초반기, 즉 투여후 30분과 120분 사이의 억제율의 차이점은 에테르 화합물이 가수분해되어 모물질이 되는데 소용되는 예비시간에 기인하는 것으로 판단된다.

2) 육아종 형성

코르티코스테롤-21-알칸올 에테르(I) 화합물 100mg을 10ml의 아세톤에 용해시킨 후, 35±1mg 씩 잘라놓는 멸균 면팰렛(cotton pellet)에 0.01, 0.5, 0.1, 0.5, 1 0mg의 농도로 흡인시킨 후 발반 건조시켰다. 체중 200g 내외의 위스터계 웅성 랫트의 가슴부위 털을 제거한 뒤 정중선을 따라 절개하고 피하에 구멍을 뚫어 오른쪽 겨드랑이에 약불처리한 면 젤렛을 이식하고 대조군에는 약물처리하지 않은 멸균 면 폘렛을 이식하였다.

일주일 경과후 랫트를 경부탈골로 치사시킨 뒤 이식한 면 펠렛을 적출하여 60℃에서 48시간 건조시켜 건조된 면 펠렛의 중량과 최초의 중량과의 차이를 생성된 육아종의 무게로 하여 항염작용을 비교하였다. 또한 별도로 표준물질을 동일한 방법으로 비교실험하였다.

[표 3]

면 펠렛 육아종 형성에 대한 코르티코스테롤 알칸올 에테르 및 코르티코스테롤의 항염효과

주) 1. 각 데이타는 6마리의 평균값 ±표준오차를 나타낸 것이다.

2. P₀: 프레드니솔론, P₁: 프레드니솔론-21-글리세롤레이트,

T₀: 트리암시놀론, T₁: 트리암시놀론-21-글리세롤레이트,

D₀: 덱사메탄손, D₁: 덱사메타손-21-글리세롤레이트

(결과)

육아종 억제실험의 결과로 보아, 프레드니솔론의 경우 주입용량 lmg에서 모물질에 비해 에테르 화합물의 억제효과가 16% 높았으며, 주입용량 0.0lmg 군에서는 억제효과가 20% 정도 높았다. 그리고 트리암시놀론의 경우에는 주입용량 1mg에서 모물질에 비해 에테르 화합물의 억제효과가 12% 정도 높았고, 주입용량 0.0lmg 군에서는 억제효과가 22% 정도 높게 나타났다. 또한 덱사메타손의 경우, 주입용량 0.5mg에서 모물질에 비해 에테르 화합물의 억제효과가 8.9% 정도 높게 나타난 반면,0.0lmg 군에서는 41.6%나 높은 억제효과가 나타났다. 이상의 결과로 보아 모물질에 비해 에테르 화합물의 육아종 억제효과가 상대적으로 현저히 높음을 알 수 있었다.

[실시예 10]

(혈장농도 측정시험)

평균 2±0.lkg의 건강한 웅성 가토를 1군에 6마리씩으로 하여, 코르티코스테를 및 코르티코스테를 알칸올 에테르 화합물의 혈액중의 농도를 측정하였다. 개개의 약물 투여량은 l00mg/kg이 되게 하였으며, 0.5% 트윈 80 용액 0.lml를 가하여 현탁시키고 24시간 절식시킨 가트에 경구 투여하였다.

약물투여 직전 및 투여후, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간마다 체혈용 주사기를 사용하여 가토의 귀정맥에서 채혈하고 l5분간 방치한 다음 100g에서 원심분리하여 혈청을 얻었다. 각 시료 혈장 lml에 메탄올 4ml를 가하고 강제 고반기를 사용하여 5분간 진탕하고, 다시 1000g으로 원심분리하여 상등액을 0.45μm 여과지로 여과하여 HPLC로 혈장중의 투여 약물의 양을 백분율로 산출하였다.

[표 4]

현청내에서 코르티코스테롤 화합물의 생체내 가수분해 프로필

주) 1. P₀, T₀, D₀: 100mg/kg을 경구투여(코르티코스테롤)

2. P₁, T₁, D₁: 120.4mg/kg을 경구투여(코르티코스테롤 알칸올 에테르)

(결과)

경구투여후 평균 혈장농도를 측정한 결과, 모물질과 에테르 화합물의 최내혈장 농도는 투여후 2시간에 나타나는 것으로 확인되었다. 또한 경구 투여후 0.5시간내에서 프레드니솔론과 트리암시놀론의 경우 모물질에 비해 에테르 화합물이 1.6배 정도 높은 혈장농도를 나타냈으며, 덱사메타손은 1.8배 정도 높계 나타났다. 그리고 경구 투여후 24시간 내에서의 평균 혈장농도를 에테르 화합물이 프레드니솔론의 경우 약 4배 정도높게 나타났고, 트리암시놀론과 덱사메타손의 경우 약 2.3배 정도 높게 나타났다.

