BG62972B1 - 7 alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrines, method for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their application for the preparation of medicamentous forms - Google Patents

7 alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrines, method for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their application for the preparation of medicamentous forms Download PDF

Info

Publication number
BG62972B1
BG62972B1 BG103185A BG10318599A BG62972B1 BG 62972 B1 BG62972 B1 BG 62972B1 BG 103185 A BG103185 A BG 103185A BG 10318599 A BG10318599 A BG 10318599A BG 62972 B1 BG62972 B1 BG 62972B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
estra
pentyl
triene
propylamino
methyl
Prior art date
Application number
BG103185A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG103185A (en
Inventor
Rolf Bohlmann
Dieter Bittler
Josef Heindi
Nikolaus Heinrich
Helmut Hofmeister
Hermann Kunzer
Gerhard Sauer
Christa Hegelehartung
Rosemarie Lichtner
Yukishige Nishino
Karsten Parczyk
Martin Schneider
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG103185A publication Critical patent/BG103185A/en
Publication of BG62972B1 publication Critical patent/BG62972B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Abstract

The compoundns can be applied for the preparation of medicamentous forms designed for tumour and hormonal therapy. They show very strong antistrogenous effect. Part of them are pure antiestrogens, and another part have partial estrogenous effect. The substituted 7 alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrines have the formula where the side chain SK means a residue with the formula where m has the value of 4, 5 or 6, n - 0, 1 or 2, x - 0, 1 or 2, A means hydrogen atom or C1-5-alkyl group, B and D are always a hydrogen atom, or C1-5-alkyl group, B & D are always a hydrogen atom, or A & B together mean alkylene group -(CH2)p-c, p is 2,3,4 or 5 and D is hydrogen atom, or A & D together mean alkylene group -(CH2)q- c, q is 2, 3 or 4 and B means hydrogen atom and E is unsubstituted or one or five times fluorinated ethyl residue, or the end substitutent -(CH2)-2-E- of the side chain is optionally substituted by a substituted aryl and heteroaryl residue which is bound directly or by means of mono- di- or trimethylene group to the sulphur atom, R3 means hydrogen atom, carbon residue with up to 8 carbon atoms or residue with the formula where R3' is hydrogen or carbon atom with up to 8 carbon atoms or is phenyl residue, R11 is hydrogen, halogen atom or one nitrooxygroup -O-NO2, R14, R15 alpha,R15 beta, R16 alpha& R16 beta always mean hydrgoen atom or R14 & R15 alpha mean additional bond or methylene bridge, or R15 beta means methylene group and R15 alpha means hydrogen atom, or R15 alpha & R15 beta are alway a methylene group, or R15 beta and R16 beta together form methylene bridge, or R16 alpha or R16 beta means halgen atom or R16 alpha and R16 beta together mean methylidene group and the customary substitutents R14, R15 alpha, R15 beta, R16 alpha and R16 beta are always hydrogen atom, R17' means hydrogen atom in alpha- or beta- position means C1-5-alkyl, C2-5-alkylene or C2-5-alkynyl group or is trifluoromethyl group and R17" is hydrogen atom or residue with formula in which R17''' is hydrogen atom or carbon residue with up to 8 carbon atoms, or when R17' is in alpha- position, R17', together with R14 form ethanol bridge provided that A & B simultaneously do not mean -(CH2)p or A & D togehter do not mean -(CH2)q, at least one substituent of R11, R14, R15 alpha, R15 beta,R16 alpha & R16 beta is not a hydrogen atom. The invention also relates to the physiologically aceptable adjunctive salts of the compounds with organic and inorganic acids. 42 claims, 1 figure

Description

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до заместени 7а/ε-аминоалкил/-естратрини с обща формулаThe invention relates to substituted 7a (ε-aminoalkyl) -estratrins of the general formula

в която страничната верига SK означава остатък с формулаin which the side chain SK represents a residue of formula

-/CH2/m- N - СН - СН- /СН2/п - SOx - /СН2/3 - Е- / CH 2 / m- N - CH - CH / CH 2 / n - SOx - / CH 2/3 - E

I I II I I

А В Д при което m е число 4,5 или 6, п е число 0,1 или 2, х е числото 0,1 или 2,A In E where m is a number 4.5 or 6, n is a number 0.1 or 2, x is a number 0.1 or 2,

А означава един водороден атом или една С 1-5-алкилна група, В и Д означават винаги един водороден атом, илиA represents one hydrogen atom or one C 1-5 -alkyl group, B and D always represent one hydrogen atom, or

А и В заедно означават заедно една алкиленова група -/СН2/р- ,в която р = 2, 3,4 и 5 и D означава един водороден атом или А и D заедно означават една алкиленова група -/СН2/ q-, в която q = 2, 3 или 4 и В означава един водороден атом, иA and B together denote together an alkylene group - / CH 2 / p-, in which p = 2, 3,4 and 5 and D denote one hydrogen atom or A and D together denote an alkylene group - / CH 2 / q-, in which q = 2, 3 or 4 and B represents one hydrogen atom, and

Е означава един незаместен или еднократно- до петкратнозаместен етилов остатък, или крайният заместител -/СН2/3 -Е в страничната верига е заменен с един в даден случай заместен арилов или хетероарилов остатък, който е свързан със серния атом директно или чрез една моно-, ди-, или триметилна група.E stands for one unsubstituted or mono- to five-membered ethyl residue, or the terminal substituent - / CH 2 / 3- E in the side chain is replaced by one optionally substituted aryl or heteroaryl residue which is bonded to the sulfur atom directly or via a mono -, di- or trimethyl group.

R3 означава един водороден атом, един въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или означава един остатък с частичната формула R3’-C/0/в която R3’ означава един водороден или един въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или означава един фенилов остатък,R 3 means one hydrogen atom, one hydrocarbon moiety of up to 8 carbon atoms, or means one moiety of the partial formula R 3 '-C / 0 / in which R 3' represents one hydrogen or one hydrocarbon moiety of up to 8 carbon atoms, or means one phenyl the rest,

R“ означава един водороден атом, един халогенен атом или една нитрооксигрупа -O-NO2,R 'means one hydrogen atom, one halogen atom or one nitrooxy group -O-NO 2 ,

R14, Rlsa, Rl53 и Rl6a и RI6P винаги означават един водороден атом илиR 14 , R ls a, R l5 3 and R l6 a and R I6 P always denote a single hydrogen atom or

R14 и Rl5a означават допълнителна връзка или един метиленов мост, илиR 14 and R 15 a denote an additional bond or one methylene bridge, or

RIJP означава метиленова група и R15 означава един водороден атом, илиR 1J P represents a methylene group and R 15 represents a hydrogen atom, or

R15a и R15P винаги означават една метиленова група, илиR 15 a and R 15 P always denote one methylene group, or

R‘sa и RI6P заедно означават един метиленов мост, или R16 или R'6 означава един халогенен атом илиR 's a and R I6 P together denote a methylene bridge, or R 16 or R' 6 represents a halogen atom or

R16a и R1 β заедно означават една метилиденова група и обичайните заместители R14, R15a R'5P, Rl6a и R,6p винаги означават един водороден атом, алкинилна група или една трифлуорметилна група и R17 означава един водороден атом или един остатък с частична формула R17” -С/ 0/-, в която R17’ означава водороден атом или един въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома, или, когато R17' се намира на a-място, R17' заедно с R14 означават етанов мост, при условие, че, когато А и В заедно не означават -/СН2/р или А и D заедно не означават -/CH2/q, наймалко един от заместителите Ru, R14, R15a, RI5P, Ri<>a и RI6P, не е водороден атом, както и техните физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини.R 16 a and R 1 β together represent a methylidene group and the usual substituents R 14, R 15 a R '5 P, R l6 a, and R, 6 p in each case denote a hydrogen atom, an alkynyl group or a trifluoromethyl group and R 17 represents one hydrogen atom or one moiety of the partial formula R 17 '-C / O / -, in which R 17 ' means a hydrogen atom or one hydrocarbon moiety of up to 8 carbon atoms, or when R 17 'is in the a-position, R 17 'together with R 14 denote the ethane bridge, provided that when A and B together do not represent - / CH 2 / p or A and D together do not mean - / CH 2 / q, at least one of the substituents or R i , R 14 , R 15 a, R I5 P, RI> a, and RI6 P, is not a hydrogen atom, as are their physiologically tolerable addition salts with organic and inorganic acids.

Изобретението се отнася до съединенията с обща формула I и до фармацевтични препарати, съдържащи техните физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини, както и до приложение на съединенията за получаване на лекарствени средства. За предпочитане е в съединенията с обща формула I намиращият се в странична верига азотен атом да бъде отделен чрез 5 метиленови групи от въглероден атом 7 на стероидния скелет.The invention relates to the compounds of general formula I and to pharmaceutical preparations containing their physiologically acceptable organic and inorganic acid addition salts, and to the administration of the compounds for the preparation of medicaments. Preferably, in the compounds of general formula I, the nitrogen atom in the side chain is separated by 5 methylene groups from the carbon atom 7 of the steroid skeleton.

Когато А означава една алкилна група с до 5 въглеродни атома, тя е метална, етилна, пропилна, изопропилна, бутална, изобутилна, трет.-бутилна, фенилна, изофенилна, или неофенилна група, но за предпочитане е А да означава метална група.When A represents an alkyl group of up to 5 carbon atoms, it is a metal, ethyl, propyl, isopropyl, piston, isobutyl, t-butyl, phenyl, isophenyl, or neophenyl group, but preferably A is a metal group.

Индексът η може да има стойности 0,1 или 2, при което ако А означава един водороден атом или алкилна група с до 5 въглеродни атома, стойността е за предпочитане 1 /стойността на п/, така, че азотният и серният атом да бъдат разделени с 3 метиленови групи.The index η may have values of 0.1 or 2, where if A represents a hydrogen atom or an alkyl group of up to 5 carbon atoms, the value is preferably 1 (the value of n) such that the nitrogen and sulfur atoms are separated with 3 methylene groups.

Азотният атом може да бъде съставна част на един 4 до 7 членен, съответно 5 до 7 членен хетероцикъл, който е заместен на 20-ро, (съответно 3-то място, с остатък от страничната верига -/СН2/о - SOx - /СН2/3 - Е.The nitrogen atom may be an integral part of a 4 to 7 membered, respectively 5 to 7 membered heterocycle, which is substituted on the 20th, (respectively 3rd, with the remainder of the side chain - / CH 2 / o - SOx - / CH 2/3 - E.

За предпочитане А и В заедно означават една триметилна група, това означава, че те образуват заедно с азотния атом и прилежащия до него въглероден атом един заместен на 2- ро място пиролидинов пръстен.Preferably A and B together represent one trimethyl group, that is, they together with the nitrogen atom and the adjacent carbon atom form a pyrrolidine ring substituted at the 2-position.

В последния случай стойността на η е за предпочитане 0, стойностат на х е за предпочитане също 0.In the latter case, the value of η is preferably 0, the value of x is also preferably 0.

Серният атом в страничната верига може да бъде обикновен серен мост /сулфид/, сулфон или сулфоксид. За предпочитане са сулфидити.The sulfur atom in the side chain may be a simple sulfur bridge (sulfide), sulfone or sulfoxide. Preferably sulfides.

Като остатък Е се има предвид незаместен или еднократно до петкратно флуориран етилов остатък; като значение за Е е за предпочитане перфлуорният остатък.The residue E is an unsubstituted or one to five times fluorinated ethyl residue; the value of E is preferably the perfluorine residue.

Когато страничният заместител -/СН2/3 - Е в страничната верига е заменен с един, в даден случай заместен арилов или хетероарилов остатък, свързан директно или чрез моно-, ди-, или триметилна група със серния атом, то тогава ариловият остатък е за предпочитане един фенилов остатък. В случаите, когато е хетероарилов остатък, за предпочитане е той да бъде 2-фурилов или 2 - тиенилов остатък. Като заместител в този арилов или хетероарилов остатък може да бъде например една пентафлуоретилова или трифлуорметилова група. За предпочитане е обаче една трифлуорметилна група и тя отново да бъде за предпочитане на 4 - то място в един фенилов остатък. Един 2-фурилов или 2-тиенилов остатък може да бъде отделен от серния атом за предпочитане чрез една метиленова група.When the side substituent - / CH2 / 3 - E in the side chain is replaced by one, optionally substituted aryl or heteroaryl moiety bonded directly or via a mono-, di- or trimethyl group to the sulfur atom, then the aryl moiety is for preferably one phenyl residue. In the case of a heteroaryl moiety, it is preferably 2-furyl or 2-thienyl. For example, a pentafluoroethyl or trifluoromethyl group may be substituted in this aryl or heteroaryl moiety. However, it is preferable to have one trifluoromethyl group and again it is preferably in 4th place in one phenyl residue. A 2-furyl or 2-thienyl moiety may be separated from the sulfur atom preferably via a methylene group.

Като заместители R3 към 3-тия кислороден атом се има предвид на първо място например водороден атом. Хидроксилната група може също така да бъде етерифицирана с един прав или разклонен, наситен или ненаситен въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома, например един метилов, етилов, пропилов, изопропилов, бутилов, изобутилов, третичен бутилов, пентилов, изопентилов, неопентилов, хептилов, хексилов или откилов остатък, или да бъде естерифициран с един ациолв остатък R3’-C/О/-, в който R3’ означава един водороден атом или въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или означава един фенилов остатък.As substituents R 3 to the 3rd oxygen atom, for example, a hydrogen atom is considered. The hydroxyl group may also be esterified with one straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon moiety of up to 8 carbon atoms, for example one methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl a hexyl or branched moiety, or to be esterified with one aciol moiety R 3 '-C (O) -, in which R 3' represents one hydrogen atom or a hydrocarbon moiety of up to 8 carbon atoms or represents one phenyl moiety.

При заместителите R11 се имат предвид например водороден атом, халогенен атом /F, С1, Вг, I/ или една нитрооксигрупа. За предпо читане е обаче един флуорен атом. Когато R11 означава един водороден атом или А и В са поотделно -/СН2/р - или А и D означават поотделно -/CH2/q, тогава D - пръстенът има заместване от групата 14,15-двойна връзка; 14а, 15аметилен, 15Р-метил, 15,15-диметил, 15β, 16βметилен, 16а или 16β - халоген, но за предпочитане трябва да се посочат 16β-φлyop, 16-метилиден или 14а, 17а-етано. За предпочитане е обаче една ^-метална група или 16а-флуорен атома.For the substituents R 11 , for example, a hydrogen atom, a halogen atom (F, Cl, Br, I) or a nitroxy group are considered. However, one fluorine atom is preferred. When R 11 denotes one hydrogen atom or A and B are each independently - / CH 2 / p - or A and D denote separately - / CH 2 / q, then the D - ring has a substitution from the group 14,15-double bond; 14a, 15amethylene, 15P-methyl, 15,15-dimethyl, 15β, 16βmethylene, 16a or 16β-halogen, but preferably 16β-phenyl, 16-methylidene or 14a, 17a-ethano should be mentioned. Preferably, however, is a N-metal group or a 16a-fluorine atom.

R17 винаги е в а- или β-форма.R17 is always in α- or β-form.

В случаите, когато е налице една С1-С5 алкилна група, тя може да бъде метална, етална, пропилна, изопропилна, бутална, изобутилан, трет.-бутилна, пентална, изопентилна или неопентилна група. Като С2-5-алкенилна група може да бъде посочен например винилов или алилов остатък. Представители на една С2-5-алкинилна група са например етанилов и 1-пропинилов остатък.Where a C1-C5 alkyl group is present, it may be a metal, ethylene, propyl, isopropyl, piston, isobutyl, tert-butyl, pental, isopentyl or neopentyl group. For example, a C2-5-alkenyl group may be a vinyl or allyl moiety. Representatives of a C2-5-alkynyl group are, for example, ethanyl and 1-propynyl moieties.

Когато R17' е постоянно в а форма, то тогава значението й е един водороден атом, една метална или трифлуорметилна група или образува заедно с R14 етанолов мост.When R 17 'is in constant a form then its meaning is one hydrogen atom, one metal or trifluoromethyl group or forms together with R 14 an ethanol bridge.

За R17' в β-позиция трябва да бъдат посочени предимно една метална група и един водороден атом като предпочитани значения.To R 17 'in the β-position has to be mentioned preferably a methyl group and a hydrogen atom as preferred meanings.

Особено предпочитани са онези съединения с обща формула I, в които страничната верига SK може да бъде както остатък с частична формулаParticularly preferred are those compounds of general formula I in which the side chain SK may be as a residue of partial formula

-/CH2/j-N(CH3)-/CH2/3-SOx - /СН2/3 CjF3 в която х 0,1 или 2 или -/СН2/3 - N(A)(CHB)-CH2-S- /СН2/3- C2Fj с А + В = - (СН2)3. В последния случай съединенията имат един 17аводороден атом.- / CH 2 / j -N (CH 3) - / CH 2/3-SOx - / CH 2/3 CjF 3 in which x 0.1 or 2 or - / CH2 / 3 - N (A) (CHB ) -CH 2 -S- / CH 2/3 - C 2 Fj with a + B = - (CH 2) 3. In the latter case, the compounds have one 17hydrogen atom.

За образуване на киселинноприсьединителни соли са подходящи органични и неорганични киселини, които са позната на средния специалист за образуване на физиологично поносими соли. Като присъединителни соли с киселини могат да бъдат посочени предимно хидрохлоридите и метансулфонатите.Organic and inorganic acids, which are known to one of ordinary skill in the art of forming physiologically tolerable salts, are suitable for the formation of acid addition salts. Acid addition salts are preferably hydrochlorides and methanesulfonates.

Посочените по-долу съединения съгласно изобретението са особено предпочитани:The following compounds of the invention are particularly preferred:

14.17- етано-7а-/5- (N-Menui-N-3(4,4,5,5,5,пентафлуорпенталитао) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5( 10) -триен-3,17Р-диал14.17-Ethano-7a- / 5- (N-Menui-N-3 (4,4,5,5,5, pentafluoropentalitao) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17P-dial

14.17- етано- 7а-/5-) N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино (пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗθπ14.17-ethano-7a- / 5-) N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino (pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17β-ΛΗθπ

3,17β-ΛΗΒαετοΙκ:Η-14α, 17а-етано-7а-/5 (Ν3,17β-ΛΗΒαετοΙκ: Η-14α, 17α-ethano-7α- / 5 (Ν

Μσπνι-Ν-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триенΜσπνι-Ν-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene

14,17-етано-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропил-амино) -пентил/ естра-1,3,5 (10)-триен-3,173-диол14,17-ethano-7a- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -propyl-amino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) - triene-3,173-diol

17а-трифлуорметил-7а-/5- (Ν-Μβτππ-Ν-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио(-пропиламино)пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-/ρκυι17α-Trifluoromethyl-7α- / 5- (Ν-Μβτππ-Ν-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio (-propylamino) pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17β- / ρκυι

15β, 16β-Μετ3Ηθ-17α-Μετ№ΐ-7α-/5-(Ν-ΜεΏυιΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17 β-диол15β, 16β-Μετ3Ηθ-17α-Μετΐΐ-7α- / 5- (Ν-ΜεΏυιΝ-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / -estra-1,3, 5 (10) -triene-3,17 β-diol

15β, ^-метано-17а-метил-7а/5-(1Ч-метилΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино)-пентил/естра-1,3,5 (10)-триен-3,^-диол15β, N-Methano-17a-methyl-7a / 5- (1H-methyl-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3, ^ - diol

15β, 1 όβ-метано-17α-/5- (Ν-Μετίνι-Ν-3- (4,4,15β, 1 όβ-methano-17α- / 5- (Ν-Μετίνι-Ν-3- (4,4,

5.5.5- пентафлуор-пентасулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Λκαπ5.5.5- pentafluoro-pentasulfonyl) -propylamino) pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-Λκαπ

15β, 16β-Μβτ3Η0-7α-/5-N-Mermi-N-3- (4,4,5,15β, 16β-Μβτ3Η0-7α- / 5-N-Mermi-N-3- (4,4,5,

5.5- пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5- (10) -триен-3,17β-№οπ5.5- pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl / -estra-1,3,5- (10) -triene-3,17β-oοπ

15β-Μετ3Ηθ-7α-/5- (N-Meran-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуор-пентилтио (-пропиламино/-фенил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΑΗαπ15β-Μετ3Ηθ-7α- / 5- (N-Meran-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoro-pentylthio (-propylamino / -phenyl) estra-1,3,5 (10) -triene- 3,17β-ΑΗαπ

15β, 17а-диметил-7а-/5- (N-Mermi-N-3- (4,4,15β, 17α-dimethyl-7α- / 5- (N-Mermi-N-3- (4,4,

5.5.5- пентафлуор-фенилтио) -пропиламино (фенил /-естра-1,3,5(10) -триен-3,1 7Р-диал β-φлyop-7α-/ 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио (-пропиламино (-пентил/естра 1,3,5(10)-3, ^-диол β-φлyop-7a-/5N-MeTmi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентасулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗαπ5.5.5- pentafluoro-phenylthio) -propylamino (phenyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P-dial β-phenyl-7α- / 5- (N-Merwi-N-3 - (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio (-propylamino (-pentyl / ester 1,3,5 (10) -3, N-diol β-fluorop-7a / 5N-MeTmi-N-3- (4 , 4,5,5,5pentafluoropentasulfinyl) -propylamino) -pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-ΛΗαπ

11β-7α-/5-(Ν-ΜετΗΛ-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентасулфонил (-пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,17 β-диол ба-флуор-17а-метил-17а-/5- (N-Merwi-N-11β-7α- / 5- (Ν-ΜετΗ Λ -Ν-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentasulfonyl (-propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 β-diol ba-fluoro-17a-methyl-17a- / 5- (N-Merwi-N-

3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио(-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Ακαπ ба-флуор-17β-ΜετΜΠ-17а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio (-propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-Ακαπ-fluoro-17β-ΜετΜΠ-17a- / 5- (N-Menui-N-

3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,173-diol

17а-флуор-17а-метил-7а- (5- (N-Merwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфинил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диол17a-fluoro-17a-methyl-7a- (5- (N-Merwi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentasulfinyl) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10 ) -triene-3,17β-diol

16а-флуор-17а-метил-7а-/5 (N-Merwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуоропентасулфонил (-пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диoл16a-fluoro-17a-methyl-7a- / 5 (N-Merwi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentasulfonyl (-propylamino) -pentyl) estra-1,3,5 (10) - triene-3,17β-diol

16а-флуор-7а-/5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10)триен-3,^-диол16a-fluoro-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) triene-3, 4 -diol

16а-флуор-7а-/5-(Н-метил-Ь1-3-(4,4,4,5,5, 5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,17а-диол16a-fluoro-7a- / 5- (N-methyl-L1-3- (4,4,4,5,5, 5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene -3,17a-diol

16а-флуор-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентасулфинил (-пропиламино (-фенил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗοη16a-fluoro-7a- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentasulfinyl (-propylamino (-phenyl-estra-1,3,5 (10)) triene-3, 17β-ΛΗοη

16а-флуор-7а-5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентасулфонил) пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-φ«ιπ16a-fluoro-7a-5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentasulfonyl) propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β -φ «ιπ

7a-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлурпентилтио) -пропиламино (-пентил /-естра-1,3,5 (10) ,14-тетраен-3,^-диол7- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentaflurpentylthio) -propylamino (-pentyl) -estra-1,3,5 (10), 14-tetraene-3 , ^ - diol

7а-/'5- (N-Me™i-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфинил(-пропиламино(-пентил/-естра-1,3, 5 (10), 14-тетраен-3,173-диал7a - / '5- (N-Me ™ iN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentasulfinyl (-propylamino (-pentyl) -estra-1,3,5 (10), 14-tetraene- 3,173 dial

Ία/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3, 5(10),14-тетраен-3,^-диол/Α / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentasulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10), 14-tetraene-3, ^ -diol

Ία-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил (-пиролидин-1 -ил) -пентил-естра-1,3,4 (10) -триен-3,17β-ΑΗαπΊα- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl (-pyrrolidin-1-yl) -pentyl-estra-1,3,4 (10) -triene-3, 17β-ΑΗαπ

Ία-/5-((2R) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил (-пиролидин-1 -ил) -пентил/ -есгра-1,3, 5 (10)-триен-3,17β-ΑπαπΊα- / 5 - ((2R) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl (-pyrrolidin-1-yl) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17β-Απαπ

17а-метил-7а-/5-(5- (2-4,4,5,5,5,-пенгафлуорпентилтиометила (-пиролидин- 1-ил) -пентил/естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗθπ р-флуор-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентилтиометил (-пиролидин-1-ил) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол17a-methyl-7a- / 5- (5- (2-4,4,5,5,5, -pengafluoropentylthiomethyl (-pyrrolidin-1-yl) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene -3,17β-ΛΗθπ p-fluoro-7α- / 5- (2- (4,4,5,5,5, -pentafluoropentylthiomethyl (-pyrrolidin-1-yl) -pentyl) -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,1-diol

113-флуор-17а-метил-7а/5-((28)-2-(4,4,5,113-fluoro-17α-methyl-7α / 5 - ((28) -2- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтиометил (-пиралидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5.5-pentafluoropentylthiomethyl (-pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3, N-diol β-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- ((2S) - 2- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентасулфонилметил) -пиралвдин1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗθπ β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5.5-pentafluoropentasulfonylmethyl) -pyralvidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-πθπ β-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- ((2S) -2 - (4,4,5,

5,5-пентафлуорпентасулфонилметил) (пиролидин1 -ил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-/π«ιπ5,5-pentafluoropentasulfonylmethyl) (pyrrolidin1-yl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β- / π π

7а/5- ((2S) -2-4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфонилметил (-пиралидин-1-ил/-пентил-есгра-1, 3,5(10) -тирен-3,1 Τβ-диол7a / 5- ((2S) -2-4,4,5,5,5-pentafluoropentasulfonylmethyl (-pyrrolidin-1-yl) -pentyl-egr-1, 3,5 (10) -thyrene-3,1 Τβ -diol

7a-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил-естра- 1,3,5-(10) -триен-3,17β-Λ№>π флуор-17а-метил-7-а-/5-(1Ч-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио (-пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-#οι β-флуор-! 7а-метил-7а-/5- (Nmctwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропил3ΜΗΗθ)-πβΗτππ)-βσΓρΒ-1,3,5(10)-τρΗεΗ-3,17β-ΛΗαπ7- [5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl-estra-1,3,5- (10) -triene-3 , 17β->Λ> π fluoro-17a-methyl-7-a- / 5- (1H-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio (-propylamino) pentyl) -estra-1 , 3,5 (10) -triene-3,17β- # οι β-fluoro-7α-methyl-7α- / 5- (Nmctwi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) - propyl3ΜΗΗθ) -πβΗτππ) -βσΓρΒ-1,3,5 (10) -τρΗεΗ-3,17β-ΛΗαπ

Щ-флуор-17а-метил-7а/5-(Ь1-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Λπαπ β-флуор-7α-/5-Ν-Μετιυι-Ν-2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -етиалмино) -пентил/ естра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-/π«Μ β-φлyop-7α-/5-(N-мeτил-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3хидрокси-естра-1,3,5(10) -триен-17-онN-fluoro-17a-methyl-7a / 5- (L1-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -Triene-3,17β-Λπαπ β-fluoro-7α- / 5-Ν-Μετιυι-Ν-2- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -ethylamino) -pentyl / estra-1,3,5 ( 10) -Triene-3,17β- / πβ-β-phenylop-7α- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / -3hydroxy -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

I lβ-φлyop-7a-/6-(N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диолI lβ-flopylop-7a-6- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -hexyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3,173 -diol

II β-φлyop-7a-/6- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентанулфинил) -пропиламино) -хексил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-®ιαπII β-Fluorop-7- / 6- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanulfinyl) -propylamino) -hexyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17β-®ιαπ

1^-флуор-7а-(5 /5-/(К-3-(фуран-2-илметилтио) -пропил) -пропил) -П-метиламино/-пентил) -естра-1,3,5(10) -триен-3,17Р-диал β-φлyop-7a- (5) /N-метил- (N-З- (тиофен-N-Fluoro-7a- (5/5 - / (N-3- (furan-2-ylmethylthio) -propyl) -propyl) -N-methylamino / -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -Triene-3,17P-dial-β-φylop-7a- (5) / N-methyl- (N-3- (thiophene-

2-илметилтио) пропил) -амино/-пентил) -естра-1,3, 5(10) -триен-3,17β-ΑΗθπ β-φлyop-7a/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилтиометил)-пиролидин (-1-ил) пентил/-естра -1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΑΗ0Λ β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,2-ylmethylthio) propyl) -amino / -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-ΑΗθπ β-fluorop-7a / 5- ((2S) -2- (4-trifluoromethylthiomethyl) ) -pyrrolidin (-1-yl) pentyl / -estra -1,3,5 (10) -triene-3,17β-ΔΗ0β-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфинил метил) -пиролидин- 1 -ил) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол β-флуор-17а-метил-7а-/ 5- ((2R) -2- (4,4,5.5-pentafluoropentanesulfinyl methyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol β-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- ((2R) -2 - (4,4,

5.5.5- пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 ил) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен 3,17 β-диол β-φлyop-7a-/ 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентилтиометил (-пиролидина-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-φ«Μ β-φν^ορ-7α-/5-( (2S) -2 (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/естра-1,3,5(10) -триен-3,17р-диол β-φ^ορ-7α-/5- ((5 2S) -2- (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол.5.5.5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene 3,17 β-diol β-fluorop-7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5, -pentafluoropentylthiomethyl (-pyrrolidin-1-yl) -pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-φα-β-φν ^ ορ -7α- / 5- ((2S) -2 (4,4,5,5,5, -pentafluoropentanesulfinylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17β-diol β-φ ^ ορ-7α- / 5- ((5 2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl / estra-1,3 , 5 (10) -triene-3,173-diol.

Съединенията с обща формула I притежават и проявяват много висока антиестрогенна активност.The compounds of general formula I possess and exhibit very high anti-estrogenic activity.

При съединенията съгласно изобретението става дума както за чисти естрогени, така също и за така наречените парциални антагонисти, а това означава антиестрогени с естрогенно парциално действие, например Тамоксифен или Ралоксифен. Агонистичното, естрогенно действие на съединенията съгласно изобретението, обаче е в ясно изразена по-слаба степен от това на Тамоксифена. Противно на Тамоксифена при парциалните антагонисти с обща формула I съгласно изобретението се наблюдава естрогенно действие с тъканна селективност. Агонистичното дей ствие се проявява особено спрямо костите, в сърдечно-съдовата система и при централната нервна система /ЦНС/. В матката не се наблюдава никакво агонистично действие.The compounds of the invention are both pure estrogens and so-called partial antagonists, which means anti-estrogens with estrogenic partial action, for example tamoxifen or raloxifene. However, the agonistic, estrogenic action of the compounds of the invention is less pronounced than that of Tamoxifen. In contrast to tamoxifen, partial antagonists of the general formula I according to the invention have estrogenic action with tissue selectivity. The agonistic action is especially manifested against the bones, in the cardiovascular system and in the central nervous system (CNS). No agonistic action was observed in the uterus.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Съединения с антиестрогенни свойства, т.е. вещества с потискащо спрямо естрогени действие, са познати и описани многократно досега.Compounds with anti-estrogenic properties, i. estrogen-suppressing substances have been known and described many times before.

Като най-близки структурно до съединенията с обща формула I съгласно изобретението, могат да бъдат посочени съединенията, описани в ЕР-А 0 138 504, които са стероидни производни и измежду тях по-специално 7 А-/9-(4,4,5,5,5,пентафлуорпентилсулфинил) -n-нонил/-естра1,3,5(10)-τρΗβΗ-3,17β-#κυι (ЕР-А О 138 504, стр. 58, предпоследното съединение). Това съединение се използва сега за клинично въздействие върху хормонално зависими тумори (рак на гърдата) и е за момента най-доброто съединение, т.е. то е съединението с най-силно изразено антиестрогенно действие, принадлежащо към групата на стероидните производни.The compounds described in EP-A 0 138 504, which are steroidal derivatives, and in particular 7 A- / 9- (4,4, 5,5,5, pentafluoropentylsulfinyl) -n-nonyl] -estra 1,3,5 (10) -τρΗβΗ-3,17β- # κυι (EP-A O 138 504, p. 58, penultimate compound). This compound is now used for clinical effects on hormone-dependent tumors (breast cancer) and is currently the best compound, ie. it is the compound with the most pronounced anti-estrogenic action belonging to the group of steroid derivatives.

Фармацевтичните състави, съдържащи полови стероиди, със стероидна структура, в която на позиция 7а в страничната верига се намира най-малко един друг заместител на място 14, 15 или 16, са предмет на ЕР- А 0 367 576 и са също така близко решение от нивото на техниката.Pharmaceutical compositions containing sex steroids having a steroidal structure in which at least 7 other substituents in position 14, 15 or 16 are located in the side chain are subject to EP-A 0 367 576 and are also a close solution from the prior art.

Голям брой разнообразни съединения - такива със стероиден произход, както и такива сA large number of various compounds - such as those of steroid origin, as well as those with

2-фенилиндал-структура, действащи като антиестрогени и/или потискат естрогеновата биосинтеза, са публикувани във WO 93/10741.2-Phenylindal structures acting as antiestrogens and / or suppressing estrogen biosynthesis are published in WO 93/10741.

Други стероидни антиестрогени, съдържащи един 1 Ιβ-фенилов остатък, са описани в ЕР AS 0 384 842 и 0 629 635.Other steroidal anti-estrogens containing one 1β-phenyl moiety are described in EP AS 0 384 842 and 0 629 635.

При съединенията съгласно изобретението става дума за антиестрогени с по-силно антиестроегнно действие, отколкото е действието на споменатия 7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил) -n-нонил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол.The compounds according to the invention are antiestrogens with a stronger antiestrogenic action than the action of said 7a- / 9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) -n-nonyl] -estra-1,3. 5 (10) -triene-3,17β diol.

Съединенията с обща формула I съгласно изобретението се отличават от познатите вече стероидни производни от ЕР - А 0 138 504 и ЕРА 0 367 576 с нов вид странична верига към 7-я въглероден атом на стероидния скелет. Тази структурна модификация води до съединения с особено високо антиестрогеново действие, което може да бъде доказано с трансактивиращ тест.The compounds of general formula I according to the invention differ from the already known steroid derivatives of EP - A 0 138 504 and EPA 0 367 576 with a new kind of side chain to the 7th carbon atom of the steroid skeleton. This structural modification results in compounds having a particularly high anti-estrogen activity, which can be demonstrated by a transactivation test.

В сравнение със съединенията от ЕР - А 0 138 504, съединенията с обща формула I съгласно изобретението, се отличават освен с наличието на заместване към 11-я въглероден атом още и/ или с Д-пръстен (с изключение на случая, в който А и В заедно означават -(СН2)р- или А и D заедно означават -(СН2)о-. В сравнение със съединенията от ЕР - А 0 367 576 съединенията с обща формула I съгласно изобретението могат да имат към 11-ия въглероден атом и/ или в Dпръстена същите или и други заместители.Compared to the compounds of EP-A 0 138 504, the compounds of general formula I according to the invention differ except in the presence of substitution by the 11th carbon atom and / or the D-ring (except in the case where A and B together denote - (CH 2 ) p - or A and D together denote - (CH 2 ) o- Compared to the compounds of EP - A 0 367 576 the compounds of general formula I according to the invention may have at the 11th carbon atom and / or in the ring the same or other substituents.

Извън обхвата в дефиницията на обща формула I остават описаните съединения от непубликувания преди това патент DE Р196 22 457.Outside the scope of the definition of general formula I, the compounds of the previously unpublished patent DE P196 22 457 are disclosed.

Антиестрогенното действие на съединенията съгласно изобретението се определя втрансактивиращтест (Demirpence Е., Duchesne M.-J., Badia Е., Gagne D. und Pons M.: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF - 7- Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenis Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol.46, No 3, 355 - 364 (1993) und Berry M., Metzger D.Chambon P.: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the celltype and promoter - content dependent agonistic of the anti estrogen 4-hydroxytamoxyfen; The EMBO Journal Vol. 9, 2811-2818(1990).The anti-estrogenic action of the compounds according to the invention is determined by transactivation test (Demirpence E., Duchesne M.-J., Badia E., Gagne D. und Pons M .: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF - 7-Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenis Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3, 355 - 364 (1993) und Berry M., Metzger D. Chambon P.: Role of two activating domains of the estrogen receptor in the celltype and promoter - content dependent agonist of the anti-estrogen 4-hydroxytamoxyfen; The EMBO Journal Vol 9, 2811-2818 (1990).

Хела клетките са нестабилни с хуманни естрогенни рецептори - Експресвектор (HEGO) и Vit - ТК - CAT рецептори. MVLN - клетките са стабилно трансфицирани с Vit - ТК - LUC. Силата на естрогенното действие се определя в присъствие на 0,1 пМ естрадиол.Hela cells are unstable with human estrogen receptor-expressor (HEGO) and Vit-TK-CAT receptors. MVLN cells were stably transfected with Vit - TK - LUC. Estrogenic potency is determined in the presence of 0.1 nM estradiol.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

ICJ0 - стойностите на новите съединения са в наномаларната област. В хела клетките, както и в MVLN-клетките за съединенията от примери 12, 15, 18,25, 29, 31 и 36, както и за 7а-/9-(4,4,IC J0 - the values of the new compounds are in the nanomolar range. In hela cells, as well as in MVLN cells for the compounds of Examples 12, 15, 18,25, 29, 31 and 36, as well as for 7a- / 9- (4,4,

5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил) -n-нонил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол стойностите на ICJ0 са следните: (тестуването е направено съгласно посочените по-горе литературни източници):The 5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) -n-nonyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P-diol IC 50 values are as follows: (Tested according to the literature cited above ):

Съединение Compound 1С<„ 1C <" [пМ] [nM] Хела клетки Hela cells MVLN-клеткг MVLN-cell Пример 12 Example 12 0,06 0.06 2,4 2.4 Пример 15 Example 15 0,60 0.60 1,4 1.4 Пример 18 Example 18 0,05 0.05 0,13 0.13 Пример 25 Example 25 0,06 0.06 0,15 0.15 Пример 29 Example 29 0,13 0.13 0,2 0.2 Пример 31 Example 31 0,1 0.1 0,2 0.2

Пример 36 Example 36 0,05 0.05 0,4 0.4 препоръчано съединение 7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентасулфинил) -нонил/-естра -1,3,5 (10) -триен-1,17β диол recommended compound 7a- / 9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentasulfinyl) -nonyl) -estra -1,3,5 (10) -triene-1,17β diol 0,5 0.5 6,0 6.0

В тестовете in vivo се потвърждава предимството на съединенията съгласно изобретението пред 7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил (-нонил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол. Провеждат се следните описани по-долу тестове:The in vivo tests confirm the advantage of the compounds of the invention over 7a- [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl (-nonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P The following tests are performed below:

1/ Тест за нарастване на матката при инфантилни плъхове, р.о. (тест за естрогенно действие)1 / Test for uterine growth in infantile rats, p.o. (estrogen test)

2/ Туморен тест: антитуморно действие върху хормонално зависим мамакарцином2 / Tumor test: antitumor effect on hormone-dependent mammacarcinoma

DMBA* - индуциран мамакарцином при плъхове * = диметилбензантраценDMBA * - mammacarcin-induced in rats * = dimethylbenzanthracene

1. Тест за нарастване на матката при инфантилни плъхове (антиестрогенно действие)1. Test for uterine growth in infantile rats (anti-estrogenic action)

Принцип на методаPrinciple of the method

При гризачи матката реагира след приемането на естрогени чрез повишаване теглото (както пренасяне, така и натрупване на вода). Това нарастване може да бъде потиснато чрез едновременно приемане на съответна доза антиестрогенно действащо съединение.In rodents, the uterus responds after estrogen administration by weight gain (both transport and accumulation of water). This increase may be suppressed by the simultaneous administration of an appropriate dose of an anti-estrogenic compound.

