DE1905725A1

DE1905725A1 - Acovenosid-A-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1905725A1
Application number: DE19691905725
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Fritz Kaiser; Dr Med Wolfgang Schaumann; Dr-Ing Kurt Stach; Dr Rer Nat Wolfga Voigtlaender
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1969-02-06
Filing date: 1969-02-06
Publication date: 1970-08-20
Also published as: FR2051490A1; BE745513A; FR2051490B1; AT298683B; CH518273A

Description

ΈOEHRINGER MANNHEIM GMBH

1625

Acovenosid-A-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Derivate des Acovenosids-A der allgemeinen Formel I .

OH

in der die Reste R, und R_ gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,die gegebenenfalls durch eine gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe oder Halogenalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, wobei einer der beiden Reste R, und R₂ auoh ein Wasserstoffatom sein kann, .

Verfahren zu deren Herstellung, deren Vervrendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Acovenosid-A-Derivaten der Formel I."

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Acovenosid-Ä zeigt bei intravenöser Anwendung eine sehr starke, mit Strophanthin vergleichbare Herzwirkung, ist jedoch bei oraler Darreichung nur sehr wenig wirksam. _ \

Die enterale V/irksamkeit des Acovenosids-A läßt sich dadurch erheblich "." verbessern, daß man eine oder beide Hydroxylgruppen des Zuckerrestes (Acovenose) durch Acylierung verschließt. Es ist aber auch bekannt, daß zwischen der relativen enteralen Wirksamkeit eines acylierten Herzglykoside und seiner Resorptionsquote ein erheblicher Unterschied bestehen kann, weil bei der Passage durch die Darmwand und die Leber eine Abspaltung von Acylgruppen stattfinden' kann, wobei unter Umständen ein stärker wirksamer Metabolit entsteht, welcher eine zu hohe Resorption vortäuscht (Naunyn Schmiedebergs Archiv exp. Path. Pharniak. 262, (I969) S. 73). Dies bedeutet einen Unsicherheitsfaktor in der therapeutischen Anwendung eines Esterglykosids.

Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise ausgezeichnet und unverändert resorbierbare Derivate des Aoovenosids-A erhält, wenn man eine oder beide Zuckerhydroxylgruppen durch Alkylreste in der erfindungsgemäfien Weise verschließt. · ' '

Die neuen Acovenosid-A-Derivate sind deshalb für die perorale Behandlung der Herzinsuffizienz des Menschen besonders geeignet und den bisher bekannten Derivaten überlegen. ' · - ·

Das Verfahren zur Herstellung der Substanzen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Acovenosid-A in an sich bekannter Weise mit geeigneten 0-Alkylierungsmitteln umsetzt. '-',, -

Als O-Alkylierungsmittel kommen insbesondere Dialkylsulfate, Diazoalkane und Alkylhalogenide infrage. Es ist ohne weiteres möglich, die Alkylierung vorzeitig abzubrechen,, die teilalkylierten Produkte zu isolieren und an-■ schließend mit einem anderen Alkylierungsmittel vollständig zu den Substanzen I mit verschiedenen Resten R- und R_,umzusetzen.

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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Acovenosid-A beispielsweise in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen mit einem Alkylhalogenid umgesetzt und in üblicher V/eise aufgearbeitet. Je nach Menge des eingesetzten Alkylierungsmittels und nach der Einwirkungsdauer erhält man überwiegend teilweise oder vollständig verätherte Derivate.

/
Verwendet man anstelle von Alky!halogeniden Diazoalkane, so erfolgt die Verätherung nur in einer der beiden freien Zuckerhydroxylgruppen, und zwar in 4'-Stellung. Hierbei ist es notwendig, gleichzeitig einen milden acidifizierenden Katalysator wie Borsäure, Borsäuretrialkylester, Aluminiumisopropylat, Eisen-(lll)-chlorid etc. zuzusetzen. Setzt man Acovenosid-A mit Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base um, so entstehen 2'-O-Alkylderivate.

Die neuen Verbindungen I und das erfindungsgemäße Verfahren werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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B- ei s ρ i el

Acovenoaid-A^'-monomethyläther .

