DE2528496A1 - Verfahren zur herstellung neuer bufadienolid- und bufatrienolidaether - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer bufadienolid- und bufatrienolidaetherInfo
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Description
Anmelder: Laevosan - Gesellschaft mbH & Co KG Linz tEstermannstraße 17 (Österreich)
Verfahren zur Herstellung neuer Bufadienolid- und Bufatrienolidäther
509885/1275
Es ist bekannt, daß die orale Resorption von Herzglykosiden
durch Blockierung einer oder mehrerer Hydroxylgruppen durch Acylierung, Ketalbildung oder Verätherung in
günstiger Weise beeinflußt wird. Von diesen Reaktionstypen erwies sich die Verätherung sowohl in der Reihe der Cardenolide
als auch der Bufadienolide als besonders günstig. In beiden Verbindungsklassen sind von diesen letztgenannten Herzglykosidderivaten
in der Literatur zahlreiche Beispiele bekannt.
So wurde in der Reihe der Cardenolide sowohl vom HeI-veticosid
als auch vom Helveticosol der 3',4'-Dimethyläther
hergestellt (OE-PS 274 247, Boehringer Mannheim Ges.m.b.H.), das 31'1- und 4''·-O-Methyldigoxin (OE-PS 302 544,
CA-PS 909 207, US-PS 3 538 078), die Acovenosid-A-2'- und
4'-monoalkylather (DT-OS 1 905 725, Boehringer Mannheim
Ges.m.b.H.). Als Alkylierungsmittel wurden in diesen angeführten Patenten Alkylhalogenide, Dialkylsulfate unter
Anwesenheit schwacher Basen oder Diazoalkan unter Anwesenheit schwach acidifizierender Katalysatoren verwendet.
In der Reihe der Bufatrienolide wurden die 4,20,22-Bufatrienolidrhamnosidäther hergestellt (GB-PS
1 266 251) und der 3-Methylather vom 3-Hydroxy-4,5-epoxy-14-hydroxy-bufa-20,22-dienolid
(DT-OS 2 132 488) sowie 4,5-Epoxyäther von Cardenolid- und Bufadienolidaglykonen
(Knoll AG, DT-OS 2 132 489).
Bei den Bufadienoliden und Bufatrienoliden wurden ausschließlich Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base in
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NAOi-lGERElCHT
einein inerten Lösungsmittel verwendet. Man erhält dabei stets
ein Gemisch der verschiedenen Mono- und Dialkylätherf die nur
durch das aufwendige Verfahren einer Craig-Verteilung oder durch Säulonchroniatographie gor einigt v/erden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von Dufadienolid- und Bufatrienolidathern
der allgemeinen Forme]
)H
OCIl2R
worin X eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder eine Epcxydgruppe darstellt, R1 eine Methyl-, Formyl-
oder Methylolgruppe ist und R Wasserstoff; einen geraden oder
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verzweigten AlkyIrest mit 1 bis 16 C-Atomen; einen geraden
oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen; einen Äthinylrest; eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit
2 bis 11 C-Atomen; einen cycloaliphatischen Rest, wobei die an R hängende CH-Gruppe mit R einen Ring mit 6 bis 12
C-Atomen bildet; einen aromatischen oder aliphatisch-aromatischen Rest, wie z.B. einen Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenyläthyl-
oder 3-Phenylpropylrest; gerade oder verzweigte Dialkylaminoalkylreste mit 1 bis 7 C-Atomen, wobei der
Stickstoff tertiär ist und zwei Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen tragen kann; wobei jeweils die geraden oder verzweigten
aliphatischen Ketten durch stickstoff- oder sauerstoffhaltige Heterocyclen, wie z.B. Pyridin-, Piperazin-, Pyrrolidin-,
Morpholingruppen oder Furyl-, Tetrahydrofuryl- oder/durch Halogen wie Chlor oder
Brom substituiert sein können; bedeutet, wobei, wenn X eine Doppelbindung und R1 eine Methylgruppe bedeutet,
R kein Wasserstoffatom sein kann; welche Verbindungen
mit folgenden Ausnahmen neu sind: R1 = Methyl, X = Doppelbindung,
R = Alkyl mit 4 oder 5 C-Atomen; R1 = Formyl,
X = Doppelbindung, R=H oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß man die
obigen 3'-Äther in mehr als 90 %iger Ausbeute erhält, wenn man
ein Bufadienolid- bzw. Bufatrienolidglykosid der allgemeinen Formel
509885/127B
, (ID
)H
worin X und R1 die obige Bedeutung haben, mit einem Diazoalkan
der allgemeinen Formel
R CH N2 , (III)
worin R die obige Bedeutung hat/ in einem inerten Lösungsmittel
und in Anwesenheit eines schwach sauren Katalysators umgesetzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1
eine Methylgruppe, X eine Doppelbindung und R eine Alkylgruppe
mit 4 oder 5 C-Atomen bedeutet bzw. R1 eine Formylgruppe,
X eine Doppelbindung und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt, sind aus
der OE-PS 299 456 bekannt; jedoch wird gemäß dieser Offen-
509885/127C
— Bt —
barung zu ihrer Herstellung ein Verfahren vorgeschlagen, bei welchem ein Gemisch der verschiedenen Äther entsteht,
die dann erst durch Säulenchromatographie getrennt werden müssen. Die Maximalausbeute beträgt gemäß den Beispielen
ca. 58 % d.Th. Demgegenüber liefert das erfindungsgemäße Verfahren die gewünschten Monoäther direkt und selektiv
in einer Ausbeute von etwa 90 % d.Th.
Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel ein solches mit hoher Dielektrizitätskonstante wie z.B. Acetonitril,
Propionitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan oder ein Gemisch ddeser Löangsmittel. Als schwach saurer
Katalysator kommen z.B. Eisen-III-chlorid in Äther, Bortrifluoriddiätherat,
Borsäureester, Aluminiumchlorid in Äther, Aluminiumisopropylat, p-Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure
in Äther und Arsentrioxyd, vorzugsweise aber Borsäure oder meta-Borsäure in Dioxan, in Frage. Als
besonders vorteilhaft haben sich bei dieser Reaktion Acetonitril als Lösungsmittel und Borsäure in Dioxan als Katalysator
erwiesen. Dabei ist das Dioxan nur als Lösungsvermittler für die Borsäure zu betrachten. Bei den schwerer löslichen
Epoxybufadienoliden können auch Gemische von Acetonitril und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden. Bei
der Menge des Katalysators ist es günstig, wie z.B. im Fall der Borsäure, ein Zehntel bis ein Fünftel der Molmenge des
eingesetzten Glykosids zu verwenden. Bei Anwendung kleinerer Katalysatormengen wird die Ausbeute verschlechtert, größere
verbessern sie nicht.