ЖивотниAnimals

Инфантилни женски плъхове с тегло 35 - 45 g в началото на опита, за всяка доза по 5 - 6 животни.Infantile female rats weighing 35-45 g at the start of the experiment, for each dose of 5-6 animals.

Преработване в препарат /формулиране/ и приложение на субстанциитеProcessing into preparation / formulation / application of substances

За орално прилагане субстанциите се разтварят в 1 част етанол (Е) и се смесват с 9 части фъстъчено масло (ЕО).For oral administration, the substances were dissolved in 1 part ethanol (E) and mixed with 9 parts peanut butter (EC).

Подготовка за опита (опитна постановка)Preparing for the experiment (test setting)

Доставят се само млади плъхове, отделени от майките, които се оставят в продължение на един ден да привикнат преди третирането и веднага след това им се дава храна - може и в клетката. Третирането се провежда в продължение на 3 дни един път дневно с комбинация от 0,5 mg Естрадиол бензоат (ЕВ). ЕВ се прилага винаги инжекционно - подкожно (в.с.), а тестубстанцията се приема орално (р.о). 24 часа след последното прилагане животните се претеглят, умъртвяват се и се изваждат матките им. От препарираните матки се установява теглото на влагата (без съдържанието).Only young rats, separated from mothers, are delivered, which allow them to adjust for one day before treatment and are immediately given food - perhaps in the cell. The treatment was carried out for 3 days once daily with a combination of 0.5 mg estradiol benzoate (EB). EV is always given by injection - subcutaneously (VS) and the test substance is taken orally (p.o.). 24 hours after the last administration, the animals are weighed, killed and their uterus removed. From the stuffed uterus, the weight of moisture (without content) is established.

КонтролиControls

Негативна контрола: форми (Е/ЕО, 0,2 ml/ животно/ден позитивна контрола: 0,5 mg ЕВ/ 0,1 ml/ животно/денNegative control: forms (E / EC, 0.2 ml / animal / day positive control: 0.5 mg EB / 0.1 ml / animal / day

Резултати от изследванетоResults of the study

От относителните тегла на органите (mg/100 g телесно тегло) за всяка група се осредняват стойностите със стандартно отклонение (X + SD), осреднява се също така разлика за контролната група (ЕВ) при Дунет теста (р< 0,05). Установяването на потискането (в %) спрямо контролата -ЕВ-контрола се осъществява с програма. Относителното действие на изпитваните субстанции се осредянва с помощта на ковариантен и регресионен анализ.From the relative organ weights (mg / 100 g body weight), the standard deviation values (X + SD) were averaged for each group, and the difference for the control group (EB) averaged over the Dunnet test (p <0.05). Determination of the suppression (in%) against the control -EB control is carried out with a program. The relative action of the test substances is averaged using covariance and regression analysis.

Антиутеротропно действие при плъховеAnti-urotropic action in rats

Съединение от пример Compound of Example 0,1 mg\kg р.о % потискане 0.1 mg / kg p.o.% suppression ic50 ic 50 12 12 91 91 0,01 0.01 15 15 33 33 0,24 0.24 18 18 16 16 >0,30 > 0.30 29 29 80 80 0,01 0.01 31 31 71 71 0,04 0.04 36 36 62 62 0,03 0.03 препоръчано recommended съединение compound Ζ М 182 780 182 M 182 780 8 8 0,39 0.39

Резултатите показват многократно повисоко антиестрогенно действие на съединенията с обща формула I съгласно изобретението в сравнение със съединението 7а-/9-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил) -п-нонил) -естра-1,3,5 (10) тирен-3,17Р-диол винаги след орално пиремане.The results show the multiple high anti-estrogenic action of the compounds of general formula I according to the invention in comparison with the compound 7a- / 9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) -p-nonyl) -estra-1,3,5 ( 10) Tyrene-3,17P-diol always after oral pyramiding.

Съединенията съгласно изобретението се отличават с подобрена биологична поносимост след орално приложение.The compounds according to the invention are distinguished by improved bioavailability after oral administration.

Туморен тестTumor test

Повлияване на растежа на тумора в ДМВА* - модел при плъхове (ДМВА - туморен модел) * 9,10-диметил-1,2-бензантрацен Биологична постановкаInfluence of tumor growth in DMVA * - rat model (DMVA - tumor model) * 9,10-dimethyl-1,2-benzanthracene

Растежът на ДМВА- ивдуцираните мамални тумори при плъхове е зависим от естрогени и пролактин. Активните антиестрогени, антигестагени водят до потискане на растежа на туморите. Субстанциите, които имат антигонодотропни и андрогенни свойства, проявяват също така и туморопотискащо действие.The growth of DMVA-induced mammary tumors in rats is dependent on estrogens and prolactin. Active anti-estrogens, anti-gestagens, inhibit tumor growth. Substances that have antigonodotropic and androgenic properties also exert a tumor-suppressing effect.

Животински материал (Женски плъхове на възраст 45-47 дни (Sprague - Dawley, Zuchter ZIH или Mollegard), разпределени в групи по 8 -10 животни.Animal material (Female rats 45-47 days old (Sprague - Dawley, Zuchter ZIH or Mollegard), divided into groups of 8-10 animals.

Опитна постановкаExperimental production

Животните получават еднократно 10 mg ДМВА орално. Накрая един път седмично животните се проверяват палпаторно за развитие на туморни образувания. След 6 до 10 седмици след третирането с ДМВА се развиват едва 1 до 10 туморни образувания за едно животно. Големината на туморите се следи един път седмично с помощта на опипване. Когато големината на тумора достигне определен размер 150 mm 2 туморна повърхност), започва овариктомията на животните, съответно започва третирането на животните с тестсубстанция. Обикновено третирането се провежда ежедневно в продължение на около 28 дни (за подробности виж плана за работа). По-нататък големината на туморните се осреднява един път седмично.Animals received 10 mg of DMVA orally once. Finally, once a week, the animals are palpated for tumor development. 6 to 10 weeks after treatment with DMBA, only 1 to 10 tumor formations per animal develop. Tumor size is monitored once a week by palpation. When the size of the tumor reaches a certain size of 150 mm 2 ( tumor surface), the ovarctomy of the animals begins, respectively, and the animals are treated with the test substance. Usually, the treatment is carried out daily for about 28 days (see work plan for details). Further, the size of the tumors is averaged once a week.

Резултати от изследванетоResults of the study

Обща големина на тумора за всяко животно се осреднява преди започване на третирането (предварителни данни). След това за всяка група се пресмята средната стойност на процентната промяна на туморната големина, отнесена спрямо основната стойност. Освен това се осреднява процентната стойност за животните във всяка група, чиито туморни образувания са претърпели обратно развитие (тотално резигниране) (1), частично обратно развитие (2) (частично резигниране) , (3), без промяна (никакво развитие), съответно (4) понататъшно нарастване (увеличаване размера на туморното образувание).The total tumor size for each animal was averaged before treatment was started (preliminary data). Then, for each group, the average value of the percentage change in tumor size relative to the baseline was calculated. It also averages the percentage of animals in each group whose tumors have undergone re-development (total resection) (1), partial re-development (2) (partial resection), (3), unchanged (no development), respectively (4) further growth (increase in tumor formation).

След това осреднените стойности се тестват в Дунет - тест за значимост и се представят графично.Then the averaged values are tested in the Dunnet - significance test and presented graphically.

Резултати от тестаTest results

При една орална доза от 3 mg/kg/ ден съединението 11β-φπγορ-7α-/5-(2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1-ил) пентил/естра-1,3,5(10)-3,17₽-диол (съединение от пример 29) потиска туморното развитие по-силно от една орална доза от 10 mg/kg/ ден от съединението 7а/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -нонил) -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Λπαπ, което при тази доза проявява само ограничено по своята значимост действие в сравнение с независимата контрола. Овактомия води до тотална ремисия на туморите (фи1ура 1).At one oral dose of 3 mg / kg / day, the compound 11β-φπγορ-7α- / 5- (2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl / estra-1,3, 5 (10) -3,17 RUB-diol (compound of Example 29) suppresses tumor development more than one oral dose of 10 mg / kg / day of compound 7a / 9- (4,4,5,5,5 -pentafluoropentanesulfinyl) -nonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-Λπαπ, which at this dose has only a limited effect compared to the independent control. Ovectomy results in total remission of tumors (Figure 1).

Съединенията действат потискащо върху развитието на хормонозависимите туморни клетки, като особено потискащо действат върху растежа на естрогено зависимите човешки маматуморни клетки (MCF - 7).The compounds have an inhibitory effect on the development of hormone-dependent tumor cells, with a particular inhibitory effect on the growth of estrogen-dependent human mammalian cells (MCF-7).

Антипроводяща активност на новите съединения в мамалните карциномни клетки е повисока от тази на съединението 7а-/9-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфинил)-Н-нонил/естра-1,3, 5(10) -триен-3,17Р-диол.The anti-conducting activity of the new compounds in mammary carcinoma cells is higher than that of compound 7a- / 9- (4,4,5,5,5pentafluoropentylsulfinyl) -H-nonyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17P-diol.

Като чисти антиестрогени по смисъла на изобретението трябва да се разбират съединения с обща формула I, които в следващия in vitro тест за естрогеново действие не показват никакво или само частично агонистично действие (до около 10% действие на естрадиол).Compounds of general formula I which do not show any or only partially agonistic action (up to about 10% action of estradiol) in the next in vitro test for estrogen action should be understood as pure antiestrogens.

Частичното естрогеново действие се определя също така с трансактивиране. Хела клетки се трансфицират с човешки естрогенрецептор - експресивен вектор (HEGO) и един rPR- ТК -CAT. Последният съдържа “естрогенов респонзивен елемент” от зайчета, от заешки прогестеронови рецептори (+698/+ 729 - област) в един ТК CAT ген (Savouret J.F., Bailly a., Misrahi Μ., Rauch C., Redeuilh G., Chduchereau A., Milgrom E., Characterization of the hormone responsive element involved in the regulation of the progesterone receptor gene. EMBO J. 10, 1875 1883 (1991).Partial estrogen action is also determined by transactivation. Hel cells were transfected with human estrogen receptor-expressing vector (HEGO) and one rPR-TK -CAT. The latter contains an "estrogen responsive element" of rabbits, rabbit progesterone receptors (+ 698 / + 729 - region) in a TC TC gene (Savouret JF, Bailly a., Misrahi Μ., Rauch C., Redeuilh G., Chduchereau A ., Milgrom E., Characterization of the hormone responsive element involved in the regulation of the progesterone receptor gene EMBO J. 10, 1875 1883 (1991).

Силата на естрогеновото действие се определя при концентрация от 1 μΜ.The strength of the estrogen action is determined at a concentration of 1 μΜ.

Съединение от Compound of Активиране на rPR-ТК-промотори (% Естрадиол)* Activation of rPR-TC promoters (% Estradiol) * 12 12 - 11 - 11 15 15 - 25 - 25 18 18 - 24 - 24 25 25 - 21 - 21 29 29 10 10 31 31 - 5 - 5 36 36 - 6 - 6 препоръчано recommended съединение Ζ М 182780 compound Ζ M 182780 - 15 - 15

Негативната стойност показва наличие на супресия на репорт-активността под стойността на контролата.A negative value indicates a suppression of report activity below the control value.

Съединенията съгласно изобретението, и особено ако са антиестрогени в чист вид, са подходящи за терапия на естрогено зависими заболявания, като например мамален карцином (двустепенна терапия на с Тамоксифен- резистентни мамални карциноми; подходящи са за адживантно третиране на мамални карциноми вместо с Тамоксифен) , за карцином на ендометриума, перплазия на простатата, ановулаторен инфертилитет и меланом. Чистите естрогени с обща формула съгласно изобретението могат освен това да се използват като компоненти в продуктите, описани в ЕР 346 014 В1. Тези продукти съдържат един естроген и един чист антиестроген, при това за едновременно, секвентно или отделно приложение за селективна естрогенова терапия по време или след менопауза при жени.The compounds of the invention, and especially if they are pure anti-estrogens, are suitable for the treatment of estrogen-dependent diseases, such as mammary carcinoma (two-stage therapy with Tamoxifen-resistant mammary carcinomas; suitable for adjuvant treatment of mammary carcinomas instead of Tamoxifen), endometrial carcinoma, prostate perplasia, anovulatory infertility and melanoma. Pure estrogens of the general formula according to the invention can also be used as components in the products described in EP 346 014 B1. These products contain one estrogen and one pure antiestrogen, for simultaneous, sequential or separate administration for selective estrogen therapy during or after menopause in women.

Съединенията с обща формула I, особено когато се отнася до чисти естрогени, могат да се прилагат заедно с антиестрогени (компетитивни прогестеронови антагонисти) за третиране на хормонозависими тумори, виж ЕР 310 542 А.The compounds of general formula I, especially when referring to pure estrogens, may be co-administered with antiestrogens (competitive progesterone antagonists) for the treatment of hormone-dependent tumors, see EP 310 542 A.

Други индикации, показващи, че съединенията с обща формула водят до риск, са например мъжки косопад, дифузна алопеиця, алопеция, предизвикана от хемотерапия, както и хирсутизъм (Hye - Sun Oh und Robert C. Smart Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525 - 12530).Other indications that the compounds of the general formula are at risk are, for example, male hair loss, diffuse alopecia, chemotherapy-induced alopecia, and hirsutism (Hye-Sun Oh and Robert C. Smart Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 93 (1996) 12525-12530).

Освен това съединенията c обща формула I могат да се прилагат за получаване на медикаменти, предназначени за третиране на ендометриоза и ендометриални карциноми.In addition, the compounds of general formula I may be administered to produce medicaments intended for the treatment of endometriosis and endometrial carcinomas.

Съединенията с обща формула I могат да бъдат прилагани като се влагат във фармацевтични състави, предназначени за мъжки и женски фертилитетен контрол (мъжки фертилитетен контрол: DE-A 195 10 862.0).The compounds of general formula I can be administered by administration to pharmaceutical compositions intended for male and female fertility control (male fertility control: DE-A 195 10 862.0).

Съединенията с обща формула I, които имат тьканно селективно естрогенно частично действие, могат да намерят приложение на първо място за профилактика и терапия на остеопороза и за получаване на препарати за терапия при прае-, пери-, и постменопауза (HRT) Black, L., J., Sato, М., Rowley, e.r., Magee, D.e., Bekele, A., Williams,The compounds of general formula I having tissue selective estrogen partial action may find application primarily for the prevention and treatment of osteoporosis and for the preparation of pre-, peri-, and postmenopausal (HRT) Black, L. , J., Sato, M., Rowley, er, Magee, De, Bekele, A., Williams,

D.C., G.J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene (LY 139481 HCL) prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93:63-69,1994). Естрогенното частично действие се проявява накрая върху желания орган.D.C., G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U .: Raloxifene (LY 139481 HCL) prevents bone loss and serum cholesterol reduction without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69,1994). The estrogenic partial action is finally manifested on the desired organ.

Изобретението се отнася също така и до фармацевтични препарати, които съдържат наймалко едно съединение с обща формула I (или физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини) и приложение на тези съединения за получаване на лекарствени средства, по-специално за третиране на естроге нозависими заболявания и тумори, а също така и за лекарствени средства, предназначени за хормонсубституционна терапия (НВШ).The invention also relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of general formula I (or physiologically acceptable organic and inorganic acid addition salts) and the use of these compounds for the preparation of medicaments, in particular for the treatment of estrogen-dependent diseases and tumors, as well as for drugs intended for hormone replacement therapy (NVS).

Съединенията съгласно изобретението и киселинните присъединителни соли са подходящи за получаване на фармацевтични състави и заготовки. Фармацевтичните състави, съответно лекарствените средства, съдържат като активно вещество едно или повече от съединенията съгласно изобретението или техни присъединителни киселинни соли, в даден случай в смес с друг фармакологични, съответно фармацевтично активни вещества. Получаването на лекарствените средства, се осъществява по познат начин, като се използват познати и обичайни фармацевтични спомагателни средства както и обичайни носители и разредители.The compounds of the invention and the acid addition salts are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions and preparations. The pharmaceutical compositions, respectively the medicaments, contain as active substance one or more of the compounds according to the invention or their acid addition salts, optionally in admixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances. The preparation of the medicaments is accomplished in a conventional manner using known and conventional pharmaceutical auxiliaries as well as conventional carriers and diluents.

Като носители и спомагателни средства се имат предвид тези, които са посочени в следващите литературни източници като спомагателни средства във фармацевтиката, козметиката и други области: Ullmans Enziclopadie der tech nischen Chemie, Band 4, (1953), Seite 1 bis 39, Journal of Pharmacuetical Scien ces, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.: H.v.Czetsch - Lindenwald, Hilsstoffe und fiir Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind Heft 2, 1961, Seite 72 und ff.; Dr. H.P. Fiedler, Lexiko der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG .Aulendorf in Wiitemberg 1971.As carriers and excipients are those mentioned in the following literature as auxiliaries in pharmaceuticals, cosmetics and other fields: Ullmans Enziclopadie der tech nischen Chemie, Band 4, (1953), Seite 1 bis 39, Journal of Pharmacuetical Scien ces, Band 52 (1963), Seite 918 in. ff .: H.V. Czetsch - Lindenwald, Hilsstoffe und Fiir Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, Seite 72 und ff .; Dr. H.P. Fiedler, Lexiko der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG .Aulendorf and Wiitemberg 1971.

Съединенията могат да се приемат орално или парентерално, като например интраперитонеално, интрамускулно, субкутанно или перкутанно. Съединенията могат също така да бъдат инплантирани в тъканта. Приетото количество от съединенията се колебае, варира в широки граници и покрива всяко активно количество. В зависимост от третирания обект и вида и начина, на приемането, количеството на приеманото съединение може да бъде 0,1 -25 mg/kg телесно тегло, за предпочитане 0,5 - 5mg/kg телесно тегло ежедневно. За хора това количество отговаря на дневен доза от 5 до 1250 mg. Предпочитаната дневна доза за хора е 50 до 200 mg. Тя е валидна особено при туморната терапия.The compounds may be administered orally or parenterally, such as intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously. The compounds can also be implanted into the tissue. The amount of compounds taken fluctuates, varies widely, and covers any active amount. Depending on the subject being treated and the type and method of administration, the amount of compound administered can be 0.1 -25 mg / kg body weight, preferably 0.5-5 mg / kg body weight daily. For humans, this amount corresponds to a daily dose of 5 to 1250 mg. The preferred daily dose for humans is 50 to 200 mg. It is especially valid for tumor therapy.

За орално приемане се имат предвид капсули, таблети, дражета и др. Те могат да съдържат едновременно с активното вещество още и фармацевтично поносими носители, като например нишесте, захар, сорбит, желатин, плъзгащо средство, силициева киселина, талк и т.н. Единичните дози от заготовките за орално приемане могат да съдържат например от 5 до 500 mg от активното вещество.For oral administration, capsules, tablets, dragees, and the like are contemplated. They may also contain, together with the active substance, pharmaceutically acceptable carriers such as starch, sugar, sorbitol, gelatin, glidant, silicic acid, talc, etc. Single doses of the oral preparations may contain, for example, 5 to 500 mg of the active substance.

За да се постигне подобрено биологично оползотворяване на активното вещество, съединенията могат да бъдат формулирани също като циклодекстринови клатратни формулировки. Тук могат да бъдат посочени съединенията с α, β или γ-декстрин или производни (РСТ/ЕР 95/02656).In order to achieve improved biological utilization of the active substance, the compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrate formulations. The compounds with α, β or γ-dextrin or derivatives (PCT / EP 95/02656) may be mentioned here.

За парентерално приемане активните вещества могат да бъдат разтворени или суспендирани в един физиологично поносим разредител. Като разредители много често се използват масла или с добавка на разтворител или без него, в комбинация с повърхностно активни вещества, суспендиращо или емулгиращо средство. Примери за прилагани масла са маслиново масло, фъстъчено масло, масло от памучно семе, соево масло, рициново масло и сусамово масло.For parenteral administration, the active substances may be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent. Oils are often used as solvents, with or without the addition of solvent, in combination with surfactants, suspending or emulsifying agents. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.

Съединенията се прилагат под формата на депо инжекции или на имплантантни препарати, които са така формулирани, в такъв вид са, че осигуряват продължително освобождаване на активното вещество.The compounds are administered in the form of depot injections or implant preparations so formulated as to provide a sustained release of the active substance.

Прилагани като вътрешни материали, имплантатите могат да съдържат биологично разграждащи се полимери или синтетични силикони, например силиконов каучук. Активните вещества могат да бъдат преработвани за нуждите на перкутанното приемане във вид например на пластири.When used as interior materials, implants may contain biodegradable polymers or synthetic silicones, such as silicone rubber. The active substances can be processed for the purposes of percutaneous administration in the form of, for example, patches.

Съединенията съгласно изобретението могат да се получават, както ще бъде описано подолу. Следващите примери служат за поясняване на изобретението. По аналогичен начин и при използване на аналогични реагенти от описаните в примерите по-долу, могат да бъдат получени всички съединения с обща формула I. Осапунването на естерните групировки както и естерификацията и етерифицирането на свободните хидроксилни групи се осъществява по познати методи в органичната химия. Като се съблюдава различната реактивна способност на естерифицираните и свободни 3- и 17-хидроксилни групи, селективно могат да бъдат разцепени на 3-то място 3,17-диестерите и тогава З-хидрокси-17-ацилокси-съединенията могат целенасочено да бъдат активирани на 3-то място. Също така успешно е възможно съединението 3,17-дихидроксисъединение да бъде селективно естирифицирано или етирифициарно на З-място и същевременно да бъде вкаран на 17 място такъв заместител, който е различен от намиращият се на 3-то място заместител.The compounds of the invention may be prepared as described below. The following examples serve to illustrate the invention. In a similar manner and using analogous reagents from the examples described below, all the compounds of general formula I can be obtained. The saponification of the ester groups as well as the esterification and esterification of the free hydroxyl groups is carried out by known methods in organic chemistry. Considering the different reactivity of the esterified and free 3- and 17-hydroxyl groups, the 3,17-diesters can be selectively cleaved in the 3rd place and then the 3-hydroxy-17-acyloxy compounds can be intentionally activated on the 3rd place. It is also successful that the 3,17-dihydroxy compound may be selectively esterified or esterified at the 3-position and at the same time inserted into a 17-position such substituent which is different from the 3-position substituent.

Киселите присъединителни соли на съедине нията с обща формула едно могат да бъдат получени по обичайни начини, като се изхожда от съединенията с обща формула I.The acid addition salts of the compounds of general formula I can be prepared in the usual way starting from the compounds of general formula I.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Следващите примери поясняват изобретението:The following examples illustrate the invention:

Пример 1.14,17-eraHO-7a-/5-(N-MeTwi-N-Example 1.14,17-eraHO-7a- / 5- (N-MeTwi-N-

3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17₽-диол3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 RUB-diol

А) 7а-(5-трет.бутилдимметилсилилоксипентил) -астр-4-ен-3,17-дионA) 7a- (5-tert-Butyldimethylsilyloxypentyl) -Aster-4-ene-3,17-dione

В 70 ml абс.тетрахидрофуран взаимодействат 15,1 g магнезиеви стружки със 175,6 g 1бром-5-трет-бутил-диметилсилилоксипентан (Тетрахедрон летерс 23,1982,40, 4147-4150), разтворен в 600 ml абс.тетрахидрофуран с Гринярдов реактив. В този охладен до -20С разтвор и под азотен поток се добавят 59 g меден-(1)-йодид и накрая в рамките на един час се прибавят на капки 50 g естра-4,6-диен-3,17-дион (Стероидс Вол.1, 1963, 233-149), разтворени в 300 ml абе. тетрахидрофуран. За дообработване се прибавят на капки 37,5 ml оцетна киселина, реакционната смес се разрежда с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид, вода и разтвор на натриев бикарбонат и се суши. Полученият след изпаряването остатък се хроматографира на силикагел. Получавата се 35,4 g 7а-(5-третбутилдиметилсилилоксипентил) -естр-4-ен-3,17дион. (а) 22 = + 42,8 (с = 0,535% в хлороформ)15.1 g of magnesium chips are reacted with 70.6 g of tetrahydrofuran in 175 ml of 175.6 g of 1bromo-5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentane (Tetrahedron Letters 23,1982,40, 4147-4150) dissolved in 600 ml of abs. reagent. To this solution, cooled to -20C and under nitrogen flow, 59 g of copper- (1) -iodide were added and finally 50 g of estra-4,6-diene-3,17-dione (Steroids) were added dropwise within one hour. Vol. 1, 1963, 233-149), dissolved in 300 ml of volume. tetrahydrofuran. 37.5 ml of acetic acid are added dropwise for the treatment, the reaction mixture is diluted with acetic ester, washed with saturated ammonium chloride solution, water and sodium bicarbonate solution and dried. The residue obtained after evaporation is chromatographed on silica gel. 35.4 g of 7a- (5-tertbutyldimethylsilyloxypentyl) -estr-4-ene-3,17 dione are obtained. (a) 22 = + 42.8 (c = 0.535% in chloroform)

в) 7а-(5-хидроксипентил)-ес1р-4-ен-3,17-дион. Разбъркват се един разтвор от 125,4 g 7a(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4ен-3,17-дион в 625 ml метанол и 347 ml вода и се смесват с 694 ml оцетна киселина в продължение на 2,5 h при температура 50°С. При изпаряавне при 60°С под вакуум се получават 94,1 g суров 7а- (5-хидроксипентил) -естр-4-ен-3,17-дион във вид на масло.c) 7a- (5-hydroxypentyl) -ethyl-4-en-3,17-dione. Stir one solution of 125.4 g of 7a (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -est-4en-3,17-dione in 625 ml of methanol and 347 ml of water and mix with 694 ml of acetic acid for 2. 5 h at 50 ° C. Evaporation at 60 ° C in vacuo afforded 94.1 g of crude 7a- (5-hydroxypentyl) -estr-4-ene-3,17-dione as an oil.

с) 7а- (-5-ацетоксипентил)-еор-4-ен-3,17-дионc) 7a- (-5-acetoxypentyl) -hor-4-ene-3,17-dione

Разтвор от 94 g 7a-(5-хидроксипентил (естр-4-ен-3,17 дион в 620 ml пиридин се смесва бавно с 310 ml ацетанхидрид и се разбърква в продължение на 2 h при температура 25°С. След ледено охлаждане се смесва с 116 ml вода много бавно, разрежда се с 31 диетилетер. Органичната фаза след промиване с натриев бикарбонат се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел и се получават 84,4 g 7а-(5-ацетоксифенил)-естр-4-ен-3,17-дион във вид на масло.A solution of 94 g of 7α- (5-hydroxypentyl (ester-4-ene-3,17 dione in 620 ml of pyridine) was slowly mixed with 310 ml of acetanhydride and stirred for 2 h at 25 ° C. mixed with 116 ml of water very slowly, diluted with diethyl ether 31. The organic phase after washing with sodium bicarbonate is dried and evaporated, the residue is chromatographed on silica gel to give 84.4 g of 7a- (5-acetoxyphenyl) -ester-4- en-3,17-dione as an oil.

d\ 7а(5-ацетоксифенил)-3-хидрокси-1,3,5( 10)-триен-17-онd \ 7a (5-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-1,3,5 (10) -trien-17-one

Към разтвор от 82,3 g 7а-(5-ацетоксифенил)-естр-4-ен-3,17-дион в 936 ml ацетонитрил се прибавят при температура 80°С на банятаTo a solution of 82.3 g of 7a- (5-acetoxyphenyl) -estr-4-ene-3,17-dione in 936 ml of acetonitrile was added at 80 ° C in the bath.

17,8 g литиев бромид и 92,83 g меден-П-бромид. След 10 min при 80°С температура на банята реакционният разтвор се охлажда, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев бикарбонат и се суши. Полученият след изпаряването остатък се хроматографира на силикагел и се получават 60,4 g 7a(5-ацетоксифенил) -3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) триен-17-он във вид на масло.17.8 g of lithium bromide and 92.83 g of copper-N-bromide. After 10 min at 80 ° C the bath temperature was cooled, extracted three times with acetic ester, washed with water and sodium bicarbonate solution and dried. Evaporation of the residue was chromatographed on silica gel to give 60.4 g of 7a (5-acetoxyphenyl) -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) triene-17-one as an oil.

е) 3-ацетокси-7а-5(ацетоксифенил)-естра1,3,5-триен-17-онe) 3-acetoxy-7a-5 (acetoxyphenyl) -estra 1,3,5-triene-17-one

Разтвор на 60,4 g 7а-(5-ацетоксифенил)-A solution of 60.4 g of 7a- (5-acetoxyphenyl) -

3-хидрокси-естра 1,3,5(10)-триен-17-он в 300 ml пиридин се разбъркват с 150 ml ацетанхидрид в продължение на 1 h при стайна температура. След това се утаява с разтвор на лед/вода/натриев хлорид/ солна киселина, поглъща се от оцетен естер. Промива се до неутрална реакция с разтвор на натриев бикарбонат, както и с разтвор на натриев хлорид, и се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум. Получават се 63,9 g 3-ацетокси-7а- (5-ацетоксифенил) -естра-1,3,5 (10)-триен-17-он във вид на масло.3,3-Hydroxy-ester 1,3,5 (10) -trien-17-one in 300 ml of pyridine was stirred with 150 ml of acetanhydride for 1 hour at room temperature. It is then precipitated with a solution of ice / water / sodium chloride / hydrochloric acid absorbed by the acetic ester. It was washed to neutral with sodium bicarbonate solution as well as with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo. 63.9 g of 3-acetoxy-7a- (5-acetoxyphenyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as an oil.

F) З-ацетокси-7 а(5-ацетоксифенил)-17,17етилендиокси-естра-1,3,5 (10) -триенF) 3-acetoxy-7 a (5-acetoxyphenyl) -17,17 ethylenedioxy-estra-1,3,5 (10) -triene

Разтвор от 63,9 g 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксифенил)-естра-1,3,5(10)триен-17-он в 460 ml дихлорметан се разбърква с 460 ml етиленгликол, 155 ml триметилортоформиат и 1,2 g пара-толуолеулфонова киселина в продължение на 3 h при температура 50°С на банята. След това се разрежда с дихлорметан, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и на натриев хлорид, и се суши над натриев сулфат. Концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 63,2 g 3-ацетокси-7а- (5-ацетоксипентил) -17,17-етилендиокси-естра-1,3,5(10)-триен във вид на масло.A solution of 63.9 g of 3-acetoxy-7a- (5-acetoxyphenyl) -estra-1,3,5 (10) triene-17-one in 460 ml of dichloromethane was stirred with 460 ml of ethylene glycol, 155 ml of trimethylorthoformate and 1, 2 g of para-toluene sulfonic acid for 3 hours at 50 ° C in the bath. It is then diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution as well as sodium chloride, and dried over sodium sulfate. It was concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. 63.2 g of 3-acetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -17,17-ethylenedioxy-estra-1,3,5 (10) -triene are obtained as an oil.

о) 3-ацетокси-7а- (5-ацетоксипентил)-16абром-17,17 -етиленокси-естра-1,3,15(10) -триенo) 3-acetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -16-bromo-17,17-ethylenoxy-estra-1,3,15 (10) -triene

Разтвор от 63,2 g 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил) -17,17-етилендиокси-естра-1,3,5 (10) триен в 630 ml тетрахидрофуран се смесват при температура 0°С с 61,7 g пиридинхидробромидпербромид. Смесването става на порции и в продължение на 2 h се разбърква при температура 0°С.A solution of 63.2 g of 3-acetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -17,17-ethylenedioxy-estra-1,3,5 (10) triene in 630 ml of THF was mixed at 0 ° C with 61.7 g pyridine hydrobromideperbromide. The mixing was carried out in portions and stirred at 0 ° C for 2 h.

След това се прибавя разтвор на 15 g натриев сулфат в 70 ml вода. Разрежда се с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 74,1 g 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-16абром-17,17-етилендиокси-естра-1,3,5- (10) -триен във вид на масло.A solution of 15 g of sodium sulfate in 70 ml of water is then added. It is diluted with acetic ester, washed with sodium bicarbonate solution as well as sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 74.1 g of 3-acetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -16-bromo-17,17-ethylenedioxy-estra-1,3,5- (10) -triene are obtained as an oil.

н) 17,17-етилендиокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5- (10) ,15-тетраен-З-олn) 17,17-Ethylenedioxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5- (10), 15-tetraen-3-ol

Разтвор на 74,1 g 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил (-16а-бром-17,17-етилендиокси-естра1,3,5(10)-триен в 740 ml диметилсулфоксид се разбъркват с 74 ml метанол и 74 g калиев хидроксид в продължение на 7,5 h при 85°С температура на банята. След това се утаява с лед /вода/ натриев хлорид. Поема се в оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат. Концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/ оцетен естер. Получават се 36,12 g чист 17,17-етилендиокси-A solution of 74.1 g of 3-acetoxy-7a- (5-acetoxypentyl (-16a-bromo-17,17-ethylenedioxy-estra 1,3,5 (10) -triene in 740 ml of dimethyl sulfoxide was stirred with 74 ml of methanol and 74 g potassium hydroxide for 7.5 h at 85 ° C bath temperature, then precipitated with ice / water / sodium chloride, absorbed in acetic ester, washed to neutral, dried over sodium sulfate. in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetic ester to give 36.12 g of pure 17,17-ethylenedioxy-

7-а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5-тетраен-З-ол във вид на пяна.7-a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5-tetraen-3-ol as a foam.

i) 3-хцдрокси-7а-(5-хидроксипентил)-естра-i) 3-hydroxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-

1,3,5-(10) .тетраен-17-он1,3,5- (10). Tetraen-17-one

Разтвор на 36,12 g 17,17-етилендиокси-7а(5-хидроксипентил) -естра (10), 15-тетраен-З-ол в 958 ml ацетон се разбъркват с 111 ml в продължение на 2.h при стайна температура, като се добавят 2,76 g пара-толуолсулфонова киселина. Следва концентриране под вакуум до 1/3 от обема, поема се в оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и под вакуум се концентрира. Получават се 31,7 g 3-хидрокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-A solution of 36.12 g of 17.17-ethylenedioxy-7a (5-hydroxypentyl) -estra (10), 15-tetraen-3-ol in 958 ml of acetone was stirred with 111 ml for 2.h at room temperature. by adding 2.76 g of para-toluenesulfonic acid. Concentration is then carried out in vacuo to 1/3 of the volume, taken up in acetic ester, washed to neutral, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 31.7 g of 3-hydroxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-

I, 3,5(10),15-тетраен-17-он във вид на кристали с т.т. 194-196°СI, 3,5 (10), 15-tetraen-17-one as crystals of m.p. 194-196 ° C

j) 3,17-диацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)естра-1,3,5(10), 14,16-пентаенj) 3,17-diacetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) estra-1,3,5 (10), 14,16-pentaene

Разтвор на 15,7 g3-xHflpokcH-7a-(5-xnapokсипентил)-естра-1,3,5(10)-тетраен-17-он в 330 ml анхидрид на оцетната киселина се смесва с 4,6 g пара-толуолсулфонова киселина в продължение на 4 h при стайна температура. След това се утаява с Пиридин/вода/ натриев хлорид, поема се в оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и с разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/естер на оцетна киселина. Получават сеA solution of 15.7 g of 3-xfluoro-H-7a- (5-xanoxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -tetraen-17-one in 330 ml of acetic anhydride was mixed with 4.6 g of para-toluenesulfonic acid for 4 h at room temperature. It is then precipitated with Pyridine / water / sodium chloride, taken up in acetic ester, washed with sodium bicarbonate solution, as well as with sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetic acid ester. They are obtained

II, 1 g чист 3,17-диацетокси-7а- (5-ацетоксифенил) естра-1,3,5(10), 14,16-пентаен във вид на масло.II, 1 g pure 3,17-diacetoxy-7a- (5-acetoxyphenyl) estra-1,3,5 (10), 14,16-pentane as an oil.

k) 3,173-диацетокси-7а-(5-ацетоксипентил) -14a, 17а-етено-естра-1,3,5 (10) -триенk) 3,173-Diacetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -14a, 17a-etheno-estra-1,3,5 (10) -triene

11,0 g 3,17-диацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-естра-1,3,5-(10), 14,16,-пентаен в бензол се обработват при 300 бара и температура 175°С в продължение на 6,5 дни с етен. Поема се в оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат. Под вакуум се концентрира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 8,4 g 3,17Р-диацетокси-7а-(5-ацетоксипентил) 14а, 17а-етено-естра-1,3,5-триен във вид на пяна.11.0 g of 3,17-diacetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -estra-1,3,5- (10), 14,16-pentane in benzene were treated at 300 bar and 175 ° C for 6.5 days with ethene. It is taken up in acetic ester, washed with sodium bicarbonate solution, as well as sodium chloride solution, dried over sodium sulfate. In vacuo, it was concentrated on silica gel with hexane / ethyl acetate. 8.4 g of 3.17P-diacetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) 14a, 17a-etheno-estra-1,3,5-triene are obtained as a foam.

l) 3,17р-диацетокси-7а- (5-ацетоксипентил)- 14а, 17а-1,3,5 (Ю)-тиренl) 3,17p-diacetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) - 14a, 17a-1,3,5 (10) -thyrene

Разтвор на 8,4 g 3,17Р-диацетокси-7а-(5ацетоксипентил) -14a, 17а-етено-естра-1,3,5 (10) триен в 200 ml естер на оцетната киселина се разклаща с 1,5 g паладий (10%) върху въглен в продължение на 1 h при стайна температура под водород, изсмуква се през целит, промива се след това с оцетен естер, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 6,0 g 3,17βдиацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-14а,17а-етаноестра-1,3,5(1О)-трин във вид на пяна.A solution of 8.4 g of 3,17P-diacetoxy-7a- (5acetoxypentyl) -14a, 17a-etheno-estra-1,3,5 (10) triene in 200 ml of acetic acid ester is shaken with 1.5 g of palladium (10%) on charcoal for 1 h at room temperature under hydrogen, suctioned through celite, then washed with acetic ester, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetic ester. 6.0 g of 3.17β-diacetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -14a, 17a-ethanoester-1,3,5 (10O) -trine are obtained as a foam.

ш) 14а, 17а-етано-7а-(5-хидроксипентил)естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диолiii) 14a, 17a-ethano-7a- (5-hydroxypentyl) estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P-diol

Разтвор на 6,0 g 3,17β-диацетокси7a- (5-ацетоксипентил) -14a, 17а-етано-естра-1,3,5 (10)-триен в 100 ml моларен разтвор на калиев хидроксид се оставя да престои в продължение на 7,5 h при стайна температура. След това се прибавя към 1 моларна солна киселина, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, както и с разтвор на натриев хлорид. Суши се на натриев сулфат, концентрира се под вакуум и изкристализира от ацетон/хексан. Получават се 4,57g 14 a, 17aетано-7а-(5-хццроксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен-3,17β-Λπαπ във вид на безцветни кристали с т.т. 63-65-С.A solution of 6.0 g of 3.17β-diacetoxy7- (5-acetoxypentyl) -14a, 17a-ethano-estra-1,3,5 (10) -triene in 100 ml of potassium hydroxide molar solution was left to stand for at 7.5 h at room temperature. It is then added to 1 molar hydrochloric acid, extracted three times with acetic ester, washed with sodium bicarbonate solution as well as with sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and crystallized from acetone / hexane. 4.57g of 14a, 17aetano-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-Λπαπ are obtained as colorless crystals of m.p. 63-65-C.