이상의 결과로부터, 모물질에 비해 에테르 화합물이 24시간 경과후에도 혈장 농도가 높게 나타나는 것을 알 수 있으며, 이는 체내에서 약물 체류시간이 길어지고, 따라서 약물 작용 지속시간도 길어진다는 것을 설명하는 것이다. 이러한 결과는 모물질에 비해 에테르 화합물이 약물효과 및 효능면에서 유효한 약물임을 입증한다.

[실시예 11]

(경피투과 시험)

시험재료로는 생후 8주된 체중 25-30g의 무모마우스 SKH-HRI 종의 피두블 사용하였으며, 피부에 전혀 상처나 긁힌 흔적이 없는 것으로 선택한다. 마우스를 경부 탈골로 치사시킨 다음 전체 피부를 벗겨내어 평균 두께 0.22mm의 것을 생리식염수 용액으로 세척하여 사용하였다.

프란쯔-확산 셀(Franz-diffusion cel1)을 사용하여 미리 준비한 무모마우스 피부를 표면이 공여체(donor)쪽을 향하게 설치한 후, 공여체 편에는 코르티코스테롤 및 코르티코스테롤 알칸올 에테르 화합물을 일정농도 함유한 다음과 같은 O/W형 연고 0.6g을 기포가 차지않게 채워 넣은 후 밀봉한다.

O/W 연고의 조성 :

성분 함량

활성물질(표준품 및 합성품) 0.1/0.12

스테아릴 알콜 4.0

세탄올 4.0

프로필렌 글리콜 15.0

유동파라핀 5.75

스판 80 2.0

폴리스르베이트 80 2.0

시트르산 0.01

메틸 파라벤 0.1

에틸 파라벤 0.1

탈염수를 가해 100.0으로 한다.

수용체(receptor)쪽에는 0.9% 생리 식염수 5ml를 넣고 36± 1℃의 수욕상에서 천천히 스핀 바(spln bar)를 회전시키면서 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 및 72시간의 간격마다 수용체 쪽에서 0.2ml씩을 정확히 취하여 검액으로 하였으며, 동량의 생리식염수를 첨가하여 감소된 량을 보정하면서 검액을 취하였다.

유효 피부면적은 0.554cm2이었으며, 모든 검액은 0.45μm 여과지로 여과하고 HPLC로 정량하여 투과량을 백분율로 산출하였다.

[표 5]

프란쯔-확산 셀 실험에서 무모마우스의 전피부를 통한 코르티코스테롤 화합물의 시험관내 확산 프로필

주) 1. 각 값들은 mcg·ml^-1로 표시된 것이다.

2. P₀: 프레드니솔론, P₁: 프레드니솔론-21-글리세롤레이트,

T₀: 트리암시놀론, T₁: 트리암시놀론-21-글리세롤레이트,

D₀: 덱사메타손, D₁: 덱사메타손-21-글리세롤레이트.

(결과)

코르디코스테롤-알칸올 에테르 화합물의 국소적용 약물로서의 유용성을 평가하기 위해 프란쯔-확산 셀을 이용하여 모물질과 에테르 화합물간의 경피흡수율을 0/W형 연고를 이용하여 비교실험하였다. 여기에서 프레드니솔론과 덱사메타손의 경우, 모물질에 비해 에테르 화합물의 경피 투과량이 2배정도 높았고, 트리암시놀론의 경우 0.5시간 경과 후, 에테르 화합물의 경피 투과량이 2.6배 정도 높았으며, 72시간 경과후에도 2.1배 정도 높게 나타났다.

이러한 결과로부터, 고르티코스테롤 에테르 화합물은 피부를 통한 흡수가 모물질보다 현저히 크다는 것을알 수 있었다. 이것은 모물질의 21번 위치를 에테르화 시킴으로서 지용성이 증대되고, 폴리올에 의한 보습효과가 증대됨으로 인하여 피부 친화력이 거져 피부보습 효과를 유지함과 동시에 흡수를 촉진시키는데 기인한 것이다. 이러한 성질은 에테르 화합물이 표피를 통과하는데 유리할 뿐만 아니라, 표피 통과후 조직내 확산속도를 촉진시킬 것으로 기대된다.