2 g Acovenosid-A werden in 8 ml Dimethylformamid und 40 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von,2 g Eisen-III-chlorid unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit 200 ml einer 4 5^igen Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid versetzt. Nach der Umsetzung gibt man 250 ml Wasser zu, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 2,3 g eines Rohprodukts, welches mit steigenden Konzentrationen Benzol/Essigester (9*1 bis lsi) über 30 g Silicagel fraktioniert chromatographiert wird. Das aus den Fraktionen' (ϊί?) gewonnene Rohprodukt wird in Chloroform gelöst, mit Tierkohle versetzt und nochmals über Silicagel filtriert. Nach dem Abdampfen des Lo-sungsmittels erhält man 46Ο mg ÄcovenosidrA-^-monomethyläther, Fp.: 249-254 C-

Beispiel Acovenosid-A-2'-monomethyläther

5 g Acpvenosid-A werden in 40 ml Dimethylformamid und 40 ml Toluol.'gelöst und mit 2,9 g Bariumhydroxyd sowie 0,98 g Bariumoxyd versetzt. Zu diesem Gemisch gibt man 4,2 ml Dimethylsulfat, rührt 2 Stunden bei 3O-35°C, verdünnt mit Chloroform und saugt über eine Schicht von Kieselgur ab. Die so erhaltene Lösung wird mit 10 g Calciumcarbonat versetzt, im Vakuum eingeengt, in Chloroform-Methanol (l:l) gelöst und ein zweites Mal über Silicagel (Merck 0,05-0,2 mm) filtriert. Der aus dem eingeengten Plltrat erhaltene Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst, mit50 ml einer 20 $dgen Kaliumbicarh.onat-Lösung gewaschen und die abgetrennte Chloroformphase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in 40 °/o Essigester enthaltendem Benzol gelöst und über 500g Aluminiumoxyd fraktioniert. Aus der 60 ^aJo Essigester enthaltenden Benzolfraktion erhalt man nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äther 3»7' g Acovenosid-A-2'-monomethyläther, Pp. 231-233°C.

•A

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Beispiel 3_ Acovenosid-A-4'-monoäthyläther

2 g Acovenosid-A werden in 8 ml Dimethylformamid und 40 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 400 mg Aluminium-isopropylat unter Rühren "bei Raumtemperatur innerhalb 2 Stunden portionsweise mit 200 ml einer 4 ^igen Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid versetzt. Zur Aufarbeitung wird das mit Wasser verdünnte Reaktionsgemiseh mit Chloroform extrahiert und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 10 % Essigester enthaltendem Benzol gelöst und über 30 g SiIicagel fraktioniert chromatographiert. .Aus der 15-20 fo Essigester enthaltenden Fraktion erhält man nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äther 380 mg Acovenosid-A-4'-monoäthyläther, Pp. 256-261 C.

Beispiel 4 Acovenosid-A-2'-monoäthyläther

3 s Acovenosid-A werden in 24 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,74 S Bariumhydroxyd sowie 58 g Bariumoxyd versetzt und nach dem Zutropfen von 2,5 ml Diäthylsulfat 5 Stunden bei 3O-35°C gerührt. Das Reaktionsgemiseh wird wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt (2,9 g) einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 3:1:2:2 unterworfen. Zur weiteren Reinigung der Acovenosid-A-2'-monoäthyläther enthaltenden organischen Phase wird eine zweite multiplikative Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 15:1:12:4 angeschlossen. Aus der wässrigen Phase erhält man 900 mg reinen Acovenosid-A-2'-monoäthyläther, Pp. 125-128⁰C.

ORIGINAL INSRECTED 00983A/1921

Beispiel 5 -

Acovenosid-A-2'-mono-n-propyläther ' " ' ^:

2 g Acovenosid-A v/erden in 16 ml Dimethylformamid gelöst", mit I,l6 g Bariumhydroxyd sowie O_?39 g Bariumoxyd versetzt .und nach Zutropfen. von 1,7 ml Di-n-propylsulfat 6 Stunden bei 35°C gerü&rt. Das Reaktionsgemisch wird, wie unter Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet..Bas erhaltene Rohprodukt wird einer nmltiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 5:li2s2 unterworfen. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äther-Petrolätlier erhält man aus der organischen Phase 520 mg Acovenosid-Ä-2¹-mono-n-propyläther, Fp.'114-118⁰C.