и) 3-бензоил-14а,17а-етано-7а-(5-хидроксипентил)-есгра-1,3,5(10)-триен -17β-απi) 3-benzoyl-14a, 17a-ethano-7a- (5-hydroxypentyl) -esgra-1,3,5 (10) -triene-17β-απ

Разтвор на 4,5 g 14,17 -етано-7 - (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-3-17-диол в 90 ml ацетонитрил се разбъркват с 1,91 g калиев карбонат и 1,53 ml бензилбромид в продължение на 6,5 h при 80°С температура на банята След това се концентрира под вакуум до 1/3 от обем, подава се във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се до неутрална реакция.A solution of 4.5 g of 14.17-ethano-7- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3-17-diol in 90 ml of acetonitrile was stirred with 1.91 g of potassium carbonate and 1.53 ml of benzyl bromide for 6.5 h at 80 ° C. bath temperature. Then concentrated in vacuo to 1/3 of volume, fed to water, extracted three times with ethyl acetate, washed to neutral. reaction.

След това се суши над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ ацетон. Получават сеIt was then dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone. They are obtained

4,8 g 3-бензилокси-14а,17а-етано-7а-(5-хццроксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен-17Р-ал-във вид на пяна.4.8 g of 3-benzyloxy-14a, 17a-ethano-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-17P-al-foam.

o) 3-бензилокси-14α, 17а- (5-тозилоксипентил (-естра-1,3,5(10) -триен-17 β-олo) 3-Benzyloxy-14α, 17a- (5-tosyloxypentyl (-estra-1,3,5 (10) -trien-17 β-ol

Разтвор на 4,8 g 3-бензилокси-14α, 17α(хидроксипентил) -естра-1,3,5- (10) -триен-17β-απ в 50 ml пиридин се разбъркват с 3,63 g анхидрид на толуолсулфоновата киселина при температура 0°С в продължение на 4 h. След това се разрежда с оцетен естер, екстрахира се с 2 моларна солна киселина, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 4,75 g 3-бензилокси-14α, 17αетано-7а-5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5- (10) триен-17 β-ол-във вид на пяна.A solution of 4.8 g of 3-benzyloxy-14α, 17α (hydroxypentyl) -estra-1,3,5- (10) -triene-17β-απ in 50 ml of pyridine was stirred with 3.63 g of toluenesulfonic acid anhydride at temperature 0 ° C for 4 h. It is then diluted with acetic ester, extracted with 2 molar hydrochloric acid, washed to neutral reaction, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetic ester. 4.75 g of 3-benzyloxy-14α, 17α-ethano-7a-5-tosyloxypentyl) -estra-1,3,5- (10) triene-17 β-ol-foam are obtained.

p) 3-бензилокси-14α, 17а-етано-7а-/5- (Νметил-N-3-) 4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен-17 β-οπp) 3-Benzyloxy-14α, 17a-ethano-7a- / 5- (1-methyl-N-3-) 4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3, 5 (10) -triene-17 β-οπ

Разтвор на 4,7 g 3-бензилокси-14α, 17 αетано-7а- (5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) триен-17β-ол в 100 ml диметилформамид се разбърква с 2,7 g метил-/3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропил/-амин в продължение на 4 h при температура 80°С на банята. След това се подава във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат. Под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 3,8 g 3бензилокси-14α, 17а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино (-пентил/ естра-1,3,5(10)-тирен-17β-ол във вид на масло.A solution of 4.7 g of 3-benzyloxy-14α, 17 α-ethano-7a- (5-tosyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) triene-17β-ol in 100 ml of dimethylformamide was stirred with 2.7 g of methyl - [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl] -amine for 4 hours at 80 [deg.] C. in the bath. It was then fed into water, extracted three times with acetic ester, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate. It was concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 3.8 g of 3-benzyloxy-14α, 17a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino (-pentyl / estra-1,3,5) are obtained (10 ) -Tyrene-17β-ol as an oil.

q) 14α, 17а-етано-7а-/5- (М-метил-И-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диолq) 14α, 17a-ethano-7a- / 5- (N-methyl-1-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,173-diol

Разтвор на 3,7 g 3-бензиолкси-14а,17аетано-7а/5- (N-метил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил (-пропиламино (-пентил/-естра-1, 3,5(10)-триен- 17β-απ в 65 ml дихлорметан се разбърква при температура 0°С с 2,1 ml Ν,Ν-диметиламин в продължение на 5 min, смесва се с 2,75 g безводен алуминиев хлорид и се разбърква в продължение на 3,5 h при температура 0°С. След това се смесва с наситен воден разтвор на калиевонатриев тартарат. Подава се във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се с до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и под вакуум се концентрира. Получават се 6,3 g суров продукт, който се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 2,85 g чист 14а,17а-/етано-7а-/-5-(М-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17в-диол във вид на кристали с т.т. 63-67°С, (а)д Иш + 19,4° (с = 0,505% в хлороформ)A solution of 3.7 g of 3-benzioxy-14a, 17aetano-7a / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl (-propylamino (-pentyl) -estra-1 , 3,5 (10) -trien-17β-απ in 65 ml of dichloromethane was stirred at 0 ° C with 2.1 ml of N, N-dimethylamine for 5 min, mixed with 2.75 g of anhydrous aluminum chloride and stirred for 3.5 h at 0 [deg.] C. It was then mixed with saturated aqueous potassium tartrate solution, boiled in water, extracted three times with dichloromethane, washed with neutral reaction, dried over sodium. sulfate and concentrated in vacuo 6.3 g of crude product are chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol to give 2.85 g of pure 14a, 17a- / ethano-7a - / - 5- (M-methylN-3- (4.4 , 5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17b-diol as crystals, mp 63-67 ° C, ( a) d Ish + 19.4 ° (c = 0.505% in chloroform)

Пример 2.14,17-етано-7а-/5-(М--метил-М3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил)пропиламино(-пентил/-естра-1, 3,5(10)-триен3,17β-ΑΜ0ΛExample 2.14,17-Ethano-7a- / 5- (M-methyl-M3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) propylamino (-pentyl) -estra-1, 3,5 (10) - triene3,17β-ΑΜ0Λ

Разтвор на 1,0 g 14a,17a-eTaHO-7a-/5-(NMenui-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол в 37,5 ml метанол и 1,78 ml вода се разбъркват с 381 mg натриев перйодат в продължение на 5 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 985 mg суров продукт, който се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 514,3 mg чистA solution of 1.0 g of 14a, 17a-eTaHO-7a- (5- (NMenui-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3, 5 (10) -triene-3,17β diol in 37.5 ml of methanol and 1.78 ml of water were stirred with 381 mg of sodium periodate for 5 hours at room temperature. It is then taken up in water, extracted three times with dichloromethane, washed to neutral reaction, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 985 mg of crude product is obtained, which is chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 514.3 mg of pure is obtained

14,17-eraHO-7a-/5-(N-Me™i-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диал във вид на кристали с т.т. 84-86°С;14,17-eraHO-7- [5- (N-Me ™ iN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] estra-1,3,5 (10) - triene-3 '- crystals dial. 84-86 ° C;

(а)д и= 13,0° (с = 0,5% в хлороформ) Пример 3.3,17β диаецгокси-14а,17аeraHO-7a-/5-(N-Merwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) триен(a) d and = 13.0 ° (c = 0.5% in chloroform) Example 3.3.17β diaethoxy-14a, 17aeraHO-7a / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5 , 5,5-pentafluoropentylthio-propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) triene

Разтвор на 600 mg 14а,17а-етано-7а-/5(N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5,-пентафлуорпентилтио) пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (Ю)-триен3,^-диол в 2 ml пиридин и 1 ml ацетанхидрид се разбъркват с 5 mg диметиламинопиридин в продължение на 4,5 h при стайна температура. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и под вакуум се концентрира. Получават се 680п^З,17Р-диацетокси-14а, 17аетано-7а-/5- (5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5 (10)-триен във вид на масло.A solution of 600 mg of 14a, 17a-ethano-7a- / 5 (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5, -pentafluoropentylthio) propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (S) -Triene3, N-diol in 2 ml of pyridine and 1 ml of acetanhydride were stirred with 5 mg of dimethylaminopyridine for 4.5 hours at room temperature. It is then diluted with acetic ester, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 680n, N, 3S, 17P-diacetoxy-14a, 17aetano-7a- (5- (5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) are obtained 1,3,5 (10) -triene ester in the form of oil.

Пример 4.14,17-eraHO-7a-/5-(N-Meran-N3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17βдиолExample 4.14,17-EraHO-7a- / 5- (N-Meran-N3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) - triene-3,17β diol

Разтвор на 650 mg 3,17β-ΛΗ34βτο^Η-14α, 17а-етано-/5-(1Ч-метил-1Ч-3-(4,4,5,5,5-пентафлу орпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (Ю)-триен в 15 ml ледена оцетна киселина се разбъркват с 1,5 g натриев преборат тетрахидрат в продължение на 3 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум. След това се подава в 10 ml 0,2 моларен разтвор на калиев хидроксид, разбърква се в продължение на 24 h при стайна температура, подава се във вода, екстрахира се трикратно с дихлорметан, промива се с до неутрална реакция и се суши над натриев сулфат. Концентрира се под вакуум, след това се суспендира в 20 ml оцетен естер и се смесва с 10 ml разтвор на калаен (22) хлорид, разбърква се в продължение на 4 h при стайна температура и се разрежда с оцетен естер. След това се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 300 mg чист 14,17 етано-7а/5-(Мметил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол във вид на кристали с т.т. 55-58С;A solution of 650 mg of 3,17β-ΛΗ34βτο ^ Η-14α, 17a-ethano- (5- (1 H -methyl-1 H -3- (4,4,5,5,5-pentaflu orpentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene in 15 ml glacial acetic acid was stirred with 1.5 g of sodium tetrahydrate for 3 h at room temperature. It was then taken up in water, extracted three times with dichloromethane, washed to neutral, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo. It is then fed into 10 ml of a 0.2 molar solution of potassium hydroxide, stirred for 24 hours at room temperature, added to water, extracted three times with dichloromethane, washed with neutral reaction and dried over sodium sulfate. . Concentrate in vacuo, then suspend in 20 ml of acetic ester and mix with 10 ml of tin ( 22 ) chloride solution, stir for 4 h at room temperature and dilute with acetic ester. It is then washed with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetic ester. 300 mg of pure 14.17 ethano-7a / 5- (Mmethyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 are obtained (10 ) -triene-3,173-diol in the form of crystals of m.p. 55-58C;

(а)д и = + 19,4° (с=0,51 % в хлороформ). Пример 5.17а-трифлуорметил-7а-/5- (Ν MeTmi-N-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорметилтио) -пропиламино (-пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол(a) d and = + 19.4 ° (c = 0.51% in chloroform). Example 5.17a-Trifluoromethyl-7a- / 5- (Ν MeTmi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoromethylthio) -propylamino (-pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene -3,17β diol

а) ^-ацетокси-7а-(5-трет-бутил-диметилсилиилоксипентил) -естер-4-ен-З-онa) N -acetoxy-7a- (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -ester-4-en-3-one

В 200 ml абс.тетрахидрофуран се разтварят 22,9 g магнезиеви стружки с 261 g 1-бром-5трет.бутил-диметилсилилоксипентан (Тетраедрон Леттерс 23, 1982, 40, 4147-4150), разтворен в 250 ml абе. тетрахидрофуран, като протича взаимодействие до Григнардов реагент. Към охладения до -20С разтвор се прибавят под азотен потокIn 200 ml of tetrahydrofuran was dissolved 22.9 g of magnesium chips with 261 g of 1-bromo-5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentane (Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150) dissolved in 250 ml of ob. tetrahydrofuran, reacting with Grignard reagent. To the cooled to -20C solution was added under a nitrogen stream

92,9 g меден-(1)-йодид и накрая в рамките на 1 h се прибавят на капки 73,5 g ^-ацетоксиестра4,6-диен-03-он(Дж.Амер.Хем.Сос. 80,1958,25962597), разтворен в 300 ml абе. тетрахидрофуран. За дообработване се прибавят на капки 61, 2 ml оцетна киселина, реакционната смес се разрежда с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид, вода и разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши. Остатъкът, получен след изпаряването, се хроматографира на силикагел. Получават се 48 g ^-ацетокси-7а(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4ен-3-он.92.9 g of copper- (1) -iodide and finally 73.5 g of ^ -acetoxyester 4,6-dien-03-one were added dropwise within 1 h (J.Amer.Hem.Cos. 80,1958, 25962597) dissolved in 300 ml of volume. tetrahydrofuran. 61.2 ml of acetic acid are added dropwise for the treatment, the reaction mixture is diluted with acetic ester, washed with saturated ammonium chloride solution, water and sodium hydrogen carbonate solution and dried. The residue obtained after evaporation is chromatographed on silica gel. 48 g of N -acetoxy-7a (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -est-4en-3-one are obtained.

в) 17β-3πετο^Η-7α- (5-хидроксипентил) естр-4-ен-З-онc) 17β-3πετο ^ Η-7α- (5-hydroxypentyl) ester-4-en-3-one

Разтвор на 48 g 17 -ацетокси-7 -(5-третбутил-диметилсилилоксипентил) -естр-есгр-4-ен-Зон в 350 ml метанол престояват с 35 ml 8 об.%та сярна киселина в продължение на 30 min при стайна температура. Разтворът се разрежда с диетилетер, промива се с вода до неутрална реакция и се суши. След изпаряване се получават 37,7 g 173-ацетокси-7а-(5-хидроксипентил)-есгер-A solution of 48 g of 17-acetoxy-7- (5-tertbutyl-dimethylsilyloxypentyl) -est-estr-4-ene-Zone in 350 ml of methanol was left with 35 ml of 8 vol% sulfuric acid for 30 min at room temperature. . The solution was diluted with diethyl ether, washed with water until neutral and dried. Evaporation afforded 37.7 g of 173-acetoxy-7a- (5-hydroxypentyl) -esger-

4-ен-З-он-във вид на масло.4-en-3-on-oil.

c) 17β-34βτο^Η-7α- (5-ацетоксипентил) естр-4-ен-З-онc) 17β-34βτο N-7α- (5-acetoxypentyl) ester-4-en-3-one

Разтвор на 37,7 g 17Р-ацетокси-7а-(5хидроксипентил)-естр-4-ен-3-он в 160 ml пиридин се смесват бавно с 80 ml ацетанхидрид и се разбърква в продължение на 16 h при температура 25°С. Следва разреждане с оцетен естер. Органичната фаза след промиване с разтвор на натриев бикарбонат се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел и се получават 26,6 g ^-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-естр-A solution of 37.7 g of 17P-acetoxy-7a- (5hydroxypentyl) -estr-4-en-3-one in 160 ml of pyridine was slowly mixed with 80 ml of acetanhydride and stirred for 16 hours at 25 ° C. Dilution with acetic ester follows. The organic phase after washing with sodium bicarbonate solution is dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel to give 26.6 g of N -acetoxy-7α- (5-acetoxypentyl) -estr-

4-ен-З-он във вид на масло.4-en-3-one in the form of oil.

(а)д и= + 22,0 0 (с = 0,51 % в хлорформ)(a) d and = + 22.0 0 (c = 0.51% in chloroform)

d) 17 β-απετοΚθΗ-7α- (5-ацетоксипентил) естра-1,3,5(10) -триен-3-олd) 17 β-απετοΚθΗ-7α- (5-acetoxypentyl) estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol

Към загрят до 80С разтвор на 126,6 g 17β-απβτο^Η-7α- (5-ацетоксипентил) -естер-4-ен-Зон в 260 ml ацетонитрил се прибавя на капки и непрекъснато разбъркване разтвор на 5,18 g лиитиев бромид и 26,73 g меден- II I бромид в 260 ацетонитрил в продължение на 30 min. След приключване на прибавянето реакционната смес се охлажда, разрежда се с диетилетер, промива се с вода и разтвор на натриев бикарбонат и се суши. Остатъкът, получен след изпаряването, се хроматографира на силикагел и се получават 21,3 g 17β-34ετοΚΰΗ-7α-(5-ацетоксипентил)1,3,5(10)-3-ол във вид на масло.A solution of 5.18 g of lithium bromide was added dropwise to a heated 80C solution of 126.6 g of 17β-απβτο ^ Η-7α- (5-acetoxypentyl) -ester-4-en-Zone in 260 ml of acetonitrile. and 26.73 g of copper-II I bromide in 260 acetonitrile over 30 min. After the addition was complete, the reaction mixture was cooled, diluted with diethyl ether, washed with water and sodium bicarbonate solution and dried. Evaporation of the residue was chromatographed on silica gel to give 21.3 g of 17β-34ετοΚΰΗ-7α- (5-acetoxypentyl) 1,3,5 (10) -3-ol as an oil.

(а)д и “ 28,9°(с= 0,535 в хлороформ)(a) d and 28.9 ° (c = 0.535 in chloroform)

е) 17β-7α-(5-ацетоксипентил)-3тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5- (10) триен.e) 17β-7α- (5-acetoxypentyl) -3-tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5- (10) triene.

Разтвор на 21,3 g 17β-3πετο^Η-7α-(5-34εтокси пентил)-естра-1,3,5(10)-триен-3-ол в 213 ml тетрахидрофуран престояват с 21,3 ml 3,4-дихидро-2Н-пиран и 1,065 g р-толуолеулфонова киселина в продължение на 8 h при стайна температура. Реакционната смес се смесва с 3 ml пиридин, след това се разрежда с диетилетер и се промива с вода, след което се суши. Полученият от изпаряването остатък се хроматографира на силикагел и се получават 24,3 g 17р-ацетокси7-а- (5-ацетоксипентил) -3- (тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен във вид на масло.A solution of 21.3 g of 17β-3πετο-Η-7α- (5-34εtoxy pentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol in 213 ml of tetrahydrofuran was suspended with 21.3 ml of 3.4 -Dihydro-2H-pyran and 1.065 g of p-toluenesulfonic acid for 8 hours at room temperature. The reaction mixture was mixed with 3 ml of pyridine, then diluted with diethyl ether and washed with water, then dried. Evaporation of the residue was chromatographed on silica gel to give 24.3 g of 17β-acetoxy7-a- (5-acetoxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2yloxy) -estra-1,3,5 (10) -triene as a butter.

(а)д 22 = + 31,5° (с = 0,535 в хлороформ)(a) d 22 = + 31.5 ° (c = 0.535 in chloroform)

F) 17Р-7а-(5-хидроксиентил)-3-(тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триенF) 17P-7a- (5-hydroxyentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -triene

Разтвор на 10,2 g 17Р-ацетокси-7а(5-ацетоксипентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен в 205 ml метанол се разбъркват с 33,7 ml натриева основа в продължение на 45 min при температура 15°С. Следва разреждане с диетилетер и промиване с вода. Суши с над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 5,6 g 173-ацетокси7а- (5-хидроксипентил) -3- (тетрахидропиран-2илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен.A solution of 10.2 g of 17P-acetoxy-7a (5-acetoxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -triene in 205 ml of methanol was stirred with 33.7 ml. sodium hydroxide solution for 45 minutes at 15 ° C. This is followed by dilution with diethyl ether and washing with water. It is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 5.6 g of 173-acetoxy7a- (5-hydroxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2yloxy) -estra-1,3,5 (10) -triene are obtained.

(а) д 22 = 32,2° (с = 0,505% в хлороформ)(a) d 22 = 32.2 ° (c = 0.505% in chloroform)

g) 17Р-ацетокси-3- (тетрахидропиран-2илокси) -7-а- (5-р-толуолсулфонилоксипентил) естра-1,3,5 (10) -триенg) 17P-acetoxy-3- (tetrahydropyran-2yloxy) -7-a- (5-p-toluenesulfonyloxypentyl) estra-1,3,5 (10) -triene

Разтвор на 5,5 g 17Р-ацетокси-7а-(5-хидроксипентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра- 1,3,5(10)-триен в 47 ml пиридин престоява сA solution of 5.5 g of 17P-acetoxy-7a- (5-hydroxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -triene in 47 ml of pyridine is maintained with

5.5 g р-толуолсулфоновокисел анхидрид в продължение на 45 min при стайна температура. Накрая реакционната смес се охлажда в ледена баня, смесва се с 4 ml вода и се разбърква в продължение на 45 min. След това се разрежда с оцетен естер и се промива с вода, суши се и се изпарява. Получават се 8,2 g 17Р-ацетокси-3(тетрахидропиран-2-илокси) -7а- (5-р-толуолсулфонилоксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен във вид на масло.5.5 g of p-toluenesulfonic acid anhydride for 45 min at room temperature. Finally, the reaction mixture was cooled in an ice bath, mixed with 4 ml water and stirred for 45 min. It is then diluted with acetic ester and washed with water, dried and evaporated. 8.2 g of 17P-acetoxy-3 (tetrahydropyran-2-yloxy) -7a- (5-p-toluenesulfonyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene are obtained in the form of an oil.

н) 17Р-ацетокси-7а-(5-метиламинопентил)3- (тетрахидропирана-2-илокси) -естра-1,3,5)10)триенn) 17P-acetoxy-7a- (5-methylaminopentyl) 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5) 10) triene

В разтвор на 8,2 g 17Р-ацетокси-3-(тетрахидрофуран-2-илокси) -7а- (5-р-толуолсулфонилоксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен в 80 ml тетрахидрофуран се кондензират 6,3 g метиламин в тръбен реактор при ледено охлаждане. След това затвореният тръбен реактор се загрява до 60°С в продължение на 6 h. След охлаждане се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел. Получават се 5,1 g 17βацетокси-7а- (5-метиламинопентил-2-илокси) -естра-1,3,5 (10)-триен във вид на масло.In a solution of 8.2 g of 17P-acetoxy-3- (tetrahydrofuran-2-yloxy) -7a- (5-p-toluenesulfonyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene in 80 ml of tetrahydrofuran is condensed 6 , 3 g of methylamine in a tube reactor under ice cooling. The closed tube reactor was then heated to 60 ° C for 6 h. After cooling, it was evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel. 5.1 g of 17βacetoxy-7a- (5-methylaminopentyl-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -triene are obtained as an oil.

(а)д 22 = 29,7 (с = 0,535 в хлороформ)(a) d 22 = 29.7 (c = 0.535 in chloroform)

173-ацетокси-7а-/5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,173-acetoxy-7α- / 5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,

5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -3- (тетрахидрофуран-2-илокси)-естра-5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / -3- (tetrahydrofuran-2-yloxy) -estra-

1.4.5 (10) триен1.4.5 (10) triene

Разтвор на 17β-34ετο^Η-7α-(5-Μβτιυιаминопентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси (-естра-1,3,5(10)-триен в 25 ml абе. диметилформамид се разбърква със 159 mg 80%-ен натриев хидрид в азотна среда в продължение на 2 h при стайна температура. След това 1,43 g 3-хлорпропил-A solution of 17β-34ετο-N-7α- (5-ββιοιaminopentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy (-estra-1,3,5 (10) -triene) in 25 ml of dimethylformamide was stirred with 159 mg 80 % sodium hydride under nitrogen for 2 hours at room temperature, then 1.43 g of 3-chloropropyl-

4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфид в 7 ml абе. диметилформамид се прибавят на капки и накрая се разбъркват в продължение на 22 h при температура 80°С. След това реакционната смес се разрежда с оцетен естер, промива се с вода, суши се, изпарява се и остатъкът се хроматографира на силикагел. Получават се 820 mg 17βацетокси-7а-/5-(N-метил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси-естра-1,3,5 (10) -триен във вид на масло.4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide in 7 ml of volume. dimethylformamide was added dropwise and finally stirred for 22 h at 80 ° C. The reaction mixture was then diluted with acetic ester, washed with water, dried, evaporated and the residue chromatographed on silica gel. 820 mg of 17βacetoxy-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy-ester) is obtained -1,3,5 (10) -triene as an oil.

(а)д и =+21,5° (= 0,51% в хлороформ)(a) d and = + 21.5 ° (= 0.51% in chloroform)

j) 7а-/5-(14-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино/-пентил/ -3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5- (10) -триен17β-απ.j) 7a- / 5- (14-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra- 1,3,5- (10) -triene17β-απ.

Разтвор на 790 mg ^-ацетокси-7а-/5(1Ч-метил-П-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)порпиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен в 8 ml метанол и 3 ml тетрахидрофуран се разбъркват с 430 mg калиев карбонат в продължение на 18 h при стайна температура. Реакционният разтвор се разрежда с диетилетер, промива се с вода, суши се и се изпарява. Получават се 750 mg суров 7a-/5-(N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафулор-пентилио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен-17β-απ.A solution of 790 mg of N -acetoxy-7a- (5 (1H-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) porpylamino) -pentyl) -3- (tetrahydropyran-2yloxy) -estra- 1,3,5 (10) -triene in 8 ml methanol and 3 ml tetrahydrofuran was stirred with 430 mg potassium carbonate for 18 h at room temperature. The reaction solution was diluted with diethyl ether, washed with water, dried and evaporated. 750 mg of crude 7- / 5- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentyl) -propylamino) -pentyl / -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) is obtained -estra-1,3,5 (10) -triene-17β-απ.

k) 7а-/5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилфио) -пропиламино) -пентил/-есгра1,3,5(10)-триен-3,17β-/ρ«Μ.k) 7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylphio) -propylamino) -pentyl] -isopropyl,3,3 (10) -triene-3 , 17β- / ρ «Μ.

Разтвор на 750 mg 7a-/5-(N-Mewi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра1,3,5(10)-триен-17^-ол в 28 ml метанол и 2,8 ml вода се разбъркват с 350 mg оксалова киселина при стайна температура. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и вода, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел и се получават 640 mg 7a-/5-(N-Meroi-N-3-(4,4,5,5,5-neHтафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол във вид на масло.A solution of 750 mg of 7- / 5- (N-Mewi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) pentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra1, 3.5 (10) -trien-17-ol in 28 ml of methanol and 2.8 ml of water were stirred with 350 mg of oxalic acid at room temperature. It is then diluted with acetic ester, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel to give 640 mg of 7α- [5- (N-Meroi-N-3- (4,4,5,5,5-neafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1, 3,5 (10) -triene-3,4-diol as an oil.

(а)д 22= +24,0° (с = 0,515% в хлороформ)(a) d 22 = + 24.0 ° (c = 0.515% in chloroform)

l) 7а- (/5- (N-метил-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-3-(тет рахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5- (10) -триен17-онl) 7a- (N- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) - ester-1,3,5- (10) -trien17-one

Разтвор на 900 mg 7α-/5-(Ν-Μετιυι-Ν-3(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен17β-απ се смесва в 30 ml толуол и 9,6 ml циклохексанен с разтвор на 900 mg алуминиев ортопилат в 16 ml толуол и се дестилират бавно в продължение на 30 min при загряване. След това реакционният разтвор се разрежда с оцетен естер, промива се с 20%-ен разтвор на калиевонатриев тартарат, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 715 mg 7α-/5-(Ν-Μβτιυι-Ν3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра(10)-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на масло.A solution of 900 mg of 7α- / 5- (Ν-Μετιυι-Ν-3 (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -pentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1, The 3,5 (10) -triene17β-απ was mixed in 30 ml of toluene and 9.6 ml of cyclohexane with a solution of 900 mg of aluminum orthopylate in 16 ml of toluene and distilled slowly over 30 minutes under heating. diluted with acetic ester, washed with 20% potassium sodium tartrate solution, dried and evaporated The residue was chromatographed on silica gel with hexane / acetic ester to give 715 mg 7α- / 5- (Ν-Μβτιυι-Ν3- (4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pent yl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ester (10) -1,3,5 (10) -trien-17-one as an oil.

т) 17а-трифлуорметил-3-тетрахидропиран-m) 17a-trifluoromethyl-3-tetrahydropyran-

2- илокси) -7а-/5- (N-Menm-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1, 3,5(1О)-триен-173-ал2-yloxy) -7a- / 5- (N-Menin-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1, 3,5 (1O) - triene-173-para

Разтвор на 500 mg 7α-/5-(Ν-Μετιυι-Ν-3(4,4,5,4,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра1,3,5(10)-триен-17-он (виж пос.пат.пример 2а) а 5 ml абс.тетрахидрофуран се смесват при температура 0°С с 0,27 ml (трифлуорметил)-триметилсилан. Накрая се прибавят на капки 0,2 ml 1,1 моларен разтвор на тетрабутиламониев флуорид, разбърква се в продължение на 45 min, добавя се още веднъж 1 ml 1,1 моларен разтвор на тетрабутиламониев флуорид и се разбърква още 30 min. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се във вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метан. Получават се 285 mg 17а-трифлуорметил-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-/5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5-(10)-триен-173-ол във вид на масло.A solution of 500 mg 7α- / 5- (Ν-Μετιυι-Ν-3 (4,4,5,4,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra 1,3, 5 (10) -trien-17-one (see following Example 2a) and 5 ml of abs. Tetrahydrofuran are mixed at 0 ° C with 0.27 ml of (trifluoromethyl) trimethylsilane. Finally, 0.2 ml of a 1.1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride are added dropwise, stirred for 45 minutes, a further 1 ml of a 1.1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride is added and stirred for a further 30 minutes. It was then diluted with acetic ester, washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methane. 285 mg of 17a-trifluoromethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / ester are obtained -1,3,5- (10) -trien-173-ol as an oil.

п) 17а-трифлуорметил-7а-/5-(14-метил-К-n) 17a-trifluoromethyl-7a- / 5- (14-methyl-N-

3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5(10)-3,17β-Λπαπ3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / -estra-1,3,5 (10) -3,17β-Λπαπ

Разтвор на 280 mg 17а-трифлуорметил-3(тетрахидропиран-2-илокси) -7а-/5- (N-Mermi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилито) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-173-ол в 5,6 ml метанол и 0,56 ml вода се смесват с 140 mg оксалова киселина в продължение на 18 h при стайна температура. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 215 mg 17а-трифлуорметил-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,A solution of 280 mg of 17a-trifluoromethyl-3 (tetrahydropyran-2-yloxy) -7a- / 5- (N-Mermi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylito) -propylamino) pentyl] -estra -1,3,5 (10) -trien-173-ol in 5.6 ml of methanol and 0.56 ml of water were mixed with 140 mg of oxalic acid for 18 hours at room temperature. It is then diluted with acetic ester, washed with sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 215 mg of 17a-trifluoromethyl-7a- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,

5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диол.5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3,173-diol.

Пример 6.15β, 16β-ΜβτΒΗ0-17α-Μεπυι-7α/5- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,55,5-пентафулор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) ,-триεΗ-3,17β-ΛΗαπ.Example 6.15β, 16β-ΜβτΒΗ0-17α-Μεπυι-7α / 5- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,55,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl / -estra-1 , 3,5 (10), -triεΗ-3,17β-ΛΗαπ.

а) 3-бензилокси-17,17- етилендиокси-7а- (5хидроксипентил) -естра-1,3,5(10) ,15-тетраенa) 3-Benzyloxy-17,17-ethylenedioxy-7a- (5hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraene

Разтвор на 32,7g 17,17-етилендиокси-7а(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5(10), 15-тетраен-2ол (виж пример 1н) в 327 ml диметилформамид се смесва при стайна температура с 5,73 g литиев хидроксид и се разбърква с 15,1 ml бензилбромид в продължение на 2 h при температура 60°С. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, суши се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 32,8 g 3бензилокси-17,17-етилендиокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5(10) ,15-тетраен.A solution of 32.7g of 17.17-ethylenedioxy-7a (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-2ol (see example 1h) in 327 ml of dimethylformamide was stirred at room temperature with 5 , 73 g of lithium hydroxide and stirred with 15.1 ml of benzyl bromide for 2 hours at 60 ° C. It is then diluted with acetic ester, washed with water, dried over sodium sulfate, dried in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 32.8 g of 3-benzyloxy-17,17-ethylenedioxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraene are obtained.

в) 3-бензилокси-7а- (5-хидроксипентил) естра-1,3,5(10,15-тетраен-17онc) 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) estra-1,3,5 (10,15-tetraen-17one)

Разтвор на 32,8 g З-бензилокси-17,17еталендиокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10,15-тетраен в 328 ml ацетон и 32,8 ml вода се смесват при стайна температура с 1,033 g паратолуолсулфонова киселина и се разбъркват в продължение на 2 h. След това се разрежда с диетилетер, промива се с натриев бикарбонат и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ацетон.A solution of 32.8 g of 3-benzyloxy-17,17 ethalendioxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10,15-tetraene in 328 ml of acetone and 32.8 ml of water was stirred at room temperature with 1.033 g of paratoluenesulfonic acid and stirred for 2 hours, then diluted with diethyl ether, washed with sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone.

Получават се 25,4 g 3-бензилокси-7а-(5хвдроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он.25.4 g of 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one are obtained.

с) 3-бензилокси-7а- (5-хидроксипентил) 15β, I όβ-метано-естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он в 65 ml диметилсулфоксид се смесват 2,861 g триметилсулфоксониев йодид с 345 mg 80%-ен натриев хидрид в продължение на 2 h при стайна температура. Към този разтвор се прибавят 4,44 g 3бензилокси-7а- (5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10),15-тетраен-17-он и 45 min се разбърква при стайна температура. Падналата утайка се филтрува и се промива с вода. Утайката се поема в оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/ацетон. Получават се 2,8 g 3-бензилокси-7а- (5-хидроксипентил)-^, 1бЗ-метано-естра-1,3,5(10), 15-тет16 раен-17-он.c) 3-Benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) 15β, I όβ-methano-estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one in 65 ml of dimethylsulfoxide, 2.861 g of trimethylsulfoxone iodide are mixed with 345 mg 80% sodium hydride for 2 hours at room temperature. To this solution was added 4.44 g of 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one and stirred at room temperature for 45 min. The precipitated precipitate is filtered off and washed with water. The precipitate was taken up in acetic ester, washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetone. 2.8 g of 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) - N, 1b3-methano-estra-1,3,5 (10), 15-tet16-ray-17-one are obtained.

(а)д 22 = +13,1° (с = 0,525% в хлороформ).(a) d 22 = + 13.1 ° (c = 0.525% in chloroform).

d) 3-бензилокси-^,^-метано-7-а-(5-тозилоксипентил)-естра-1,3,5(10) ,15-тетраен-17-онd) 3-Benzyloxy-N, N-methano-7-a- (5-tosyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one

Разтвор на 2,5 g 3-бензилокси-7-а-(5-хидроксипентил) -15 β, 1 6β-ΜεταΗ0-εετρ3-1,3,5 (10), 15тетраен-17-он в 25 ml пиридин се смесва при стайна температура с 2,5 g пара-толуоловокисел анхидрид и се оставя да престои в продължение на 30 min. След това при ледено охлаждане се смесва с 1 ml вода и се оставя да престои нови 45 min. После се разрежда с диетилетер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 3,4 g суров 3-бензилокси-15β, 16β-ΜετΒΗθ-7α-(5-το3ΐυκΑεΗпентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он.A solution of 2.5 g of 3-benzyloxy-7-a- (5-hydroxypentyl) -15 β, 1 6β-εεταΗ0-εετρ3-1,3,5 (10), 15 tetraen-17-one in 25 ml of pyridine is mixed at room temperature with 2.5 g of para-toluic acid anhydride and allowed to stand for 30 minutes. Then, under ice-cooling, mix with 1 ml of water and allow to stand for another 45 minutes. It was then diluted with diethyl ether, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 3.4 g of crude 3-benzyloxy-15β, 16β-ΜετΒΗθ-7α- (5-το3ΐυκΑεΗpentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one are obtained.

e) 3-бензилокси-15β,16β-Μετ3Ηθ-7α-/5-(Νметил-1Ч-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино)-пентил/ -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-онe) 3-benzyloxy-15β, 16β-Μετ3Ηθ-7α- / 5- (methyl-1H-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl / -estra-1, 3.5 (10), 15-tetraen-17-one

Към разтвор на 3,4 g суров 3-бензилокси15β, 16β-ΜετΒΗ0-7-α- (5-тозилоксипентил) -естра1,3,5(10),15-тетраен-17-он в 34 ml диметилформамид се прибавя разтвор на 2,1 g метил-/-3-(4,To a solution of 3.4 g of crude 3-benzyloxy15β, 16β-ΜετΒΗ0-7-α- (5-tyloxypentyl) -estra 1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one in 34 ml of dimethylformamide was added a solution of 2.1 g of methyl - / - 3- (4,

4.5.5.5- пентафтуорпентилтио)-пропил/-амонв 1 ml диметилформамид и се разбърква в продължение на 3,5 h при температура 100°С. След това се разрежда с оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 2,6 g 3-бен3^οΚοΗ-15β,16β--Μβτ3Ηθ-7α-/5-(Ν-Μβπυι-Ν-3-(4,4.5.5.5- pentafluoropentylthio) -propyl] -ammonium 1 ml dimethylformamide and stirred for 3.5 hours at 100 ° C. It was then diluted with acetic ester, washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 2.6 g of 3-benz3 ^ οΚοΗ-15β, 16β - Μβτ3Ηθ-7α- / 5- (Ν-Μβπυι-Ν-3- (4,

4.5.5.5- пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10),15-тетраен-17-он във вид на масло.4.5.5.5-Pentafluoro-pentylthio) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one as an oil.

15β,16β-Μ6τηΗ0-7α-/5-(Ν-Μβπυι-Ν-3-(4,15β, 16β-Μ6τηΗ0-7α- / 5- (Ν-Μβπυι-Ν-3- (4,

4.5.5.5- пентафлуор-пентилтио)-пропиламинопентил/-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10), 15-тетраен17-он4.5.5.5-Pentafluoro-pentylthio) -propylaminopentyl / -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one

Разтвор на 2,3 g 3-бензилокси-153,1брметано-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропиламино-пентил/-естра-1, 3,5(10),15-тетраен-17-он в 53 ml дихлорметан се разбъркват при 0°С температура на банята с 1,12 ml Ν,Ν-диметиланилин и 1,64 g алуминиев хлорид (безводен) в продължение на 4,5 h. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с разтвор 30%-ен на калиевонатриев тартарат и вода. Суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 1,52 g 15β,16β-Μετ3Η07α-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино-пентил/-3-хидрокси-естра1,3,5(10),15-тетраен-17-он във вид на масло.A solution of 2.3 g of 3-benzyloxy-153,1-bmethano-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino-pentyl) -estra -1, 3.5 (10), 15-tetraen-17-one in 53 ml of dichloromethane are stirred at 0 ° C in the bath temperature with 1.12 ml of Ν, Ν-dimethylaniline and 1.64 g of aluminum chloride (anhydrous). After 4.5 hours dilution with acetic ester, washing with 30% solution of potassium sodium tartrate and water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. , 52 g 15β, 16β-Μετ3Η07α- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) - ropilamino-pentyl / -3-hydroxy-estra1,3,5 (10), 15-tetraene-17-one as an oil.

