DE102007058747A1

DE102007058747A1 - Nonsteroidal progesterone receptor modulators

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Publication number: DE102007058747A1
Application number: DE102007058747A
Authority: DE
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-12-05
Filing date: 2007-12-05
Publication date: 2009-06-10
Also published as: WO2009071252A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren der allgemeinen Formel I, $F1 die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie.The present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators of the general formula I, to the use of the progesterone receptor modulators for the production of medicaments and to pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds according to the invention are suitable for the therapy and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea as well as for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent tumors and for use in female fertility control and for hormone replacement therapy.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.The The present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators, their use for the preparation of medicaments and pharmaceutical compositions, containing these compounds.

Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.The Steroid hormone progesterone decisively regulates this Reproduction in the female organism. Progesterone will during the cycle and in the pregnancy in large Quantities of the ovary or placenta secreted. In cooperation Progesterone causes cyclic changes with estrogens the uterine lining (endometrium) in the menstrual cycle. Under the influence of elevated progesterone levels after ovulation the uterine mucosa is transformed into a condition which allows the implantation of an embryo (blastocyst). In pregnancy, progesterone controls the immobilization of the myometrium and maintains the function of the decidual Tissue.

Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen-vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt ( K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741–751 ).It is also known that progesterone inhibits endometrial proliferation by suppressing estrogen-mediated mitosis in the uterine tissue ( K. Chwalisz, RM Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751 ).

Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron-abhängig wachsen.A significant role of progesterone and progesterone receptors is also known in pathophysiological processes. progesterone receptors are in Endometrioseherden, but also in tumors of the uterus, the Mom and CNS detected. Furthermore, it is known that leiomyomas of the uterus grow progesterone-dependent.

Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.The Effects of progesterone in the tissues of the genital organs and in other tissues are through interactions with progesterone receptors, responsible for the cellular effects are.

Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.Progesterone receptor modulators are either pure agonists or inhibit the action of progesterone partially or completely. Accordingly, substances become as pure agonists, partial agonists (Selective Progesterone Receptor Modulators = SPRM) and pure antagonists.

Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.Corresponding the ability of progesterone receptor modulators, theirs Have effect on the progesterone receptor to develop possess these compounds have considerable potential as therapeutics for gynecological and oncological indications as well as for obstetrics and fertility control.

Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen. In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leiomyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.Pure Progesterone receptor antagonists inhibit the action of progesterone complete at the progesterone receptor. They have antiovulatory properties as well as the ability to up estrogen effects in the endometrium to inhibit complete atrophy. They are therefore special suitable to intervene in the reproductive process of the woman, for. Postovulatory, for example, the nidation of a fertilized egg to prevent, in the gravidity, to the responsiveness of the uterus for prostaglandins or oxytocin or an opening and softening ("maturation") reach the cervix and a high willingness to contract of the Trigger myometrium. In endometriosis or in tumor tissue, which are equipped with progesterone receptors, one expects after application of pure progesterone receptor antagonists one favorable influence on the disease. Special Benefits for influencing disease states such as Endometriosis or leiomyomas of the uterus could then be given be if in addition by the progesterone receptor antagonists an inhibition of ovulation can be achieved. With the inhibition Ovulation also eliminates some of the ovarian hormone production and thus the stimulation effect attributable to this portion on the pathologically altered tissue.

Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.the first described progesterone receptor antagonists, RU 486 (also Mifepristone) followed the synthesis and characterization of a large Number of analogues with varying levels of progesterone receptor antagonist Activity. While RU 486 in addition to the progesterone receptor antagonist Effect also shows an anti-glucocorticoid effect, stand out later synthesized compounds mainly by a more selective action than progesterone receptor antagonists.

Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z. B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969–980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46–57 (2005) ]. Bisher bekannte nicht-steroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10% der Aktivität von RU 486 beschrieben.In addition to steroidal compounds such as onapristone or lilopristone, which are distinguished from RU 486 by a better dissociation of action from progesterone receptor antagonist to antiglucocorticoid action, various non-steroidal structures are also known from the literature whose antagonistic effect on the progesterone receptor is investigated [see, for example, US Pat. B. SA Leonhardt and DP Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) and R. Winneker, A. Fensome, JE Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005) ]. Previously known non-steroidal compounds be however, only moderate antagonist activity is found compared to the activity of known steroidal structures. The most potent non-steroidal compounds are described with in vitro activities of 10% of the activity of RU 486.

Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor-Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.The Antiglucocorticoid activity is detrimental to a therapeutic application in which the inhibition of progesterone receptors in the foreground of therapy. Causes antiglucocorticoid activity unwanted side effects in the therapeutically required Dosages. This may be the application of a therapeutically meaningful Prevent dose or lead to discontinuation of treatment. The partial or complete reduction of the antiglucocorticoid Properties is therefore an important prerequisite for the therapy with progesterone receptor antagonists, in particular for those indications, one over weeks or require months of treatment.

Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen ( D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019–1032 ). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.In contrast to the pure antagonists, progesterone receptor partial agonists (SPRMs) show a residual agonistic property, which can be of varying severity. As a result, these substances have agonistic effects on the progesterone receptor in certain organ systems ( D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032 ). Such organ specific and dissociated effect may be of therapeutic use for the described indications.

In der WO 03/059899 werden nichtsteroidale Glukokortikoid-Mimetika oder -Liganden der allgemeinen Formel (I)

oder ihre Tautomere, Prodrugs, Solvate, oder Salze beschrieben.In the WO 03/059899 are nonsteroidal glucocorticoid mimetics or ligands of the general formula (I)

or their tautomers, prodrugs, solvates, or salts.