509885/1275
Die Umsetzung des Bufatrienolids zum Epoxybufadienolid
kann in schon bekannter Weise (OE-PS 280 487) entweder vor oder nach der Alkylierung erfolgen, indem man das Glykosid
in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einer organischen Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure
oder m-Chlorperbenzoesäure umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmäßig bei etwa 20°C dirchgeführt,
bei den reaktionsträgeren Diazcalkanen ist es vorteilhaft, die Temperatur auf etwa 30°C zu erhöhen. Im allgemeinen können
Temperaturen von 10 bis 30°C angewendet verden.
Die Alkylierung mit Diazoalkanen ist in zweierlei Hinsicht spezifisch: Erstens wird bei rhamnosidisehen Steroidglykosiden
nur in 3'-Stellung alkyliert und zweitens wird bei der Alkylierung
der Epoxydring nicht angegriffen, was insofern überraschend ist, da es bekannt ist, daß bei Epoxyden durch elektrophile
Reagentien der Ring geöffnet wird. Andererseits ist es auch bemerkenswert, daß bei 2',3'-Blockierung der Rhamnose,
wie es bei den Ketalen der Fall ist, die noch freie Hydroxylgruppe in 4'-Stellung nicht angegriffen wird. Diese Reaktion
ist daher für eine Monoalkylierung in 3'-Stellung der Rhamnose
spezifisch und kann mittels Alkylhalogeniden und basischen Katalysatoren in dieser hohen Selektivität nicht erreicht
werden. Das Agiykon wird bei dieser Reaktion nicht veräthert. Glykoside mit einem anderen Monosaccharid als Rhamnose
geben bei dieser Reaktion eine Vielfalt von Alkylierungsprodukten, die sehr schwierig aufzutrennen sind.
509885/127 Π
Die Konstitution der alkylierten Rhamnosidglykoside kann auf chemischem Wege über die Perjodatreaktion und die
Ketalisierung eindeutig bestimmt werden und wird durch die NMR-Spektren unterstützt.
Andererseits zeigen auch die homologen Alkyläther typische Unterschiede im Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie,
sodaß einer bestimmten Kettenlänge des Alkylrestes ein bestimmter Rf-Wert zugeordnet werden kann.
509885/1 27 Π
Tabelle 1
physikalisch-chemische Eigenschaften
O ext
cx> CXt cn
-j crt
| : Bei spiel |
Substanz | 6 | 3/3-O- (ex,L-3' -Äthylrhamnosido) -14- hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
Formel | Fp.°C | Rf-Vfert im Laufm; Äthylmethylketon- Toluol-Wasser- Methanol-Eisessig 70/20/6/5/2 |
Lttel Essigester wasserge sättigt |
| - | 3,4-0- (cL,L-Rhamhosido) -14-hydroxy-4,5- epoxy-bufa-20,22-dienolid |
7 | 3/5 -O- (ex, L-3' -Propylrhamnosido) -14- hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
C3OH42°9 | 235-240 | 0,27 | 0,11 |
| 1 | 3/i-O- (ct,L-3' -Methylrhamnosidc) -14- hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
8 | 3/ä-O- (ci,L-3' -Butylrhamnosido) -14- hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
C31H44°9 | 220-232 | 0,35 | 0,23 |
| 2 | 3(1-0- fa,L-3' -Äthylxhamnosido) -14- hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
9 | 3/3-0- (C^ ,L-3' -Pentylrhamnosido) -14- hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
C32H46°9 | 136-143 | 0,55 | 0,35 |
| 3 | 3/i-O- (d ,L-3' -Propylrhamnosido) -14- hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
C33H48°9 | 230-255 | 0,62 | 0,49 | ||
| 4 | 3A-0- (o;,Ir-3' -Butylrhamnosido) -14- hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
C34H5O°9 | 245-260 | 0,65 | 0,54 | ||
| 5 | 3/5-0- (oC,L-3' -Pentylrhamnosido) -14- hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
C35H52°9 | 250-256 | 0,70 | 0,60 | ||
| 1 3ß -O- (cc ,L-Rhamnosido) -14-hydroxy- bufa-4,20,22-trienolid |
C3OH42°8 | 226-228 | 0,36 | 0,23 | |||
| C32H46°8 | 199-207 | 0,60 | 0,46 | ||||
| C33H48°8 | 115-124 | 0,61 | 0,55 | ||||
| C34H5O°8 | 135-141 | 0,69 | 0,62 | ||||
| C36H52°8 | 147-153 | 0,75 | 0,68 |
LO
ro
cn
K) 00 -C^ CD OD
Tabelle 1 (Fortsetzung)
| 14 | 3/Vo-k,L-3' - (2"-Methoxyäthyl) -rhamnosidoj- 14-hydroxy-4,5-epoxy-buf a-20,22-dienolid |
C33H48°1O | 215-221 | 0,42 | 0,16 | 0,55 |
| 12 | 3/*>-0-&,L-3' - (3"-Methoxypropyl) -rhamno- sidoj-l4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22- dienolid |
C34H5O°1O | 225-240 | 0,52 I | 0,23 | 0,45 |
| 30 | 3ß-O-jä,L-3' - (Propin-3"-rhamnosido) -14J- hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
C33H44°8 | 170-175 | 0,70 ! 0,65 | 0,47 | |
| 31 | 3^-O-foi,L-3' - (3"-Branpropyl) -rhaimosidoj- 14/!r-hvdrcjxy-buf a-4,20,22-trienolid |
C33H47°8Br | 180-185 | 0,60 | 0,63 | |
| 32 | 3$-O-ßt,L-3' - (2"-Ghloräthyl) -rhainnosidoj- 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
C32H45O9Cl | 210-215 | 0,50 | 0,52 | |
| 33 | 3$ -0-p,L-3' - (3"-Brortprqpyl) -rhamnosido J- 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
C33H47O9Br | 220-225 | 0,52 | 0,60 | |
| 34 | ψ-Ο-[ο^Σ-3' - (Allylrhamnosido) J-14-hydroxy- 4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
C33H46°9 | 192-197 | 0,72 | 0,65 | |
| 35 | 32rO-£ 3·-(3"-Phenylpropyl)-rhamnosidoJ-14- hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
C39H52°9 | 225-230 | 0,60 | 0,70 | |
| 36 | 3ß-0-C3 ·-(3"-Phenylpropyl)-rhamnosidoj- 14fthydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
C39H52°8 | 165-170 | 0,62 | 0,42 | |
| 37 | 3,fir<y{ci ,L-3' - (1", 3 "-DiJiethyl-n-pentyl) - rhaitinosido3-l 4-hydroxy-buf a-4,20,22- trienolid |
240-245 | 0,75 | 0,58 | ||
| 38 | 3$-oß,L-3' - (I", 3"-Dimethyl-n-pentyl) - rhamnosidoj -14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa- 20,22-dienolid |
0ST^46S | 255-260 | 0,72 | ||
| 39 | 3/i,-O-£di,L- (3' -Methylrhainnosido) J-14,19- dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
C31H42°9 | 168-172 | 0,55 | ||
| 40 | 3/irO-f ,Ir- (3' -Äthylrhamnosido)J-14,19- dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
C32H44°9 | 170-176 | 0,61 |
Die Herstellung der Diazoalkane ist in der Literatur ausführlich beschrieben (Houben-Weyl Bd. X/4, Seiten 482
bis 610) und wird im praktischen Teil noch näher erläutert.