[실시예 12]

(독성실험)

1) 흉선무게의 변화

면 펠렛 육아종 형성 실험(실시예 9-(2))가 수반하여 전신적 영향을 관찰하였다. 육아종 형성 실험 일주일 경과후 경부탈골로 치사시켜 흉선을 적출하여 중량을 측정하고 이를 체중 200g당 상대적 흉선 중량으로 환산하여 실험 약물의 영향을 비교하였다.

2) 체중의 변화

최초에 면 펠렛을 이식하기 전과 이식하고 일주일 경과후의 랫트의 체중을 측정하여 그 차이를 체중의 변화로 한다.

[표 6]

면 팰렛에 함침된 고 및 저용량의 코르티코스테롤 알칸올 에테르 및 코리트코스테롤의 독성

주) 1. 각 데이타는 6마리의평균값 ±표준오차를 나타낸 것이다.

2. P₀: 프레드니솔론, P₁: 프레드니솔론-21-글리세롤레이트,

T₀: 트리암시놀론, T₁: 트리암시놀론-21-글리세롤레이트,

D₀: 덱사메타손, D₁: 덱사메타손-21-글리세롤레이트.

(결과)

코르티코스테롤의 전신적 영향을 관찰하기 위하여 일반적으로 부작용의 척도가 되는 흉선 무게변화, 체중변화를 고용량(lmg), 저용량(0.1mg)에서 측정하여 비교하였다.

1) 흉선의 변화

프레드니솔론의 경우 고용량(lmg/펠렛)에서 -59%의 흉선 퇴축율을 보인 반면, 에테르 화합물은 고용량에서 -14%의 흉선 퇴축현상이 나타났으며, 트리암시놀론의 경우 저용량(0.lmg/펠렛)에서 -44%의 흉선퇴축율을 보였고 에테르 화합물은 저용량에서 -4%의 흉선 퇴축율을 보였다.

덱사메타슨의 경우 고용량에서 -34%의 흉선 퇴축율을 보였고, 에테르 화합물은 -11%의 흉선 퇴축율을 보였다.

이상의 결과로부터, 모물질에 비해 에테르 화합물의 흉선 퇴축율은 낮으며, 따라서 모물질에 비해 에테르화합물의 전신적 부작용이 현저히 적음을 알 수 있다.

2) 체중의 변화

고용량에서 모물질에 비해 에테르 화합물 투여군의 체중변화는 현저한 차이가 있는 것으로 나타났으나, 저용량에서의 모물질과 에테르 화합물 투여군간의 체중변화는 고용량에서의 결과에 비해 상대적으로 낮게 나타났다. 이러한 결과로부터, 모물질에 비해 알칸을 에테르화된 코르티코스테롤이 현저히 낮은 독성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

[실시예 13]

(급성독성실험)

코르티코스테롤 및 코르티고스테롤 에테르 화합물의 경구 투여시 급성독성을 실험하기 위해, 체중 200g이상의 dd계 랫트 암, 수 각 10마리씩을 실험전 24시간 동안 절식시킨 후 모물질과 에테르 화합물 각각 300mg/kg을 0.5% 트윈 80 용액 0.lml에 현탁시켜 경구 투여하였다.

약물투여후 72시간 동안의 치사율을 조사하였고, 72시간 경과후 경부탈골로 치사시킨 뒤 장기의 이상여부를 관찰하였다.

[표 7]

코르티코스테롤-알칸올 에테르와 코르티코스테롤의 급성 독성

(결과)

경구투여후 72시간 경과시 실험군은 모두 생존하였으며, LD(시험동물의 50%를 죽일수 있는 양)는 300mg/kg 이상인 것으로 나타났으며, 장기에 대한 이상도 거의 없어 비교적 저독성인 것으로 판명되었다.

Claims (23)

1. 다음 일반식(I)의 코르티코스테롤-21-알칸올 에테르 유도체.