Beispiel 6 Acovenosid-A-2 '-mono'-n-butyläther

2 g Acovenosid-A werden in 16 ml Dimethylforfflamid gelöst', mit 1,16 g Bariumhydroxyd sowie 0,39 S Bariumoxyd versetzt und nach dem Zutropfen von 1,7 ml Di-n-butylsulfat,wie im Beispiel 2 beschrieben,' 6 Stunden bei 35 C umgesetzt und aufgearbeitet. Das EoMprodukt wird mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Met}ia-iiol-¥asser^-3':l::2!2 multiplikativ verteilt. Nach dem Umkristallisieren aus Ghloroform-Ather-Jetrplather erhält man aus der organischen Phase 680 mg Acovenosid-A-2'-mono-nbutyläther, Pp. 111-114°C.

B e i s pi e 17 ■· "-"''-■■ ^:.

Acovenosid-A-mono-methoxymethylather

4 g Aoovenosid-A werden in 60 ml Dimethylfoimaajid und 60 ml Dime thy 1-anilin gelöst, mit 20 g Chlordimethyläther versetzt und 60 Minuten bei

ORIGINAL INSPECTED

Raumtemperatur stehengelassen. Daa Reaktionsgemisch wird mit 1,2 1 Wasser verdünnt und mit Petroläther und Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und über 120 g Aluminiumoxyd fraktioniert. Anschließend wird mit Petroläther-Benzol sowie 5-20 <fo Essigester enthaltendem Benzol eluiert. Der Rückstand der 20 % Essigester enthaltenden Benzolfraktionen enthält neben Acovenosid-A dessen Monome thoxy-me thy lather und wird zur weiteren Reinigung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff r-Essigester-Methanol-Wasser 9:1*6*4 multiplikativ verteilt. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Petroläther erhält man aus der wässrigen Phase 300 mg Acovenosid-A-mono-methoxymethyläther, Fp. 96-100°C.

Beispiel 8 Acovenosid-A-di-methoxymethylather

4 g Acovenosid-A werden in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Aus den bis zu.5 % Essigester enthaltenden Benzol-Fraktionen erhält man nach weiterer Reinigung mit dem Phasengemischen Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 15:1:12:4 sowie 9*ls6:4 ^aus ^-^er wäßrigen Phase nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Petroläther 550 *:g Acovenosid-A-dimethoxymethyläther, Fp. 78-83°C. . ·

Beispiel 9 Ac ov eno s id-A-mono-äthoxymethyläther

1 g Acovenosid-A wird in 15 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, mit 2,5 S Ithyl-ehlormethyläther versetzt, 17 Stunden auf 40 C erwärmt und,wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird über 40 g Silicagel mit Benzol-Essigester fraktioniert.Die 35 i°

■'•A
ORIGINAL iNSPECTED 0 0 9 8 3 4 /1 9 2 1

Essigester enthaltenden Benzolfraktionen werden nach Einengung zur Trockne mit einem Phasengemisch von TetrachlorkohlenstoffrEssigester-Methanol-V/asser 9:1:6:4 multiplikativ verteilt. Aus der wässrigen Phase erhält man nach Umkristallisation aus Chloroform-Petroläther 380 mg Acovenosid-A-monoäthoxymethyläther, Fp. 96-101°C.

Beispiel 10

Ac.ovenosid-A-di-äthox.vmethyläther

1 g Acovenosid-A wird in 15 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, mit 3,75 g Äthyl-chlormethyläther versetzt, 24 Stunden auf 4O⁰C erwärmt und,wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet und mit Benzol-Essigester über Aluminiumoxyd fraktioniert. Die 80 fo Essigester enthaltenden Benzol-Fraktionen werden nach Einengung zur Trockne mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 9:1:6:4 multiplikativ verteilt. Aus der organischen Phase erhält man nach..Fmkri-sta 11 isation■ aus Chloroform-Äther 420 mg Acovenosid-A-di-äthoxymethyläther, Fp.73-78 C.