Die neuen Verbindungen zeigen gegenüber den Ausgangssubstanzen eine gesteigerte Herzaktivität, wobei vor allem
die orale Resorption verbessert wird, und es ist bemerkenswert, daß die Aktivität mit steigernder Kettenlänge des
Alkyläthers zunächst zunimmt und dann konstant bleibt, obwohl die Toxizität geringer wird.
In folgender Tabelle sind die Herzaktivitäten in mg/kg am Meerschweinchen sowie die enterale Resorption
an der Katze angeführt.
509885/127 Π
Tabelle Pharmakologisdhe Daten
| Bei spiel |
Substanz | Akute Toxizität DL 100 mgAg Meerschweinchen (bunt) ! |
Pesorptions- quotient % (Katze) |
47,0 | Eesorptions- halbwertzeit (Minuten) |
| - | 3/1-0- (oi ,L-Khamnosido) -14-hydroxy-buf a-4,20,22- trienolid |
0,53 ί 14,8 | 226 | ||
| 6 | 3/1-0- (d ,L-3' -Äthylrhamnosido) -14-hydroxy-bufa- 4,20,22-trienolid |
0,37 | 10,6 | ||
| 7 | 3^>-O- (ci,L-3' -Propylrhamnosido) -14-hydroxy- bufa-4,20,22-trienolid |
0,36 | 31,4 | 117 | |
| 8 | 3ß-O- (or ,L-3' -Butylrhamnosido) -14-hydroxy- bufa-4,20,22-trienolid |
0,38 | 31,5 | ||
| - | 3/1-0- (^,L-Rhanmosido)-14-hydroxy-4/5-epaxY- bufa-20,22-dienolid |
0,41 | 257 | ||
| 1 | 3/1-0- (d,L-3' -Methylrhamnosido) -14-hydroxy- 4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
0,53 | I 67 |
||
| 2 | 3ßrO- (d ,L-3' -Äthylrharnnosido) -14-hydroxy- 4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
0,55 | 155 ! | ||
| 3 | 3/1-0- (öi,L-3 · -Propylrhamnosido) -14-hydroxy- 4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
0,74 | |||
| 4 | 3,'3h3- (oL,L-3 ' -Butylrhamnosido) -14-hydroxy- 4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
0,77 | |||
cn ro oo
CO CT)
ro -j cn
| I 12 | 3$-0-/cx ,L-3' - (3"-Methoxypropyl) -rhamnosidoj- 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid |
0,57 | | |
| 14 | 3^-O-/q; ,l-3 ' - (2"-Methoxyäthyl) -rhamnosidoj- 14-hydroxy-4,5-epoxy-buf a-20,22-dienolid |
0,36 | |
| 13 | 3β-0-£α ,L-3' - (3"-Methoxypropyl) -rhamnosidoj- 14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
0,40 | |
| 15 | 3β-0-^>ί ,L-3' - (2"-Methoxyäthyl) -rhamnosidoj- 14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid |
0,37 | |
ro cn ro
Die Zunahme der enteralen Resorbierbarkeit mit zunehmender Kettenlänge und damit einer guten Lipoidlöslichkeit
zur Überwindung der Grenzbarriere des Darmtraktes stehen auch im Einklang mit den Arbeiten von REPKE (Pharmazie 27, H. 11
(1972) S. 693).
Die neuen Verbindungen können in der für Herzglykoside üblichen Form verabreicht werden z.B. Tabletten, Kapseln oder
Lösungen, die den Wirkstoff in reiner Form oder in Mischung mit Xanthinderivaten enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beshränkt
sein soll.
Zunächst wird die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Ausgangssubstanzen näher erläutert.
Die homologe Reihe von Diazomethan bis Diazo-n-pentan sowie die verzweigten aliphatischen Diazoverbindungen wurden
über die entsprechenden N-Nitroso-N-alkylharnstoffderivate
hergestellt, und zwar nach der Vorschrift von E.A.Werner, Chem.Soc. 115, 1098 (1919) und Chem.Soc. (1952), 3701.
Diazomethan und Diazoäthan kann man auch aus Dimethylsulfat bzw. Diäthylsulfat über die Nitrosoharnstoffderivate
nach F.Arnd, L.Loewe und S.Avan, Ber.7_3, 606 (1940) herstellen.
n-Diazopropan, -butan und -pentan können auch durch alkalische Spaltung von N-Nitroso-N"-nitro-N-alkyl-guanidinen
hergestellt werden. (Houben-Weyl, Bd. X/4, 4.Auflage, S. 543).
509885/1275
Die aromatisch-aliphatischen Diazoverbindungen können ebenfalls
nach dieser Vorschrift hergestellt werden.
Die Alkoxydiazoalkane können entweder aus den entsprechenden N-Nitroso-N-alkoxyalkylharnstoffderivaten oder
durch alkalische Spaltung von den entsprechenden N-(Alkoxyalkyl)-p-toluolsulfonamiden
nach C.Grot, E.Pfeil, E.Weinrich, Ann.Bd. 679 (1964), S. 42 erzeugt werden.
Die DiazcßLkene und Diazoalkine werden nach J.Marx und L.Marx-Moll, Ber. 87, 1499 (1954) aus den Harnstoffderivaten
hergestellt.
Die cycloaliphatischen Diazoverbindungen werden nach der Vorschrift von Bruchhausen und Hoffmann, Ber. 74,
1588 (1941) oder nach K.Heyns und A.Heins, Ann. Bd. 604 (1957) S. 133, hergestellt.
Die Diazoalkane, bei denen der aliphatische Rest durch 0- oder N-hältige Heterocyclen substituiert: ist, werden
ebenfalls über die Harnstoffderivate hergestellt.
Die Gehaltsbestimmung der Diazoverbindungen erfolgt in allen Fällen in der Weise, daß man einen aliquoten Teil
der Diazoverbindung in Äther auf eine genau abgewogene Menge an Benzoesäure ausfließen läßt und nach beendeter
Gasentwicklung mit Wasser verdünnt und den Überschuß an Benzoesäure gegen Phenolphthalein mit 0,1N Natronlauge zurücktitriert
(Marshall u.Acree, Ber. _43_, 2324 (1910).
Die Azetonidbildung der Endprodukte, die zusammen mit der Perjodatreaktion als Konstitutionsbeweis für die 3'-Alkylierung
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an der Rhamnose gelten kann, erfolgt in der Weise, daß man
0,05 mM der Substanz in 5 ml 0,05 % Schwefelsäure in Aceton 2 Stunden bei 20°C rührt und den Reaktiorwerlauf dünnschichtchromatographisch
verfolgt.