(а)д 22 = -2,5° (с = 0,505% в хлороформ).(a) d 22 = -2.5 ° (c = 0.505% in chloroform).

g) 15β, 1 όβ-метано-17α-/5- (N-Meiwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропиламиноπεΗ’πυι/-βσΓρ3-1,3,5(10)-τρΗβΗ-3,17β-3Ηθπg) 15β, 1 όβ-methano-17α- / 5- (N-Meiwi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylaminoπεΗ'πυι / -βσΓρ3-1,3,5 (10) -τρΗβΗ-3.17β-3Ηθπ

Към разтвор на 515 mg 15β,16β-Μετ3Η0Ία.-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-3-хидрокси-естра1,3,5(10),15-тетраен-17-он в 10 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки при температура на банята 0°С 1,8 ml 3 маларен разтвор на метилмагнезиев бромид и се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. Следва разреждане с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид и вода, после се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 395 mg 153,1б3~метано17а-метил-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10)-τρΗ6Η-3,17β-Α№ΐπ във вид на масло.To a solution of 515 mg 15β, 16β-Μετ3Η0Ία .- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl / -3-hydroxy- of ester 1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at a bath temperature of 0 ° C 1.8 ml of a 3 ml solution of methyl magnesium bromide and stirred for 2 h at room temperature. It was then diluted with acetic ester, washed with saturated ammonium chloride solution and water, then dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 395 mg 153,1b3 ~ methano-17a-methyl-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra1 are obtained, 3,5 (10) -τρΗ6Η-3,17β-Αΐΐπ in the form of oil.

(а)д 22 = -5,1° (с = 0,52% в хлороформ)(a) d 22 = -5.1 ° (c = 0.52% in chloroform)

Пример 7.15β,16β-ΜετΒΗ0-17α-Μετ™ι-7α/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17рЬдиалExample 7.15β, 16β-ΜετΒΗ0-17α-Μετ ™ ι-7α / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl / -ester -1,3,5 (10) -triene-3,17rdial

Разтвор на 115 mg 15β,1όβ-Μ6Τ3Η0-17α-/5(Ν-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) пропиламино-пентил/-естра-1,3,5(10) -триен3,17β- диол (виж пример 6) в 5 ml метанол се разбъркват с 80 mg натриев перйодат в продължение на 3 h при стайна температура. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с вода, сушене над натриев сулфат, концентриране под вакуум и хроматографиране на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 65 mg 15β, 16β— метано-17а-метил-7а-/5-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10)-τρΗεΗ-3,17β-ΛΗαπ във вид на масло.A solution of 115 mg of 15β, 1όβ-Μ6Τ3Η0-17α- / 5 (Ν-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) propylamino-pentyl / -estra-1,3,5 (10) -Triene3,17β-diol (see Example 6) in 5 ml of methanol was stirred with 80 mg of sodium periodate for 3 h at room temperature followed by dilution with acetic ester, washing with water, drying over sodium sulfate, concentrating under vacuum and chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol to give 65 mg of 15β, 16β-methano-17a-methyl-7a- (5- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl) - ester 1,3,5 (10) -τρΗεΗ-3,17β-ΛΗαπ in the form of oil.

(а)д 22 = -13,3° (с = 0,27% в хлороформ)(a) d 22 = -13.3 ° (c = 0.27% in chloroform)

Пример 8.15β,16β-ΜετηΗθ-7α-/5-(Ν-ΜσπνιΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино-пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-®κυιExample 8.15β, 16β-ΜετηΗθ-7α- / 5- (Ν-ΜσπνιΝ-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino-pentyl / -estra-1,3,5 (10 ) -Triene-3,17β-®κυι

Разтвор на 500 mg 15β,16βΓ-Μβτ3Ηο-7α-/5(N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) пропиламино) -пентил/-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10)-тетраен-17-он (виж пример 6f) в 10 ml метанол и 1 ml вода се разбъркват със 100 mg натриев борен хидрид в продължение на 3 h при стайна температура. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с вода, сушене над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хромато графира на силикагел с дихлорметан/метан. Получават се 340 mg 15Р,16р~метано-7а-/5-(М-меtwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол във вид на масло.A solution of 500 mg of 15β, 16βΓ-Μβτ3Ηο-7α- / 5 (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) propylamino) -pentyl / -3-hydroxy-ester- 1,3,5 (10) -tetraen-17-one (see Example 6f) in 10 ml of methanol and 1 ml of water was stirred with 100 mg of sodium boron hydride for 3 hours at room temperature. It was then diluted with acetic ester, washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methane. 340 mg of 15P, 16p ~ methano-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1 are obtained. 3,5 (10) -triene-3,17βdiol as an oil.

(а)д 22 = +11,9° (с = 0,52% в хлороформ)(a) d 22 = + 11.9 ° (c = 0.52% in chloroform)

Пример 9.153,16р-метано-7а-/5-(М-метилΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентансулфинил) -пропиламино-пентил / -есгра-1,3,5(10) -триен-3,17βдиолExample 9.153,16p-Methano-7a- / 5- (N-methyl-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanesulfinyl) -propylamino-pentyl) -es-1,3,5 (10) -triene-3,17β diol

Разтвор на 100 mg 15Р,16|3-метано-7а-/5(N-Menw-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) пропиламино) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен3,17(3-диол (виж пример 8) в 5 ml метанол се разбъркват с 80 mg натриев перйодат в продължение на 3 h при стайна температура. Разрежда се с оцетен естер, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 70 mg 15Р,16|3-метано7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентансулфинил) -пропиламино) -пентил / -естра1,3,5(10)-триен-3,17р-диол във вид на масло.A solution of 100 mg of 15P, 16 | 3-methano-7a- / 5 (N-Menw-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) propylamino) -pentyl] -estra-1, 3,5 (10) -triene3,17 (3-diol (see Example 8) in 5 ml of methanol was stirred with 80 mg of sodium periodate for 3 h at room temperature. Diluted with acetic ester, washed with water, dried over sodium sulphate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol to give 70 mg of 15P, 16 | 3-methano7a- / 5- (N-Menui-N-3- (4,4,5 , 5,5-pentafluoro-pentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra 1,3,5 (10) -triene-3,17-diol as an oil.

(а)д 22 = +12,2° (с = 0,515% в хлороформ) Пример 10.15β-ΜετΗΠ-7α-/5-(Ν-Μετκπ-Ν3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17 β-диол(a) d 22 = + 12.2 ° (c = 0.515% in chloroform) Example 10.15β-ΜετΗΠ-7α- / 5- (Ν-Μετκπ-Ν3- (4,4,5,5,5-pentafluoro- pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 β-diol

a) 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) 15р-метил-есгра-1,3,5(10) -триен-17-онa) 3-Benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) 15β-methyl-egr-1,3,5 (10) -trien-17-one

Към разтвор на 11,9 ml 3 моларен разтвор на метилмагнезиев бромид в 68 ml тетрахидрофуран се прибавят при непрекъснато разбъркване и в азотен поток 5,35 g меден-1-йодид. Накрая се прибавя на капки разтвор на 4,26 g 3-бензилокси-7а-(5-хидрокси-пентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он (виж пример 6Ь) в 50 ml тетрахидрофуран и се разбърква в продължение 30 min при 0°С. След това излишният реагент се разгражда с наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с оцетен естер, промива се с разтвор на амониев хлорид и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/ацетон. Получават се 3,6 g 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) -15Р~метил-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он във вид на масло.To a solution of 11.9 ml of 3 molar solution of methylmagnesium bromide in 68 ml of tetrahydrofuran was added with continuous stirring and in a nitrogen stream 5.35 g of copper-1-iodide. Finally, a solution of 4.26 g of 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxy-pentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one (see Example 6b) in 50 was added dropwise. ml of tetrahydrofuran and stirred for 30 min at 0 ° C. The excess reagent was then decomposed with saturated ammonium chloride solution, diluted with acetic ester, washed with ammonium chloride solution and water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetone. 3.6 g of 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) -15P-methyl-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as an oil.

(а)д 22 = +66,4° (с = 0,515% в хлороформ)(a) d 22 = + 66.4 ° (c = 0.515% in chloroform)

b) 3-бензилокси-15[3-метил-7-а-(5-тозилоксипенатил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-онb) 3-Benzyloxy-15 [3-methyl-7-a- (5-tosyloxyphenyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

Разтвор на 3,6 g 3-бензилокси-7а-(5хидроксипентил)-153~метил-естра-1,3,5(10)-триен17-он се тозилира, както е описано в примерA solution of 3.6 g of 3-benzyloxy-7a- (5hydroxypentyl) -153 ~ methyl-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one is tosylated as described in example

6d). Получават се 4,9 g суров 3-бензилокси-15(3метил-7а-(5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) триен-17-он.6d). 4.9 g of crude 3-benzyloxy-15 (3methyl-7a- (5-tosyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) triene-17-one is obtained.

c) 3-бензилокси-15рг-метил-7а-(5-М-метиламинопентил) -естра-1,3,5(10) -триен-17-онc) 3-Benzyloxy-15β-methyl-7α- (5-N-methylaminopentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

В разтвор от 4,9 g 3-бензилокси-15|3-метил7а-(5-тозилоксипеигил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17он в 30 ml тетрахидрофуран в реактор под налягане кондензират при охлаждане 3,8 g метиламин, затвореният реактор се загрява в продължение на 5,5 h при температура 80°С, след това се охлажда и се отваря. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол/ 15 триетиламон. Получават се 3,15 g 3-бензилокси-15(3-метил-7а-(5-М-метиламонопентил) естра-1,3,5 (10)-триен-17-он във вид на масло.In a solution of 4.9 g of 3-benzyloxy-15 | 3-methyl7a- (5-tosyloxypegyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17one in 30 ml of tetrahydrofuran in a pressure reactor was condensed under cooling 3, 8 g of methylamine, the closed reactor was heated for 5.5 hours at 80 ° C, then cooled and opened. Dilution with acetic ester was followed by washing with water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol / 15 triethylamine. 3.15 g of 3-benzyloxy-15 (3-methyl-7a- (5-N-methylamonopentyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as an oil.

d) 3-бензилокси-15|3-метил-7а-/5-(М-метилN-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-17-онd) 3-benzyloxy-15 | 3-methyl-7a- / 5- (N-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1, 3,5 (10) -trien-17-one

Разтвор на 3,15 g 3-бензилокси-15р-метил7а-(5-М-метиламинофенил) -естра-1,3,5(10) -триен-17-он в 31,5 ml авс, диметилформамид се смесва с 228 mg 80%-ен натриев хидрид и се разбърква в продължение 5 h при стайна температура, смесва се с 2,6 g З-хлорпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфид в 2 ml авс, диметилформамид и се разбърква 24 h при температура 80°С. Следва разреждане с оцетен естер, промиване с натриев бикарбонат и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 3,1 g3-6eH3HnokcH-15p-Meran-7a-/5-(N-MernaN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил / -естра-1,3,5(10), 15-триен-17 -он във вид на масло.A solution of 3.15 g of 3-benzyloxy-15β-methyl-7α- (5-N-methylaminophenyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 31.5 ml of ac, dimethylformamide was mixed with 228 mg 80% sodium hydride and stirred for 5 hours at room temperature, mixed with 2.6 g of 3-chloropropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide in 2 ml of ac, dimethylformamide and stirred 24 h at 80 ° C. This was followed by dilution with acetic ester, washing with sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 3.1 g of 3-6 eH3Hnocc-15p-Meran-7- [5- (N-MernaN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1 are obtained , 3,5 (10), 15-triene-17-one as an oil.

e) 3-хидрокси-15р-метил-7а-/5-(N-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен- 17-онe) 3-hydroxy-15β-methyl-7α- [5- (N-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3, 5 (10) -trien-17-one

Разтвор на 3,1 g 3-бензилокси-15р-метил7 а-/5- (N-метил-И-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) триен-17-он се дебензилира, както е описано в пример 6f. Получават се 830 mg 3-хидрокси-15βметил-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он във вид на масло.A solution of 3.1 g of 3-benzyloxy-15β-methyl7α- [5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra -1,3,5 (10) triene-17-one is debenzylated as described in Example 6f. 830 mg of 3-hydroxy-15βmethyl-7a- / 5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3 are obtained. 5 (10) -trien-17-one as an oil.

f) 15Pr-MerHn-7a-/5-(N-Meiwi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10)-триен-3,17^-диолf) 15Pr-MerHn-7a- / 5- (N-Meiwi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) - triene-3,17-diol

Разтвор на 460 mg 3-хидрокси-15|3-метилA solution of 460 mg of 3-hydroxy-15 | 3-methyl

7α-/5-(N-Meran-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)триен-17-он се редуцира, както е описано в пример 8. Получават се 200 mg 15(3~метил-7а-/5-(Ь(-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-3,17|3-диал.7α- / 5- (N-Meran-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) triene-17- it was reduced as described in Example 8. 200 mg of 15 (3 ~ methyl-7a- / 5- (b (-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) - propylamino) -pentyl] -estra-3,17 | 3-dial.

(а)д и = +4,5° (с = 0,51 % в хлороформ)(a) d and = + 4,5 ° (c = 0,51% in chloroform)

Пример 11.15р,17а-диметил-7а-/5-(М-меTnn-N-З- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-1,3,5(10) -триен-3,17Р~диолExample 11.15p, 17a-Dimethyl-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl) -1,3,5 ( 10) -triene-3,17P ~ diol

В 15 ml тетрахидрофуран се разбъркват 1,44 g сух цер (III) хлорид в продължение на 2 h при стайна температура, при ледено охлаждане с 3,75 ml 3-моларен разтвор на метилмагнезиев бромид се разбърква добре, разбърква се още 15 min при охлаждане и в продължение на 30 min при стайна температура, прибавя се на капки разтвор на 650 mg 3-хвдрокси-15|3~метил-7а-/5-(М-метилN-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио)-пропиламино)-пентил/ -естра-1,3,5(10)-триен-17-он (виж пример 1 Ое) в 7 ml тетрахидрофуран. Разбърква се в продължение на 2 h при стайна температура и с наситен разтвор на амониев хлорид се разгражда излишъкът от реагенти. Следва разреждане с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид и вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 145 mg 153,17а-диметил-7а-/5-(МMerwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β~ диол във вид на масло.1.44 g of dry (III) chloride was stirred in tetrahydrofuran in 15 ml for 2 h at room temperature, while ice-cooling with 3.75 ml of methylmagnesium bromide was stirred well, stirred for a further 15 min. cooling for 30 min at room temperature was added dropwise a solution of 650 mg of 3-hydroxy-15,3-methyl-7α- / 5- (N-methylN-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (see Example 1E) in 7 ml of THF. It was stirred for 2 h at room temperature and the excess reagent was digested with saturated ammonium chloride solution. It was then diluted with acetic ester, washed with saturated ammonium chloride and water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 145 mg of 153.17a-dimethyl-7a- / 5- (MMerwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3 are obtained. 5 (10) -triene-3,17β ~ diol as an oil.

(а)д и = -7,3° (с = 0,505% в хлороформ).(a) d and = -7.3 ° (c = 0.505% in chloroform).

Пример 12.113г-флуор-7а-/5-(1Ч-метил-М3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17[3-диалExample 12.113g-Fluoro-7a- / 5- (1H-methyl-N- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -Triene-3,17 [3-dial

a) 11^-флуор-естр-4-ен-3,17-диалa) 11 ^ -fluoro-ester-4-ene-3,17-dial

Към 5,0 g 11а-хидрокси-естра-4-ен-3,17дион в 100 ml толуол и 7,3 ml 1,8-диазабицикло/ 5,4,0/ундек-7-ен се прибавят на капки при температура 0°С 4,6 ml перфлуорбутан-1-сулфоновокисел флуорид. След 30 min се разрежда с разтвор на оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естер се получават 3,8 g 11[3-флуор-естр-4-ен3,17-дион с т.т. 173-174°С.To 5.0 g of 11a-hydroxy-estra-4-ene-3,17 dione in 100 ml of toluene and 7.3 ml of 1,8-diazabicyclo (5,4,0) undec-7-ene were added dropwise at temperature 0 ° C 4.6 ml of perfluorobutane-1-sulfonic acid fluoride. After 30 min, it was diluted with acetic ester solution, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with hexane-acetic ester afforded 3.8 g of 11 [3-fluoro-ester-4-en3,17-dione, m.p. 173-174 ° C.

b) 11р-флуор-3-3-метокси-естра-3,5-диен17-онb) 11β-fluoro-3-3-methoxy-estra-3,5-diene-1-one

7,8 g 11(3-флуор-естр-4-ен-3,17-дион се разбъркват с 40 ml 2,2-диметоксипропан със 780 mg пиридиниев-толуол-4-сулфонат в продължение на 5 h при температура 80°С. Накрая се прибавя7.8 g of 11 (3-fluoro-ester-4-ene-3,17-dione are stirred with 40 ml of 2,2-dimethoxypropane with 780 mg of pyridinium-toluene-4-sulfonate for 5 hours at 80 ° C. C. Finally it is added

1,5 ml триетиламин, разрежда се с оцетен естер и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. След изкристализиране от метанол се получават 5,3 g 11 |3-флуор-3-метокси-естра-3,5диен-17-он с т.т. 173°С.1.5 ml of triethylamine, diluted with acetic ester and washed with saturated sodium chloride solution. Crystallization from methanol afforded 5.3 g of 11.3-fluoro-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-one, m.p. 173 ° C.

c) 11|3--флуор-естра-4,6-диен-3,17-дионc) 11 | 3-Fluoro-estra-4,6-diene-3,17-dione

Към 5,0 g 11(3г-флуор-3-метокси-естра-3,5диен-17-он в 50 ml диметилформамид се прибавят при температура 0°С последователно 5 ml 10 5ен разтвор на натриев ацетат и на части 2,5 g 1,3-дибром-5,5-диметилхидантион. След 30 min се прибавят 2,3 g натриев сулфат и накрая 2,5 g литиев бромид и 2,0 g литиев карбонат. Разбърква се 2 h при температура 100°С. Реакционната смес се разбърква с ледена оцетна киселина. Утаеният продукт се изсмуква, разтваря се в оцетен естер, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. След прекристализиране из оцетен естер се получават 3,6 g 11|3~флуор-естра-4,6диен-3,17-дионст.т. 198°С.To 5.0 g of 11 (3-fluoro-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-one in 50 ml of dimethylformamide were added at 0 ° C successively 5 ml of 10 5% sodium acetate solution and portions of 2.5 g 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydanthion After 30 minutes, 2.3 g of sodium sulfate were added and finally 2.5 g of lithium bromide and 2.0 g of lithium carbonate were stirred for 2 h at 100 ° C. The reaction mixture was stirred with glacial acetic acid. The precipitated product was sucked off, dissolved in acetic ester, washed with water, dried and concentrated in vacuo. After recrystallization from acetic ester yielded 3.6 g of 11 | 3 ~ fluo. p-estra-4,6 diene-3,17-dione mp 198 ° C.

d) 11р-7а-(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4-ен-3,17-дионd) 11p-7a- (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-ene-3,17-dione

7,9 g магнезий в 40 ml тетрахидрофуран се смесват с разтвор на 95,3 g 1-бром-5-третбутил-диметилсилилоксипентан (Тетрахедрон леттерс 1982,1982,4147-4150) в 260 ml тетрахидрофуран в азотна атмосфера до Григнардеров реактив. При -30°С се прибавят 32 g мед(1)йодид и накрая се прибавя на капки 29 g 11βфлуор-естра-4,6-диен-3,17-дион в 290 ml тетрахидрофуран. След завършване на реакцията се смесва с 20,4 ml оцетен естер и реакционната смес се разбърква в ледена вода. Утаеният продукт се отделя чрез филтруване, промива се с вода до неутрална реакция и се суши. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексаноцетенестер-градиенти се получават 23,9 g 11|3-флуор-7а-(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил)-естра-4-ен-3,17-дион във вид на пяна.7.9 g of magnesium in 40 ml of tetrahydrofuran are mixed with a solution of 95.3 g of 1-bromo-5-tertbutyl-dimethylsilyloxypentane (Tetrahedron letters 1982,1982,4147-4150) in 260 ml of tetrahydrofuran under nitrogen to a Grignard reagent. At -30 ° C, 32 g of copper (1) iodide was added and finally 29 g of 11β fluoro-estra-4,6-diene-3,17-dione in 290 ml of THF were added dropwise. After completion of the reaction, it was mixed with 20.4 ml of acetic ester and the reaction mixture was stirred in ice water. The precipitated product was filtered off, washed with water until neutral and dried. Chromatography on the crude product of silica gel with hexanoaceteneester gradients yields 23.9 mg of 11 | 3-fluoro-7a- (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estra-4-ene-3,17-dione as foam .

e) 11р~7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен3,17-дионe) 11p ~ 7a- (5-hydroxypentyl) -estr-4-en3,17-dione

Разтвор на 23,1 g 11р-флуор-7о-(5-трет-бутил-диметилсилилоксипентил)естр-4-ен-3,17-дион в 115 ml тетрахидрофуран и 64 ml вода се разбъркват със 128 ml ледена оцетна киселина при температура 50®С в продължение на 2,5 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, поема се в оцетен естер, промива се с вода и се суши. Получават се 20,4 g 11|3-флуор-7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен-3,17дион във вид на пяна.A solution of 23.1 g of 11p-fluoro-7o- (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) ester-4-ene-3,17-dione in 115 ml of THF and 64 ml of water was stirred with 128 ml of glacial acetic acid at 50 ° C for 2.5 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, taken up in acetic ester, washed with water and dried. 20.4 g of 11 | 3-fluoro-7a- (5-hydroxypentyl) -est-4-ene-3,17 dione are obtained as a foam.

f) 7а-(5-ацетоксипентил)-11рг-флуор-естр-f) 7a- (5-acetoxypentyl) -11p 2 -fluoro-ester-

4-ен-3,17-дион g 11р-флуор-7а-(5-хидроксипентил)естр-4-ен-3,17-дион в 100 ml пиридин взаимодействат в продължение на 2 h с 50 ml ацетанхидрид при температура 25°С. Накрая се добавят при температура 0°С 5 ml вода и се разбърква 45 min. Екстрахира се с диетилетер, промива се с 2 нормална сярна киселина, свободна от пиридин, и разтворът се неутрализира последователно с разтвор на наситен натриев бикарбонат и вода. След сушене и концентриране под вакуум суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан-оцетен естер-градиенти. Получават се 17 g 7а-(5-ацетоксифенил) -11 Р~флуор-естр-4-ен-3,17дион с т.т. 78,4°С.4-ene-3,17-dione g 11p-fluoro-7a- (5-hydroxypentyl) ester-4-ene-3,17-dione in 100 ml pyridine was reacted for 2 h with 50 ml acetate anhydride at 25 ° S. Finally, 5 ml of water were added at 0 ° C and stirred for 45 min. It is extracted with diethyl ether, washed with 2 normal pyridine-free sulfuric acid, and the solution is neutralized sequentially with saturated sodium bicarbonate and water. After drying and concentration in vacuo, the crude product is chromatographed on silica gel with hexane-acetic ester gradients. 17 g of 7α- (5-acetoxyphenyl) -11β-fluoro-ester-4-ene-3,17 dione are obtained, m.p. 78.4 ° C.

g) 7а-(5-ацетоксипентил) -11 β-флуор-Зхидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17 -онg) 7a- (5-acetoxypentyl) -11 β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

Към 16,5 g 7а-(5-ацетоксипентил)-11(3флуор-естр-4-ен-3,17-дион в 190 ml ацетонитрил се прибавят при температура 80°С 18,6 меден (II) бромид и 3,6 g литиев бромид. След 15 min реакционната смес се разбърква в ледена вода, съдържаща натриев бикарбонат. Утаеният продукт се филтрува, разтваря се в оцетен естер, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естер-градиент, се получават 8,5 g 7а-(5-ацетоксипентил)-1 Ιβ-флуор3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.To 16.5 g of 7a- (5-acetoxypentyl) -11 (3fluoro-ester-4-ene-3,17-dione in 190 ml of acetonitrile were added at 80 ° C 18.6 copper (II) bromide and 3, 6 g of lithium bromide After 15 min, the reaction mixture was stirred in ice water containing sodium bicarbonate, the precipitated product was filtered off, dissolved in acetic ester, washed with water, dried and concentrated in vacuo After chromatography on the crude product. silica gel with hexane-acetic ester gradient, 8.5 g of 7a- (5-acetoxypentyl) -1β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as foam .

h) 7а-(5-ацетоксипентил) -11 β-флуор-З(тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5(10) -триен-17-онh) 7a- (5-acetoxypentyl) -11 β-fluoro-3 (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

8,2 g 7а-(5-ацетоксипентил)-1 Ιβ-флуор3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 86 ml тетрахидрофуран се разбърква с 8,6 ml 3,4-дихидро-2Н-пиран и 820 mg р-толуолсулфонова киселина хидрат при стайна температура. Накрая се прибавят 0,5 ml триетиламин, разрежда се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се под вакуум и се концентрира също под вакуум. След хроматографиране на силикагел с хексан-оцетен естер-градиенти се получават 7,8 g 7а-(5-ацетоксипентил)-1 Ιβ^-флуор-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5(10) триен-17-он във вид на пяна.8.2 g of 7a- (5-acetoxypentyl) -1β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 86 ml of tetrahydrofuran was stirred with 8.6 ml of 3,4- dihydro-2H-pyran and 820 mg p-toluenesulfonic acid hydrate at room temperature. Finally, 0.5 ml of triethylamine are added, diluted with acetic ester, washed with saturated sodium chloride solution, dried in vacuo and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel with hexane-acetic ester gradients afforded 7.8 g of 7a- (5-acetoxypentyl) -1ββ-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10 ) triene-17-one in foam form.

i) 11 р-7а-(5-хидроксипентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -гриен-17-онi) 11 p-7a- (5-hydroxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -gryen-17-one

7,4 g 7а-(5-ацетоксипентил)-1 Ιβ-флуор3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) триен-l 7-он в 370 ml метанол и 37 ml вода се разбъркват при стайна температура с 1,8 g калиев карбонат. След 3 h реакционната смес се подава в ледена вода. Утаеният продукт се отделя чрез филтруване, разтваря се в оцетен естер, промива се с вода до неутрална реакция, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 7,0 g 11 р-флуор-7а-(5-хидроксипентил) -3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.7.4 g of 7a- (5-acetoxypentyl) -1β-fluoro3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) triene-7-one in 370 ml of methanol and 37 ml of water stirred at room temperature with 1.8 g of potassium carbonate. After 3 h, the reaction mixture was added to ice water. The precipitated product was separated by filtration, dissolved in acetic ester, washed with water until neutral, dried and concentrated in vacuo. 7.0 g of 11-p-fluoro-7a- (5-hydroxypentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one is obtained as a foam.

j) 11^-флуор-3-(тетрахидропиран-2-илокси) -7а-(5-р-толуол-сулфонилоксипентил) -естра1,3,5(10)-триен-17-онj) 11 ^ -fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7a- (5-p-toluene-sulfonyloxypentyl) -estra 1,3,5 (10) -trien-17-one

6,7 g 11рг-флуор-7а-(5-хидроксипентил)3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) триен-17-он в 70 ml пиридин се разбъркват при стайна температура с 6,0 g р-толуоловокисел анхидрид в продължение на 3 h. Разтворът се разрежда с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан-оцетен естер-градиенти. Получават се 5,7 g 11[3-флуор-3-(тетрахидропиран-2-илокси)-7а-(5-толуолсулфонилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) -трен-17-он във вид на пяна.6.7 g of 11g-fluoro-7a- (5-hydroxypentyl) 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) trien-17-one in 70 ml of pyridine are stirred at room temperature with 6.0 g of p-toluene anhydride for 3 h. The solution was diluted with acetic ester, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel with hexane-acetic ester gradients. 5.7 g of 11 [3-fluoro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -7a- (5-toluenesulfonyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -tren-17-one are obtained as a foam. .

k) 11 р-флуор-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5, 5г5-пентафлуорпентилтио)-пропиламино)-пентил3- (тетрахидрапиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) триен-17-онk) 11 p-Fluoro-7α- / 5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5 g 5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra- 1,3,5 (10) triene-17-one

2,0 g 11|3-флуор-3-(тетрахидропиран-2илокси-2-илокси)-7а-(5-р-толуолсулфонилоксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 44 ml диметилформамид се разбъркват при температура 80°С с 1,2 g метил-/3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропил)-амин. След 6,5 h реакционната смес се размесва с вода. Екстрахира се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанол-градиенти се получават 1,3 g 11 |3г-флуор-7а-/5- (N-Menui-N-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидропиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен-17он във вид на масло.2.0 g of 11 | 3-fluoro-3- (tetrahydropyran-2yloxy-2-yloxy) -7a- (5-p-toluenesulfonyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 44 ml of dimethylformamide are stirred at 80 ° C with 1.2 g of methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl) -amine. After 6.5 h, the reaction mixture was stirred with water. It is extracted with acetic ester, washed with saturated sodium chloride solution and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with methylene chloride-methanol gradients yielded 1.3 g of 11 | 3g-fluoro-7a- / 5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5- pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -trien-17one as an oil.

l) 11βτ-7α-/5-(Ν-Μεηυι-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3(тетрахидрапиран-2-илокси) -естра-1,3,5 (10) -триен- 17^-олl) 11βτ-7α- / 5- (Ν-Μεηυι-Ν-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / -3 (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1 , 3,5 (10) -trien-17-ol

Към 2,0 g 11Р~флуор-7а-/5-(М-метил-М3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси) -естра1,3,5(10)-триен-17-он в 17 ml тетрахидрофуран, ml етанол и 4,2 ml вода се прибавят при температура 0°С на порции 350 mg натриев борхидрид. След 30 min реакционната смес се разбърква в ледена вода, екстрахира се с оцетен естер, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Концентрира се под вакуум. Получават се 1,7 g суров 11β-7α-/5-(Ν-Μετιυι-Ν-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил / -3- (тетрахидрапиран-2-илокси) -естра-1,3, 5(10)-триен-17|3-ол във вида на пяна.To 2.0 g of 11P-fluoro-7a- / 5- (N-methyl-N- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) pentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) 1,3,5 (10) -Trien-17-one) ester in 17 ml of tetrahydrofuran, ml of ethanol and 4.2 ml of water were added at 0 ° C in portions of 350 mg of sodium borohydride. After 30 min, the reaction mixture was stirred in ice water, extracted with acetic ester, washed with water and saturated sodium chloride solution. Concentrates in vacuo. 1.7 g of crude 11β-7α- / 5- (Ν-Μετιυι-Ν-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) are obtained -estra-1,3,5 (10) -trien-17 | 3-ol as foam.

m) 11Р^-флуор-7а-/5-(N-Menui-N-3- (4,4,5,m) 11β-fluoro-7α- / 5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17р-диол5.5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17p-diol

Разтвор на 1,6 g 11р-флуор-7а-/5-(М-меtwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси) естра-1,3,5(10)-триен-17|3-ол в 20 ml метанол и ml вода се смесват при разбъркване с 1,0 g оксалова киселина. След 3 h реакционната смес се подава в ледена вода. Екстрахира се с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанал-градиенти се получават 1,1 g 11р-флуор-7а-/5-(1Ч-метил-М3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил-/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17₽-диол с т.т. 95°С.A solution of 1.6 g of 11p-fluoro-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -3- (tetrahydropyran-2 -yloxy) estra-1,3,5 (10) -trien-17 | 3-ol in 20 ml of methanol and ml of water are mixed with stirring with 1.0 g of oxalic acid. After 3 h, the reaction mixture was added to ice water. It is extracted with methylene chloride, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with methylene chloride-methane-gradients gave 1.1 g of 11β-fluoro-7α- / 5- (1 H -methyl-N 3 - (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino ) pentyl - / - estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 RUB-diol, m.p. 95 ° C.

Пример 13.11р-флуор-7а-/5-(1Ч-метил-М- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β— диолExample 13.11p-Fluoro-7a- / 5- (1H-methyl-N- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene -3,17β - diol

580 mg 11р-флуор-7а-/5-(14-метил-1Ч-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17|3-дисл в 24 ml метанол и 1,1 ml вода се разбъркват при стайна температура с 350 mg натриев перйодат. След580 mg of 11β-fluoro-7α- [5- (14-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene -3.17 | 3-disl in 24 ml methanol and 1.1 ml water was stirred at room temperature with 350 mg sodium periodate. Next

1,5 h се разрежда с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагел с метиленхлоридметанол-градиенти. Получават се 287 mg 11 βфлуор-7а-/5- (N-Meiwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10)-триен-3,17β-диoл, с т.т. 87°С.It was diluted with methylene chloride for 1.5 h, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel with methylene chloride-methanol gradients. 287 mg of 11 β-fluoro-7α- / 5- (N-Meiwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl) -estra are obtained. triene-3,17-diol, m.p. 87 ° C.

Пример 14.113-флуор-7а-/5-(Ь1-метил-Ь13- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиолExample 14.113-Fluoro-7a- / 5- (L1-methyl-L13- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene- 3.17β diol

а) 1 lβг-φлyop-7α-/5-(N-мeτил-N-3-(4,4,5,a) 1 lβ-φ-lyop-7α- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси) -естра-5.5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) pentyl / -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-

1,3,5(10)-триен-17-он1,3,5 (10) -trien-17-one

2,0 g llβ-φлyop-3-(τeτpaxидpoπиpaн-2илокси) -7о-(5-р-толуолсулфонилоксипентил) естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 40 ml диметилформамид се разбъркват при температура 80°С с 2,1 g метил- (3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентасулфонил) пропил/-амин. След 7 h реакционната смес се подава в ледена вода, екстрахира се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанол-градиенти се получават 1,1 g 11Р-флуор-7а-/5-(М-метил-М3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси) естра-1,3,5 (10)-триен-17-он във вид на масло.2.0 g of 11β-φ-lyop-3- (tetrahydroxy-2-yloxy) -7- (5-p-toluenesulfonyloxypentyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 40 ml of dimethylformamide are stirred at 80 ° C with 2.1 g of methyl- (3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentasulfonyl) propyl) -amine. After 7 h the reaction mixture was added to ice water, extracted with acetic ester, washed was dried with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo After chromatography on the crude product of silica gel with methylene chloride-methanol gradients 1.1 g of 11P-fluoro-7a- / 5- (M-methyl-M3) was obtained - (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -one nyl / -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one as an oil.

b) 11β-φ^ορ-7α-/5-(Ν-Μετππ-Ν-3-(4,4,5,b) 11β-φ ^ ορ-7α- / 5- (Ν-Μετππ-Ν-3- (4,4,5,

5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-ил-окси) -естра-1,3, 5 (10)-триен-17β-οπ5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) pentyl / -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -trien-17β-π

1,5 g llβ-φлyop-7α-/5-(N-мeτил-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-З-тетрахцдрапиран-2-илокси) -естра-1,3,5(10)-триен-17-он се прибавят при температура 0°С към смес от 13 ml тетрахидрофуран,1.5 g of 11β-fluorop-7α- / 5- (N-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl) -3-tetrahydropyran-2-yloxy) - estra-1,3,5 (10) -trien-17-one is added at 0 ° C to a mixture of 13 ml of tetrahydrofuran,

7,5 ml етанол и 3,2 ml вода с 270 mg натриев борхидрид. След 90 min се добавя вода, екстрахира се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 1,5 g 11 β-флуор7α-/5-Ν-ΜετΗπ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино)-пентил/-3-(тетрахидраπΗρ3Η-2-ΗΤθ^Η)-εσΓρΒ-1,3,5(10)-17βΓ^τ във вид на суров продукт.7.5 ml of ethanol and 3.2 ml of water with 270 mg of sodium borohydride. After 90 minutes, water was added, extracted with acetic ester, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. 1.5 g of 11 β-fluoro7α- / 5-Ν-ΜετΗπ-Ν-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl) -3- (tetrahydro-β3Η-2-ΗΤθ are obtained ^ Η) -εσΓρΒ-1,3,5 (10) -17βΓ ^ τ as a crude product.

c) 11Р~флуор-7а-/5-(Г4-метил-Н-3-(4,4,5,c) 11P ~ fluoro-7a- / 5- (N4-methyl-N-3- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-/ροι5.5- pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β- / ροι

1,4 g 11βτφ^ορ-7α-/5-(Ν-Μετιυι-Ν-3-(4,4,1.4 g 11βτφ ^ ορ-7α- / 5- (Ν-Μετιυι-Ν-3- (4,4,

5.5.5- пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси)-естра1,3,5(10)-триен- 17(3-ол се разбъркват в 18 ml метанол и 1,8 ml вода при стайна температура с 900 mg оксалова киселина. След 4 h реакционната смес се разбърква в ледена вода. Утаеният продукт се поема в метиленхлорид, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанал-градиенти се получават 325 mg llβ-φлyop-7a-/5-(N-мeτилМ-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен3,17β-ΛΗθπ с т.т. 70°С.5.5.5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -estra 1,3,5 (10) -trien-17 (3-ol is stirred in 18 ml of methanol and 1.8 ml water at room temperature with 900 mg oxalic acid After 4 h the reaction mixture was stirred in ice water The precipitated product was taken up in methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in vacuo After chromatography on the crude product of silica gel with methylene chloride -methane-gradients yield 325 mg lβ-l-pylop-7- [5- (N-methyl-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene3,17β-ΛΗθπ mp 70 ° C.

Пример 15.16а-флуор-17а-метил-7а-/5(N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) пропиламино) -пентил /-естра-1,3,5 (10) -триен3,17р-диолExample 15.16a-Fluoro-17a-methyl-7a- / 5 (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 ( 10) -triene3,17p-diol

а) 7а-(5-хлорпентил)-естра-4-ен-3,17-дионa) 7a- (5-chloropentyl) -estra-4-ene-3,17-dione

В 150 ml безводен тетрахидрофуран се суспендират 11,6 g магнезиеви стружки и се приготвя с 40 ml безводен тетрахидрофуран, съдържащSuspend 11.6 g of magnesium chips in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran and prepare with 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran containing

58,8 т11-бром-5-хлор-пентан гринярдов реактив. Разбърква се в продължение на 30 min при стайна температура, разрежда се с нови 100 ml безводен тетрахидрофуран и се охлажда до - 70°С. След това се прибавя на капки разтвор на 3,04 g медI-бромид-диметилсулфид-комплекс в 72 ml 1,3диметилтетрахидро-2-(1Н)-пиримидинон (ДМРГО и 150 ml тетрахидрофуран при -65°С до -70°С вътрешна температура. Накрая в рамките на 2,5 h се прибавят на капки разтвор на 50 g естра-4,6диен-3,17-дион (Стероидс вол.1,1963,223) и 75 ml триметилхлорсилин в 700 ml безводен тетрахидрофуран. Сместа се оставя както е в студена баня да се загрее бавно при разбъркване до стайна температура, на следващата сутрин се подкиселява с 48 ml оцетна киселина при охлаждане с лед и се смесва след 15 min при разбъркване с оцетен естер. Органичната фаза се екстрахира трикратно с наситен разтвор на амониев хлорид, водната фаза се екстрахира с оцетен естер, смесените органични фази се промиват с разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът от 53 g се хроматографира на силикагел с хексан/дихлорметан и оцетен естер. Добив 35 g 7а-(5-хлорпентил)-естра-4-ен-3,17-дион.58.8 t11-bromo-5-chloro-pentane grignard reagent. It was stirred for 30 min at room temperature, diluted with new 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to -70 ° C. Then a solution of 3.04 g of copper-bromide-dimethylsulfide-complex in 72 ml of 1,3-dimethyltetrahydro-2- (1H) -pyrimidinone (DMPO) and 150 ml of tetrahydrofuran at -65 ° C to -70 ° C were added dropwise. Finally, a solution of 50 g of estra-4,6 diene-3,17-dione (Steroids vol. 1, 1963,223) and 75 ml of trimethylchlorosiline in 700 ml of anhydrous tetrahydrofuran were added dropwise over 2.5 hours. allowed to warm slowly in a cold bath with stirring to room temperature, the next morning acidified with 48 ml of acetic acid under ice-cooling and mixed after 15 minutes with stirring. agitation with acetic ester The organic phase is extracted three times with saturated ammonium chloride solution, the aqueous phase is extracted with acetic ester, the combined organic phases are washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo 53. g was chromatographed on silica gel with hexane / dichloromethane and acetic ester, yielding 35 g of 7a- (5-chloropentyl) -estra-4-ene-3,17-dione.