Beispiel 11

Acovenosid-A-di-isopropoxymethyläther

2 g Acovenosid-A werden in 30 ml Dimethylformamid und 20 ml Dimethylanilin gelöst, mit 7»5 S Chlormethylisopropyläther versetzt, 24 Stunden auf 40 C erwärmt und schließlich mit -750 ml Wasser verdünnt. Anschließend wird 3 mal mit 200 ml Petroläther und 6 mal mit 80 ml Chloroform extrahiert, eingeengt und der Rückstand zunächst mit dem Lösungsmittelsysten] Petroläther-Benzol und dann mit Benzol und dem System Benzol-Hssigester über Silicagel aufgetrennt· ,Das so erhaltene Rohprodukt wird schließlich über eine mit Formamid imprägnierte Cellulosesäule mit dem Lösungsmittelsystem Heptan-Methyläthylketon 4:1 fraktioniert. Der Rückstand aus den Fraktionen

/ ORiGfNAL INSPECTED

ö 0 9 8 3 4/1921

''0-9^ wird in Chloroform gelöst, mit Tierkohle versetzt und über Silicagel filtriert. Nach der Umkristallisation aus Petroläther erhält man 350 mg Acovenosid-A-di-isopropoxymethyläther, Pp. 74-78 C.

Beispiel. 12

Acovenosid-A-di-n-butoxymethyläther

2 g Acovenosid-xi werden in 30 ml Dimethylformamid und 20 ml Dimethylanilin gelöst, mit 10 g Chlormethyl-n-butyl-äther versetzt, 24 Stunden auf 40 C erwärmt und schließlich mit 700 ml V/asser verdünnt. Anschließend wird

3 mal mit 100 ml Petroläther und 6 mal mit 75 ml Chloroform extrahiert', eingeengt und der Rückstand über 200 g Aluminiumoxyd fraktioniert, wobei man nacheinander die Lösungsmittel Petroläther, Benzol, und das System Benzol-Essigester anwendet. Die 40-50 fo Essigester enthaltenen Benzol-Fraktionen, werden an einer mit Formamid imprägnierten Cellulosesäule mit dem Lösungsmittelsystem n-Heptan-Methyläthylketon 4s1 getrennt.· Aus den Fraktionen 7-12 erhält man 860 mg Ac.ovenosid-A-di-n-butoxymethyläther, .Fp. 53-57°» welcher sich nicht Umkristallisieren läßt.

Beispiel 13 Acovenosid-A-di-ß-chloräthoxymethyläther

2 g Acovenosid-A werden in 30 ml Dimethylformamid und 20 ml Dimethylanilin gelöst, mit 10 g ß-Chloräthyl-chlormethyläther versetzt, 24 Stunden auf 40°C erwärmt und anschließend mit 500 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird

3 mal mit 100 ml Petroläther und 6 mal mit 50 ml Chloroform extrahiert, eingeengt und der !Rückstand über 200 g Aluminiumoxid fraktioiaiert, wobei man nacheinander Petroläther , Benzol und die Lösungsmittelsysteme Benzol-Easigester und Chloroform-Methanol zur Anwendung bringt. Die Essigester-

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Fraktion wird nach Einengung zur Trockne einer multiplikativen "Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 9:1:6:4 unterworfen. Das aus der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird in Chloroform gelöst, mit Tierkohle versetzt, über Silicagel filtriert und eingeengt. Uaoh dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 820 mg Acovenosid-A-di-ß-chloräthoxymethyläther, Fp. 73-77°C.