Der Perjodatoxidation wird in der Weise ausgeführt,
daß man 0,05 mM der alkylierten Verbindung zusammen mit 15 mg
Natriumperjodat, 50 mg Natriumacetattrihydrat und 5 ml 50 %
Essigsäure 2 Stunden bei 20°C rührt und die Reaktion dünnschichtchromatographisch
kontrolliert.
Alle 3·-Äther der Rhamnoside geben weder ein Azetonid
noch eine Perjodatreaktion.
Beispiel 1: 3 A-O- (ct,L-3 ' -Methylrhamnosido) -1 4-hydroxy
4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
2 g 3/i-O-(oL,L-Rhamnosido)-1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von 620 mg Borsäure in 100 ml
Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt und eine Lösung von 70 ml Diazomethan in Ä'ther (0,1 mM/ml) hinzugefügt. Die Lösung wird
2 Stunden bei 20 bis 25°C stehen gelassen. Hierauf wird der Überschuß an Diazomethan mit ein paar Tropfen Essigsäure
zerstört, im Vakuum schonend eingedampft und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit 30 ml
einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und hierauf dreimal mit
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20 ml Wasser ausgeschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
ergibt nach Umkristallisieren aus Methanol-WcSBer 1 ,9 g
(93 %) analysenreines 3A-O- (öt,L-3 '-Methylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 220 bis 232°C.
(93 %) analysenreines 3A-O- (öt,L-3 '-Methylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 220 bis 232°C.
Beispiel 2: 3/^-0- (oL,L-3 ' -Äthylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
6 g 3/4-0- (o6,L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-4 ,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden unter Erwärmen in 540 ml Acetonitril und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml Borsäurelösung
in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 200 ml einer
ätherischen Diazoäthanlösung (0,3 mM/ml) hinzugefügt. Nach 2-stündigem Stehen bei 20 bis 25°C wird, wie in Beispiel 1
beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 6 g (92 %) analysenreines 3^-0- (o£,L-3 '-Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid,
Fp. 136 Ms 143°C.
Beispiel 3: 3/2-0- (<*,L-3 ' -Propylrhamnosido) -14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
6 g 3/i-O- (o(,L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-4,5-epoxy-buf a-20,22-dienolid
werden unter Erwärmen in 540 ml Acetonitril und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml einer Lösung
von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen einer Lösung von 200 ml Diazopropan in Äther (0,1 mM/ml)
wird die Lösung 2 Stunden bei 25°C stehen gelassen. Nach
wird die Lösung 2 Stunden bei 25°C stehen gelassen. Nach
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Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhält man 6,1 g (95 %) analysenreines
3/1-0- (^,L-3 ' -Propylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4 ,5-epoxy-
bufa-20,22-dienolid, Fp. 230 bis 255°C.
Beispiel 4: 3/S-O- (cL,L-3 '-Butylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
2 g 3Jh-O- (<£,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-buf a-20,22-dienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml)
zugesetzt. Hierauf wird eine Lösung von 25 ml Diazo-nbutan (0,3 mM/ml) hinzugefügt und 2 Stunden bei 20 bis 25°C
stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester
2 g (91 %) analysenreines 3/i-0- (<x,L-3 ' -Butylrhamnosido)
-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid,
Fp. 245 bis 26O°C.
Beispiel 5: 3JIr-O- (o(,L-3 '-Pentylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
2 g 3ß-0-(<^,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4 ,5-epoxy-buf a-20,22-dienolid
werden in 140 ml Acetonitril und 10 ml Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung
von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen von 35 ml (0,2 mM/ml) Diazo-n-pentan in Äther läßt man die
Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester 2,02 g (91 %) analysen-
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reines 3/V-O- (<*,L-3 '-Pentylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4 ,5-epoxybufa-20,22-dienolid,
Fp. 250 bis 256°C.
Beispiel 6: 3/Ϊ-0-(c(,L-3'-Athylrhamnosido)-14-hydroxybufa-4,20,22-trienolid
1 g 3/1-0- (<*,L-Rhamnosido) -14-hydroxy-buf a-4 ,20,22-trienolid
wird in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 1 ml einer Lösung von Borsäire in Dioxan (O,1 mM/ml) versetzt und zusammen
mit 20 ml einer Lösung von Diazoäthan in Äther (0,2 mM/ml) 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten,
wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach ümkris-tallisieren
aus Essigsäureäthylester 1,05 g (94 %) analysenreines 3Ä-0- (ot, L-3 ' -Äthylrhamnosido) -14-hydroxy-buf a-4 ,20,22 -tr ienolid,
Fp. 199 bis 2O7°C.
Beispiel 7: 3^-0- U., L-3 '-Propylrhamnosido) -1 4-hydroxybuf
a-4,20,22-trienolid
4 g 3ß-O-(o(, L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-buf a-4 ,20,22-trienolid
werden in 300 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 5 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml)
versetzt. Hierauf werden 50 ml einer ätherischen Diazopropanlösung (0,3 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden
bei 20 bis 25°C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, vie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester 4,1 g (95 %) analysenreines 3/3^0-(a,L-3'-Propylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 115 bis -1240C.
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Beispiel 8: 3/b-O- (α,L-3 ' -Butylrhamnosido) -1 4-hydroxybufa-4,20,22-trienolid
2 g 3/3rO-(rt,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-buf a-4 ,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml)
versetzt. Nach Hinzufügen von 35 ml Diazo-n-butanlösung (0,2 mll/ml) und 2-stündigem Stehenlassen der Lösung bei
20 bis 25°C wird, wie in Beisjiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester
2 g (90 %) analysenreines 3ß-0- (tf,L-3'-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 135 bis 141°C.
Beispiel 9: 3Ä-0-(o( ,L-3 '-Pentylrhamnosido)-1 4-hydroxybufa-4,20,22-trienolid
2 g 3/ir-0-(o(,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (O,1 mM/ml) versetzt.
Hierauf werden 35 ml einer Diazo-n-pentanlösung (0,2 mM/ml) hinzugefügt und 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehen gelassen.
Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2,1 g
(92 %) analysenreines 3ß-0-(tf,L-3'-Pentylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 147 bis 153°C.
Beispiel 10: 3^-0- (<X,L-3 ' -Isobutylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
2 g 3ß~0- (ol,L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-4 ,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 140 ml Acetonitril und 10 ml
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- ae- -
Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2 ml Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen
von 35 ml Diazoisobutan in Äther (0,2 mM/ml) läßt man die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehen. Nach Aufarbeiten,
wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2,1 g (95 %)
analysenreines 3Jh-O-(4,L-3'-Isobutylrhamnosido)-14-hydroxy-
4/5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 235 bis 241°C.