Същият продукт се получава от 8,05 g 7α- (5-хидроксипентил) -естра-4-ен-3,17-дион (пример lb) чрез 3,5 часовото взаимодействие с 8,66 g трифенилфосфин в 85 ml тетрахлорметан и 30 ml ацетонитрил при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, разклаща се с наситен разтвор на бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан и оцетен естер, като се получават 4,08 g 7а-(5-хлорпентил) -естра-4-ен-3,17-дион.The same product was obtained from 8.05 g of 7α- (5-hydroxypentyl) -estra-4-ene-3,17-dione (Example 1b) by 3.5 hours reacting with 8.66 g of triphenylphosphine in 85 ml of tetrachloromethane and 30 ml of acetonitrile at room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, shaken with saturated bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with dichloromethane and acetic ester to give 4.08 g of 7a- (5-chloropentyl) -estra-4-ene-3,17-dione.

(а)д 22 = +68° (с = 0,5% в хлороформ).(a) d 22 = + 68 ° (c = 0.5% in chloroform).

b| 7а-(5-хлорпентил)-3-хидрокси-естра1,3,5(10)-триен-17-онb | 7a- (5-chloropentyl) -3-hydroxy-ester 1,3,5 (10) -trien-17-one

18,96 g 7а-(5-хлорпентил)-естр-4-ен-3,17дион се разтварят в 350 ml безводен ацетонитрил и се смесват в инертна среда при 80°С с разтвор на 4,36 g литиев бромид и 22,5 g меден-И-бромид в 390 ml безводен ацетонитрил. Разбърква се още 5 min, сместа се охлажда в ледена баня и се смесва с вода и оцетен естер. Органичната фаза се разклаща с наситен разтвор - наситен на натриев бикарбонат, водната фаза се разклаща с наситен разтвор на оцетен естер, след смесване органичните фази се разклащат с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Полученият суров продукт от 19,1 g се хроматографира на силикагел с хексан с оцетен естер, като изкристализират 10 g маслообразен 7а-(5-хлорпентил)-3-хидроксиестра-1,3,5(10) -триен-17-он, изкристализирането е от хексан/дихлорметан, т.т. 143,5°С.18.96 g of 7a- (5-chloropentyl) -estr-4-ene-3,17 dione were dissolved in 350 ml of anhydrous acetonitrile and mixed in an inert medium at 80 ° C with a solution of 4.36 g of lithium bromide and 22, 5 g of copper-1-bromide in 390 ml of anhydrous acetonitrile. The mixture was stirred for a further 5 min, the mixture was cooled in an ice bath and mixed with water and ethyl acetate. The organic phase is shaken with saturated sodium bicarbonate solution, the aqueous phase is shaken with saturated acetic ester solution, after mixing the organic phases are shaken with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product of 19.1 g was chromatographed on silica gel with acetic ester hexane, crystallizing 10 g of oily 7a- (5-chloropentyl) -3-hydroxy-1,3,5 (10) -trien-17-one. the crystallization is from hexane / dichloromethane, m.p. 143.5 ° C.

(а)д 22 = +112° (с = 0,5% в хлороформ)(a) d 22 = + 112 ° (c = 0.5% in chloroform)

c) бис-3,17-триметилсилилокси-7а- (5хлорпентил) -естра-1,3,5(10), 16-тетраенc) bis-3,17-trimethylsilyloxy-7a- (5-chloropentyl) -estra-1,3,5 (10), 16-tetraene

В 75 ml бензол се разтварят 5,65 g 7α-(5хлорпентил) -естра-1,3,5(10) -триен-З-ол-17-он, 9 ml триетиламин и 9 ml триметилсилиестер на трифлуорметансулфоновата киселина, и се загрява 2 h в противоток. След охлаждане се разрежда с хексан, горната фаза се екстрахира с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Получава се бис-3,17-триметилсилилокси-7а-(5-хлорпентил)-естра-1,3,5(10),16-тетраен във вид на масло.Dissolve 5.65 g of 7α- (5-chloropentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-one, 9 ml of triethylamine and 9 ml of trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilester in 75 ml of benzene, and heated for 2 h. After cooling, it is diluted with hexane, the upper phase is extracted with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. Bis-3,17-trimethylsilyloxy-7a- (5-chloropentyl) -estra-1,3,5 (10), 16-tetraethane, is obtained.

d) 7а-(5-хлорпентил)-16а-флуор-естра-d) 7a- (5-chloropentyl) -16a-fluoro-ester-

1,3,5 (10) -триен-3-ол-17-он1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-one

Продуктът, получен от предходния опит, се разтваря в 150 ml безводен дихлорметан и се смесва с 14,2 g N-флуорбензолсулфонимид. След разбъркване в продължение на 2 h се прибавят 50 ml 8%-на сярна киселина, разбърква се интензивно още 3 h и получените фази се отделят. Водната фаза се екстрахира двукратно с дихлорметан, органичната фаза се екстрахира последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт от 15,3 g се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ диизопропилетер, като се получават 2,92 g 7α(5-хлорпенатил) -16а-флуор-естра-1,3,5(10)-триен-З-ол-17-он във вид на масло. Субстанцията изкристализира от диизопропилетер, т.т. 176°С.The product obtained from the previous experiment was dissolved in 150 ml of anhydrous dichloromethane and mixed with 14.2 g of N-fluorobenzenesulfonamide. After stirring for 2 h, 50 ml of 8% sulfuric acid were added, stirred vigorously for another 3 h and the resulting phases separated. The aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, the organic phase was extracted sequentially with saturated sodium bicarbonate and sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product of 15.3 g was chromatographed on silica gel with dichloromethane / diisopropyl ether to give 2.92 g of 7α (5-chlorophenyl) -16a-fluoro-estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol -17-one in the form of oil. The substance is crystallized from diisopropyl ether, m.p. 176 ° C.

(а)д 22 = +114°, (с = 0,5% в хлороформ).(a) d 22 = + 114 °, (c = 0.5% in chloroform).

e) 7а-(5-хлорпентил)-16а-флуор-17а-метил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17(>-диалe) 7a- (5-chloropentyl) -16a-fluoro-17a-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 (> - dial

3,0 g 7а-(5-хлорпентил)-16а-флуор-естра1,3,5(10)-триен-3-ол-17-он се разтварят в 300 ml безводен толуол в среда на инертен газ и се смесват с по три порции на всеки 20 ml от 1,5 моларен разтвор на метиллитий и литиев бромид в етер при стайна температура в продължение на 15 min. След още 30 min реакционната смес се смесва с полунаситен разтвор на амониев хлорид при охлаждане с лед, подкиселява се с 8%-на сярна киселина и се екстрахира с оцетен естер. След смесването им органичните фази се екстрахират с разтвор на натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Полученият продукт от 3,2 g се хроматографира на силикагел с хексан и метил-трет-бутилетер. Полярната фракция от 1,21 g представлява 7а(5-хлорпентил) -1 ба-флуор-17а-метил-естра1,3,5(10)-триен-3,17[3-диол и изкристализира от диизопропилетер/хексан, има т.т. 70°С.3.0 g of 7a- (5-chloropentyl) -16a-fluoro-estra 1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-one is dissolved in 300 ml of anhydrous toluene in an inert gas medium and mixed with three portions of each 20 ml of 1.5 molar solution of methyl lithium and lithium bromide in ether at room temperature for 15 min. After another 30 min, the reaction mixture was mixed with a semi-saturated solution of ammonium chloride under ice-cooling, acidified with 8% sulfuric acid and extracted with acetic ester. After mixing, the organic phases are extracted with sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The resulting 3.2 g product was chromatographed on silica gel with hexane and methyl tert-butyl ether. The polar fraction of 1.21 g represents 7a (5-chloropentyl) -1b-fluoro-17a-methyl-estra 1,3,5 (10) -triene-3,17 [3-diol and crystallized from diisopropyl ether / hexane; mp 70 ° C.

(а)д 22 = +7° (с = 0,5% в хлороформ.(a) d 22 = + 7 ° (c = 0.5% in chloroform.

f) 16а-флуор-17а-метил-/5-(М-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17|3-диалf) 16a-fluoro-17a-methyl- [5- (N-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -Triene-3,17 | 3-dial

Разтварят се 40,8 mg 7а-(5-хлорпентил)1 ба-флуор-17а-метил-естра-1,3,5 (10) -триен3,17[3-диол в 0,5 ml диметилформамид и се прибавя разтвор на 58 mg 3-(1Ч-метиламино)-пропил-Dissolve 40.8 mg of 7a- (5-chloropentyl) 1b-fluoro-17a-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene3,17 [3-diol in 0.5 ml of dimethylformamide and add a solution on 58 mg of 3- (N-methylamino) -propyl-

4,4,5,5,5-пентафлуорпентил-сулфид и 13 mg литиев йодид и се загрява в продължение на 17 h при температура 100°С в среда от инертен газ. След охлаждане сместа се смесва с оцетен естер, екстрахира се последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/метанол. Получават се 25 mg 16αфлуор-17а-метил-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-3,17^-диол във вид на масло.4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide and 13 mg lithium iodide and heated for 17 hours at 100 ° C under inert gas. After cooling, the mixture was mixed with acetic ester, extracted sequentially with saturated sodium bicarbonate and sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with acetic ester / methanol. 25 mg of 16α-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 are obtained (10 ) -triene-3,17-diol as an oil.

Пример 16.16а-флуор-17(}-метил-7а-/5(Ν-Μετιυι-Ν-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен3,17а-диолExample 16.16a-Fluoro-17 (} - methyl-7a- / 5 (Ν-Μετιυι-Ν-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino) -pentyl) -estra-1,3, 5 (10) -triene3,17a-diol

Като неполярен продукт от хроматографията в пример 15е) се получава 7а-(5-хлорпентил) -1 ба-флуор-17р-метил-естра-1,3,5(10) -триен3,17а-диол в количество 0,48 g. Чрез изкристализиране от диизопропилетер/хексан се получават кристали с т.т. 65°С.The non-polar product from the chromatography in Example 15e) gave 7a- (5-chloropentyl) -1b-fluoro-17β-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene3,17a-diol in an amount of 0.48 g . Crystallization from diisopropylether / hexane yields crystals of m.p. 65 ° C.

(а)д 22 = +5°С (с = 0,5% в хлороформ)(a) d 22 = + 5 ° C (c = 0.5% in chloroform)

От тях 41 mg взаимодействат, както е описано в пример 150, като се получават 23 mg 1 ба-флуор-17р-метил-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,Of these, 41 mg were reacted as described in Example 150 to give 23 mg of 1b-fluoro-17β-methyl-7a- / 5- (N-methyl-N-3 - (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17а-диол.5.5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17a-diol.

Пример 17.1 ба-флуор-17а-/5-(М-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиолExample 17.1 Ba-Fluoro-17α- [5- (N-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene -3,17β diol

Чрез окисляване с натриев перйодат се получават, както е описано в пример 2, от 72 mg 16а-флуор-17а-метил-7а-/5-(Ь1-метил-М-3-(4,4,5,Oxidation by sodium periodate gave, as described in Example 2, 72 mg of 16a-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- (L1-methyl-N-3- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтио)-пропиламино)-пентил/ -естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол, 38 mg 16αфлуор-17а-метил-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диол.5.5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17p-diol, 38 mg 16α-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- (N-methyl-N- 3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17p-diol.

Пример 18.1 ба-флуор- 17а-метил-7а-/5(Ν-Μεπυι-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10)триен-3,17|3-диалExample 18.1 Ba-Fluoro-17α-methyl-7α- / 5 (Ν-Μεπυι-Ν-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) triene-3,17 | 3-dial

Както е описано в пример 150 взаимодействат 40,8 mg 7а-(5-хлорпентил)-16а-флуор17а-метил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17(У-диал в диметилформамид със 70 mg 3-(Ь1-метиламино)-пропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфон. След завършване на реакцията се получават 21 mg 1 ба-флуор-17а-метил-7а-/- (N-метил-М-З- (4,4,5,As described in Example 150, 40.8 mg of 7a- (5-chloropentyl) -16a-fluoro-17a-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 were reacted (Y-dial in dimethylformamide with 70 mg 3- (L-Methylamino) -propyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfone After completion of the reaction, 21 mg of 1-fluoro-17a-methyl-7a - / - (N-methyl-N-) is obtained. C- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол във вид на масло.5.5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol as an oil.

Пример 19.16а-флуор-/5-(М-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диолExample 19.16a-Fluoro- [5- (N-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17P-diol

По аналогичен начин се получават от 100 mg 7а-(5-хлорпентил) -1 ба-флуор-естра-1,3,5 (10) триен-3,17|3-диол 75 mg 16α-φπγορ-7α-/-5-(Νметил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропил-амино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,1адиол във вид на пяна.Similarly, from 100 mg of 7a- (5-chloropentyl) -1b-fluoro-estra-1,3,5 (10) triene-3,17 | 3-diol 75 mg 16α-φπγορ-7α - / - 5- (N -methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl-amino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,1-adiol as a foam.

Пример 21.16а-флуор-7а-/5-(1Ч-метил-К3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17(3-диатExample 21.16a-Fluoro-7a- / 5- (1H-methyl-K3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene -3.17 (3-diat

Чрез окисляване на 85 mg 16а-флуор-7а/5- (N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17|3-диол с натриев перйодат, както е описано в пример 17, се получават 47 mg 16а-флуор-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил-сулфинил)-пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диол във вид на пяна.By oxidizing 85 mg of 16a-fluoro-7a / 5- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17 | 3-diol with sodium periodate as described in example 17 gave 47 mg of 16a-fluoro-7a- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4, 5,5,5-pentafluoropentyl-sulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol as a foam.

Пример 22.16α-φπγορ-7α-/5-(Ν-Μβ™ι-Ν3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пентиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17р-диолExample 22.16α-φπγορ-7α- / 5- (Ν-Μβ ™ ι-Ν3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -pentylamino) -pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17p-diol

Както е описано в пример 150 взаимодей стват 65 mg 7а-5-(хлорпентил)-16-а-флуор-естра-1,3,5(1О)-триен-3,17|Зг-диол с 90 mg 3-(N-Meтиламино)-пропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфон и се получават 53 mg 16а-флуор-7а-/5(N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)-3,Πβ-диол във вид на масло.As described in Example 150, 65 mg of 7a-5- (chloropentyl) -16-a-fluoro-estra-1,3,5 (10O) -triene-3,17 | 3r-diol with 90 mg of 3- ( N-Methylamino) -propyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfone to give 53 mg of 16a-fluoro-7a- / 5 (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5) -pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -3, Πβ-diol as an oil.

Пример 23.7α-/5-(Ν-Μβηυι-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил-/естра-1,3,5 (10) -тетраен-3,17(3-диолExample 23.7α- / 5- (Ν-Μβηυι-Ν-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl- / estra-1,3,5 (10) -tetraene-3,17 (3-diol

a) 7а-(5-трет.-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4-ен-3,17-дионa) 7a- (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estr-4-ene-3,17-dione

В 34 ml абсолютен тетрахидрофуран взаимодействат 8,9 g магнезиеви стружки със 103 g 1-бром-5-трет.-бутилдиметилсилилоксипентан, разтворен в 110 ml тетрахидрофуран, до Гринярдов реагент. Към този разтвор се прибавят при температура -70°С до -65°С 2,5 g медно-бромиден-диметилсулфидин-комплекс и един разтвор на 60 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)пиримидинон и 70 ml тетрахидрофуран и получената суспензия се разбърква още 30 min при температура -70°С в аргонова атмосфера.In 34 ml of absolute THF, 8.9 g of magnesium chips are reacted with 103 g of 1-bromo-5-tert-butyldimethylsilyloxypentane dissolved in 110 ml of THF to Grignard's reagent. To this solution were added at -70 ° C to -65 ° C 2.5 g of copper-bromide-dimethylsulfidine complex and one solution of 60 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidinone and 70 ml of tetrahydrofuran and the resulting suspension was stirred for a further 30 min at -70 ° C in an argon atmosphere.

Накрая при температура -70°С до -65°С се прибавят на капки разтвор на 50 g естра-4,6диен-3,17-дион (Стероидс вол. 1, 1863, 233-249) в 730 ml абсолютен тетрахидрофуран и 6,2 ml хлортриметилсилин, и сместа се разбърква през нощта при температура -70°С. В довършителния етап реакционната смес се смесва при температура -15°С с 48 ml оцетен естер и след 15 min разбъркване при тази температура се излива в една смес от наситен разтвор на амониев хлорид и етилацетат. Органичната фаза се отделя и се промива последователно с наситен разтвор на амониев хлорид, наситен разтвор на натриев бикарбонат и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид, промиването е до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ацетон. Получават се 47 g 7α(5-трет.-бутил-диметилсилилоксипентил) -естр-4ен-3,17-дион във вид на жълто масло.Finally, at -70 ° C to -65 ° C, a solution of 50 g of estra-4,6 diene-3,17-dione (Steroids vol. 1, 1863, 233-249) in 730 ml of absolute tetrahydrofuran and 6 was added dropwise. , 2 ml of chlorotrimethylsiline, and the mixture was stirred overnight at -70 ° C. In the final step, the reaction mixture was stirred at -15 ° C with 48 ml of acetic ester and after 15 minutes stirring at this temperature was poured into a mixture of saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic phase was separated and washed sequentially with saturated ammonium chloride solution, saturated sodium bicarbonate solution and finally with saturated sodium chloride solution, washed to neutral, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone. 47 g of 7α (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -est-4en-3,17-dione are obtained as a yellow oil.

(а)д К = +62,2° (с = 0,545 в хлороформ)(a) d K = + 62.2 ° (c = 0.545 in chloroform)

b) 3-хидрокси-7а-(5-хидроксипентил)-естpa-1,3,5 (10), 15-тетраен-17 -онb) 3-hydroxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estpa-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one

По описания начин на работа в пример lb) се смесват 62,7 g 7а-(5-трет.-бутил-диметилсилилоксипентил)-естра-4-ен-3,17-дион с 15,8 g 3-хидрокси-7а-(5-хидроксипентил)-естра-1,3,5 (10),15-тетраен-17-он.In the manner described in Example 1b), 62.7 g of 7a- (5-tert-butyl-dimethylsilyloxypentyl) -estra-4-ene-3,17-dione were combined with 15.8 g of 3-hydroxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one.

c) 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) естра-1,3,5(10), 15-тетраен-17-онc) 3-Benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one

Разтвор на 2,85 g 3-хидрокси-7а-(5-хидроксипентил)-естра-1,3,5(10) ,15-тетраен-17-он в 57 ml ацетон се смесват с 3,25 g цезиев карбонат и 1,14 ml бензилбромид и сместа се загрява в продължение на 1 h в противоток. Реакционната смес се концентрира, остатъкът се смесва с вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира над силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 3,12 g 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он във вид на пяна.A solution of 2.85 g of 3-hydroxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one in 57 ml of acetone was mixed with 3.25 g of cesium carbonate and 1.14 ml of benzyl bromide and the mixture was heated for 1 h counter-clockwise. The reaction mixture was concentrated, the residue was mixed with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. 3.12 g of 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one are obtained as a foam.

d) 17-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-3бензилокси-естра-1,3,5 (10),14,16-пентаенd) 17-acetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -3-benzyloxy-estra-1,3,5 (10), 14,16-pentaene

Разтвор на 6,12 g 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 15-тетраен-17-он в 717 ml ацетанхидрид се смесва с 920 mg р-толуолсулфонова киселина в продължение на 1 h при стайна температура. Реакционната смес се дообработва така, както е описано в пример lj). Полученият суров продукт се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават сеA solution of 6.12 g of 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-one in 717 ml of acetanhydride was mixed with 920 mg of p-toluenesulfonic acid in for 1 h at room temperature. The reaction mixture was treated as described in Example lj). The crude product obtained is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. They are obtained

4,6 g 17-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилокси-естра-1,3,5(10),14,16-пентаен във вид на масло.4.6 g of 17-acetoxy-7a- (5-acetoxypentyl) -3-benzyloxy-estra-1,3,5 (10), 14,16-pentane as an oil.

e) 7а-(5-ацетоксипентил) -3-бензилоксиестра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17(3-олe) 7a- (5-acetoxypentyl) -3-benzyloxyester-1,3,5 (10), 14-tetraen-17 (3-ol)

Към разтвор на 4,58 g 17-ацетокси-7а(5-ацетоксипентил)-3-бензилокси-естра-1,3,5 (10), 14,16-пентаен в 26,8 ml тетрахидрофуран и 161 ml етанол се прибавят на капки при стайна температура разтвор на 1,25 g натриев борен хидрид в 90 ml етанол и 18 ml вода, така получената реакционна смес се разбърква в продължение на 1 h. Реакционната смес се смесва с 4 ml оцетна киселина, концентрира се и остатъкът се поема в етилацетат. Органичната фаза се промива с натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хекса/етилацетат. Получават се 2,16 g 7а-(5-ацетоксипентил-3-бензилокси-естра1,3,5(10), 14-тетраен-17(3-ол във вид на пяна.To a solution of 4.58 g of 17-acetoxy-7a (5-acetoxypentyl) -3-benzyloxy-estra-1,3,5 (10), 14,16-pentane in 26.8 ml of tetrahydrofuran and 161 ml of ethanol were added a solution of 1.25 g of sodium boron hydride in 90 ml of ethanol and 18 ml of water was added dropwise at room temperature, the resulting reaction mixture was stirred for 1 h. The reaction mixture was combined with 4 ml of acetic acid, concentrated and the residue taken up in ethyl acetate. The organic phase was washed with sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with hex / ethyl acetate. 2.16 g of 7a- (5-acetoxypentyl-3-benzyloxy-estra 1,3,5 (10), 14-tetraen-17 (3-ol foam) are obtained.

f) 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) естра-1,3,5(10),14-тетраен-17β-οπf) 3-Benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) estra-1,3,5 (10), 14-tetraene-17β-π

2,16 g 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилокси-естра-1,3,5(10),14-тетраен-17рг-ол се осапунват с 38 ml 1Н метанолов разтвор на калиев хидроксид в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в леденостуден разтвор на натриев хлорид, утайката се филтрува, поема се за екстрахиране в дихлор метан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 1,86 g 3-бензилокси-7а-(5хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17βол във вид на пяна.2.16 g of 7a- (5-acetoxypentyl) -3-benzyloxy-estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17β-ol were saponified with 38 ml of 1H methanolic potassium hydroxide solution overnight. at room temperature. The reaction mixture is poured into ice-cold sodium chloride solution, the precipitate is filtered off, taken up in dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 1.86 g of 3-benzyloxy-7a- (5hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 14-tetraene-17βol are obtained as a foam.

g) 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил) естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17^-олg) 3-Benzyloxy-7a- (5-tosyloxypentyl) estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17H-ol

При условията, описани в пример 10, взаимодействат 3,03 g 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17 β-ол с 2,31 g р-толуолсулфоновокисел анхидрид в 58 ml пиридин, след обработване се хроматографира на силикагел. Получават се 3 g 3-бензилокси7а-(5-тозилокси-пентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17 β-ол във вид на пяна.Under the conditions described in Example 10, 3.03 g of 3-benzyloxy-7a- (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17 β-ol with 2.31 g of p were reacted -toluenesulfonic acid anhydride in 58 ml of pyridine, after chromatography on silica gel. 3 g of 3-benzyloxy7a- (5-tosyloxy-pentyl) -estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17 β-ol are obtained as a foam.

h) 3-бензилокси-7а-/5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,h) 3-benzyloxy-7α- / 5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,

5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10), 14-17 β-ол5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10), 14-17 β-ol

Разтвор на 2 g 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17р-ол в 28 ml етилметилкетон се разбъркват с 1,77 g Nметил-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламин в присъствие на 950 mg калиев карбонат и 230 mg калиев йодид в продължение на 5 h при температура 80°С на банята. Реакционната смес се излива в разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Така се получават 1,93 g 3бензил-окси-7а-/5-(1Ч-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10), 14-тетраен-ΐνβ-ол във вид на смола.A solution of 2 g of 3-benzyloxy-7a- (5-tosyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17β-ol in 28 ml of ethylmethylketone was stirred with 1.77 g of N-methyl-3- ( 4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamine in the presence of 950 mg of potassium carbonate and 230 mg of potassium iodide for 5 hours at 80 ° C in the bath. The reaction mixture was poured into sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 1.93 g of 3-benzyl-oxy-7a- (5- (1 H -methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra are thus obtained. (10), 14-tetraen-ΐνβ-ol as a resin.

(а)д 22 = +47,3° (с = 0,505% в хлороформ).(a) d 22 = + 47.3 ° (c = 0.505% in chloroform).

I) 7а-/5- (М-метил-1Ч-3 (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил) -естра1,3,5(10),14-тетраен-3,17 β^-диолI) 7a- / 5- (N-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra 1,3,5 (10), 14-tetraene-3, 17 β-diol

Към разтвор на 850 mg 3-бензилокси-7а/5- (N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил-1,3,5 (10), 14-тетраен17β-ол в 10,2 ml толуол при стайна температура се прибавят на капки 10,2 mi един 1,2 моларен разтвора на диизобутилалуминиев хидрид в толуол и реакционната смес се загрява в продължение на 5 h при температура 120°С на банята. При непрекъснато разбъркване и аргонова атмосфера реакционната смес се прибавя на капки в смес от наситен разтвор на натриев хлорид и 2 нормална сярна киселина, екстрахира се трикратно с етилацетат и органичната фаза се промива два пъти с 2 н сярна киселина и трикратно се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат и се концентрира.To a solution of 850 mg of 3-benzyloxy-7a / 5- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl-1,3,5 (10), 14-tetraene 17β-ol in 10.2 ml of toluene at room temperature was added dropwise 10.2 m and a 1.2 molar solution of diisobutylaluminum hydride in toluene and the reaction mixture was heated for 5 h at 120 ° C in the bath. . With continuous stirring and argon atmosphere, the reaction mixture was added dropwise to a mixture of saturated sodium chloride solution and 2 normal sulfuric acid, extracted three times with ethyl acetate and the organic phase washed twice with 2 n sulfuric acid and washed three times with saturated solution. of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and concentrated.

Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат/ 0-30% метанол. Получават се 670 mg 7a-/5-(N-MeTWi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра1,3,5(10), 14-тетраен-3,17^диол във вид на пяна.The residue was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate / 0-30% methanol. 670 mg of 7- / 5- (N-MeTWi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -estra 1,3,5 (10), 14-tetraene -3.17 ^ foam diol.

(а)д 22 = +43° (с = 0,520 в хлороформ/метанал)(a) d 22 = + 43 ° (c = 0.520 in chloroform / methane)

Пример 24.7a-/5-(N-Menui-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-3,17[НдиолExample 24.7- [5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-3 , 17 [Ndiol

При условията, описани в пример 2, взаимодействат 400 mg 7α-/5-(Ν-ΜετΗΛ-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ecτpа-l,3,5(10),14-τeτpаeн-3,17β-диoлc 177 mg натриев перйодат, дообработва се и суровият продукт се хроматографира на силикагел с етилацетат/метанол. Получават се 287 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на пяна.Under the conditions described in Example 2, 400 mg of 7α- / 5- (Ν-ΜετΗΛ-Ν-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / ecτpα-1, 3.5 ( 10), 14-tetane-3,17β-diolc 177 mg sodium periodate, was treated and the crude product was chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol. 287 mg of the title compound as a foam is obtained.

(а)д 22 = +30,7° (с = 0,530 в хлороформ/ метанол)(a) d 22 = + 30.7 ° (c = 0.530 in chloroform / methanol)

Пример 25.7a-/5-(N-Merwi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) ,14-τ6τρ3εΗ-3,17β-/Β«ιπExample 25.7- [5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10), 14-τ6τρ3εΗ-3 , 17β- / Β «ιπ

a) 3-бензилокси-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,a) 3-Benzyloxy-7a- / 5- (N-Menui-N-3- (4,4,

5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17[)-ол5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17 [] - ol

При условията на работа, описани в пример 23, взаимодействат 1 g 3-бензилокси-7а-(5тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10), 14-тетраен-17βол с 990 mg N-метил-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил )-пропил-амин, дообработва се и суровият продукт се хроматографира на силикагел с етилацетат/метанол. Получават се 960 mg 3-бензилокси-7а-/ 5- (N-MeTWi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10), 14-тетраен-17β-0Λ във вид на масло.Under the operating conditions described in Example 23, 1 g of 3-benzyloxy-7a- (5tosyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10), 14-tetraene-17βol was reacted with 990 mg of N-methyl-3- (4 , 4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propyl-amine, was treated and the crude product was chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol. 960 mg of 3-benzyloxy-7a- / 5- (N-MeTWi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 are obtained. 10), 14-tetraene-17β-0Λ as an oil.

(а)д и = +48,5° (с = 0,535 в хлороформ)(a) d and = + 48.5 ° (c = 0.535 in chloroform)

b) 7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10), 14-тетраен-3,17β-/ρκΜb) 7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10), 14-tetraene- 3,17β- / ρκΜ

Разтвор на 100 mg 3-бензилокси-7а-/5(N-метил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10),14-тетраен-17β—ол в 1 ml дихлорметан взаимодейства с 0,2 ml диметиланилин и 73 mg алуминиев хлорид. Разбърква се в продължение на 1 h при същата температура. Реакционната смес се излива в 1 н солна киселина, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира.A solution of 100 mg of 3-benzyloxy-7a- / 5 (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10 ), 14-tetraen-17β-ol in 1 ml of dichloromethane is reacted with 0.2 ml of dimethylaniline and 73 mg of aluminum chloride. Stirred for 1 hour at the same temperature. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated.

Суровият продукт се хроматографира на силикагел с дихлорметан/0-10% метанол. Получават се 74 mg от съединението от заглавието във вид на пяна.The crude product was chromatographed on silica gel with dichloromethane / 0-10% methanol. 74 mg of the title compound are obtained as a foam.

(а)д 22 - +36° (с = 0,525 хлороформ/ метанол)(a) d 22 - + 36 ° (c = 0.525 chloroform / methanol)

Пример 26.7a-/5-((2S)-2-(4,4,5,5,5-neHтафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10)-триен-3,17а-диолExample 26.7- [5 - ((2S) -2- (4,4,5,5,5-nefluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene -3,17a-diol

a) 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилоксиестра-1,3,5 (10) -трен-17-онa) 7a- (5-acetoxypentyl) -3-benzyloxyester-1,3,5 (10) -tren-17-one

Разтвор на 6,5 g 7а-(5-ацетоксипентил)3-хидрокси-естра-1,3,5(10) -триен-17-он (пример Id) в 65 ml диметилформамид взаимодействат с 3,3 ml бензилхлорид, 8,7 g цезиев карбонат и 400 mg натриев йодид. Разбърква се една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 7,26 g 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилокси-естра1,3,5(10)-триен-17-он във вид на масло.A solution of 6.5 g of 7a- (5-acetoxypentyl) 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (Example Id) in 65 ml of dimethylformamide was reacted with 3.3 ml of benzyl chloride, 8 , 7 g of cesium carbonate and 400 mg of sodium iodide. Stir overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. 7.26 g of 7a- (5-acetoxypentyl) -3-benzyloxy-ester 1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as an oil.

b) 3-бензилокси-7а-(5-хидроксипенатил)естра-1,3,5 (10) -триен-17-онb) 3-Benzyloxy-7a- (5-hydroxyphenyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

Разтвор на 7,26 g а-(5-ацетоксипентил)3-бензилокси-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он в 80 ml метанол и 3 ml тетрахидрофуран се осапунват с 22,2 ml 2 н натриева основа в продължение на една нощ при стайна температура. След това реакционната смес се излива в 2 н солна киселина, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 6,7 g 3-бензилокси-7а(5-хидроксипентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он във вид на пяна.A solution of 7.26 g of α- (5-acetoxypentyl) 3-benzyloxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 80 ml of methanol and 3 ml of tetrahydrofuran was saponified with 22.2 ml of 2N sodium hydroxide overnight at room temperature. The reaction mixture was then poured into 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 6.7 g of 3-benzyloxy-7a (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as a foam.

c) 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил) естра-1,3,5 (10)-триен-17-онc) 3-Benzyloxy-7a- (5-tosyloxypentyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

При условията на работа, описани в пример 1 ο), взаимодействат 6,5 g 3-бензилокси-7а(5-хидроксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен и 7,14 g р-толуоловокисел анхидрид, дообработва се и се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 7,45 g З-бензилокси-7 -(5тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он във вид на пяна.6.5 g of 3-benzyloxy-7a (5-hydroxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene and 7.14 g of p-toluene anhydride are reacted under the operating conditions described in Example 1 ο), was purified and chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. 7.45 g of 3-benzyloxy-7- (5-methyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as a foam.

(а)д и - +80,6° (с = 0,620 в хлороформ)(a) d and - + 80.6 ° (c = 0.620 in chloroform)

d) 3-бензилокси-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил / -естра-1,3,5(10) -триен-17-онd) 3-benzyloxy-7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) - triene-17-one

При условията, описани в пример 23h), взаимодействат 4,58 g 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-он с 3,17 g (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин, дообработва се и се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават сеUnder the conditions described in Example 23h), 4.58 g of 3-benzyloxy-7a- (5-tosyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are reacted with 3.17 g (2S). -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidine, purified and chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. They are obtained

3,9 g 3-бензилокси-7а-/5-((28)-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на масло.3.9 g of 3-benzyloxy-7a- / 5 - ((2S) -2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10 ) -trien-17-one in the form of oil.

(а)д 22 = +32,5® (с - 0,117 в хлороформ)(a) d 22 = + 32.5 (c - 0.117 in chloroform)

е) 3-хидрокси-7а-/5-((2S)-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-17-онe) 3-hydroxy-7α- / 5 - ((2S) -2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) - triene-17-one

При условията на работа, описани в пример 6f), се дебензилират 2,05 g 3-бензилокси-7а/ 5 ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен17-он. Получават се 1,25 g 3-хидрокси-7а-/5((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин-1-ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен17-он във вид на масло.Under the operating conditions described in Example 6f), 2.05 g of 3-benzyloxy-7a / 5 ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-1-yl) are debenzylated. -pentyl / -estra-1,3,5 (10) -trien17-one. 1.25 g of 3-hydroxy-7a- / 5 ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3 are obtained. 5 (10) -trien17-one as an oil.

(а)д м = +22,7° (с 0,475 в хлороформ)(a) d m = + 22.7 ° (with 0.475 in chloroform)

f) 7а-/5- ((2S) -2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра1,3,5(10)-триен-3,17р-диолf) 7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra 1,3,5 (10) -triene-3 , 17p-diol

При условията на работа, описани в пример 8, се редуцират 500 mg З-хидрокси-7 -/5((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиралидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен17-он с 100 mg натриев борен хидрид. Получават се 325 mg от съединението от заглавието във вид на масло.Under the operating conditions described in Example 8, 500 mg of 3-hydroxy-7 - / 5 ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-1-yl) -pentyl are reduced N-estra-1,3,5 (10) -trien17-one with 100 mg of sodium boron hydride. 325 mg of the title compound are obtained as an oil.

(а)д 22 = -8,7° (с = 0,510 в метанол)(a) d 22 = -8.7 ° (c = 0.510 in methanol)

Пример 27.7a-/5-((2S)-2-(4,4,5,5,5-neHraфлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диолExample 27.7- [5 - ((2S) -2- (4,4,5,5,5-nefluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene -3,17p-diol

По аналогичен начин, описан в пример 26d-f, от 2,3 g 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он (пример 26с) и 1,6 g (2Ю-2-(4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтиометил)-пиролидин се получават 612 mg от съединението от заглавието във вид на масло.In a similar manner to that described in Example 26d-f, from 2.3 g of 3-benzyloxy-7a- (5-tosyloxypentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (example 26c) and 1 , 6 g (2H-2- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthiomethyl) -pyrrolidine give 612 mg of the title compound as an oil.

Пример 28.17а-метил-7а-/5-((2S)-2-(4,4,5,Example 28.17a-methyl-7a- / 5 - ((2S) -2- (4,4,5,

5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролвдин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диол5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol

а) 7а-(5-хлорпентил)-17а-метил-естра-a) 7a- (5-chloropentyl) -17a-methyl-ester-

1,3,5 (10)-триен-3,17р-диол1,3,5 (10) -triene-3,17p-diol

Суспензия от 5,21 g безводен Цериев-Шхлорид в 53,2 ml тетрахидрофуран се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура, при 0°С се прибавят на капки 7 ml разтвор на метилмагнезиев бромид (ЗМ в диетилетер). Разтворът се разбърква в продължение на 30 min при 0°С и още 15 min при стайна температура. Накрая се прибавя на капки разтвор на 1 g 7α(5-хлорпентил) -3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен17-он (пример 15В) в 24 ml тетрахидрофуран и се разбърква още 30 min при стайна температура. Реакционната смес се излива в леденостуден разтвор, наситен на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат. Получават се 753 mg 7а-(5-хлорпентил)-17аметил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17|У-диол във вид на пяна.A suspension of 5.21 g of anhydrous Cerium Chloride in 53.2 ml of THF was stirred for 2 h at room temperature, 7 ml of methyl magnesium bromide solution (3M in diethyl ether) was added dropwise at 0 ° C. The solution was stirred for 30 min at 0 ° C and another 15 min at room temperature. Finally, a solution of 1 g of 7α (5-chloropentyl) -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (Example 15B) was added dropwise in 24 ml of THF and stirred for 30 min at room temperature. temperature. The reaction mixture was poured into an ice-cold solution saturated with ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, the organic phase dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. 753 mg of 7a- (5-chloropentyl) -17amethyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 | Y-diol are obtained as a foam.

(а)д 22 « +27,3° (с = 0,515 в хлороформ)(a) d 22 " + 27.3 ° (c = 0.515 in chloroform)

Ь) 7а-(5-йодпентил)-17а-метил-естра-B) 7a- (5-iodopentyl) -17a-methyl-ester-

1,3,5 (10) -триен-3,17(3-диол1,3,5 (10) -triene-3,17 (3-diol

Разтвор на 735 mg 7а-(5-хлорпентил)-17аметил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17|3-диол в 4 ml етилметилкетон се смесват с 5,6 g натриев йодид и се загряват в продължение на 17 h при температура 80°С на банята. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 834 mg 7α-(5йодпентил) -17а-ментил-естра-1,3,5 (10) -триен3,17|3-диол във вид на пяна.A solution of 735 mg of 7a- (5-chloropentyl) -17amethyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 | 3-diol in 4 ml of ethylmethylketone was combined with 5.6 g of sodium iodide and heated. for 17 h at 80 ° C in the bath. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 834 mg of 7α- (5iodentyl) -17α-menthyl-estra-1,3,5 (10) -triene3,17 | 3-diol are obtained as a foam.