Beispiel 14
Acovenosid-A-di-allyloxymethyläther

m . -■.■■■ .Λ · ■ ■·■:-■

2 g Acovenosid-A werden in 30 ml Dimethylfo:rmaiiiid_&und 20 ml Dimethyl-, anilin gelöst, mit 10 g Chlormethylallyläther versetzt, und wie im Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, aufgearbeitet und über JLluminiumoxyd vorgereinigt. Die mit dem Lösungsmittelsystein Chloroform-Methanol (1:1) erhaltene Fraktion wird über eine mit Formamid imprägnierte Gellulosesäule mit dem Lösungsmittelgemisch n-Heptan-Methyläthylketon 4s1 aufgetrennt. Das aus den Fraktionen 145-165 erhaltene Rohprodukt wird in Chloroform gelöst, mit Tierkohle gereinigt und über Silicagel filtriert« Man erhält 370 mg Acovenosid-A-di-allyloxymethyläther,]Pp. 59-62 C. -

Beispiel 15

AcovenQsid-A-4'-monoäthoxy-2'-monomethoxymethyläther

770 rag Acovenosid-A-monoäthoxymethyläther werden in 12 ml Dimethylformamid und 12 ml D-iniethylanilin gelöst, und nach Zugabe von 3^9 g ChlordimetHyläther 24 Stunden bei. Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend arbeitet man, wie im Beispiel 11 beschrieben wurde, auf und fraktioniert das Rohprodukt über 60 g Aluminiumoxyd, wobei nacheinander die Lösungsmittel Petroläther und Benzol sowie das Lösungamittelsysiem Benzol-Essigester zur Anwendung kommen. Die 45 ^a/° Essigester enthaltenden Benzol-Fraktionen

_tf_t ORIGINAL INSPECTED

v/erden nach Einengung zur Trockne mit dem Phasengeinisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 15:1:12:4- multiplikativ verteilt. Each der Umkristallisation aus Chloroform-Äther erhält man aus der organischen Phase 510 mg Acovenosid-A-4'-nionoäthoxy-2^l-monomethoxymethyläther, Pp. 127-129°C.

/ Beispiel l6 Acovenosid-A-4^t-iaonomethyl-2'-monoäthoxymethyläther

1 g Acovenosid-A-4'-inonoinethyläther wird in 25 ml Dimethylformamid und 25 ml Dimethylanilin gelöst, nach Zugabe von 5 g Äthylchlormethyläther 24 Stunden auf 4O⁰C erwärmt und schließlich mit 5OQ ml Wasser verdünnt. Anschließend extrahiert man 3 mal mit 100 ml Petroläther und 6 mal mit jeweils l/lO des Gesamtvolumens Chloroform, engt ein und fraktioniert über 75 g Aluminiumoxyd, wobei Petroläther, Benzol und. die Lösungsmittelgemische Benzol-Essigester 4:1 und Chloroform-Methanol 1:1 zur Anwendung kommen. Die zur Trockne eingeengte Chloroform-Methanol-Praktion wird anschließend mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Kethanol-Wasser 9:1:6:4 multiplikativ verteilt. Nach dem Umkristallisieren aus I Chloroform-Petroläther erhält man aus der organischen Phase 450 mg Acovenosid-A-4¹-monomethyl-2^I-monoäthoxy-methyläther, Fp. 76-8Ο C.

Beispiel 17

Acovenosid-A-2'-monoäthyl-4'-monoäthoxymethyläther

830 mg Acovenosid-A-2'-monoäthylather werden in 20 ml Dimethylformamid, und 20 ml Dimethylanilin gelöst, mit 4 g Äthylchlormethyläther 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird über 60 g Aluminiumoxyd fraktioniert, wobei nacheinander die Lösungsmittel Petroläther und Benzol sowie das Lösungsmittelgemisch Benzol-Essigester zur Anwendung kommen. Die 35-50 fo

009834/1921 ORIGINAL INSPECTED

49Q572G -

Sssigester enthaltenen Benzol-Fraktionen werden zur weiteren Trennung über eine mit Formamid imprägnierte Cellulosesäi^le mit dem Lösungsnittelsystem Heptan-Methyläthylketon 1:1 mit einem Zusatz von 1,5 tfo Formamid fraktioniert. Fach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man aus den Fraktionen 6-13 320 mg Acovenosid-Ä-2'-monoäthyl-4'-monoäthoxy-methyläther, Fp. 76-8O⁰C.