Beispiel 11: 3p-0- (<*,L-3 ' -Isopentylrhamnosido) 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
1 g 3fir-0-(^,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
wird in 100 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,2 ml einer Lösung von meta-Borsäure in
Dioxan (4,38 g meta-Borsäure werden in 100 ml Dioxan gelöst,
das entspricht 0,1 Mol in 100 ml. Die Modifikation III der meta-Borsäure, Fp. 176 C, wurde nach der Vorschrift
von F.C.Kracet, G.W.Morey und H.F.Merwin, Am.Journ.of
Science 35A, (1938), S. 143 hergestellt) versetzt. Hierauf
werden 35 ml einer Lösung von Diazoisopentan (0,1 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehen
gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man
1 g (89 %) analysenreines 3ß-0-(ri,L-3'-Isopentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid,
Fp. 258 bis 2610C.
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Beispiel 12: 3Λ-0-|^ι ,L-3'-(3"-Methoxypropyl)-rhamnosido
J-1 4-hydroxy-4 ,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
4 g 3^-0-(ol/L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4/5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 270 ml Acetonitril und 30 ml Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst und mit 1 ml einer
Lösung von meta-Borsäure in Dioxan (1 mM/ml) versetzt. Hierauf
wird eine Lösung von 50 ml 3-Methoxydiazopropan in Äther (0,2 mM/rnl) hinzugefügt. Nach 3-stündigem Stehen bei
20 bis 25°C wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus
Äthanol-Wasser 4,1 g (91 %) analysenreines 3ß-O-£öt,L-3' (3"-Methoxypropyl)-rhamnosido
J-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid,
Fp. 225 bis 24O°C.
Beispiel 13: 3/b-0-/c<
,L-3 '- (3"-Methoxypropyl) rhamnosidojM
4-hydroxy-buf a-4 ,20,22-trienolid
2 g 3Λ-0-(o(, L-Rhamnosido)-1 4-hydroxy-buf a-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 0,4 ml einer 0,1 M Lösung von Aluminiumisopropylat in
Dioxan (20,4 g Aluminiumisopropylat werden in 1OO ml Dioxan gelöst; Aluminiumisopropylat wird nach Organicum 6.Aufl.,
S. 617, hergestellt. Fp. 118°C, Kp7 130 bis 140°C) sowie
35 ml einer Lösung von 3-Methoxydiazopropan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt. Nach 2-stündigem Stehen bei 20 bis
25°C wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 2 g (88 %)
analysenreines 3/^-0-[ol ,L-3 ' - (3"-Methoxypropyl) -rhamnosidoJ7~1 4-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 145 bis 152°C.
509885/1275
Beispiel 14: 3^>-0-[ΰί ,L-3 '- (2"-Methoxyäthyl) -rhamnosidol-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
3 g 3/S-0-(<A,L-Rhamnosido) -14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 180 ml Acetonitril und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 5 ml einer Lösung von
meta-Borsäure in Dioxan (I mM/ml) hinzugefügt und 50 ml
einer Lösung von 2-Methoxy-diazoäthan in Äther (0,2 mM/ml) dazugegeben. Nach 3-stündigem Stehen bei 2O bis 25°C
wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser
3,1 g (91 %) analysenreines 3^-0-/ö( ,L-3 '-(2"-Methoxyäthyl) rhamnosidoj-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid,
Fp. 215 bis 221°C.
Beispiel 15: 3/S-O-£k,L-3 '- (2"-Methoxyäthyl) -rhamnosido_j-1
4-hydroxy-buf a-4 ,20,22-trienolid
2 g 3Λ-0-(<A,L-Rhamnosido)-1 4-hydroxy-buf a-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer 0,1 M Lösung von Triäthylborat in Acetonitril
versetzt. Man fügt 40 ml einer Lösung von 2-Methoxydiazoäthan (O,2 mM/ml) in Äther hinzu und läßt die Lösung
3 Stunden bei 20 bis 25°C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser
erhält man 2 g (90 %) analysenreines 3/^-0-^^-3'-(2"-Methoxyäthyl)-rhamnosidoj-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 138 bis 145°C.
509885/127 Γ.
Beispiel 16: 3y6-O-[d ,L-3 '- (3"-N-Morpholinopropyl) rhamnosido^]-1
4-hydroxy-4 ,5-epoxy-buf a-20,22-dienolid
1 g 3Jb-O- id,L-3 ' -Rhamnosido) -1 4-hydroxy-4 ,5-epoxybuf
a-20,22-dienolid wird in 80 ml Acetonitril und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml einer Lösung von
Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf wird
eine Lösung von 20 ml 3-N-Morpholinodiazopropan (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehen
gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 1,1 g
(90 %) analysenreines 3^-O-f^,L-3 '- (3"-N-Morpholinopropyl) rhamnosidoj-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
t Fp. 248 bis 256°C.
Beispiel 17: 3βτΟ-β/· ,L-3 ' - (3"-N-Morpholinopropyl) rhamnosido_J-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3Λ-0-(öl,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 2 ml einer 0,1M Lösung von Trimethylborat in Acetonitril
hinzugefügt, Hierauf werden 70 ml einer ätherischen 3-N-Morpholinodiazopropanlösung (0,1 mM/ml) dazugegeben
und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 2,15 g (85 %) analysenreines 3/V-O-£o( ,L-3 ' - (3"-N-Morpholinopropyl) rhamnosido7-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 156 bis 163°C.
509885/127 r>
Beispiel 18: 3Jb-O- (d(,L-3*-Propargylrhamnosido) -1 A-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
1 g 3A-O- (cA,L-Rhamnosido) -14-hydroxy-4 ,5-epoxy-buf a-20,22-dienolid
wird in 120 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,2 ml eher Lösung von meta-Borsäure in
Dioxan (1 mM/ml) versetzt. Dann wird eine Lösung von 20 ml Äthiny!diazomethan (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung
3 Stunden bei 20 bis 25°C stolen gelassen. Nach Aufarbeiten,
wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 0,95 g (90 %) analysenreines
3Ar-O- ((A,L-3' -Propargylrhamnosido) -1 4-hydroxy-4 ,5-epoxy-buf a-
20,22-dienolid, Fp. 228 bis 237°C.
Beispiel 19: 3j1-0-[i<
,L-3 ' - (2"-Dimethylaminoäthyl) rhamnosido_|-1 4-hydroxy-bufa-4 ,20,22-trienolid
3 g 3Λ-0- (^,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
werden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 3 ml einer Lösung von Triphenylborat in Acetonitril (0,1 mM/ml) versetzt.
Nach Zugabe von 60 ml einer Lösung von 2-Dimethylaminodiazoäthan
(0,2 mM/ml) in Äther läßt man die Lösung 3 Stunden bei 20 bis 25oC stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1
beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 3 g (88 %) analysenreines 3/S-o-/o<
,L-3'- (2"-Dimethylaminoäthyl)-rhamnosido7-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 148 bis 155°C.
509885/127 5
Beispiel 20: 3/b-O-/c<,L-3 ·- (3"-Dimethylaminopropyl) rhamnosidoJ-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
3 g 3ArO-(o(,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
werden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 3 ml einer 0,1M Lösung von Trimethylborat in Acetonitril versetzt.