(а)д 22 = +20,2° (с = 0,500 в хлороформ)(a) d 22 = + 20.2 ° (c = 0.500 in chloroform)

с) 17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17р-диалc) 17a-methyl-7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) - triene-3,17-dial

Разтвор на 453 mg 7а-(5-йодпентил)-17а-метил-естра-1,3,5 (10)-триен-3,17р-диап и 390 mg (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин в 8 ml М-метил-2-пиролидинон се загряват в продължение на 4 h до 80“С температура на банята. Охладената реакционна смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан/етилацетат. Получават се 413 mg от съединението от заглавието във вид на пяна.A solution of 453 mg of 7a- (5-iodopentyl) -17a-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17p-diaf and 390 mg (2S) -2- (4,4,5, The 5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidine in 8 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone is heated for 4 hours to 80 ° C with a bath temperature. The cooled reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution. The residue was chromatographed on silica gel with dichloromethane / ethyl acetate. 413 mg of the title compound are obtained as a foam.

(а)д 22 = -25,8° (с = 0,500 в хлороформ) ф 17а-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17 | -диол(a) d 22 = -25.8 ° (c = 0.500 in chloroform) f 17a-7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1 -yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 -diol

Разтвор на 453 mg 7а-(5-йодпентил)-17аметил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,171 -диол и 390 mg (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пи ролидин в 8 ml М-метил-2-пиролидинон се загряват 4 h до 80°С температура на банята. Охладената реакционна смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан/етилацетат. Получават се 413 mg от съединението от заглавието във вид на пяна.A solution of 453 mg of 7a- (5-iodpentyl) -17amethyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,171-diol and 390 mg (2S) -2- (4,4,5,5,5- pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidine in 8 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone was heated at 80 ° C for 4 h. The cooled reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with dichloromethane / ethyl acetate. 413 mg of the title compound are obtained as a foam.

(а)д22 = -25,8° (с = 0,500 в хлороформ)(a) d 22 = -25.8 ° (c = 0.500 in chloroform)

Пример 29.11 Р-флуор-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диолExample 29.11 P-Fluoro-7α- [5- (2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,173- diol

a) 7а-(5-хлорпентил)-11рг-флуор-ест-4-ен-a) 7a- (5-chloropentyl) -11g-fluoro-est-4-en-

3,17-дион3,17-dione

Разтвор на 78,7 g 11р-флуор-7а-(5хидроксипентил)-ест-4-ен-3,17-дион (пример 12е) в 1,41 тетрахлорметан и 475 ml ацетонитрил се разбъркват с 71 g трифенилфосфин в продължение на 8,5 h при стайна температура. След това се екстрахира с вода, воден разтвор на натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 48,0 7а-(5-хлорпентил)-11р-флуор-естр-4-ен-3,17-дион във вид на кристали с т.т. 51-53°С.A solution of 78.7 g of 11p-fluoro-7a- (5hydroxypentyl) -est-4-ene-3,17-dione (Example 12e) in 1.41 tetrachloromethane and 475 ml of acetonitrile was stirred with 71 g of triphenylphosphine for 8 hours. , 5 h at room temperature. It is then extracted with water, aqueous sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetic ester. 48.0 7a- (5-Chloropentyl) -11β-fluoro-ester-4-ene-3,17-dione was obtained as crystals of m.p. 51-53 ° C.

(а)д22 = 4-78,5° (с 0,5 в хлороформ)(a) d 22 = 4-78.5 ° (with 0.5 in chloroform)

b) 7сс-(5-хлорпентил)-11р-флуор-3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-онb) 7cc- (5-chloropentyl) -11β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

Към разтвор на 47 g 7а-(5-хлорпентил)113“флуор-естр-4-ен-3,17-дион в 470 ml ацетонитрил се прибавят на капки при 80°С температура на банята разтвор на 10,34 g литиев бромид и 53,2 g меден(II)бромид в 280 ml ацетонитрил. След прибавяне на 20 ml се изчиства до обезцветяване на разтвора и остатъкът от разтвора се добавя за 12 min и накрая се разбърква още 5 min при 80°С температура на банята. Следва охлаждане до 0°С, смесва се с разтвор на натриев бикарбонат, прибавя се към вода, екстрахира се четирикратно с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 25,3 g 7а-(5-хлорпентил-1 Ιβ-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5(10) -триен-17-он.To a solution of 47 g of 7a- (5-chloropentyl) 113 "fluoro-ester-4-ene-3,17-dione in 470 ml of acetonitrile was added dropwise at 80 ° C a bath temperature of a solution of 10.34 g of lithium bromide and 53.2 g of copper (II) bromide in 280 ml of acetonitrile. After 20 ml was added, it was purified to discolouration of the solution and the remainder of the solution was added for 12 min and finally stirred for a further 5 min at 80 ° C bath temperature. Cool to 0 ° C, mix with sodium bicarbonate solution, add to water, extract four times with acetic ester, wash to neutral, dry over sodium sulfate, concentrate in vacuo and chromatograph on silica gel with hexane / acetic ester. 25.3 g of 7a- (5-chloropentyl-1β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained.

(а)д22 = 4-115,4° (с - 0,5% в хлороформ)(a) d 22 = 4-115.4 ° (c - 0.5% in chloroform)

c) 11[)-3-хидрокси-7а-/5-(2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра- 1,3,5 (10) -триен-17-онc) 11 [) - 3-hydroxy-7α- [5- (2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 ( 10) -Trien-17-one

Разтвор на 785,9 mg 7а-(5-хлорпентил)11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17он в 7 ml М-метил-2-пиролидинон се смесва сA solution of 785.9 mg of 7a- (5-chloropentyl) 11 β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17one in 7 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone was mixed with

535,5 mg литиев йодид и 520 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил)-пиралидин и се разбърква в продължение на 2,5 h при 100°С температура на банята. След това се смесва с вода, трикратно се екстрахира с диетилетер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 525 mg чист 1 Ιβ-флуор3-хидрокси-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиралцдин-1-ил)-естра-1,3,5(10)-триен17-он.535.5 mg lithium iodide and 520 mg (2S) -2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyralidine and stirred for 2.5 h at 100 ° C in bath temperature. It is then mixed with water, extracted three times with diethyl ether, washed to neutral reaction, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 525 mg of pure 1 Ιβ-fluoro-3-hydroxy-7α- [5- (2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyraltsin-1-yl) -estra-1,3,5 are obtained (10 ) -Trien17-one.

(а) д 22 = +29,3° (с = 0,5% в хлороформ)(a) d 22 = + 29.3 ° (c = 0.5% in chloroform)

d) 11 |3-флуор-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтиометил) -пиралидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-317-диолd) 11 | 3-Fluoro-7α- [5- (2- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 ( 10) -triene-317-diol

Разтварят се 500 mg 1 Ιβ-флуор-З-хидрокси-7а-/5-(2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиралидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) триен-17-он в 5 ml тетрахидрофуран, 2,75 ml етанол, както и 1,1 ml вода и се добавят при 0°С на банята 100 mg натриев борхидрид и така се разбърква 0,5 h при стайна температура. След това се прибавя към вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. получават се 441,3 mg 11βфлуор-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиралидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5(10)триен-317Р-диол във вид на кристали с т.т. 174176°С.Dissolve 500 mg of 1β-fluoro-3-hydroxy-7α- [5- (2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3 , 5 (10) triene-17-one in 5 ml of tetrahydrofuran, 2.75 ml of ethanol and 1.1 ml of water and 100 mg of sodium borohydride were added at 0 ° C to the bath and stirred for 0.5 h at room temperature. It was then added to water, extracted three times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution until neutral, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 441.3 mg of 11βfluoro-7a- / 5- (2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 are obtained (10) crystalline triene-317P-diol, m.p. 174176 ° C.

(а)д 22 = -14,9° (с = 0,5% в пиридин)(a) d 22 = -14.9 ° (c = 0.5% in pyridine)

Пример 30.113-нитрокси-7а-(9-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -нонил) -естра-1,3,5 (10)-триен-3,17р-диалExample 30.113-Nitroxy-7a- (9- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -nonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-dial

а) 3,17Рг-диацетилокси-7а-(9-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -нонил/-естра-1,3,5 (10)-триенa) 3,17Pr-diacetyloxy-7a- (9- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -nonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene

Разтварят се 6,28 g 7а-(9-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -нонил/-естра-1,3,5 (10) 3,173-диол в 30 ml пиридин, смесва се с 15 ml анхидрид на оцетната киселина при охлаждане с вода и накрая се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура.Dissolve 6.28 g of 7a- (9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -nonyl) -estra-1,3,5 (10) 3,173-diol in 30 ml of pyridine, mix with 15 ml of acetic anhydride on cooling with water and finally stirred for 5 hours at room temperature.

За дообработване реакционният разтвор се излива в ледена вода, диацетатьт се екстрахира с оцетен естер, органичната фаза се промива с разредена сярна киселина, вода, наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Като суров продукт се получава масло, което се смесва с 100 ml оцетна киселина и след това се смесва с 15 g натриев перборат. След петчасово разбъркване при стайна температура реакцията е завършила окончателно.For further processing, the reaction solution is poured into ice water, diacetate is extracted with acetic ester, the organic phase is washed with dilute sulfuric acid, water, saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product is an oil which is mixed with 100 ml of acetic acid and then mixed with 15 g of sodium perborate. After stirring at room temperature for five hours, the reaction was complete.

Реакционната смес се подава в ледена вода и след това се екстрахира с оцетен естер. Органичната фаза се освобождава от киселите естери с воден разтвор на бикарбонат. След сушене над натриев сулфат и филтриране, концентриране и хроматографиране на силикагел (хексан/оцетен естер, 7:3) се получават 6,83 g продукт във вид на пяна.The reaction mixture was fed into ice water and then extracted with acetic ester. The organic phase is liberated from the acidic esters with aqueous bicarbonate solution. Drying over sodium sulfate and filtration, concentration and chromatography on silica gel (hexane / acetic ester, 7: 3) afforded 6.83 g of the product as a foam.

b) 3,17р-диацетилокси-11р-нитроокси-7а/9-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-нонил) -естра-1,3,5 (10) -триен-9-олb) 3,17p-diacetyloxy-11p-nitroxy-7a / 9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -nonyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-9-ol

Към разтвор на 3,0 g 3,17(3-диацетилокси7а-/9-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) нонил)-естра-1,3,5 (10)-триен в 50 ml водна оцетна киселина (90%) се прибавят 18,6 g церамониев нитрат и се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура.To a solution of 3.0 g of 3.17 (3-diacetyloxy7a- / 9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) nonyl) -estra-1,3,5 (10) -triene in 50 ml of aqueous acetic acid (90%) was added 18.6 g of ceramic nitrate and stirred at room temperature for 4 h.

За дообработване реакционният разтвор се излива в ледена вода, екстрахира се с оцетен естер и органичната фаза се промива с воден разтвор на бикарбонат. Накрая се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат.For further processing, the reaction solution is poured into ice water, extracted with acetic ester and the organic phase is washed with aqueous bicarbonate solution. Finally, it is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.

Суровият продукт се хроматографира на силикагел (хексан/оцетен естер, 7:3). Получават се 2,0 g продукт във вид на жълта пяна.The crude product was chromatographed on silica gel (hexane / acetic ester, 7: 3). 2.0 g of product are obtained as a yellow foam.

c) 3,17|Зг-диацетилокси-11 р-нитроокси-7а/ 9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -нонил/ -естра-1,3,5(10) -триенc) 3,17 | 3r-diacetyloxy-11β-nitroxy-7a / 9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -nonyl] -estra-1,3,5 (10) -triene

За редуктивно отделяне на 9а-хидрогенгрупата в 3,17|3-диацетилокси-1 Ιβ^-нитроокси7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил/нонил) -естра-1,3,5 (10) -триен-9-ол се разтварят 2,0 g от изходния материал в 25 ml дихлорметан, охлажда се до -15°С и се смесват последователно с 15 ml триетилсилан и 2,2 ml бортрифлуоридеторат. След разбъркване в продължение на 1 h при температура -15°С се отстранява студената баня и се оставя да се размрази при стайна температура.For the reductive separation of the 9a-hydrogen group in 3,17 | 3-diacetyloxy-1ββ-nitroxy7a- / 9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl / nonyl) -estra-1,3,5 (10 ) -Trien-9-ol was dissolved 2.0 g of starting material in 25 ml of dichloromethane, cooled to -15 ° C and mixed successively with 15 ml of triethylsilane and 2.2 ml of boron trifluoridorate. After stirring for 1 h at -15 ° C, remove the cold bath and allow it to thaw at room temperature.

Суровият продукт се хроматографира на силикагел (хексан/оцетен естер) 9:1), получават се 1,3 g пяна.The crude product was chromatographed on silica gel (hexane / acetic ester 9: 1) to give 1.3 g of foam.

д) 11 Р-нитоокси-7а-/9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -нонил/-естра-1,3,5 (10)28 триен-3, Πβ-φίαπe) 11 P-nitroxy-7a- / 9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -nonyl] -estra-1,3,5 (10) 28 triene-3, Πβ-φίαπ

За осапунването се разтварят 1,0 g 3,17βдиацетилокси-11 β-ΗΗΤοο^Η-7α-/9- (4,4,5,5,5пентафлуорпентан-сулфонил) -нонил /-естра1,3,5(10)-триен в 50 ml метанол, смесват се с 20 ml 3 %-на метанолна калиева основа и се оставя да престои в продължение на 4 h при стайна температура.For saponification, 1.0 g of 3,17β-diacetyloxy-11 β-οοο ^ Η-7α- / 9- (4,4,5,5,5pentafluoropentan-sulfonyl) -nonyl] -esters are dissolved1,3,5 (10) - of triene in 50 ml of methanol, mixed with 20 ml of 3% methanol potassium base and allowed to stand at room temperature for 4 hours.

Реакционната смес се разбърква в ледена вода, подкиселена с лимонена киселина и накрая се екстрахира с оцетен естер. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат.The reaction mixture was stirred in ice water acidified with citric acid and finally extracted with acetic ester. The organic phase was washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.

Суровият продукт се хроматографира на силикагел (хексан/оцетен естер, градиент до 3:2), добив 0,53 g във вид на масло.The crude product was chromatographed on silica gel (hexane / acetic ester, gradient to 3: 2), yield 0.53 g as an oil.

Пример 31.Example 31

β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2В) -2- (4,4,β-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- ((2B) -2- (4,4,

5.5.5- пентафлуорпентилтиометил) -пиралидин-1 ил) -пентил/ естра-1,3,5 (10) (триен-3,173-диол5.5.5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyralidin-1-yl) -pentyl / estra-1,3,5 (10) (triene-3,173-diol

а) 7а- (5-хлорпентил) -11 β-флуор-17а-метил-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗαπa) 7a- (5-chloropentyl) -11 β-fluoro-17a-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-ΛΗαπ

При условията на работа, описани в пример 28А), взаимодействат 750 mg 7а-(5-хлорпентил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5 (10) триен-17-он (пример 29в) с 4,9 ml разтвор на метилмагнезиев бромид (ЗМ в диетилетер), дообработва се и се хроматографира. Получават се 561 mg 7α-(5-хлорпентил)-11 β-флуор- 17а-метил-естра-1,3,5(10) -триен-3,17 β-диол.Under the operating conditions described in Example 28A) 750 mg of 7a- (5-chloropentyl) -11 β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) triene-17-one (Example 29c) were reacted with 4.9 ml of methylmagnesium bromide solution (3M in diethyl ether), is treated and chromatographed. 561 mg of 7α- (5-chloropentyl) -11 β-fluoro-17α-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 β-diol are obtained.

(а)д 22= +51,6° (с = 0,515 в хлороформ).(a) d 22 = + 51.6 ° (c = 0.515 in chloroform).

в) 11 β-флуор-17а-метил-/5-((2В)-2-(4,4,5,c) 11 β-fluoro-17α-methyl- / 5 - ((2B) -2- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентилтиометил) -пиралидин) -пентил/-естра-1,3,5(10)-3,17β-ΛΗαπ5.5- pentafluoropentylthiomethyl) -pyralidine) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -3,17β-ΛΗαπ

При условията на работа, описани в пример 15F), взаимодействат 408 mg 7α-(5-хлорпентил) -11 β-флуор-17а-метил-естра-1,3,5(10)триен-3,17 β-диол в 5 ml Г4-метил-2-пиролидинон в присъствие на 130 mg литиев йодид с 606 mg (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиролидин, дообработва се и се хроматографира. Получават се 326 mg от заглавното съединение във вид на кристали с т.т. 120 - 121°С.Under the operating conditions described in Example 15F), 408 mg of 7α- (5-chloropentyl) -11 β-fluoro-17α-methyl-estra-1,3,5 (10) triene-3,17 β-diol were reacted in 5 ml of N4-methyl-2-pyrrolidinone in the presence of 130 mg of lithium iodide with 606 mg of (2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidine are treated and chromatographed. 326 mg of the title compound are obtained as crystals, m.p. 120-112 ° C.

(а)д 22 = -5,8° (с = 0,535 в хлороформ).(a) d 22 = -5.8 ° (c = 0.535 in chloroform).

Пример 33.Example 33.

3,^-диацетокси-1ф-17а-метил-7а-/5((2В) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентан-сулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) триен3, N-Diacetoxy-1H-17a-methyl-7a- / 5 ((2B) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentan-sulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra -1,3,5 (10) triene

При условията на работа, описани в пример 3, се ацетилират 65 mg 11 β-флуор-17α/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) пиралидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен3,17 β-диол (пример 31 в)) с ацетанхидрид и суровият продукт се окислява с натриев перборат, както е описано в пример 4, дообработва се и се хроматографира. Получават се 27 mg от съединението от заглавието във вид на масло.65 mg of 11 β-fluoro-17α / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) pyrrolidin-1-yl) were acetylated under the operating conditions described in Example 3 - pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene3,17 β-diol (Example 31 c)) with acetanhydride and the crude product was oxidized with sodium perborate as described in Example 4, treated and chromatographed. 27 mg of the title compound are obtained as an oil.

Пример 34.Example 34

7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинилметил) -пиролидин-1 -ил/-естра-1,3,5 (Ю)-триен-З, Πβ-диол7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinylmethyl) -pyrrolidin-1-yl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3, Πβ- diol

Чрез окисляване с натриев перйодат се получават, както е описано в пример 2, от 152 mg 7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) триен-3,173-диол (пример 26F)), 66 mg от заглавното съединение във вид на масло.Oxidation with sodium periodate gave, as described in Example 2, 152 mg of 7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl). -pentyl / -estra-1,3,5 (10) triene-3,173-diol (Example 26F), 66 mg of the title compound as an oil.

(а)д 22 = +11,8 (с = 0,053 % в метанол).(a) d 22 = +11.8 (c = 0.053% in methanol).

Пример 35.Example 35

7а-/5- ((28)-2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра- 1,3,5 (10) -триен-3,17 β-диол7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17 β-diol

При условията на работа, описани в пример 3, се ацетилират 76 mg 7a-/5-((2S)-2(4.4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин- 1 -ил)-пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиал (пример 26F)) с ацетанхидрид. Суровият продукт се окислява, както е описано в пример 4, с натриев перборат тетрахидрат, дообработва се и се хроматографира. Получават се 31 mg от заглавното съединение във вид на масло.Under the operating conditions described in Example 3, 76 mg of 7α- [5 - ((2S) -2 (4.4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1 were acetylated , 3,5 (10) -triene-3,17βdial (Example 26F)) with acetanhydride. The crude product was oxidized as described in Example 4 with sodium perborate tetrahydrate, refined and chromatographed. 31 mg of the title compound is obtained as an oil.

(а)д 22 = +30,6° (с = 0,515 % в метанол). Пример 36.(a) d 22 = + 30.6 ° (c = 0.515% in methanol). Example 36

11β4^ορ-17α-Μετίυι-7α-/5-(Ν-Με'πυι-Ν-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17 β-диол11β4 ^ ορ-17α-Μετίυι-7α- / 5- (Ν-Με'πυι-Ν-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl / -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17 β-diol

а) 11 β-флуор-З-хидрокси-17а-метил-7а-/5(N-метил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-17-онa) 11 β-fluoro-3-hydroxy-17a-methyl-7a- (5 (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) propylamino) -pentyl) -estra-1 , 3,5 (10) -trien-17-one

Разтвор на 2,0 g 1 ф-флуор-7а-/5-(1Ч-меTwi-N-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокис) естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 20 ml метанол и 2 ml вода се окислява при стайна температура с 1,2 g оксалова киселина. След 2,5 h се подава в ледена вода, екстрахира се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 1,2 g ΙΙβ-флуор-З-хидрокси-17а-метил-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.A solution of 2.0 g of 1-fluoro-7a- / 5- (1H-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl) -3- (tetrahydropyran-2 -yloxide) estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 20 ml of methanol and 2 ml of water is oxidized at room temperature with 1.2 g of oxalic acid. After 2.5 h, it was taken up in ice water, extracted with dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 1.2 g of β-fluoro-3-hydroxy-17α-methyl-7α- / 5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / ester are obtained -1,3,5 (10) -trien-17-one as foam.

(а)д 22 = +69° (с = 0,5 % в хлороформ).(a) d 22 = + 69 ° (c = 0.5% in chloroform).

в) 11р-флуор-17а-метил-7а-/5-(М-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диолc) 11β-fluoro-17α-methyl-7α- [5- (N-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,173-diol

Към 5 g 11р-флуор-3-хидрокси-17а-метил7α-/5-(Ν-ΜβτΗπ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) триен-17-он в 150 ml тетрахидрофуран се прибавят на капки при стайна температура 33 ml 1,6 моларен етерен разтвор на литиев метилат. СледTo 5 g of 11β-fluoro-3-hydroxy-17α-methyl7α- / 5- (Ν-ΜβτΗπ-Ν-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1 , 3,5 (10) triene-17-one in 150 ml of tetrahydrofuran are added dropwise at room temperature 33 ml of a 1.6 molar ether solution of lithium methylate. Next

2,5 h при ледено охлаждане се подава разтвор, наситен на амониев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на силикагел, съдържащ 2 % триетиламин, с дихлорметан/метанол се получават 2,0 g 1 Ιβ-флуор17а-метил-7а-/5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил) естра-1,3,5(10)-триен-3,173-диол във ввд на кристали с т.т. 83°С.A solution saturated with ammonium chloride was added under ice-cooling for 2.5 hours, extracted with acetic ester, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel containing 2% triethylamine with dichloromethane / methanol gave 2.0 g of 1β-fluoro-17α-methyl-7α- (5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) estra-1,3,5 (10) -triene-3,173-diol in crystals of m.p. 83 ° C.

Пример 37.Example 37

β-флуор-17а-метил-7а-/5- (N-Mermi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диолβ-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- (N-Mermi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10 ) -triene-3, N - diol

Разтвор на 500 mg 11 β-флуор- 17а-метил7a-/5-(N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5(10)триен-3,^-диол в 20 ml метанол и 0,9 ml вода се разбъркват при стайна температура с 355 mg натриев перйодат в продължение на 3 h. След това се подава в ледена вода, екстрахира се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 216 mg 1 ^-флуор-17а-метил-7а-/5-(1Ч-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол във вид на кристали с т.т. 83,4°С.A solution of 500 mg of 11 β-fluoro-17α-methyl7α- [5- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3 , 5 (10) triene-3,4-diol in 20 ml of methanol and 0.9 ml of water were stirred at room temperature with 355 mg of sodium periodate for 3 hours. It was then fed into ice water, extracted with dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 216 mg of N -fluoro-17α-methyl-7α- [5- (N-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3 are obtained , 5 (10) -triene-3,17β diol in the form of crystals of m.p. 83.4 ° C.

Пример 38.Example 38

β-флуор-! 7а-метил-7а-/5- (N-Merwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -3,17β-ΛΗαπβ-fluorine-! 7a-methyl-7a- [5- (N-Merwi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -3, 17β-ΛΗαπ

а) 1ф-флуор-3-хидрокси-17а-метил-7а-/a) 1f-fluoro-3-hydroxy-17a-methyl-7a- /

5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-17-он5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

Разтвор на 3 g 7а-(5-хлорпентил)-1 Ιβ-флуор-3-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 50 ml диметилформамид се разбъркват с 1,6 g литиев йодид и 6,2 g метил-(3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпен тансулфонил)-пропил)-амин в продължение на 22 h при температура lOtf’C. След това се екстрахира с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 4,5 g 1 lβ-φлyop-3-xвдpokcи-17a-мeτил-7a-/5(N-Merwi-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-17-он във вид на пяна.A solution of 3 g of 7a- (5-chloropentyl) -1β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 50 ml of dimethylformamide was stirred with 1.6 g of lithium iodide and 6.2 g of methyl- (3- (4,4,5,5,5-pentafluoropenesulfonyl) -propyl) -amine for 22 hours at 10 ° C. It is then extracted with acetic ester, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 4.5 g of 1β-fluoro-3-hydroxy-17α-methyl-7α- [5 (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl are obtained / -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one as foam.

в) 11 β-флуор-17а-метил-7а-/ 5- (N-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-триен3,17β-ΛΗ0Λc) 11 β-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- (N-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-triene3,17β-ΛΗ0Λ

Суспензия от 11,4 g безводен Цер (^-хлорид в 120 ml тетрахидрофуран се разбъркват в продължение на 2 h при стайна температура в азотна атмосфера, при 0°С се прибавят на капкиA suspension of 11.4 g of anhydrous Cer (N -chloride in 120 ml of tetrahydrofuran was stirred for 2 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere, at 0 ° C were added dropwise.

17,5 ml 3 моларен етерен разтвор на метилмагнезиев бромвд, разбърква се в продължение на 30 min, добавя се разтвор на 3,5 g 1 Ιβ-флуор-З-хидрокси17а-метил-7а-/5- (N-Menui-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 24 ml тетрахидрофуран и се разбъркват още 30 min. След това се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 2,2 g 11 β-флуор-17а-метил7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино)-пентил/-естра-1,3,5(10)τρπεΗ-3,17-β във вид на кристали с т.т. 82,5°С.17.5 ml of 3 molar ether solution of methylmagnesium bromide, stirred for 30 min, a solution of 3.5 g of 1β-fluoro-3-hydroxy17a-methyl-7a- / 5- (N-Menui-N was added) -3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 24 ml of THF and stirred for a further 30 min. Then saturated ammonium chloride solution was added, diluted with acetic ester, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 2.2 g of 11 β-fluoro-17α-methyl7α- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1 are obtained , 3,5 (10) τρπεΗ-3,17-β in the form of crystals of m.p. 82.5 ° C.

Пример 39.Example 39.

13-флуор-7а-/5-(N-Menui-N-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -етиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗατ13-fluoro-7a- / 5- (N-Menui-N-2- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -ethylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17β-ΛΗατ

а) 7а-(5-бромпентил)-11β-φ^ορ-βστρ-4-εΗ-a) 7a- (5-bromopentyl) -11β-φ ^ ορ-βστρ-4-εΗ-

3,17-дион3,17-dione

Разтвор на 33 g 1 ^-флуор-7а-(5-хидроксипентил)-естр-4-ен-3,17-дион в 330 ml дихлорметан взаимодейства при -5°С с 28,9 g трифенилфосфин и 36,7 g тетрабромметан и се разбърква в продължение на 0,5 h. Накрая се добавя и дихлорметан и се промива с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След това суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти. Получават се 28,5 g 7а-(5-бромпентил)-1^-флуор-естр-430 ен-3,17-дион с т.т. 75 - 76°С.A solution of 33 g of 1 N -fluoro-7α- (5-hydroxypentyl) -estr-4-ene-3,17-dione in 330 ml of dichloromethane was reacted at -5 ° C with 28.9 g of triphenylphosphine and 36.7 g of tetrabromomethane and stirred for 0.5 h. Finally dichloromethane was added and washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was then chromatographed on silica gel with hexane-acetic ester gradients. 28.5 g of 7a- (5-bromopentyl) -1 H -fluoro-ester-430 en-3,17-dione are obtained, m.p. 75-76 ° C.

в) 7а-(5-бромпентил)-113-флуор-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-онc) 7a- (5-bromopentyl) -113-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

Към 27,8 g 7а-(5-бромпентил)-1 Ιβ-флуорестр-4-ен-3,17-дион в 190 ml ацетонитрил се прибавят при температура 80°С 17,0 g меден(II)бромид. След 8 h реакционната смес се разбърква във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се двукратно с амониев хлорид, с натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти се получават 20,4 g 7а-(5-бромпентил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5 (10) триен-17-он във вид на безцветни кристали с т.т. 178°С.To 27.8 g of 7a- (5-bromopentyl) -1β-fluorescent-4-ene-3,17-dione in 190 ml of acetonitrile were added at 80 ° C 17.0 g of copper (II) bromide. After 8 hours, the reaction mixture was stirred in water, extracted three times with acetic ester, washed twice with ammonium chloride, sodium bicarbonate and sodium chloride, dried and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with hexane-acetic ester gradients afforded 20.4 g of 7a- (5-bromopentyl) -11 β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) triene-17-one in the form of colorless crystals of m.p. 178 ° C.

с) 7а- (5-бромпентил) -11 β-флуор-естра-c) 7a- (5-bromopentyl) -11 β-fluoro-ester-

1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗαπ1,3,5 (10) -triene-3,17β-ΛΗαπ

Разтвор от 16,2 g 7 α-(5-бромпентил)-11βфлуор-3-хидрокси-естра-1,3,5(10) -триен-17 -он в 162 ml тетрахидрофуран, както и 90 ml етанол и 36 ml вода се смесва при температура 0°С с 4,7 g натриев борхидрид, който се добавя на порции и се разбърква в продължение на 2 h при 0°С. След това се подава във вода, екстрахира се четирикратно с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 17,1 g суров продукт. След хроматографиране на силикагел с хексан/оцетен естер се получават 15,6 g чист 7а-(5-бромпентил)-1 Ιβ-флуор-естра-A solution of 16.2 g of 7 α- (5-bromopentyl) -11β fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 162 ml of tetrahydrofuran as well as 90 ml of ethanol and 36 ml water was mixed at 0 ° C with 4.7 g of sodium borohydride, which was added in portions and stirred for 2 hours at 0 ° C. It was then taken up in water, extracted four times with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 17.1 g of the crude product are obtained. Chromatography on silica gel with hexane / acetic ester afforded 15.6 g of pure 7a- (5-bromopentyl) -1β-fluoro-ester-

1.3.5 (10) -триен-3,17Р-диол.1.3.5 (10) -triene-3,17P-diol.

д) 11 β-флуор-/5- (метиламино) -пентил/естра-1,3,5(10) -триен-3,17Р-диолe) 11 β-fluoro- / 5- (methylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P-diol

Разтвор на 2 g 7а-(5-бромпентил)-11рфлуор-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диол в 20 ml диметилформамид се разбъркват с 8 ml 40 %-ен воден разтвор на метиламин в продължение наA solution of 2 g of 7a- (5-bromopentyl) -11fluoro-estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P-diol in 20 ml of dimethylformamide was stirred with 8 ml of a 40% aqueous solution of methylamine in continuation of

3.5 h при температура 80°С. След това се подава във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1,77 g 11Р-флуор-7а/5- (метиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен3,17Р-диол.3.5 h at 80 ° C. It was then fed into water, extracted three times with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 1.77 g of 11P-fluoro-7a / 5- (methylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene3,17P-diol are obtained.

е) 11Р-флуор-7а-/5-(М-метил-М-2-(4,4,5,e) 11P-fluoro-7a- / 5- (N-methyl-N-2- (4,4,5,

5.5- пентафлуорпентансулфонил) -етиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диол5.5-pentafluoropentanesulfonyl) -ethylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,173-diol

Разтвор на 440 mg 1 13-флуор-7а-/5- (метиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол в 15 ml метанол се разбъркват с 500 mgA solution of 440 mg of 1-fluoro-7α- (5- (methylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol in 15 ml of methanol was stirred with 500 mg.

4.4.5.5.5- пентафлуорпентилвинилсулфон в про дължение на 1 h при температура 90°С. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 488 mg 113-флуор-7а-/5-(М-метил-М-2-(4,4,4.4.5.5.5- Pentafluoropentylvinylsulfone for 1 hour at 90 ° C. It was then fed into water, extracted three times with acetic ester, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 488 mg of 113-fluoro-7a- / 5- (N-methyl-N-2- (4.4,

5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -етиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-3,^-диал във вид на кристали с т.т. 74 - 76°С.5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -ethylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,4-dialite as crystals of m.p. 74-76 ° C.

Незащитените междинни степени 12к) са със силно антиестрогеново действие.Unprotected Intermediate Grades 12k) have a strong anti-estrogenic effect.

Пример 40.Example 40

ф-флуор-7а-/5-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-онfluoro-7α- [5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene -17-he

Разтвор на 1,6 g 11Р-флуор-7 β-/5-(Ν-Μβтил-N-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3- (тетрахидрапиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 20 ml метанол и 2 ml вода се разбъркват с 1,0 g оксалова киселина. След 3 h реакционната смес се подава в ледена вода. Екстрахира се с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанол-градиенти се получават 1,1 g 1^-флуор-73-/5-(М-метил-Ь1-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -17-он.A solution of 1.6 g of 11P-fluoro-7 β- / 5- (Ν-Μβethyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl) -3- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 20 ml of methanol and 2 ml of water was stirred with 1.0 g of oxalic acid. After 3 h, the reaction mixture was added to ice water. It is extracted with methylene chloride, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with methylene chloride-methanol gradients yields 1.1 g of 1 N -fluoro-73- / 5- (N-methyl-L1-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl / -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -17-one.

(а)д и = +69° (с = 0,5 % в хлороформ). Пример 41.(a) d and = + 69 ° (c = 0.5% in chloroform). Example 41

11β-7α-/6-(N-Menvi-N-3-(4,4,5,5,5-neHTaфлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/-естра-11β-7α- / 6- (N-Menvi-N-3- (4,4,5,5,5-neHTafluoropentylthio) -propylamino) -hexyl / -estra-

1,3,5 (10)-триен-3,17Р-диал1,3,5 (10) -triene-3,17P-dial

а) 7а-(6-хлорхексил)-1ф-флуор-естр-4-ен-a) 7a- (6-chlorohexyl) -1f-fluoro-ester-4-ene-

3,17-дион3,17-dione

Към суспензия от 6,8 g магнезиеви стружки в 100 ml тетрахидрофуран се прибавят в азотна атмосфера 30 ml разтвор на 41 ml 1-бром-6хлор-хексан в 270 ml тетрахидрофуран. След започване на реакцията се прибавя останалият разтвор на капки така, че вътрешната температура да не превишава 35°С. В друга втора колба към суспензия от 26,4 g Меден (1)йодид в 120 ml тетрахидрофуран при 0°С се прибавят 48,1 g литиев бромид. При това вътрешната температура се повишава до 40°С. Без охлаждане се прибавятTo a suspension of 6.8 g of magnesium chips in 100 ml of tetrahydrofuran was added in a nitrogen atmosphere 30 ml of a solution of 41 ml of 1-bromo-6-chloro-hexane in 270 ml of tetrahydrofuran. After the start of the reaction, the remaining solution was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 35 ° C. In another second flask was added 48.1 g of lithium bromide to a suspension of 26.4 g of Copper (1) iodide in 120 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. In this case, the internal temperature rises to 40 ° C. No cooling is added

46,4 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)-пиримидин-2-он и се разбърква 30 min при температура 40°С. Получава се бистър разтвор, който се разбърква до -40°С охладен Гринярдов разт вор. Накрая се разбърква още 30 min при -30°С и при -50°С се смесва на капки с разтвор на46.4 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (1H) -pyrimidin-2-one and stirred at 40 ° C for 30 min. A clear solution was obtained which was stirred at -40 ° C with a cooled Grignard solution. Finally, it was stirred for a further 30 min at -30 ° C and mixed at -50 ° C dropwise with a solution of

23,5 g 11Р-флуор-естра-4,6-диен-3,17-дион в 230 ml тетрахидрофуран, 24,6 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)-пиримидин-2-он и 55 ml триметилхлорсилин и то така, че вътрешната температура да не надвишава -40°С. Следва разбъркване в продължение на 1 h на студено, след това се прибавят на капки 32 ml оцетен естер, студената баня се отстранява и се разбърква 1 h при стайна температура. За дообработване реакционната смес се подава във вода - 1,5 1, разрежда се със същото количество оцетен естер, утайката се отделя през целит, промива се с оцетен естер. Водната фаза се екстрахира трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти се получават 25,2 g 7α- (6-хлорхексил) -11 [3-флуор-естр-4-ен-3,17-дион.23.5 g of 11P-fluoro-estra-4,6-diene-3,17-dione in 230 ml of tetrahydrofuran, 24.6 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (1H) - pyrimidin-2-one and 55 ml trimethylchlorosiline, so that the internal temperature does not exceed -40 ° C. Stirring is then continued for 1 hour in the cold, then 32 ml of acetic ester are added dropwise, the cold bath is removed and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. For further processing, the reaction mixture was fed into water - 1.5 l, diluted with the same amount of acetic ester, the precipitate separated through celite, washed with acetic ester. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with hexane-acetic ester gradients afforded 25.2 g of 7α- (6-chlorohexyl) -11 [3-fluoro-ester-4-ene-3,17-dione.

в) 7а- (6-хлорхексил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5 (10)-триен-17-онc) 7a- (6-chlorohexyl) -11 β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

Към разтвор на 25,2 g 7а-(6-хлорхексил)1^-флуор-естр-4-ен-3,17-дион в 175 ml безводен ацетонитрил се прибавят при температура 80°С 28,1 g меден(II)бромид и 5,4 g литиев бромид в 105 ml безводен ацетонитрил. След 15 min реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя на капки 250 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Накрая разтворът се разбърква в 1 1 вода и се добавя 2н солна киселина до pH = 6, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти и се получават 5,7 g 7α- (6-хлорхексил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.To a solution of 25.2 g of 7a- (6-chlorohexyl) 1 H -fluoro-ester-4-ene-3,17-dione in 175 ml of anhydrous acetonitrile was added at 80 ° C 28.1 g of copper (II) bromide and 5.4 g of lithium bromide in 105 ml of anhydrous acetonitrile. After 15 minutes, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and 250 ml of saturated sodium bicarbonate solution was added dropwise. Finally, the solution was stirred in 1 L of water and 2N hydrochloric acid was added to pH = 6, extracted three times with acetic ester, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel with hexane-acetic ester gradients to give 5.7 g of 7α- (6-chlorohexyl) -11 β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17- he in the form of foam.

с) 11 β-φлyop-3-xидpokcи-7α- (6-йодхексил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-онc) 11 β-Fluorop-3-hydroxy-7α- (6-iodohexyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

2,7 g 7a- (6-хлорхексил) -11 β-флуор-З-хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 400 ml етилметилкетон, смесва се с 3,0 g натриев йодид и се разбърква една нощ при температура 90°С на банята. За дообработване реакционната смес се охлажда до стайна температура, разбърква се във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 3,4 т ΙΙβ-флуор-Зхидрокси-7а- (6-йодхексил) -естра 1,3,5 (10) -триен2.7 g of 7- (6-chlorohexyl) -11 β-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are dissolved in 400 ml of ethylmethylketone, mixed with 3.0 g of sodium iodide and stirred overnight at 90 ° C in the bath. For further processing, the reaction mixture was cooled to room temperature, stirred in water, extracted three times with acetic ester, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 3.4 t of ΙΙβ-fluoro-3-hydroxy-7α- (6-iodhexyl) -ester 1,3,5 (10) -triene are obtained

17-он като суров продукт, който без допълнителна обработка се влага в следващите операции.17-on as a raw product, which without further processing is used in subsequent operations.