Beispiel 18 ..=..-'-'

Acovenosid-A-2' -monomethyl-4¹ -nionoäthoxymethyläther

1 g Acovenosid-A-2'-monomethyläther wird in 15 ml Dimethylformamid-.und 10 ml Dimethylanilin gelöst, mit 5 g Äthylchlormethyläther versetzt, 20 Stunden auf 40 erwärmt und schließlich mit 250 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 3 mal mit je 100 ml Pe'troläther und 6 mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert und der so erhaltene Chloroformextrakt mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstöff-Essiges'ter-Methanol-Vasser 9sl!6;4 gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äther erhält man aus der organischen Phase 430 mg Acövenosid-A-2'-monomethyl-4.¹-monoäthoxymethyläther, Fp. 82-86°C.

Beispiel 19 ^;:

Acovenosid-A-2'-monomethyl-4'-monomethoxymethyläther

1 g Acovenosid-A-2'-monomethyläther wird in 15 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, mit 5g Chlordimethyläther versetzt, 20 Stunden auf 40 C erwärmt und schließlich mit Wasser verdünnt. Die Mischung wird anschließend 3 mal mit je 100 ml Petroläther und 6 mal je 50 ml Chloroform extrahiert. Der erhaltene Chloroformextrakt wird über 100 g Aluminiumoxid fraktioniert, wobei nacheinander 500 ml Petroläther, 500 ml Benzol, 500 ml eines Gemische von Benzol und 20 <?o Essigester und 500 ml

* ORiGiIMALiISiSPECTED

fs

eines Gemische von Chloroform und Methanol (lsi) zur Anwendung kommen. Die Chloroform-Methanol-Fraktion wird zur Trockne eingeengt und zur Abtrennung von nicht umgesetztem Acovenosid-A-2'-monomethyläther mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Esaigester-Methanol-Wasser 3!1:2:2 multiplikativ verteilt. Fach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äther erhält man aus der organischen Phase 450 mg Acovenosid-A-2'-monomethyl-4'· monomethoxymethyläther, Fp« 91-94 C.

ORIGfNAL tNSPECTED ./.

Ό09834/1921

Claims

-44-

P ate η tan s ρ r ti c h e'

l.\ Acovenoaid-A-Derivate der allgemeinen Formel I,

OCH₃ OR

I,

in der die Reste R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen die gege"benenp. falls durch eine gesättigte oderiingeaättigte Alkoxygruppe oder Halogenalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, wobei einer der "beiden Reste R und Rp auch ein Wasserstoffatom sein kann.

ORlOfNAL INSPECTED

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1S
2. Verfahren zur Herstellung von Acovenosid-A-Derivaten der allgemeinen iOrmel I

OH

in der die Reste R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen die gegebenenfalls durch eine gesättigte ofe ungesättigte Alkoxygruppe oder Halogenalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, wobei einer der "beiden Reste "Wasserstoffatom sein kann,

und R auch ein

ORlGINAt INSPECTED

009834/1921

2rff = .' ■' - ■'"■-"■ 4finr 1ΟΓ

O «ujt«!, / J \ .

dadurch gekennzeichnet., daß man Äcpvenosid-A in an sioh bekannter V/eise mit einem geeigneten Ö=Alkylierungsmittel umsetzt»

3Ό Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet₉ daß man als O-AlkylienmgsBiitt-el Dialkylsulfate, gegeteneiifails' in. Anwesenheit einer Base anwendet» - - - . . ■ .

4» Verfahren gemäß Anspruch 2," dadurch gekennzeichnet, daß man als O-Alkylierungsmittel Alkalihalogenide.,, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base anwendet» · . " ·

5« Verfahren gemäß Anspruch 2_S dadurch'"gekennzeichnet, daß .man als "O-Alkylierungsmittel Diazoalkane.unter gleichzeitigem- Zusatz eines milden acidi-fizierenden Katalysators anwendet«

6„ Peroral applizierbare pharmazeu-tische Zubereitungen mit cardiotoner Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gßhalt an Verbindungen der Formel I,

7» Veri,-rendung τοη Verbindungen der Form"©! I zur Herstellung von Arzneimitteln mit cardiotoner Wirkung« " ... . ' ."'. '

n.