Nach Zugabe von 60 ml einer Lösung von 3-Dimethylaminodiazopropan (0,2 mM/ml) läßt man die Lösung 3 Stunden lang
bei 20 bis 25 C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält
man 3 g (86 %) analysenreines 3^-0-^,1^-3' - (3"-Dimethylaminopropyl)
-rhamnosido_/-1 4-hydroxy-hf a-4 ,20,22-trienolid ,
Fp. 135 bis 146°C.
Beispiel 21: 3/>-O-p*,L-3 '- (2 "-Chlor äthyl) -rhamnosidoj-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3yS-0-(i^,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20/22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,4 ml einer 0,1M Lösung von Aluminiumisopropylat in
Dioxan versetzt. Hierauf werden 20 ml einer Lösung von 2-Chlordiazoäthan (0,4 mM/ml) in Äther himigefügt. Nach
3-stündigem Stehen bei 20 bis 25°C wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2g (89 %) analysenreines
3|6-O-/ö( ,L-3 ' - (2 "-Chloräthyl) -rhamnosidoJ-1 4-hydroxybufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 168 bis 175°C.
5 0 9 8 8 5/1275
TrO
Beispiel 22: 3/b-O-[d,L-3 · - (3"-Diäthylaminopropyl) rhamnosido3~14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
1 g 3 A-O- (<X,L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
wird in 120 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 1 ml einer 0,1M Lösung von Borsäure in Dioxan
versetzt. Hierauf werden 20 ml einer Lösung von 3-Diäthylaminodiazopropan
(0,2 mM/ml) in Äther hinzugefügt und die Lösung 3 Stunden bei 20 bis 25°C stehengelassen. Nach
Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 1 g (83 %) analysenreines
3p-0-Jjk,L-31 - (3"-Diäthylaminopropyl) -rhamnosidoJ-1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid,
Fp. 138 bis 145°C.
Beispiel 23: 3ß-O-[ft,L-3 ' - (Tetrahydrufurfuryl) -rhamnosido
J-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3ß-0- (oC,L-Rhamnosido)-1 4-hydroxy-buf a-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,4 ml einer Lösung von Trimethylborat in Acetonitril
(0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf fügt man 20 ml einer Lösung von Tetrahydrofuryldxazomethan (0,4 mM/ml) hinzu. Nach
3-stündigem Stehen bei 20 bis 25°C und Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester 1 g (89 %) analysenreines 3'-(Tetrahydrofurfuryl)-rhamnosidoj-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 125 bis 137°C.
509885/177 Π
Beispiel 24: 3/ί>-0- (^,L-3 '-Allylrhamnosido) -1 4-hydroxybuf
a-4 ,20,22-trienolid
2 g 3h-0- ((^,L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml)
versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Vinyldiazomethanlösung (0,4 mM/ml) hinzugefügt und 3 Stunden bei 30°C stehengelassen.
Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 2 g
(93 %) analysenreines 3/\rO- (<*,L-3 ' -Allylrhamnosido) -14-hydroxybufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 113 bis 120°C.
Beispiel 25: 3^-O-^,L-3 '- (2 "-Phenyläthyl) -rhamnosidojp
14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3/V-0- (oi, L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-buf a-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,4 ml einer Lösung von meta-Borsäure in Dioxan
(1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 20 ml einer Lösung von 2-Phenyldiazoäthan (0,4 mM/ml) in Äther hinzugefügt
und die Lösung 3 Stunden bei 30°c stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester erhält man 2,1 g (90 %) analysenreines 3^-0-foi ,L-3f - (2 "-Phenyäthyl) -rhamnosidoj-1
4-hydroxy-buf a-4,20·, 22-trienolid, Fp. 180 bis 195°C.
Beispiel 26: 3/l>-0-[o( ,L-3'-(2"-Äthoxyäthyl)-rhamnosidoT·
14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3/S-0-((A, L-Rhamnosido)-14-hydroxy-buf a-4 ,20,22-
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trienolid werden in 150 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml
einer Lösung von meta-Borsäure in Acetonitril (0,1 mM/ml)
versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Lösung von 2-Äthoxydiazoäthan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung
2 Stunden bei 20 bis 25°C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus
Äthanol-Wasser erhält man 2,1 g (92 %) analysenreines 3/V-O-[U ,L-3 ' - (2 "-Äthoxyäthyl) -rhamnosidoJ-1 4-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 150 bis 156°C.
Beispiel 27: 3/S-0-/öC ,L-3 '- (3"-Äthoxypropyl) rhamnosidoJ-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3/!/-O-(^,L-Rhamnosido)-14-hyioxy-buf a-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer Lösung von meta-Borsäure in Acetonitril (0,1 mM/ml)
versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Lösung von 3-Äthoxydiazopropan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die
Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren
aus Äthanol-Wasser erhält man 2,15 g (92 %) analysenreines 3f>-0-[(X,L-3 '-^''-Athoxypropyl) -rhamnosidoj/-1 4-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 160 bis 16 8°C.
Beispiel 28: 3i\-0-[p(, L-3 '- (2 "-Äthoxyäthyl) -rhamnosidoj/2·
14-hydroxy-4,5~epoxy-bufa-20,22-dienolid
50 9 8 05/1275
2 g 3/^>-0-(cx,L-Rhainnosido)-14-hydroxy-4/5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 200 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan
(0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Lösung
von 2-Äthoxydiazoäthan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt und
die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25°C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester erhält man 2,1 g (90 %) analysenreines 3ß-0-jöi ,L-3 · - (2"-Äthoxyäthyl) rhamnosidoJL14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid,
Fp. 232 bis 24O°C.
Beispiel 29: 3ß-0-j<* ,L-3 ' - (3"-Äthoxypropyl) -rhamnosido7-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
2 g 3Ä-0-(4,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 200 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan
(0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Lösung von 3-Äthoxydiazopropan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt und
die Lösung 2 Sunden bei 20 bis 25°C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester erhält man 2,2 g (89 %) analysenreines 3^-0-jök ,L-3'-(3"-Äthoxypropyl)-rhamnosido^-
14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 237 bis 245°C.
Beispiel 30: 3/Vo-^S ,L-3 '- (Propin-3"-rhamnosido)
14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3/^-0-(o(,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufe-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst,
8-5 /12 7 5
2 ml einer Borsäurelösung in Dioxan (0,1 mM/ml) zugesetzt
und hierauf eine Lösung von 70 ml Diazopropin in itiier
(0,1 mM/ml) hinzugefügt. Nach 3-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet
und man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 1,8 g (84 %) analysenreines 3{}?-0-jd. ,L-3'- (Propin-3"-rhamnosido)]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 170 bis 175°C.