д) llβ-φлyop-3-xидpokcи-7a-/6-(N-мeτилN-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропиламино) -хексил/-естра-1,3,5 (10) -триен-17-онe) llβ-fluorop-3-hydroxy-7- [6- (N-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -hexyl] -estra-1,3,5 ( 10) -Trien-17-one

2,5 g 1ф-флуор-3-хидрокси-7а-(6-йодхексил)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он в 20 ml безводен диметилформамид се разбъркват при температура 100°С на банята с 2,0 g метил-/3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио)-пропил)-амин. След 2 h реакционната смес се излива в полунаситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с метилхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел с метиленхлорид-метанолградиенти. Получават се 3,15 g ΙΙβ-флуор-Зхидрокси-7а-/6-(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/-естра1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.2.5 g of 1f-fluoro-3-hydroxy-7a- (6-iodhexyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 20 ml of anhydrous dimethylformamide are stirred at 100 ° C in the bath. with 2.0 g of methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl) -amine. After 2 h, the reaction mixture was poured into semi-saturated sodium bicarbonate solution, extracted three times with methyl chloride, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride-methanol gradients. 3.15 g of β-fluoro-3-hydroxy-7α- [6- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -hexyl] -estra 1,3 are obtained. 5 (10) -trien-17-one as foam.

е) 11β-7α-/6-(Ν-Μετκτ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/-естра1,3,5(10)-триен-3,17-диолe) 11β-7α- / 6- (Ν-Μετκτ-Ν-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -hexyl / -estra 1,3,5 (10) -triene-3 , 17-diol

250 mg 1Щ-флуор-3-хидрокси-7а-/6-(>1метил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил-амино) -хексил/ -естра-1,3,5(10) -триен- 17-он се разтварят в 4,5 ml метанол и се смесват при температура °C на порции с 60 mg натриев борхидрид. След разбъркване в продължение на 3 h при стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се смесва с наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се трикратно с метиленхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на силикагел с метиленхлорид-метанолградиенти се получават 165 mg 11β-/6-(Ν-ΜβτΗπΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино)-хексил/-1,3,5(10)-3,17-диал във вид на пяна.250 mg N-fluoro-3-hydroxy-7α- / 6 - (> 1-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl-amino) -hexyl] -estra-1,3 , 5 (10) -Trien-17-one was dissolved in 4.5 ml of methanol and mixed at 60 ° C in portions with 60 mg of sodium borohydride. After stirring for 3 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in saturated sodium chloride solution, extracted three times with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel with methylene chloride-methanol gradients yields 165 mg of 11β- / 6- (Ν-ΜβτΗπΝ-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -hexyl / -1,3,5 ( 10) -3,17-foam dial.

(а)д и = +37° (с = 1,01 в хлороформ).(a) d and = + 37 ° (c = 1.01 in chloroform).

Пример 42.Example 42.

β-φлyop-7a-/6- (N-метил-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -хексил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17-диолβ-phenyl-7- [6- (N-methyl-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -hexyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 -diol

а) 1^-флуор-3-хидрокси-7а-/6-(Ь1-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -хексил/-естра-1,3,5 (10) -триен-17-онa) 1 N -fluoro-3-hydroxy-7α- [6- (b1-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -hexyl] -estra-1,3,5 (10) -Trien-17-one

500 mg 1Щ-флуор-3-хидрокси-7а-/6-(Кметил-М-З- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил-амино)-хексил/-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 17 ml метанол и 3,3 ml вода, смесват се с 262 mg натриев перйодат и се разбърква в продължение на 2 h при стайна. За дообработване реакционната смес се смесва с полунаситен разт вор на натриев хлорид,трикратно се екстрахира с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства на силикагел с метиленхлорид метанолградиенти. Изолират се 149 mg 1 Ιβ-флуор-З-хцдрокси-7а-/6-(Ν-Μετιυι-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -хексил-естра1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.500 mg N-fluoro-3-hydroxy-7a- / 6- (methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl-amino) -hexyl / -1,3,5 ( 10) -Trien-17-one was dissolved in 17 ml of methanol and 3.3 ml of water, mixed with 262 mg of sodium periodate and stirred for 2 hours at room temperature. For further processing, the reaction mixture is combined with a semi-saturated sodium chloride solution, extracted three times with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified on silica gel with methylene chloride methanol gradients. 149 mg of 1 Ιβ-fluoro-3-hydroxy-7α- / 6- (Μ-Μετιυι-Ν-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -hexyl-ester 1,3 were isolated. 5 (10) -trien-17-one as foam.

(а)д 22 = +45° (с = 1,015 в хлороформ).(a) d 22 = + 45 ° (c = 1,015 in chloroform).

в) 11 β4{^ορ-7α-/6- (N-MeTmi-N-3- (4,4,5, 5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) хексил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17-диолc) 11 β4 {^ ορ-7α- / 6- (N-MeTmi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) hexyl / -estra-1,3,5 (10 ) -triene-3,17-diol

149 mg 1^-флуор-3-хидрокси-7а-/6-(Мметил-М-З-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил)-пропил-амино) -хексил/-естра-1,3,5(10) триен-17-он се разтварят в 3 ml метанол и се смесват на порции с 35 mg натриев борхидрид. След разбъркване в продължение на 30 min при стайна температура разтворителят се отделя чрез изсмукване под вакуум, остатъкът се смесва с вода, 3 пъти се екстрахира с метиленхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративната тънкослойна хроматография с метиленхлорид/метанол = 9/1 като елуент води до 109 mg 1^-флуор-7а-/б-(ИΜετκπ-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -хексил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17-диол във вид на пяна.149 mg of 1 N -fluoro-3-hydroxy-7α- / 6- (Mmethyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propyl-amino) -hexyl] -estra-1,3 , 5 (10) triene-17-one was dissolved in 3 ml of methanol and mixed in portions with 35 mg of sodium borohydride. After stirring for 30 min at room temperature, the solvent was removed by suction under vacuum, the residue was mixed with water, extracted 3 times with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Preparative thin layer chromatography with methylene chloride / methanol = 9/1 as eluent gave 109 mg of 1 N -fluoro-7α- [6- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -hexyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol as a foam.

(а)д 22 = +24° (с = 0,51 в хлороформ).(a) d 22 = + 24 ° (c = 0.51 in chloroform).

Пример 43.Example 43

Щ-флуор-7а-(5-((М-3-(фуран-2-илметилтио) -пропил) -N-метил-амино) -пентил/-естра-1,3, 5(10) -триен-3,17-диолN-fluoro-7a- (5 - ((N-3- (furan-2-ylmethylthio) -propyl) -N-methyl-amino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17-diol

а) 7α-(5-xлopπeнτил)-llβ-φлyop-ecτp-4-eн3,17-дионa) 7α- (5-chloropentyl) -llβ-phenylop-ecτp-4-en3,17-dione

Към суспензия от 7,2 g магнезиеви стружки в 100 ml тетрахидрофуран се прибавят в азотна атмосфера 20 % разтвор на 39 ml 1-бром-5хлорпентан в 300 ml тетрахидрофуран. След началото на реакцията, което започва с добавянето на йод и дибромметан, останалата част от разтвора се прибавя на капки така, че вътрешната температура да не превишава 35°С. В друга колба към суспензия от 28,1 g меден(I)-йодид в 130 ml тетрахидрофуран при температура 0°С се прибавят 51,2 g литиев бромид, като вътрешната температура не превишава 40°С. Без да се охлажда, се добавят 49,4 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-(1Н)-пиримидин-2-он и се разбърква в продължение на 15 min при температура 40°С. Получава се бистър разтвор, който се прибавя на капки към охладен до -50°С Гринярдов разт вор. Накрая се разбърква 15 min при -30°С и при -70°С се смесва на капки с разтвор на 25 gTo a suspension of 7.2 g of magnesium chips in 100 ml of tetrahydrofuran was added in a nitrogen atmosphere a 20% solution of 39 ml of 1-bromo-5chloropentane in 300 ml of tetrahydrofuran. After the start of the reaction, which begins with the addition of iodine and dibromomethane, the remainder of the solution is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 35 ° C. In another flask, to a suspension of 28.1 g of copper (I) iodide in 130 ml of THF at 0 ° C was added 51.2 g of lithium bromide, with an internal temperature not exceeding 40 ° C. Without cooling, 49.4 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (1H) -pyrimidin-2-one were added and stirred for 15 min at 40 ° C. A clear solution is obtained, which is added dropwise to a cooled to -50 ° C Grignard solution. Finally, it was stirred for 15 min at -30 ° C and mixed at -70 ° C dropwise with a solution of 25 g

I Щ-флуор-естра-4,6-диен-3,17-дион в 260 тетрахидрофуран, 26 ml 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахвдро(1Н)-пиримидин-2-он и 59 ml триметилхлорсилан по такъв начин, че вътрешната температура да не превишава -65°С. Разбърква се на студено в продължение на 30 min, след това се добавя на капки 34,7 ml ледена оцетна киселина, охлаждащата баня се отстранява и се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. За дообработване реакционната смес се прибавя вI N -fluoro-estra-4,6-diene-3,17-dione in 260 tetrahydrofuran, 26 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro (1H) -pyrimidin-2-one and 59 ml of trimethylchlorosilane in such a way that the internal temperature does not exceed -65 ° C. It was stirred in the cold for 30 min, then 34.7 ml of glacial acetic acid was added dropwise, the cooling bath was removed and stirred for 1 h at room temperature. For further processing, the reaction mixture was added to

1,5 1 вода, разрежда се със същото количество оцетен естер, утайката се отделя през целит, промива се с оцетен естер, водната фаза се екстрахира трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти се получават 22,1 g 7а-(5-хлорпентил)-1.5 l of water, diluted with the same amount of acetic ester, the precipitate was separated through celite, washed with acetic ester, the aqueous phase extracted three times with acetic ester, washed with sodium bicarbonate solution and sodium chloride. It was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with hexane-acetic ester gradients afforded 22.1 g of 7a- (5-chloropentyl) -

II β-φлyop-ecτp-4-eн-3,17-дион.II β-φlyop-ecτp-4-en-3,17-dione.

в) 7a-(5-xлopπeнτил)-llβ-φлyop-3-xидpokси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-онc) 7α- (5-chloropentyl) -11β-phenylop-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

Към 22,1 g 7а-(5-хлорпентил)-11р-флуорестр-4-ен-3,17-дион в 160 ml безводен ацетонитрил се прибавят при температура 80°С, 25,4 g меден (II) бромид и 4,9 g литиев бромид в 95 ml безводен ацетонитрил. След 20 min реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят на капки 200 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Накрая разтворът се разбърква в 750 ml вода, с 2н солна киселина се довежда до pH = 6, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен естерградиенти се получават 14,7 g 7а-(5-хлорпентил)-1Щ-флуор-3-хидроксиестра-1,3,5 (10) -триен-он.To 22.1 g of 7a- (5-chloropentyl) -11β-fluorostr-4-ene-3,17-dione in 160 ml of anhydrous acetonitrile were added at 80 ° C, 25.4 g of copper (II) bromide and 4 , 9 g of lithium bromide in 95 ml of anhydrous acetonitrile. After 20 minutes, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution were added dropwise. Finally, the solution was stirred in 750 ml of water, adjusted to pH = 6 with 2N hydrochloric acid, extracted three times with acetic ester, washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with hexane-acetic ester gradients afforded 14.7 g of 7a- (5-chloropentyl) -1H-fluoro-3-hydroxyester-1,3,5 (10) -trien-one.

с) 118-флуор-3-хидрокси-7а- (5-йодпентил) -естра-1,3,5(10) -триен-17-онc) 118-Fluoro-3-hydroxy-7a- (5-iopentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

5,0 g 7а-(5-хлорпентил)-1^-флуор-3хидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 80 ml етилметилкетон, смесват се с 5,7 g натриев йодид и се разбърква една нощ при 90°С температура на банята. За дообработване реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разбърква във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 6,8 g 11β флуор-3-хидрокси-7а- (5-йодпентил) -естра-1,3,5 (10)-триен-17-он като суров продукт, който без по-нататъшно обработване може да се прилага в следващите степени на производство.5.0 g of 7a- (5-chloropentyl) -1 H -fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are dissolved in 80 ml of ethylmethylketone, mixed with 5.7 g of sodium iodide and stirred overnight at 90 ° C. For further processing, the reaction mixture was cooled to room temperature and stirred in water, extracted three times with acetic ester, washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 6.8 g of 11β fluoro-3-hydroxy-7a- (5-iodpentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as crude product which can be further processed without further treatment. applied in the following stages of production.

д) 11 Р-флуор-3-хидрокси-7а-/5- (метиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10)-триен-17-онe) 11 R-Fluoro-3-hydroxy-7α- [5- (methylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one

В разтвор на 6,8 g 1 Ιβ-флуор-З-хидрокси7а-(5-йодпенгил)-естра-1,3,5(10) -триен-17-он в 35 ml безводен тетрахидрофуран при температура 80°С кондензират 5,1 g метиламин. Разбърква се една нощ при стайна температура в реактор под налягане. След като при температура -20°С реакторът под налягане е отворен, се оставя да се темперира до стайна температура и се подлага на изпаряване при излишък на метиламин. Накрая реакционната смес се подава в наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с оцетен естер, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 6,7 g 11р-флуор-3-хидрокси-7а-/5-(метиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен- 17-он като суров продукт.A solution of 6.8 g of 1 Ιβ-fluoro-3-hydroxy7a- (5-iodpengyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 80 ° C was condensed 5 , 1 g methylamine. Stir overnight at room temperature in a pressure reactor. After the reactor was opened at -20 ° C, it was allowed to warm to room temperature and evaporated with excess methylamine. Finally, the reaction mixture was fed into saturated sodium bicarbonate solution, extracted three times with acetic ester, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 6.7 g of 11β-fluoro-3-hydroxy-7α- (5- (methylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained as a crude product.

е) 113-флуор-7а-/ (N-3- (фуран-2-илметилтио)-пропил)-1Ч-метил-амино/-пентил) -3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен- 17-онe) 113-fluoro-7α- ((N-3- (furan-2-ylmethylthio) -propyl) -1H-methyl-amino) -pentyl) -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) - trien-17-one

526 mg 11р-флуор-3-хидрокси-7а-/5-(метиламино) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен-17 -он и 95 mg 2-(3-хлор-пропилтиометил)-фуран се разтварят в 5 ml етилметилкетон, смесва се с 112 mg натриев йодид и 104 mg калиев карбонат, разбърква се в продължение на 3 h при температура 90°С на банята. За дообработване реакционната смес се подава в полунаситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с метиленхлорид, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографирането на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанолградиенти дава 229 mg 1 ф-флуор-7а-/5-((М-3(фуран-2-илметилтио) -пропил/-№метил-амино) пентил) -3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен- 17-он във вид на пяна.526 mg of 11β-fluoro-3-hydroxy-7α- (5- (methylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one and 95 mg of 2- (3-chloro-propylthiomethyl) -Furan is dissolved in 5 ml of ethylmethylketone, mixed with 112 mg of sodium iodide and 104 mg of potassium carbonate, stirred for 3 hours at 90 ° C in the bath. For further processing, the reaction mixture was fed into a semi-saturated sodium bicarbonate solution, extracted three times with methylene chloride, washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel with methylene chloride-methanol gradients gives 229 mg of 1-fluoro-7a- / 5 - ((N-3 (furan-2-ylmethylthio) -propyl) -methyl-amino) pentyl) -3-hydroxy -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one as foam.

1ф-флуор-7а-(5-/ (М-3-(фуран-2-илметилтио) -пропил) -N-метил-амино) -пентил/-естра1,3,5( 10) -триен-3,17β-»«Μ1f-fluoro-7a- (5- / (N-3- (furan-2-ylmethylthio) -propyl) -N-methyl-amino) -pentyl] -estra 1,3,5 (10) -triene-3,17β - "" Μ

217 mg 1^-флуор-7а-/5-((1Ч-3-(фуран-217 mg 1-fluoro-7a- / 5 - ((1H-3- (furan-

2- илметилтио) -пропил) -N-метил-амино) -пентил) -2-ylmethylthio) -propyl-N-methyl-amino) -pentyl) -

3- хцдрокси-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 6 ml метанол и се смесва на порции с 44 mg натриев борхидрид. След разбъркване 1 h при стайна температура се отстранява разтворителят под вакуум, остатъкът се смесва с разтвор на натриев хлорид, трикратно се екстрахира с метиленхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Колонна хроматография с метиленхлорид/метанол-градиенти води до 146 mg 11 β-7α- (5-/ (Ν-3- (фуран-2-илметилтио) -пропил/N-метил-амино/-пентил) -естра-1,3,5(10) -триен3,17β-ΛΗαπ във вид на пяна.3-Hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one was dissolved in 6 ml of methanol and mixed in portions with 44 mg of sodium borohydride. After stirring for 1 h at room temperature, the solvent was removed in vacuo, the residue was mixed with sodium chloride solution, extracted three times with methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Methylene chloride / methanol gradient column chromatography afforded 146 mg of 11 β-7α- (5- / (Ν-3- (furan-2-ylmethylthio) -propyl) N-methyl-amino) -pentyl) -estra-1, 3,5 (10) -triene3,17β-ΛΗαπ as a foam.

Пример 44 β-7α- (5-/N-Merwi) -Ν-3- (тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино) -пентил) -естра-1,3,5 (10) триен-3,17β-ΛπαπExample 44 β-7α- (5- / N-Merwi) -Ν-3- (thiophen-2-ylmethylthio) -propyl) -amino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) triene-3, 17β-Λπαπ

а) 113-флуор-3-хидрокси-7а-(5-ДО-метил(Ν-3- (тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино)-пентил)-естра-1,3,5(10)-триен-17-он 526 mg 1 Ιβ-флуор-3-хидрокси-7а-/5- (метиламино) -пентил/-естра1,3,5(10)-триен-17-он и 103 mg 2-(3-хлоро-пропилтиометил) -тиофен, се разтварят в 5 ml етилметилкетон, смесва се с 112 mg натриев йодид и 104 mg калиев карбонат и се разбърква в продължение на 4,5 h при 90°С на банята. За дообработване реакционната смес се подава в полунаситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с метиленхлорид трикратно, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се под вакуум. Хроматографирането на суровия продукт на силикагел с метиленхлорид-метанол-градиенти води до 191 mg 1^-флуор-3-хидрокси-7а-(5-(№3(тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино) -пентилестра-1,3,5(10)-триен-17-он във вид на пяна.a) 113-Fluoro-3-hydroxy-7a- (5-N-methyl (N-3- (thiophen-2-ylmethylthio) -propyl) -amino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-one 526 mg 1β-fluoro-3-hydroxy-7a- (5- (methylamino) -pentyl) -estra 1,3,5 (10) -trien-17-one and 103 mg 2- (3 -chloro-propylthiomethyl) -thiophene, dissolved in 5 ml of ethylmethylketone, mixed with 112 mg of sodium iodide and 104 mg of potassium carbonate and stirred for 4.5 h at 90 ° C in the bath. For further processing, the reaction mixture is fed into a semi-saturated sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride three times, washed with sodium chloride solution, dried in vacuo. Chromatography of the crude product of silica gel with methylene chloride-methanol-gradients yields 191 mg of 1-fluoro-3-hydroxy-7a- (5- (No. 3 (thiophen-2-ylmethylthio) -propyl) -amino) -pentyl ester-1 , 3,5 (10) -trien-17-one as foam.

в) 11р-флуор-7а-(5-(М-метил-^-3-(тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино) -пентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диолc) 11β-fluoro-7α- (5- (N-methyl-N - 3- (thiophen-2-ylmethylthio) -propyl) -amino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene- 3,173-diol

185 mg 11р-флуор-3-хцдрокси-7а-(5-(№метил- (№3-тиофен-2-илметилтио) -пропил) -амино) пентил)-естра-1,3,5(10)триен-17-он се разтварят в 5 ml метанол и се смесва на порции с 28 mg натриев борхидрид. След разбъркване в продължение на 45 min при стайна температура се отстранява разтворителят под вакуум, остатъкът се прибавя към разтвор на натриев хлорид, екстрахира се трикратно с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Препаративна хроматография (колонна хроматография) с метиленхлорид/метанол-градиенти води до 93 mg 1 ^-флуор-7а-(5-ДО-метил-(№3-(тиофен-2-илмегилтио) -пропил) -амино) -пентил-естра1,3,5(10)-триен-3, Πβ-диол във вид на пяна.185 mg of 11p-fluoro-3-hydroxy-7a- (5- (No.methyl- (No. 3-thiophen-2-ylmethylthio) -propyl) -amino) pentyl) -estra-1,3,5 (10) triene- The 17-one was dissolved in 5 ml of methanol and mixed in portions with 28 mg of sodium borohydride. After stirring for 45 min at room temperature, the solvent was removed in vacuo, the residue was added to sodium chloride solution, extracted three times with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Preparative chromatography (column chromatography) with methylene chloride / methanol gradients resulted in 93 mg of 1 N -fluoro-7α- (5-DO-methyl- (No 3- (thiophen-2-ylmethylthio) -propyl) -amino) -pentyl- ester 1,3,5 (10) -triene-3, лβ-diol as a foam.

Пример 45.Example 45

р-флуор-7а-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил)-пиролидин-1-ил)-пентил)-естра-1,3,5(10)- триен-3,17Р-диолp-fluoro-7a- / 5- ((2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P-diol

а) 11 Р-флуор-3-хидрокси-7а-/5- ((2S) -2- (4 трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил) -естра-1,3,5 (10) -триен-17-онa) 11? -fluoro-3-hydroxy-7? - / 5- ((2S) -2- (4 trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene- 17-he

Разтвор на 0,5 g 7а-(5-хлорпентил)-1Щфлуор-3-хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он в 4 ml диметилформамид се разбърква с 0,55 g (2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин и 0,32 g литиев йодид в продължение на 2 h при 100°С температура на банята. След това се подава в разтвор на натриев бикарбонат, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ацетон. Получават се 0,45 g 11[3-флуор-3-хидрокси-7а-/5((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-17 он с (а)д 22 = +32,7° (с = 0,51 % в хлороформ).A solution of 0.5 g of 7a- (5-chloropentyl) -1H-fluoro-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 4 ml of dimethylformamide was stirred with 0.55 g (2S) -2- (4-Trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidine and 0.32 g of lithium iodide for 2 h at 100 ° C bath temperature. It is then fed into sodium bicarbonate solution, extracted three times with acetic ester, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone. 0.45 g of 11 [3-fluoro-3-hydroxy-7a- / 5 ((2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 are obtained (10) -triene-17 he with (a) d 22 = + 32.7 ° (c = 0.51% in chloroform).

в) 11 β-φлyop-7α-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил)-пиролидин-1-ил)-пентил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диолc) 11 β-fluorop-7α- / 5- ((2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3,173-diol

Разтвор на 0,43 g ΙΙβ-флуор-З-хидрокси7а-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) пиролидин-1 -ил) -пентил / -естра-1,3,5(10) -триен17-он в 4 ml тетрахидрофуран, 2,3 ml етанол и 1 ml вода се смесват при температура 0°С с 111 mg натриев борхидрид, като смесването става на порции и така се разбърква 2 h. След това се подава в ледена вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ацетон. Получават се 0,32 g 11βфлуор-7а-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил-естра-1,3,5 (10) триен-3,17β-ΑΗΟΛ с (а)д 22 = +16,2“ (с = 0,51 % в метанол).A solution of 0.43 g of β-fluoro-3-hydroxy7a- / 5- ((2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) - triene17-one in 4 ml of tetrahydrofuran, 2.3 ml of ethanol and 1 ml of water were mixed at 0 ° C with 111 mg of sodium borohydride, stirring in portions and stirring for 2 h. It was then fed into ice water, extracted three times with ethyl acetate, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone. 0.32 g of 11β fluoro-7α- / 5- ((2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl-estra-1,3,5 (10) triene-3,17β are obtained - αΗΟΛ with (a) d 22 = +16.2 ((c = 0.51% in methanol).

Пример 46.Example 46

β-флуор-17a-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗαπβ-fluoro-17- [5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) - triene-3,17β-ΛΗαπ

17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5(10)-триен-3,173-диал в 5,8 ml метанол и 2,9 ml вода се смесват с 82 mg натриев перйодат и се разбъркват в продължение на 5 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 210 mg суров продукт, който се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 105 mg чист 14,17-етано-7а-/5-(М-метил-14-3 (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диал IR 1610 и 1190 (см'1).17a-methyl-7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,173-diala in 5.8 ml of methanol and 2.9 ml of water are mixed with 82 mg of sodium periodate and stirred for 5 hours at room temperature. It is then taken up in water, extracted three times with dichloromethane, washed to neutral reaction, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 210 mg of crude product is obtained, which is chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 105 mg of pure 14,17-ethano-7a- / 5- (N-methyl-14-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3 are obtained, 5 (10) -triene-3,17-diol IR 1610 and 1190 (cm -1).

Пример 47.Example 47

β-φ^ορ-7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-Λπαπβ-φ ^ ορ-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17β-Λπαπ

Аналогично на пример 29 се получават 11 β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2R) -2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,173-диол с (а)д 22 = +68,7° (с = 0,74 % в хлороформ).Analogously to Example 29, 11 β-fluoro-17α-methyl-7α- [5- ((2R) -2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra- 1,3,5 (10) -triene-3,173-diol with (a) d 22 = + 68.7 ° (c = 0.74% in chloroform).

Пример 48.Example 48

β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2-(4,4,β-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,

5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил)-пиролидин-1-ил)-пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17βдиол5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol

Разтвор на 100 mg 3,173-диацетокси-113флуор-1 Ία-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентан-сулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/естра-1,3,5(10)-триен- в 1,3 ml 0,2 m метанолов разтвор на калиев хидроксид се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с дихлорметан, промива се с разтвор на натриев хлорид, промива се отново, суши се над натриев сулфат, под вакуум се концентрира и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ ацетон. Получават се 63 mg 11 β-флуор-17aметил-7а-/ 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра1,3,5(10)-3,17β-Λπαπ. IR: 1710,1660,1610 (cm1).A solution of 100 mg of 3,173-diacetoxy-113fluoro-1 N- [5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentan-sulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl / ester- 1,3,5 (10) -triene- in 1.3 ml of 0.2 m methanolic potassium hydroxide solution was stirred for 2 hours at room temperature. It is then fed to water, extracted three times with dichloromethane, washed with sodium chloride solution, washed again, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone. 63 mg of 11-β-fluoro-17amethyl-7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra is obtained 1.3 , 5 (10) -3,17β-Λπαπ. IR: 1710, 1660, 1610 (cm &lt; -1 & gt ; ).

Пример 49.Example 49

β-4ν^ορ-7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диолβ-4ν-ορ-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10 ) -triene-3,173-diol

Разтвор на 300 mg 1 Щ-флуор-7а-/5-((28)2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1-ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол в 4,3 ml метанол и 2,1 ml вода се разбъркват с 131 mg натриев перйодат в продължение на 4 h при стайна температура. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/оцетен естер. Получават се 203 mg 11βΗφ^ορ-7α-/5-((2δ)-2-(4,4,5,5,5-πεΗтафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -3,17 β-диол.A solution of 300 mg of 1 N -fluoro-7α- / 5 - ((28) 2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3, 5 (10) -triene-3,17β diol in 4.3 ml methanol and 2.1 ml water was stirred with 131 mg sodium periodate for 4 hours at room temperature. It was then fed to water, extracted three times with acetic ester, washed with sodium chloride solution, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetic ester. 203 mg of 11βΗφ ^ ορ-7α- / 5 - ((2δ) -2- (4,4,5,5,5-πεΗafluoropentanesulfinylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl / -estra-1,3,5 are obtained (10) -3.17 β-diol.

(а)д 22 - +11,8° (с ш 0,53 % в метанол).(a) d 22 - + 11.8 ° ( w 0.53% in methanol).

Пример 50.Example 50

β-φνψορ-7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пента флуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1-ил)пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17|3-диолβ-φνψορ-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-penta fluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 | 3-diol

Аналогично на пример 48, както е описано, се получава 11Р-флуор-7а-/5-((28)-2-(4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 ил) -пентил) -естра-1,3,5 (Ю)-триен-3,17Р-диол.Analogously to Example 48, as described, there was obtained 11P-fluoro-7a- / 5 - ((2S) -2- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl) -estra- 1,3,5 (10) -triene-3,17P-diol.

(а)д 22 =+30,6° (с = 0,515 % в метанол).(a) d 22 = + 30.6 ° (c = 0.515% in methanol).

Получаване на изходните съединенияPreparation of starting compounds

N-Merwi-/3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил/-аминN-Merwi- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl] -amine

а) З-йодпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфидa) 3-iodopropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide

Разтвор на 22,8 g З-хлорпопил-4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфид в 500 ml етилметилкетон се разбърква с 40 g натриев йодид в продължение на 5 h при температура 100°С на банята в азотна атмосфера. След това под вакуум се концентрира до сухо, добавя се към вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 30,6 g 3йодпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфид.A solution of 22.8 g of 3-chloropopyl-4,4,5,5,5pentafluoropentyl sulfide in 500 ml of ethylmethylketone was stirred with 40 g of sodium iodide for 5 hours at 100 ° C in a nitrogen atmosphere bath. It was then concentrated in vacuo to dryness, added to water, extracted three times with acetic ester, washed to neutral, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 30.6 g of iodopropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulfide are obtained.

в) N-Merwi-/3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил/-аминc) N-Merwi- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl] -amine

Разтвор на 30,6 g З-йодпропил-4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфид в 200 ml абс.тетрахидрофуран се разбъркват при температура 78°С на банята и кондензират 45 g метиламин, и се разбърква още 1,5 h при стайна температура, както и още 4 h при температура 60°С. Процесът протича в реактор под налягане, за да бъде отворен реакторът се оставя през нощта да се охлади най-напред до стайна температура и след това до -78°С. След това отново се оставя да се темперира до стайна температура, излишъкът от метиламин се изпарява, разрежда се с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол. Получават се 15,7 g Ь(-метил-/3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропил/-амин във вид на масло.A solution of 30.6 g of 3-iodopropyl-4,4,5,5,5pentafluoropentyl sulfide in 200 ml of tetrahydrofuran was stirred at 78 ° C in the bath and 45 g of methylamine was condensed and stirred for 1.5 h at room temperature. temperature as well as another 4 h at 60 ° C. The process is carried out in a pressurized reactor to allow the reactor to open overnight to cool first to room temperature and then to -78 ° C. It was then allowed to again bring to room temperature, the excess methylamine was evaporated, diluted with acetic ester, washed to neutral reaction, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 15.7 g of b (-methyl- / 3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propyl) -amine are obtained as an oil.

N-Merwi-/3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропил) -аминN-Merwi- / 3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propyl) -amine

а) З-хлорпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонa) 3-chloropropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfone

Разтвор на 23 g З-хлорпропил-4,4,5,5,5пентафлуорпентилсулфид в 230 ml хлороформ се смесва при температура 0°С на порции с 41,8 g 70 %-на m-хлорпербензоена киселина и се разбърква в продължение на 1,5 h при стайна температура. След това се разрежда с дихлорметан, промива се с разтвор на натриевбисулфит, натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 23,8 g чист 3-хлорпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфон във вид на кристали с т.т. 74 - 76°С.A solution of 23 g of 3-chloropropyl-4,4,5,5,5pentafluoropentyl sulfide in 230 ml of chloroform was mixed at 0 ° C in portions with 41.8 g of 70% m-chloroperbenzoic acid and stirred for 1 hour. , 5 h at room temperature. It is then diluted with dichloromethane, washed with sodium bisulfite solution, sodium bicarbonate and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 23.8 g of pure 3-chloropropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfone are obtained as crystals, m.p. 74-76 ° C.

в) З-йодпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонc) 3-iodopropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfone

Разтвор от 23,5 g З-хлорпентил-4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфон в 500 ml етилметилкетон се разбъркват с 40 g натриев йодид в продължение на 5 h при 100°С температура на банята в азотна атмосфера. Под вакуум се концентрира до сухо, прибавя се във вода, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 30,6 g 3йодпропил-4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфон във вид на кристали с т.т. 88 - 89°С.A solution of 23.5 g of 3-chloropentyl-4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfone in 500 ml of ethylmethylketone was stirred with 40 g of sodium iodide for 5 hours at 100 ° C in a nitrogen atmosphere. It is concentrated in vacuo to dryness, added to water, extracted three times with acetic ester, washed to neutral, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 30.6 g of iodopropyl-4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfone are obtained as crystals, m.p. 88-89 ° C.

с) N-метил-/3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропил/ -аминc) N-methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propyl] -amine

Разтвор на 23,5 g З-йодпропил-4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфон в 200 ml абс.тетрахидрофуран кондензира при температура -78°С на банята с 44 g метиламин и се разбърква в продължение на 1,5 h при стайна температура, както и още 4 h при 60°С в реактор под налягане. За да бъде отворен, реакторът се оставя през нощта да се охлади до стайна температура и след това до -78°С. След това се темперира до стайна температура, излишният метиламин се изпарява, разрежда се с оцетен естер, промива се до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол. Получават се 14,8 g М-метил-/3-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропил/-амин във вид на кристали с т.т. 55 - 57°С.A solution of 23.5 g of 3-iodopropyl-4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfone in 200 ml of tetrahydrofuran condensed at -78 ° C in the bath with 44 g of methylamine and stirred for 1.5 h at room temperature. temperature as well as another 4 h at 60 ° C in a pressure reactor. To open, the reactor was allowed to cool to room temperature overnight and then to -78 ° C. It was then brought to room temperature, the excess methylamine was evaporated, diluted with acetic ester, washed to neutral reaction, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. 14.8 g of N-methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propyl] -amine are obtained as crystals of m.p. 55-57 ° C.

-бром-5-трет-бутилдиметилсилил оксипентан-bromo-5-tert-butyldimethylsilyl oxypentane

а) 5-бром-1-пентанолa) 5-bromo-1-pentanol

Към разтвор на 50 g 5-бромпентилацетат в 1,61 метанол се прибавят на капки 50 ml концентрирана сярна киселина и сместа се разбърква в продължение на 30 h при стайна температура. Метанолът се отстранява под вакуум, остатъкът се подава в диетилетер, промива се до неутрална реакция с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 28 g 5-бром-1-пентанол във вид на суров продукт.To a solution of 50 g of 5-bromopentyl acetate in 1.61 methanol were added dropwise 50 ml of concentrated sulfuric acid and the mixture was stirred for 30 h at room temperature. The methanol was removed in vacuo, the residue was taken up in diethyl ether, washed to neutral with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 28 g of 5-bromo-1-pentanol are obtained as a crude product.

в) 1-бром-5-трет-бутилдиметилсилилокси36 пентанC) 1-bromo-5-tert-butyldimethylsilyloxy36 pentane

Разтвор на 28 g суров 5-бром-1-пентанол в 144 ml тетрахидрофуран се разбъркват с 24 g имидазол. Накрая се прибавя на капки 30,3 g трет-бутилдиметилхлорсилан в 46 ml тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура. Реакционната смес се прибавя във вода, екстрахира се с диетилетер, органичната фаза се промива четирикратно с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира на силикагел с хексан/диетилетер. Получават се 42 g от съединението от заглавието във вид на безцветна течност.A solution of 28 g of crude 5-bromo-1-pentanol in 144 ml of tetrahydrofuran was stirred with 24 g of imidazole. Finally, 30.3 g of tert-butyldimethylchlorosilane in 46 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was added to water, extracted with diethyl ether, the organic phase was washed four times with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel with hexane / diethyl ether. 42 g of the title compound are obtained as a colorless liquid.

(2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidine

а) М-трет-бутилоксикарбонил-Ь-пролинолр-тозилатa) N-tert-butyloxycarbonyl-L-prolinolr-tosylate

Към разтвор на 10 g N-трет-бутилоксикарбонил-Ь-пропинол в 170 ml пиридин се добавят при температура 0°С на порции 24,2 g ртолуолсулфоновокисел анхидрид и сместа се разбърква 5 h при 0°С. Реакционната смес се прибавя към 2н солна киселина, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 17,7 g М-трет-бутилоксикарбонил-Ь-пролино-ртозилат във вид на маслообразен суров продукт.To a solution of 10 g of N-tert-butyloxycarbonyl-L-propinol in 170 ml of pyridine were added at 0 ° C in portions 24.2 g of phthalenesulfonic acid anhydride and the mixture was stirred for 5 h at 0 ° C. The reaction mixture was added to 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 17.7 g of N-tert-butyloxycarbonyl-L-proline-rtosylate are obtained as an oily crude product.

(а)д 22 = -28,0° (с = 0545 в хлороформ)(a) d 22 = -28.0 ° (c = 0545 in chloroform)

в) М-трет-бутилоксикарбонил-(25)-2-(4,4,C) N-tert-butyloxycarbonyl- (25) -2- (4,4,

5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidine

Разтвор на 3,93 g 4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиоацетат в 18 ml метанол се смесва с 2,94 ml разтвор на натриев метанолат (30 %-ен метанол) и се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура. Реакционният разтвор се прибавя към разтвор на 3,0 g N-трет-бутилоксикарбонил-Ь-пролинол-р-тозилат и сместа се разбърква в продължение на 3 h при 50°С. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на наситен натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хекса/етилацетат. Получават се 2,59 g N-трет-бутилоксикарбонил- (2S) -2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин във вид на масло.A solution of 3.93 g of 4,4,5,5,5-pentafluoropentylthioacetate in 18 ml of methanol was mixed with 2.94 ml of sodium methanolate solution (30% methanol) and stirred at room temperature for 30 min. . The reaction solution was added to a solution of 3.0 g of N-tert-butyloxycarbonyl-L-prolinol-p-tosylate and the mixture was stirred for 3 h at 50 ° C. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with hex / ethyl acetate. 2.59 g of N-tert-butyloxycarbonyl- (2S) -2- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidine are obtained as an oil.

(а)д 22 - -41,3° (с “ 0,530 в хлороформ).(a) d 22 - -41.3 ° (with “0.530 in chloroform).

с) (2S) -2-4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидинc) (2S) -2-4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidine

Към 4,5 ml трифлуороцетна киселина, охла дена до 0°С, се добавят 2,55 g N-трет-бутилоксикарбонил- (2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин и сместа се разбърква в продължение на 1,5 h при температура 0°С и още 16 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в 10 %-ен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават сеTo 4.5 ml of trifluoroacetic acid, cooled to 0 ° C, was added 2.55 g of N-tert-butyloxycarbonyl- (2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidine and the mixture was stirred for 1.5 h at 0 ° C and another 16 h at room temperature. The reaction mixture was poured into 10% sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. They are obtained

1.8 g от съединението от заглавието във вид на маслообразен суров продукт.1.8 g of the title compound as an oily crude product.