   상기 식에서, Z는 할로겐 또는 수소를 나타내고, M은 저급 알킬, 수소 또는 하이드록시를 나타내며, Y는 다가 알콜의 에테르 잔기를 나타낸다.
2. 제1항이며, Z가 불소 또는 수소이고, M은 메틸 또는 하이드록시이며, Y가 C₂내지 C₆알칸디올 또는 알칸트리올이 에테르 잔기의 일반식(I)의 화합물.
3. 제2항에 있어서, Y가 에틸렌글리콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜 또는 부틸렌 글리콜의 에테르 잔기인 일반식(I)의 화합물.
4. a) 일반식(II)의 코르티코스테롤 화합물을 토실화제와 반응시켜 일반식(III)의 코르티코스테롤-21-토실레이트를 생성시키고, b) 생성된 일반식(III)의 토실레이트 화합물을 다가 알콜과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 코르티코스테롤-21-알칸올 에테를 제조하는 방법.

   상기 식에서, Z는 할로겐 또는 수소를 나타내고, M은 저급 알킬, 수소 또는 하이드록시를 나타내며, Y는 다가 알콜의 에테르 잔기를 나타내고, R은 톨루엔설포닐 그룹이다.
5. 제4항에 있어서, 단계 a)의 반응을 약염기성 조건하에서 수행하는 방법.
6. 제4항에 있어서, 단계 a)에서 토실화제로 톨루엔설포닐할라이드가 사용되는 방법.
7. 제4항에 있어서, 단계 b)에서 사용되는 다가 알콜이 C₂내지 C₆알칸디올 또는 트리올인 방법.
8. 제7항에 있어서, 단계 b)에서 사용되는 다가 알콜이 트리올이고, 트리올의 β 밋 γ 하이드록시 그룹을 일반식(III)의 토실레이트 화합물과 반응시키기 전에 이소프로필리덴 그룹으로 보호하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 반응이 완결된 후, 반응물의 액성을 산성으로 조정하여 β 및 γ 하이드록시 그룹에 대한 이소프로필리덴 보호그룹을 제거하는 방법.
10. 제4항에 있어서, 단계 b)의 반응을 촉매의 존재하에서 수행하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 촉매가 질소대기하의 수소화나트륨인 방법.
12. a) 일반식(II)의 코르티코스테롤 화합물을 토실화제와 반응시켜 일반식(III)의 코르티코스테롤-21-토실레이트를 생성시키고, b) 생성된 일반식(III)의 토실레이트 화합물을 할로겐 화합물과 반응시켜 일반신(IV)의 코르티코스테롤-21-할로게나이드를 생성시키고, c) 생성된 일반식(IV)의 할로게나이드 화합물을 다가 알콜과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 코르티코스테롤-21-알칸올 에테르를 제조하는 방법.

    상기 식에서, Z는 할로겐 또는 수소를 나타내고, NI은 저급 알킬, 수소 또는 하이드록시를 나타내며, Y는 다가 알콜의 에테르 잔기를 나타내고, R은 톨루엔설포닐 그룹이며, X는 할로겐을 나타낸다.
13. 제12항에 있어서, 단계 a)의 반응을 약염기성 조건하에서 수행하는 방법.
14. 제12항에 있어서, 단계 a)에서 토실화제로 톨루엔설포닐할라이드가 사용되는 방법.
15. 제12항에 있어서, 단계 b)의 반응에서 사용되는 할로겐 화합물이 나트륨 요오다이드 또는 나트륨브로마이드인 방법.
16. 제12항에 있어서, 단계 c)에서 사용되는 다가 알콜이 C₂내지 C₆알칸디올 또는 트리올인 방법.
17. 제16항에 있어서, 단계 c)에서 사용되는 다가 알콜이 트리올이고, 트리올의 β 및 γ 하이드록시 그룹은 일반식(IIl)의 트실레이트 화합불과 반응시키기 전에 이소프로필리덴 그룹으로 보호하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 반응이 완결된 후, 반응물의 액성을 산성으로 조정하여 β 및 γ 하이드록시 그룹에 대한 이소프로필리덴 보호그룹을 제거하는 방법.
19. 제12항에 있어서, 단계 c)의 반응을 촉매의 존재하에서 수행하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 촉매가 질소대기하의 수소화나트륨인 방법.
21. 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 함유하는 항염제 조성물.
22. 다음 일반식(III)의 코르티코스테롤-21-토실레이트.

    상기 식에서, Z는 할로겐 또는 수소를 나타내고, M은 저급 알킬, 수소 또는 하이드록시를 나타내며, R은 톨루엔설포닐 그룹이다.
23. 다음 일반식(IV)의 코르티코스테롤-21-할로게노나이드.

    상기 식에서, Z는 할로겐 또는 수소를 나타내고, M은 저급 알킬, 수소 또는 하이드록시를 나타내며, X는 할로겐을 나타낸다.