Beispiel 31: 3ß-0-/c* ,L-3 ' - (3"-Brompropyl) -rhamnosidoj-1
4/S-hydroxy-buf a-4 ,20,22-trienolid
6 g 3^S-O-(oC,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
werden unter Erwärmen in 600 ml Acetonitril-Tetrahydrofuran (8:2,V/V) gelöst, 6 ml Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml)
zugesetzt und nach Erkalten 100 ml einer ätherischen Diazo-3-brompropanlösung
(0,6 mM/ml) hinzugefügt. Nach Stehen über Nacht im Eiskasten wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,
aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 3 g (41 %) analysenreines 3/J-0-/c<
,L-31 (3 "-Brompropyl)-rhamnosido]-14/l>-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 180 bis 185°C.
Beispiel 32: 3ß-0-/iA ,L-3 '- (2 "-Chloräthyl) -rhamnosidoj-14-hydroxy-4/5-epoxy-bufa-20/22-dienolid
2 g 3JJ-0- (cA,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml)
zugesetzt. Nach Erkalten der Lösung wird 2,5 ml einer Lösung von 2-Chlordiazoäthan (0,3 mM/ml) hinzugefügt und 17 Stunden
5Π988 5/1275
im Eiskasten stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach dreimaligem Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester 0,8 g (36 %) analysenreines
3ß-0-£x ,L-3·-(2"-Chloräthyl)-rhamnosidoJ-14-hydroxy-4,5-epoxybufa-20,22-dienolid,
Fp.210 bis 215°C.
Beispiel 33: 3A-O-^,L-31-(3"-Brompropyl)-rhamnosidqj-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
1 g 3/1-0- (cA,L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-4 ,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
wird unter Erwärmen in 80 ml Acetonitril-Tetrahydrofuran
(8:2,V/V) gelöst, 1 ml Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) zugesetzt und nach Erkalten der Lösung 12 ml
einer 3-Bromdiazopropanlösung (0,3 mM/ml) hinzugefügt. Nach 17-stündigem Stehen im Eiskasten wird, wie in Beispiel
1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus- Essigsäureäthylester 0,9 g (73 %) analysenreines
-O-[W" ,L-3'- (3"-Brompropyl) -rhamnosido^-1 4-hydroxy-4 ,5-epoxy-
buf a-20,22-dienolid, Fp. 220 bis 225°C.
Beispiel 34: 3/3>-O-p ,L-31 - (Allylrhamnosido) J-1 4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
2 g 3/f/-0- (p( ,L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-4 ,5-epoxy-buf a-20,22-dienolid
werden in 140 ml Acetonitril und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 2 ml einer. Lösung von Borsäure
in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen von 35 ml (0,2 mM/ml) Viny!diazomethan in Äther läßt man 2 Stunden
bei Raumtemperatur stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essig-
509885/1 275
2528Λ96
säureäthylester 1,9 g (89 %) analysenreines a/^O-^ ,L-3'-(Allylrhamnosido)jj-I
4-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid,
Fp. 192 bis 197°C.
Beispiel 35: 3^-O-f3'-(3"-Phenylpropyl)-rhamnosidoj-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
4 g 3^>-0- (CX,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 300 ml Acetonitril-Tetrahydrofuran (8:2, V/V) gelöst und 4 ml einer Borsäurelösung in
Dioxan (0,1 mM/ml) zugesetzt. Nach Erkalten werden 17 ml
(0,6 mM/ml) an 3-Phenyldiazopropan hinzugefügt. Nach 4-stündigem Stehenlassen der Reaktionslösung wird, wie in Beispiel
Dioxan (0,1 mM/ml) zugesetzt. Nach Erkalten werden 17 ml
(0,6 mM/ml) an 3-Phenyldiazopropan hinzugefügt. Nach 4-stündigem Stehenlassen der Reaktionslösung wird, wie in Beispiel
1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester 2,8 g (57 %) analysenreines 3/3-0-^3 '- (3"-Phenylpropyl) -rhamnosidoJ-1 4-hydroxy-4 ,5-epoxybuf
a-20,22-dienolid, Fp. 225 bis 23O°C.
Beispiel 36: 3 A-0-[_3'-(3 "-Phenylpropyl)-rhamnosidoj-14yVhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
4 g 3-'--O- (tf,L-Rhamnosido) -1 4-hydroxy-bufa-4 ,20,22-trienolid
werden in 300 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 5 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml)
versetzt. Hierauf werden 50 ml einer ätherischen Lösung
von 3-Phenyldiazopropan (0,3 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung
von 3-Phenyldiazopropan (0,3 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung
2 Stunden bei 20 bis 25°C stehengelassen. Nach Aufarbeiten,
wie in Beispiel 1 beschriebe, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 4 g (82 %) analysenreines 3/2,-O-£~3'-
wie in Beispiel 1 beschriebe, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 4 g (82 %) analysenreines 3/2,-O-£~3'-
509885/127G
(3"-Phenylpropyl)-rhamnosido J-14A-hydroxy-bufa-4,20,22-
trienolid, Fp. 165 bis 170°C.
Beispiel 37: 3/2>-O-£* ,L-31-(1",3"-Dimethyl-n-pentyl)-rhamnosidoj-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3/4r-0-(0(/L-Rhamnosido)-1 4-hydroxy-buf a-4,20,22-trienolid
werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 0,4 ml einer 0,1M Lösung von Aluminiumisopropylat
in Dioxan versetzt. Hierauf werden 20 ml einer Lösung von 1,3-Dimethyldiazopentan (0,4 mM/ml) in Äther hinzugefügt,
Nach 3-stündigem Stehen bei 20 bis 25°C wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält
nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2g (89 %) analysenreines 3f>-Q-Jp ,L-3 ' - (1 ' ,3"-Dimethyl-n-pentyl)-rhamnosidoJ-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 240 bis 245°C.
Beispiel 38: 3/!>-0-/tf ,L-31 - (1 " ,3"-Dimethyl-n-pentyl) rhamnosidoJ-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
3 g 3 i-0- (u',L-Rhamnosido) -14-hydroxy-4 ,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid
werden in 200 ml Acetonitril gelöst und 23 ml einer 0,1N Lösung von Trimethylborat in Acetonitril
versetzt. Nach Zugabe von 60 ml einer Lösung von 1,3-Dimethyldiazopentan
läßt man die Lösung bei 20 bis 25°C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren
aus Isopropanol erhält man 2,2 g (61,8 %) analysenreines 3/^-0-Je* ,L-3 ' - (1" ,3"-Dimethyl-n-pentyl) rhamnosidqJ-^-hydroxy^S-epoxy-bufa^O^-dienolid,
Fp. 255 bis 26O°c:
509885/1275
Beispiel 39: 3/Vo-^,L-(3'-Methylrhamnosido) J-1 4,1 9-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3/lrO-(^,L-Rhamnosido) -14,1 9-dihydroxy-buf a-4 ,20,22-trienolid
werden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt.