(2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиролидин(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidine

По абсолютно аналогичен начин за получаването на (2S)-2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин, се получават от 10 g Nтрет-бутилокси-карбонил-Д-пролинол 9,69 g от съединението от заглавието във вид на маслообразен суров продукт.In an absolutely analogous manner to give (2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidine, 10 g of N-tert-butyloxy-carbonyl-D-prolinol are obtained 9.69 g of the compound of the title in the form of an oily crude product.

((4,4,5,5,5-пентафлуорпентил-винилсулфон а) (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил) -винилсулфид((4,4,5,5,5-pentafluoropentyl-vinylsulfone a) (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) -vinylsulfide

Разтвор на 40 g 4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиоацетат в 200 ml метанол се разбъркват с 34 ml 30 %-ен натриев метилат в продължение на 1 h при температура 25°С, смесва се с 21 ml 1.2-дибромметан на порции, разбърква се още 2 h при стайна температура, смесва се отново на порции с 70 ml 30 %-ен натриев етилат и се разбърква в продължение на 3 h при 25°С. Метанолът се концентрира под вакуум, подава се във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 34 g (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил) -винилсулфид.A solution of 40 g of 4,4,5,5,5-pentafluoropentylthioacetate in 200 ml of methanol was stirred with 34 ml of 30% sodium methylate for 1 h at 25 ° C, mixed with 21 ml of 1,2-dibromomethane. portions, stirred for another 2 h at room temperature, again mixed in portions with 70 ml of 30% sodium ethylate and stirred for 3 h at 25 ° C. The methanol was concentrated in vacuo, fed to water, extracted three times with acetic ester, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 34 g of (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) -vinyl sulfide are obtained.

в) (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил)-винилсу.лфонc) (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) -vinylsulfonyl

Разтвор на 34 g (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил)-винилсулфид в 74 ml оцетна киселина се смесват на капки с 59 ml 30 %-ен водороден прекис по такъв начин, че реакционната температура да не превишава 70°С. Накрая се разбърква още 1 h при температура 70°С на банята. След това се подава във вода, трикратно се екстрахира с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев тиосулфат, вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел с хексан/оцетен естер. Получават се 12,3 g (4,4,5, 5Л-пентафлуорпентил)-винилсулфон във вид на масло.A solution of 34 g (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) -vinyl sulfide in 74 ml of acetic acid was mixed dropwise with 59 ml of 30% hydrogen peroxide in such a way that the reaction temperature did not exceed 70 ° C. . Finally, it was stirred for another 1 hour at 70 ° C in the bath. It was then fed into water, extracted three times with acetic ester, washed with sodium thiosulfate solution, water and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with hexane / acetic ester. 12.3 g (4,4,5,5L-pentafluoropentyl) -vinylsulfone are obtained as an oil.

2- (3-хлоро-пропилтиометил) -фуран2- (3-chloro-propylthiomethyl) -furan

Към 1,77 ml фуран-2-ил-метантиол- в 18 ml безводен ацетонитрил при 0°С се прибавят на капки 3,3 ml разтвор на 30 %-ен натриев метилат в метанол. 5 min след това се прибавят на капкиTo 1.77 ml of furan-2-yl-methanethiol in 18 ml of anhydrous acetonitrile at 0 ° C was added dropwise 3.3 ml of a solution of 30% sodium methylate in methanol. 5 min are then added dropwise

2,6 ml 1-бром-З-хлорпропан. Накрая реакционният разтвор се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура. За дообработване материалът се разрежда с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографирането на суровия продукт на силикагел води до получаването на 1,1 g 2-(3хлоро-пропилтиометил)-фуран във вид на масло, хроматографирането се провежда с хексан-оцетен-естер-градиенти.2.6 ml of 1-bromo-3-chloropropane. Finally, the reaction solution was stirred for 5 hours at room temperature. For further processing, the material is diluted with acetic ester, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on the crude product of silica gel afforded 1.1 g of 2- (3-chloro-propylthiomethyl) -furan as an oil; the chromatography was carried out with hexane-acetic-ester gradients.

2- (3-хлоро-пропилтиометил) -тиофен2- (3-chloro-propylthiomethyl) -thiophene

Към 1,0 g тиофен-2-ил-метантиол в 8 ml безводен ацетонитрил при температура 0°С се прибавят на капки 1,5 ml 30 %-ен разтвор на натриев метилат в метанол. След 5 min се прибавят на капки 1,1 ml 1-бром-З-хлорпропан. Накрая реакционният разтвор се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура. За дообработване разтворът се разрежда с оцетен естер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографирането на суровия продукт на силикагел с хексан-оцетен-естер-градиенти води до получаването на 1,3 g 2-(3-хлоропропилтиометил)-тиофен във вид на масло.To 1.0 g of thiophen-2-yl-methanethiol in 8 ml of anhydrous acetonitrile at 0 ° C were added dropwise 1.5 ml of a 30% solution of sodium methylate in methanol. After 5 min, 1.1 ml of 1-bromo-3-chloropropane were added dropwise. Finally, the reaction solution was stirred for 5 hours at room temperature. For further processing, the solution was diluted with acetic ester, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude product of silica gel with hexane-acetic-ester gradients yields 1.3 g of 2- (3-chloropropylthiomethyl) -thiophene as an oil.

(2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) пиролидин(2S) -2- (4-Trifluoromethylpentylthiomethyl) pyrrolidine

а) М-трет-бутилоксикарбонил-(28) -2-(4трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидинa) N-tert-butyloxycarbonyl- (2S) -2- (4trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidine

Разтвор на 1,65 g 4-трифлуорметилтиофенол в 18 ml диметилформамид се смесват с 3 g цезиев карбонат и 3 g N-трет-бутилоксикарбонилL-пролинол-р-тозилат и се разбъркват в продължение на 8 h при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан/етилацетат, получават се 2,59 g N-третбутилоксикарбонил- (2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил)-пиролидин във вид на масло.A solution of 1.65 g of 4-trifluoromethylthiophenol in 18 ml of dimethylformamide was mixed with 3 g of cesium carbonate and 3 g of N-tert-butyloxycarbonylL-prolinol-p-tosylate and stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate to give 2.59 g of N-tertbutyloxycarbonyl- (2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidine as an oil.

в) (2S)-2-(4-трифлуорметилпентилтиометил)-пиролидинc) (2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidine

Разтвор на 2,55 g N-трет-бутилоксикарбонил- (2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) пиролидин в 5,64 ml трифлуороцетна киселина се разбъркват 1 h при 0°С и накрая още 3,5 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в 10 %-ен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат, промива се двукратно с 2 М солна киселина, водната фаза се екстрахира с етер, алкализира се с натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 557 mg (28)-2-(4-трифлуорметил-пентилтиометил)-пиролидин.A solution of 2.55 g of N-tert-butyloxycarbonyl- (2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) pyrrolidine in 5.64 ml of trifluoroacetic acid was stirred for 1 h at 0 ° C and finally for 3.5 h at room temperature. The reaction mixture was poured into 10% sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed twice with 2 M hydrochloric acid, the aqueous phase extracted with ether, basified with sodium bicarbonate, extracted three times with ethyl acetate, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 557 mg of (2S) -2- (4-trifluoromethyl-pentylthiomethyl) -pyrrolidine are obtained.

Claims (42)

Патентни претенцииClaims 1. Субституирани 7а-(е-аминоалкил)-естратрини с обща формула в която страничната верига SK означава остатък с частична формула1. Substituted 7a- (e-aminoalkyl) -estratrins of the general formula wherein the side chain SK represents a moiety of a partial formula -(CH2)m-N-CH-CH-(CH2) -SO -(СН2)3-Е III- (CH 2 ) m -N-CH-CH- (CH 2 ) -SO - (CH 2 ) 3 -E III ABD в която m означава 4, 5 или 6, η 0, 1 или 2, х 0, 1 или 2,ABD in which m is 4, 5 or 6, η 0, 1 or 2, x 0, 1 or 2, А означава водороден атом или С13алкилна група,A represents a hydrogen atom or a C 13 alkyl group, В и D винаги са водороден атом, илиB and D are always a hydrogen atom, or А и В заедно означават алкиленова група -(СН2)р-ср = 2, 3, 4 илиA and B together represent an alkylene group - (CH 2 ) p -cp = 2, 3, 4 or S и D означават водороден атом илиS and D represent a hydrogen atom or А и D заедно означават алкиленова група -(CH2)q-cq = 2, 3 или 4A and D together represent an alkylene group - (CH 2 ) q -cq = 2, 3 or 4 В означава водороден атом, иB represents a hydrogen atom, and Е означава незаместен или еднократно при петкратно флуориран етилов остатък, или крайният заместител -(СН2)3-Е в страничната верига е заместен със заместен в даден случай арилов или хетероарилов остатък, който е свързан или директно със серния атом или чрез моно-, ди- или триметиленова група,E is unsubstituted or mono-substituted with five times the fluorinated ethyl residue, or the terminal substituent - (CH 2 ) 3 -E in the side chain is substituted by an optionally substituted aryl or heteroaryl residue which is bonded either directly to the sulfur atom or via a mono-, a di- or trimethylene group, R3 е водороден атом, въглеводороден атом с до 8 въглеродни атома или означава остатък с частична формула R3’-C(O)-, в която R3’ означава водороден атом или означава въглеводороден остатък с до 8 въглеродни атома или е фенилов остатък,R 3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon atom of up to 8 carbon atoms, or represents a moiety of the partial formula R 3 '-C (O) -, in which R 3 ' means a hydrogen atom or means a hydrocarbon moiety of up to 8 carbon atoms, or is a phenyl moiety , R означава водороден атом, халогенен атом или една нитроксигрупа-O-NOj, R14, R1Ja, R133, R16a и Rl63 винаги означават водороден атом, R14 и Rlsa означават една допълнителна връзка или един метиленов мост, или R153 означава метиленова група и Rl5a означава водороден атом, или Rl5a и R1JP винаги е метиленова група, илиR represents a hydrogen atom, a halogen atom or a nitroxy group-O-NOj, R 14, R 1J a, R 13 3, R 16 a and R l6 3 are each a hydrogen atom, R 14 and R ls a mean an additional bond or a a methylene bridge, or R 15 3 represents a methylene group and R 15 a means a hydrogen atom, or R 15 a and R 1J P is always a methylene group, or R15P и RI6P заедно образуват метиленов мост, илиR 15 P and R 16 P together form a methylene bridge, or R16a или RI6P - са халогенен атом илиR 16 a or R 16 P - are a halogen atom or R16a и ΡΚΙ6β заедно са метиленова група и обикновено заместителите R14, R15a, R1^, R16a и Κ|6β винаги означават водороден атом, R'7’ в а или β позиция означават водороден атом, С15-алкилова, С2 5-алкенилова или С2 3-алкинилова група или една трифлуорметилна група иR 16 a and ΡΚ β 6 β together are a methylene group and usually the substituents R 14 , R 15 a, R 1 ^, R 16 a and Κ | 6 β always denote a hydrogen atom, R ' 7 ' in the a or β position denote a hydrogen atom , A C 15 -alkyl, C 2-5 alkenyl or C 2-3 alkynyl group or a trifluoromethyl group, and R17” означава водороден атом или един остатък с частична формула R'7’” -С(О)-, в която R17’ означава водороден атом или въглеводороден атом с до 8 въглероден атом илиR 17 'means a hydrogen atom or a moiety of the partial formula R' 7 '' -C (O) -, in which R 17 'means a hydrogen atom or a hydrocarbon atom of up to 8 carbon atom or R17’ се намира на a-място, R17' заедно с R14 образуват етанолов мост, при условие, че А и В не означават едновременно (СН2)р или А и Д едновременно не означават ~(СН2)ч, че наймалко един от заместителите R11, R14, R15a, R1^, R16a и R163 не е водороден атом, както и техните физиологично поносими присъединителни соли с органични и неорганични киселини.R 17 'is in the a-position, R 17 ' together with R14 form an ethanol bridge, provided that A and B do not simultaneously mean (CH 2 ) p or A and D do not simultaneously mean ~ (CH 2 ) h that at least one of the substituents R 11 , R 14 , R 15 a, R 1 R, R 16 a and R 16 3 is not a hydrogen atom, as is their physiologically acceptable addition salts with organic and inorganic acids. 2. Естратрини съгласно претенция 1, където m е 5.2. Estratrines according to claim 1, wherein m is 5. 3. Естратрини съгласно претенция 1, където η е 0.The estratrines according to claim 1, wherein η is 0. 4. Естратрини съгласно претенция 1, където η е 1.4. Estratrines according to claim 1, wherein η is 1. 5. Естратрини съгласно претенция 1, където η е 2.5. Estratrines according to claim 1, wherein η is 2. 6. Естратрини съгласно претенция 1, където А означава метиленова група.6. Estratrines according to claim 1, wherein A represents a methylene group. 7. Естратрини съгласно претенция 1, където х е 0.7. Estratrines according to claim 1, wherein x is 0. 8. Естратрини съгласно претенция 1, където х е 1.The estratrins of claim 1, wherein x is 1. 9. Естратрини съгласно претенция 1, където х е 2.The estratrines of claim 1, wherein x is 2. 10. Естратрини съгласно претенция 6, където η е 1.10. The estratrines of claim 6, wherein η is 1. 11. Естратрини съгласно претенция 1, където А и В едновременно са ~(СН2)3-.11. Estratrines according to claim 1, wherein A and B are simultaneously ~ (CH 2 ) 3 -. 12. Естратрини съгласно претенция 11, където η е 0.12. Estratrines according to claim 11, wherein η is 0. 13. Естратрини съгласно претенция 12, където х е 0.13. Estratrines according to claim 12, wherein x is 0. 14. Естратрини съгласно претенция 1, където Е означава перфлуоретилов остатък.The estratrins according to claim 1, wherein E is a perfluoroethyl residue. 15. Естратрини съгласно претенция 1, където R3 означава водороден атом.15. Estratrines according to claim 1, wherein R 3 represents a hydrogen atom. 16. Естратрини съгласно претенция 1, където R3 означава метиленова група.The estratrines of claim 1, wherein R 3 represents a methylene group. 17. Естратрини съгласно претенция 1, където R3 означава ацетилна група.The estratrins according to claim 1, wherein R 3 represents an acetyl group. 18. Естратрини съгласно претенция 1, където R11 означава водороден атом.18. Estratrines according to claim 1, wherein R 11 represents a hydrogen atom. 19. Естратрини съгласно претенция 1, където R'1 означава флуорен атом.19. Estratrines according to claim 1, wherein R <1> represents a fluorine atom. 20. Естратрини съгласно претенция 1, където R11 означава нитроокси група.20. Estratrines according to claim 1, wherein R 11 represents a nitroxy group. 21. Естратрини съгласно претенция 1, където R14 означава водороден атом.21. Estratrienes according to claim 1, wherein R 14 represents a hydrogen atom. 22. Естратрини съгласно претенция 1, където R14 заедно с R1·^ образуват допълнителна връзка.The estratrines of claim 1, wherein R 14 together with R 1 form an additional bond. 23. Естратрини съгласно претенция 1, където R1J3 означава метиленова група.23. Estratrines according to claim 1, wherein R1J3 represents a methylene group. 24. Естратрини съгласно претенция 1, където Rl53 и R1^ заедно образуват метиленов мост.24. Estratrienes according to claim 1, wherein R l5 3 and R 1 ^ together form a methylene bridge. 25. Естратрини съгласно претенция 1, където Rl6a означава халогенен атом (флуор, хлор, бром и йод).The estratrines of claim 1, wherein R 16a represents a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine and iodine). 26. Естратрини съгласно претенция 25, където R16a означава флуорен атом.26. Estratrienes according to claim 25, wherein R 16 a represents a fluorine atom. 27. Естратрини съгласно претенция 1, където R16a и Rl6p заедно образуват метилиденова група.27. Estratrienes according to claim 1, wherein R 16 a and R l6 p together form a methylidene group. 28. Естратрини съгласно претенция 1, където R17 е в а положение.28. Estratrienes according to claim 1, wherein R 17 is in a position. 29. Естратрини съгласно претенция 28, където R17 означава трифлуорметилна група.29. Estratrienes according to claim 28, wherein R 17 represents a trifluoromethyl group. 30. Естратрини съгласно претенция 28, където R17 означава метиленова група.30. Estratrienes according to claim 28, wherein R 17 represents a methylene group. 31. Естратрини съгласно претенция 28, където R17 означава водороден атом.31. Estratrienes according to claim 28, wherein R 17 represents a hydrogen atom. 32. Естратрини съгласно претенция 1, където R17 е в β положение.32. Estratrienes according to claim 1, wherein R 17 is in β position. 33. Естратрини съгласно претенция 32, където R17 означава метиленова група.33. Estratrienes according to claim 32, wherein R 17 represents a methylene group. 34. Естратрини съгласно претенция 32, където R17 означава водороден атом.34. Estratrienes according to claim 32, wherein R 17 represents a hydrogen atom. 35. Естратрини съгласно претенция 28, където R14 и R17 заедно образуват етанолов мост.35. Estratrienes according to claim 28, wherein R 14 and R 17 together form an ethanol bridge. 36. Естратрини съгласно претенция 1, където SK означава остатък с частична формула -(CH2)5-N-(CH2)3-SOx-(CH2)3-C2Fj сх»0, 1 или 2.36. Estratrienes according to claim 1, wherein the SK is a radical of the partial formula - (CH 2) 5 -N- (CH 2) 3 -SO x - (CH 2) 3 -C 2 F j cx »0, 1 or 2. II СН3 CH 3 37. Естратрини съгласно претенция 13, където m “ 5, Е означава перфлуоретилов остатък и конформацията на 2-въглероден атом е на хетероцикъла R.37. Estratrines according to claim 13, wherein m is 5, E is a perfluoroethyl residue and the conformation of the 2-carbon atom is of the heterocycle R. 38. Естратрини съгласно претенция 13, където m = 5, Е означава перфлуоретилов остатък и конформацията на 2-въглероден атом е на хетероцикъла S.38. Estratrines according to claim 13, wherein m = 5, E represents a perfluoroethyl residue and the conformation of the 2-carbon atom is of the heterocycle S. 39. Естратрини съгласно претенция 37, където R17 е в а положение.39. Estratrienes according to claim 37, wherein R 17 is in a position. 40. Естратрини съгласно претенция 1, поспециално40. Estratrines according to claim 1, in particular 14,17-етано-7а-/5- (N-mctwi-N -3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол14,17-ethano-7a- / 5- (N-methyl-N -3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene- 3,17P-diol 14,17-етано-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,173~диол14,17-ethano-7a- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene -3,173 ~ diol 3,17Р-диацетокси-14α, 17а-етано-7а-/ 5- (Nметил-Г4-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен3,17P-diacetoxy-14α, 17a-ethano-7a- / 5- (Nmethyl-N4-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3, 5 (10) -triene 14,17-етано-7а-/5- (Ν-Μβπνι-Ν-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -3,17Р-диол14,17-ethano-7a- / 5- (N-ββπνι-Ν-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -3 , 17P-diol 17а-трифлуорметил-7а-/5- (N-Menui-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17Р-диол17a-Trifluoromethyl-7a- / 5- (N-Menui-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17P-diol 15р,1бР-метано-17а-метил-7а-/5-(М-метилN-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол15p, 1bP-methano-17a-methyl-7a- / 5- (N-methylN-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3, 5 (10) -triene-3,17P-diol 15β, 16β-ΜετΗΗθ-17α-ΜετΗπ-7α-/5- (N-метилΝ-3- (4,4,5,5,5-пентафлуор-пентансулфинил) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол15β, 16β-ΜετΗΗθ-17α-ΜετΗπ-7α- / 5- (N-methyl-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β diol 15β, 16β-ΜετΒΗ0-7α-/5- (1Ч-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/есгра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-;πκυι15β, 16β-ΜετΒΗ0-7α- / 5- (1H-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl / esgr-1,3,5 (10) -triene- 3,17β-; πκυι 15β, 1бР-метано-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5,15β, 1bP-methano-7a- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4,5, 5.5- пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-/π«ιπ5.5- pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β- / π «ππ 15β-Μεπυι-7α-/ 5- (N-Meroi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-®κιπ15β-Μεπυι-7α- / 5- (N-Meroi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene- 3,17β-®κιπ 15β, 17а-диметил-7а-/5- (N-Merwi-N-3- (4,4,15β, 17α-dimethyl-7α- / 5- (N-Merwi-N-3- (4,4, 5.5.5- пентафлуор-пентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-;ρ«νι5.5.5- pentafluoro-pentylthio) -propylamino) -pentyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-; ρ «νι 1 Щ-флуор-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-№απ1 N -fluoro-7α- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17β-№απ 11 β-φ.τγορ-7α-/5- (Ν-метил-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-;ρ«νι11 β-φ.τγορ-7α- / 5- (Ν-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) - triene-3,17β-; ρ «νι 11 β-φ.τγορ-7α-/5- (N-MeTWi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил ) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол11 β-φ.τγορ-7α- / 5- (N-MeTWi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene -3,17P-diol 16а-флуор-17а-метил-7а-/5- (N-Me™i-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-/ρίαπ16a-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- (N-Me ™ iN-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -Triene-3,17β- / ρίαπ 16а-флуор-17β-7α-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,16a-fluoro-17β-7α- / 5- (N-methyl-N-3 - (4,4,5, 5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ -естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-;πκυι5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-; πκυι 16а-флуор-17а-метил-7а-/5- (N-Meran-N3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,173-диол 16а-флуор-17а-метил-7а-/5-(М-метил-1Ч-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΑΗαπ16a-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- (N-Meran-N3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,173-diol 16a-fluoro-17a-methyl-7a- [5- (N-methyl-1H-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra-1 , 3,5 (10) -triene-3,17β-ΑΗαπ 16а-флуор-7а-/3- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/ естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-/πκνι16a-fluoro-7a- / 3- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17β- / πκνι 16а-флуор-7а-/5- (N-Meran-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗαπ16a-fluoro-7a- / 5- (N-Meran-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17β-ΛΗαπ 16а-флуор-7а-/5- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛΗ0Λ16a-fluoro-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17β-ΛΗ0Λ 16а-флуор-7а-/5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ίΠ«Μ16a-fluoro-7a- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17β-ίΠ «Μ Ία-/5- (N-Meiwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) - 14-тетраен-3,17β-ΛΗοηN- [5- (N-Meiwi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) - 14-tetraene-3 , 17β-ΛΗοη 7α-/5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) -пентил/ -естра1,3,5(10), 14-тетраен-3,17β-/ρ«ιπ7α- / 5- (N-Mermi-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl] -estra 1,3,5 (10), 14-tetraene-3,17β - / ρ «ιπ 7α-/5- (N-mctwi-N-3- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил) -пропиламино) -пентил/-естра-7α- / 5- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl] -estra- 1,3,5 (10), 14-тетраен-3,17β-Λπαπ1,3,5 (10), 14-tetraene-3,17β-Λπαπ 7α-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра1,3,5(10) -триен-3,17β-/χΗαπ7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra 1,3,5 (10) -triene-3,17β - / χΗαπ Ία-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-N- [5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra- 1,3,5 (10)-триен-3,17β-ΛΗαπ1,3,5 (10) -triene-3,17β-ΛΗαπ 17а-метил-7а-/5- (2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра1,3,5(10)-3,17р-диол17a-methyl-7a- [5- (2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra 1,3,5 (10) -3,17p-diol 11а-флуор-7а-/5-(2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтиометил)-пиралидин)-1-ил)-пентал/-естра-11α-fluoro-7α- [5- (2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyralidin) -1-yl) -pental] -estra- 1,3,5 (Ю)-триен-3,17β-Λπαπ1,3,5 (10) -triene-3,17β-Λπαπ 11 β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,11 β-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5, 5.5- пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 ил) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол5.5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P-diol 11 β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,11 β-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5, 5.5- пентафлуорсулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диол5.5-pentafluorosulfinylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol 11 β-флуор-17а-метил-7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,11 β-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5, 5.5- пентафлуорпентансулфонилметил)-пиролидин-1 -ил) -пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17βдиол5.5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol 7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1 ,3,5 (10) -триен-3,17р-диол7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17p-diol 7а-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,17Р-диал7a- / 5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17P-dial 11Р-флуор-17а-метил-7а-/5-(1Ч-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентилтио) -пропиламино) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диол11P-fluoro-17a-methyl-7a- / 5- (1H-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio) -propylamino) pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17P-diol I ф-флуор-17а-метил-7а-/5-(Ь1-метил-М-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфинил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диолN -fluoro-17a-methyl-7a- / 5- (L1-methyl-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17P-diol II β-флуор-! 7а-метил-7а-/5- (N-Merwi-N-3(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонил)-пропиламино) -пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р-диолII β-fluorine-! 7a-methyl-7a- / 5- (N-Merwi-N-3 (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonyl) -propylamino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene- 3,17P-diol 11 β-4^ορ-7α-/5- (Ν-Μετππ-Ν-2- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфонил) -етиламино) -пентил/ -естра-1,3,5 (10)-триен-3,17Р-диал11 β-4 ^ ορ-7α- / 5- (Ν-Μετππ-Ν-2- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfonyl) -ethylamino) -pentyl / -estra-1,3,5 (10) - triene-3,17P-dial 11 β-φлyop-7α-/5-(Ν-Μετππ-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -пентил/-3хидрокси-естра-1,3,5 (10) -триен-17-он11 β-Fluorop-7α- / 5- (Ν-Μετππ-Ν-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -pentyl / -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) - triene-17-one 1 Щ-флуор-7а-/6-(N-MeTwi-N-3-(4,4,5,5,5пентафлуорпентилтио) -пропиламино) -хексил/естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-;ριαπ1 N -fluoro-7a- / 6- (N-MeTwi-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentylthio) -propylamino) -hexyl / estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17β-; ριαπ 11 Р-флуор-7а-/6- (N-метил-М-З- (4,4,5,5,5пентафлуорпентансулфинил) -пропиламино) хексил/-естра-1,3,5(10) -триен-3,17β-/ρκνι11 P-fluoro-7α- / 6- (N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5pentafluoropentanesulfinyl) -propylamino) hexyl / -estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17β- / ρκνι 11р-флуор-7а-/5-((1Ч-3-(фуран-2-илметил5 пю)-пропил)-Ь1-метил-амино/-пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диoл11p-fluoro-7a- / 5 - ((1H-3- (furan-2-ylmethyl 5 py) -propyl) -L1-methyl-amino) -pentyl) -estra-1,3,5 (10) -triene- 3,17β-diol I ^-флуор-7а-/5-(М-метил-(Ь1-3-(тиофен2-илметилтио) -пропил) -амино) -пентил/-естра1,3,5(10) -триен-3,17β-ΛπαπN -fluoro-7a- / 5- (N-methyl- (b1-3- (thiophen-2-ylmethylthio) -propyl) -amino) -pentyl) -estra 1,3,5 (10) -triene-3,17β- Λπαπ 10 11 β-φлyop-7a-/5- ((2S) -2- (4-трифлуорметилпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) -пентил/естра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-ΛΗαπ10 11 β-Fluoro-7α- [5- ((2S) -2- (4-trifluoromethylpentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β- ΛΗαπ II β-флуор- 17a-Meiwi-7a-/5-((2S) -4,4,5,5, 5-пентафлуорпентансулфинилметил) -пиролидин-II β-fluoro-17a-Meiwi-7α- [5 - ((2S) -4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinylmethyl) -pyrrolidine- 15 1-ил)-пентил/-1,3,5(10)-триен-3,^-диол15 1-yl) -pentyl / -1,3,5 (10) -triene-3,14-diol 11 β-флуор-17а-метил-7а-/ 5- ((2S) -2- (4,4,5,11 β-fluoro-17α-methyl-7α- / 5- ((2S) -2- (4,4,5, 5,5-пентафлуорпентилтиометил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΛΗαπ5,5-pentafluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-ΛΗαπ 11 β-φлyop-7a-/5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-пента20 фтуорпентилтиометил)-пиролидин-1-ил)-пентил/ -естра-1,3,5 (10) -триен-3,17Р~диол11 β-Fluorop-7α- [5- ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pent20 fluoropentylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl) -pentyl] -estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17P ~ diol 11 β-флуор-7a-/5-((2S) -2- (4,4,5,5,5-пентафтуорпентансулфинилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диал11 β-fluoro-7α- [5 - ((2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10) -triene-3, ^ - dial 25 1 ^-флуор-7а-/5-((25)-2-(4,4,5,5,5-пентафлуорпентансулфонилметил) -пиролидин-1 -ил) пентил/-естра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-ΑΜΐπ25 N -fluoro-7α- / 5 - ((25) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfonylmethyl) -pyrrolidin-1-yl) pentyl] -estra-1,3,5 (10 ) -triene-3,17β-ΑΜΐπ 41. Фармацевтични препарати, съдържащи най-малко едно съединение с обща формула I41. Pharmaceutical preparations containing at least one compound of general formula I 30 съгласно претенция 1, както и един фармацевтичнопоносим носител.30 according to claim 1 as well as one pharmaceutically acceptable carrier. 42. Приложение на съединенията с обща формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства.Use of compounds of general formula I according to claim 1 for the preparation of medicaments. Експерт: А.Антонова Expert: A. Antonova Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б Редактор: Р.Георгиева Publication of the Patent Office of the Republic of Bulgaria 1113 Sofia, Dr. Γ Blvd. M. Dimitrov 52-B Editor: R. Georgieva Пор. № 40472 Cf. № 40472 Тираж: MB Circulation: MB
BG103185A 1996-08-20 1999-02-16 7 alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrines, method for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their application for the preparation of medicamentous forms BG62972B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19635525A DE19635525A1 (en) 1996-08-20 1996-08-20 New 7-alpha-(xi-aminoalkyl)- oestratriene derivatives
PCT/EP1997/004517 WO1998007740A1 (en) 1996-08-20 1997-08-20 7α-(κ-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7α-(κ-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103185A BG103185A (en) 1999-11-30
BG62972B1 true BG62972B1 (en) 2000-12-29

Family

ID=7804367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103185A BG62972B1 (en) 1996-08-20 1999-02-16 7 alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrines, method for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their application for the preparation of medicamentous forms

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0920441B1 (en)
JP (1) JP2001503024A (en)
KR (1) KR20000068261A (en)
CN (1) CN1231670A (en)
AR (1) AR009278A1 (en)
AT (1) ATE231882T1 (en)
AU (1) AU728843B2 (en)
BG (1) BG62972B1 (en)
BR (1) BR9711328A (en)
CA (1) CA2263708A1 (en)
CZ (1) CZ57999A3 (en)
DE (2) DE19635525A1 (en)
DK (1) DK0920441T3 (en)
EA (1) EA001577B1 (en)
EE (1) EE04021B1 (en)
ES (1) ES2191857T3 (en)
HU (1) HUP9903106A3 (en)
IL (1) IL128601A (en)
IS (1) IS4976A (en)
NO (1) NO315655B1 (en)
NZ (1) NZ334277A (en)
PL (1) PL186309B1 (en)
PT (1) PT920441E (en)
SK (1) SK18899A3 (en)
TR (1) TR199900432T2 (en)
TW (1) TW552267B (en)
UA (1) UA50792C2 (en)
WO (1) WO1998007740A1 (en)
ZA (1) ZA977482B (en)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR015500A1 (en) * 1997-12-23 2001-05-02 Schering Ag 11 BETA-HALOGEN-STRATRIENS REPLACED IN 7 ALPHA, PROCEDURE FOR PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN SUCH 11 BETA-HALOGEN-STRATRIENS REPLACED IN 7 ALPHA, AS WELL AS USED IN THE PREPARATION OF MEDICINES.
US6548491B2 (en) 1997-12-24 2003-04-15 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6503896B1 (en) 1997-12-24 2003-01-07 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
DE19807791A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Schering Ag Combination preparation of estrogen with 7-aminoalkyl-estratriene antiestrogen, useful in hormone replacement therapy, e.g. for treatment osteoporosis, Alzheimer's disease and hot flushes
DE19833786A1 (en) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag New diphenyl-benzocycloheptene derivatives, are tissue-selective estrogens and antiestrogens useful e.g. for treating osteoporosis or hormone-dependent tumors or in hormone replacement therapy
DE19842123C1 (en) * 1998-09-05 2000-07-13 Schering Ag 11beta-fluoro-7alpha- (14,14,15,15,15-pentafluoro-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl) estra-1,3,5 (10) - triene-3,17beta-diol as crystalline solvate
DE19906159A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
AU6913700A (en) * 1999-08-18 2001-03-13 Schering Aktiengesellschaft Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
DE10019171A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Compositions for use as penetration enhancers in transdermal formulations for highly lipophilic active ingredients
DE10159217A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-alkyl-17ß-oxy-estratrienes and intermediates for their preparation, use of 17alpha-alkyl-17ß-oxy-estratriene for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations
AU2006202187B2 (en) * 2001-11-27 2008-11-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
KR20070061526A (en) * 2004-07-27 2007-06-13 시코르, 인크. A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7alpha;-ALKYLATED 19-NORSTEROIDS
CN103121962B (en) 2005-11-22 2014-11-12 住友化学株式会社 Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides
DE102007049630A1 (en) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New amide compounds used for therapy and/or prophylaxis of gynecological diseases e.g. endometriosis, for female fertility control and female hormone replacement therapy
DE102007023614A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New amide compounds used for treatment of gynecological diseases e.g. endometriosis, for female fertility control and female hormone replacement therapy, has general formula
JP2009001551A (en) 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
JP5298631B2 (en) 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 Organic sulfur compounds and their use for controlling harmful arthropods
TW200904329A (en) 2007-05-18 2009-02-01 Sumitomo Chemical Co Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
DE102007032800A1 (en) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nonsteroidal progesterone receptor modulators
EP2826475B1 (en) 2007-10-16 2019-03-20 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for treating diabetes in hypogonadal men
DE102007058747A1 (en) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nonsteroidal progesterone receptor modulators
EP2070909A1 (en) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Non-steroidal progesterone receptor modulators
EP2070941A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators
DE102008057230A1 (en) 2008-11-11 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistic pharmaceutical combination with an estrogen receptor antagonist and a progestin
JP5212350B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-19 住友化学株式会社 Halogen-containing organic sulfur compounds and uses thereof
EP2258375A1 (en) 2009-06-04 2010-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratrienes
DE102009034366A1 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-methyleneoxyalkylene aryl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases
DE102009034368A1 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-acyloxyalkylenephenyl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases
DE102009034362A1 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-aryl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases
DE102009034367A1 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-benzylidene derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases
DE102009034526A1 (en) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-ethynylphenyl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases
DE102009034525A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9 (10) -diene-11-aryl derivatives, process for their preparation and their use for the treatment of diseases
WO2011092127A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring
DE102010007722A1 (en) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesterone receptor antagonist
DE102010007719A1 (en) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesterone receptor antagonist
CN107693794A (en) 2010-06-16 2018-02-16 恩多研究公司 The method for treating or preventing estrogen relative diseases
DE102010030538A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo [7] annulene derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use for the preparation of medicaments
DE102011004899A1 (en) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New 17-hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-derivatives are progesterone receptor antagonists useful to treat and prevent e.g. uterine fibroids, endometriosis, heavy menstrual bleeding and meningioma
DE102011087987A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo [7] annulene derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use for the preparation of medicaments
WO2013130832A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
PL2968369T3 (en) 2013-03-13 2019-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and methods of use thereof
KR102198059B1 (en) 2013-04-11 2021-01-05 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Progesterone receptor antagonist dosage form
AU2013386732B2 (en) * 2013-04-18 2018-10-18 Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof
EP3373967B9 (en) 2015-11-10 2023-10-04 Paracrine Therapeutics AB Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen
JP7112331B2 (en) 2016-04-01 2022-08-03 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Oxysterols and their uses
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
DK3481846T3 (en) 2016-07-07 2021-08-16 Sage Therapeutics Inc 11-SUBSTITUTED 24-HYDROXYSTEROLS FOR USE IN THE TREATMENT OF NMDA-RELATED CONDITIONS
EP3519422B1 (en) 2016-09-30 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and these compounds for use as nmda modulators
KR102521573B1 (en) 2016-10-18 2023-04-14 세이지 테라퓨틱스, 인크. Oxysterols and methods of their use
CN115505019B (en) * 2022-11-07 2024-01-26 南宁师范大学 7-amide substituted estrogenic compounds, and preparation method and application thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
HU208150B (en) * 1988-10-31 1993-08-30 Endorecherche Inc Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
DE3925507A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-31 Schering Ag 14,17 (ALPHA) ETHENO AND ETHANOESTRATRIA, METHOD FOR PRODUCING THESE COMPOUNDS, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICINAL PRODUCTS
DE4218743C2 (en) * 1992-06-04 2001-10-25 Schering Ag Process for the preparation of C (7) -substituted Estra-1,3,5 (10) -trienes and new starting products for this process

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998007740A1 (en) 1998-02-26
HUP9903106A2 (en) 2000-03-28
IS4976A (en) 1999-02-11
BG103185A (en) 1999-11-30
KR20000068261A (en) 2000-11-25
SK18899A3 (en) 1999-08-06
NZ334277A (en) 2000-10-27
CZ57999A3 (en) 1999-08-11
ZA977482B (en) 1998-02-23
AU4552097A (en) 1998-03-06
IL128601A (en) 2003-07-31
PL331863A1 (en) 1999-08-16
CA2263708A1 (en) 1998-02-26
TR199900432T2 (en) 1999-04-21
AU728843B2 (en) 2001-01-18
AR009278A1 (en) 2000-04-12
DE19635525A1 (en) 1998-02-26
DK0920441T3 (en) 2003-05-26
NO315655B1 (en) 2003-10-06
EE04021B1 (en) 2003-04-15
NO990793D0 (en) 1999-02-19
EA001577B1 (en) 2001-06-25
DE59709239D1 (en) 2003-03-06
IL128601A0 (en) 2000-01-31
TW552267B (en) 2003-09-11
CN1231670A (en) 1999-10-13
EP0920441A1 (en) 1999-06-09
PT920441E (en) 2003-06-30
ATE231882T1 (en) 2003-02-15
EP0920441B1 (en) 2003-01-29
ES2191857T3 (en) 2003-09-16
EA199900210A1 (en) 1999-08-26
BR9711328A (en) 1999-08-17
PL186309B1 (en) 2003-12-31
UA50792C2 (en) 2002-11-15
JP2001503024A (en) 2001-03-06
NO990793L (en) 1999-04-20
HUP9903106A3 (en) 2000-05-29
EE9900075A (en) 1999-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62972B1 (en) 7 alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrines, method for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their application for the preparation of medicamentous forms
US6780855B2 (en) 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS
US6271403B1 (en) 7α-(xi-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(xi-aminoalkyl-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
JP4335820B2 (en) Use of 17α-alkyl-17β-oxy-estraditrienes for the production of 17α-alkyl-17β-oxy-estraditrienes and intermediate products, pharmaceutical agents and pharmaceutical formulations for their production
US6288051B1 (en) 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
JP4392066B2 (en) Steroidal compounds having contraceptive activity and anti-osteoporosis activity
US6790842B1 (en) 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS
JPH0390097A (en) Novel omega-phenylaminoalkane acids having group in troducedfrom 19-norsteroid substituted on aromatic nucleus, their salts, method of their preparation, novel intermediate produced by said method, their use as drug and composition containing same
JP2003513102A (en) 18-nor-steroids as estrogen with selective action
MXPA99001736A (en) 7&amp;agr;-(&amp;xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7&amp;agr;-(&amp;xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS
CZ20002393A3 (en) 11›-halogen-7alpha-substituted estratrienes, their use and pharmaceutical preparation containing these substances