Nach Erkalten wird eine lösung von 10 ml Diazomethan (0,7 mM/ml) hinzugefiijt und die Lösung über Nacht im Eiskasten stehen
gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 2 g (97 %)
analysenreines 3Ar-0-/öi ,L-(3 *-Methylrhamnosido)_J-1 4 ,1 9-dihydroxybuf
a-4, 20,22-trienolid, Fp. 168 bis 172°C.
Beispiel 40: 3/^-0-Üx,L- (3' -Athylrhamnosido^-I 4 ,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid
2 g 3[ '-/-O-KfL-Rhamnosido) -14,1 9-dihydroxy-buf a-4,20,22-trienolid
werden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer Borsäurelösung in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach
Erkalten der Lösung werden 15 ml einer Lösung von Diazoäthan (0,4 mM/ml) in Äther versetzt. Nach 2 Stunden Stehen bei
20 bis 25°C wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Isopropanol
1,5 g (71 %) analysenreines 3/b-0-joi,L- (3 '-Äthylrhamnosidof/-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid,
Fp. 170 bis 176°C.
Patentansprüche:
509885/127 5
Claims (6)
1. J Verfahren zur Herstellung von Bufadienolid- und
Bufatrienolidäthern der allgemeinen Formel
Bufatrienolidäthern der allgemeinen Formel
, (D
OCHR OH
worin X eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder eine Epoxydgruppe darstellt, R1 eine Methyl-, Formyl- oder Methylolgruppe ist und R Wasserstoff; einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen; einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen; einen Äthinylrest; eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 11 C-Atomen; einen cycloaliphatischen Rest, wobei
die an R hegende CH-Gruppe mit R einen Ring mit 6 bis 12 C-Atomen bildet; einen aromatischen oder aliphatisch-aromati-
worin X eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder eine Epoxydgruppe darstellt, R1 eine Methyl-, Formyl- oder Methylolgruppe ist und R Wasserstoff; einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen; einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen; einen Äthinylrest; eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 11 C-Atomen; einen cycloaliphatischen Rest, wobei
die an R hegende CH-Gruppe mit R einen Ring mit 6 bis 12 C-Atomen bildet; einen aromatischen oder aliphatisch-aromati-
B 0 9 R 8 5/12 7 5
sehen Rest, wie'z.B. einen Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenyläthyl-
oder 3-Phenylpropylrest; gerade oder verzweigte Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, wobei der
Stickstoff tertiär ist und zwei Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen tragen kann; wobei jeweils die geraden oder verzweigten
aliphatischen Ketten durch stickstoff- oder sauerstoffhaltige Heterocyclen, wie z.B. Pyridin-, Piperazin-, Pyrrolidin-,
Furyl-, Tetrahydrofuryl- oder Morpholingruppen oder durch Halogen wie Chlor oder Brom substituiert sein können;
bedeutet, wobei, wenn X eine Doppelbindung und R1 eine Methylgruppe bedeutet, R kein Wasserstoffatom sein kann;
welche Verbindungen mit folgenden Ausnahmen neu sind: R1 = Methyl, X = Doppelbindung, R = Alkyl mit 4 oder 5
C-Atomen; R1 = Formyl, X = Doppelbindung, R=H oder Alkyl
mit 1 bis 5 C-Atomen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Bufadienolid- bzw. Bufatrienolidglykosid der allgemeinen Formel
509885/1275
worin X und R die obige Bedeutung haben, mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel
R CH N2 , (III)
worin R die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel ein solches mit hoher Dielektrizitätskonstante,
wie z.B. Acetonitril, Propionitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan oder ein Gemisch dieser
Lösungsmittel verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als schwach sauren Katalysator Eisen-II-chlorid in Äther, Bortrifluoriddiätherat, Borsäureester,
Aluminiumchlorid in Äther, Aluminiumisopropylat, p-Toluolsulfonsäure,
Polyphosphorsäure in Äther und Arsentrioxyd, vorzugsweise aber Borsäure oder meta-Borsäure in Dioxan
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetonitril als Lösungsmittel und Borsäure in
Dioxan als Katalysator einsetzt.
5. Verfahren nachcen Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man den Katalysator in einer Molmenge, entsprechend 1/5 der Molmenge des eingesetzten Glykosids
einsetzt.
5(39835/1275
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von
20 bis 3O0C durchführt.
509885/1275
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| DE2528496B2 DE2528496B2 (de) | 1980-07-31 |
| DE2528496C3 DE2528496C3 (de) | 1981-07-23 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2824318A1 (de) * | 1977-06-08 | 1978-12-21 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung von neuen bufadienolid- und bufatrienolidaethern |
| EP1273568A2 (de) * | 2001-07-04 | 2003-01-08 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Diazo Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT274247B (de) * | 1966-12-22 | 1969-09-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von neuen Diäthern des Helveticosids und Helveticosols |
| GB1168970A (en) * | 1967-09-20 | 1969-10-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | New Digoxin Ethers and Ether-Esters |
| DE1905725A1 (de) * | 1969-02-06 | 1970-08-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Acovenosid-A-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| GB1266251A (de) * | 1969-02-28 | 1972-03-08 |
-
1974
- 1974-07-09 AT AT566274A patent/AT349159B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-06-24 CH CH816475A patent/CH615200A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-26 DE DE2528496A patent/DE2528496C3/de not_active Expired
- 1975-07-07 FI FI751980A patent/FI55669C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-08 SE SE7507813A patent/SE414180B/xx unknown
- 1975-07-08 FR FR7521395A patent/FR2277592A1/fr active Granted
- 1975-07-08 ES ES439235A patent/ES439235A1/es not_active Expired
- 1975-07-09 IT IT25228/75A patent/IT1054639B/it active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT274247B (de) * | 1966-12-22 | 1969-09-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von neuen Diäthern des Helveticosids und Helveticosols |
| GB1168970A (en) * | 1967-09-20 | 1969-10-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | New Digoxin Ethers and Ether-Esters |
| DE1905725A1 (de) * | 1969-02-06 | 1970-08-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Acovenosid-A-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| GB1266251A (de) * | 1969-02-28 | 1972-03-08 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2824318A1 (de) * | 1977-06-08 | 1978-12-21 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung von neuen bufadienolid- und bufatrienolidaethern |
| JPS5416463A (en) * | 1977-06-08 | 1979-02-07 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Production of ether of buphadienolide and buphatrienolide |
| JPS6213359B2 (de) * | 1977-06-08 | 1987-03-25 | Refuosan Gmbh Unto Co Kg | |
| EP1273568A2 (de) * | 2001-07-04 | 2003-01-08 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Diazo Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP1273568A3 (de) * | 2001-07-04 | 2003-08-06 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Diazo Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6740741B2 (en) * | 2001-07-04 | 2004-05-25 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Diazo derivatives and process for their preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| FR2277592B1 (de) | 1979-10-12 |
| SE7507813L (sv) | 1976-01-12 |
| FI751980A (de) | 1976-01-10 |
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