Diese Verbindungen bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, üben eine modulatorische Wirkung am Glukokortikoidrezeptor aus und sind daher für die Behandlung von Erkrankungen, die durch den Glukokortikoidrezeptor vermittelt wird, geeignet.These Compounds or pharmaceutical compositions containing these compounds of the general formula (I) exercise a modulatory Effect on the glucocorticoid receptor and are therefore for the treatment of diseases caused by the glucocorticoid receptor is mediated, suitable.

In WO 2006/136461 , WO2006/136462 sowie DE102005030293 A1 werden nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren beschrieben, die zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie geeignet sind.In WO 2006/136461 . WO2006 / 136462 such as DE102005030293 A1 describes non-steroidal progesterone receptor modulators useful for the therapy and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea, and for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent tumors and for use in female fertility control and hormone replacement therapy.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher ebenfalls geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.task The present invention is to provide other nonsteroidal progesterone receptor modulators to provide. These connections are supposed to be one possess reduced antiglucocorticoid effect and therefore also be suitable for the therapy and prophylaxis of gynecological Diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional Bleeding and dysmenorrhea. In addition, the inventive Compounds suitable for therapy and prophylaxis hormone-dependent tumors, such as mammary, Endometrial, ovarian and prostate cancers. The connections should continue to be suitable for use in the female fertility control as well as for the female hormone replacement therapy.

Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

worin
R¹ und R² jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Cyclopropylring bildend,
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff, eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert-Butyl-, Methoxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe oder ein Rest -OH, -CN, -NO₂, -CH₂OH, -C(CH₃)₂(OH), -C(O)CH₃, -N(CH₃)₂,
R⁵ eine Gruppe A oder B:

R⁶ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, und
X ein Rest C_mH_n mit m = 0,1,2 und n = 2m + 1
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,
wobei, wenn R⁵ eine Gruppe B ist, R¹ und R² zusammen ein Cyclopropylrest sind und
wobei, wenn R⁵ eine Gruppe A ist, (rac)-6-[2-Hydroxy-2-(phenylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on ausgenommen ist.The object is achieved according to the present invention by the provision of non-steroidal compounds of general formula I.

wherein
R ¹ and R ² each represent a methyl group or together with the carbon atom of the chain forming a cyclopropyl ring,
R ³ and R ^{4 are} each independently of one another a hydrogen, a methyl, trifluoromethyl, tert-butyl, methoxy, phenyl or phenoxy group or a radical -OH, -CN, -NO ₂ , -CH ₂ OH, -C (CH ₃ ) ₂ (OH), -C (O) CH ₃ , -N (CH ₃ ) ₂ ,
R ^{5 is} a group A or B:

R ^{6 is} a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl radical,
R ^{7 is} a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl radical, and
X is a radical C _m H _n with m = 0,1,2 and n = 2m + 1
and their pharmaceutically acceptable salts,
when R ^{5 is} a group B, R ¹ and R ² together are a cyclopropyl radical and
wherein, when R ^{5 is} a group A, excluding (rac) -6- [2-hydroxy-2- (phenylmethyl) -4-methyl-4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one is.

Es handelt sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um eine gezielte Auswahl aus dem generischen Bereich von Verbindungen der WO 03/059899 . WO 03/059899 offenbart Glukokortikoidrezeptormodulatoren sowie deren Verwendung für die Behandlung von Erkrankungen, die durch entzündliche, allergische oder proliferative Prozesse gekennzeichnet sind.The compounds according to the invention are selected from the generic range of compounds of the invention WO 03/059899 , WO 03/059899 discloses glucocorticoid receptor modulators and their use for the treatment of diseases characterized by inflammatory, allergic or proliferative processes.

Die ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Progesteronrezeptormodulatoren, die aufgrund ihrer Wirkung zur Inhibition der Ovulation, zur Nidationshemmung sowie zur Verwendung bei der Behandlung von Progesteron-abhängigen Erkrankungen wie Uterusmyome, Endometriose und Mammakarzinome geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen keine oder nur marginale Wirkung am Glukokortikoidrezeptor, wodurch dadurch verursachte Nebenwirkungen wie Immunsuppression, Osteoporose, neuropsychiatrische Komplikationen vermieden werden.The selected compounds of the invention of general formula (I) are progesterone receptor modulators, because of their effect to inhibit ovulation, Nidationshemmung and for use in the treatment of progesterone-dependent Diseases such as uterine fibroids, endometriosis and breast cancers are. The compounds of the invention show no or only marginal effect on the glucocorticoid receptor, thereby causing side effects such as immunosuppression, osteoporosis, neuropsychiatric complications are avoided.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The Compounds according to the invention of the general Formula I can be characterized by the presence of asymmetric centers exist as different stereoisomers. Both the racemates as well as the separately present stereoisomers belong to the subject of the present invention.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.Farther For example, the present invention encompasses the novel compounds as pharmaceutical Active substances, their therapeutic use and pharmaceutical dosage forms, containing the new substances.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.The compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can be used for the preparation of a medicament, in particular for the treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea. Furthermore, the compounds of the invention for the Treatment and prophylaxis of hormone-dependent tumors such as for breast, prostate and endometrial cancer can be used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof are further suitable for use in female fertility control or for female hormone replacement therapy.

Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch bei hoher Wirkstärke am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.The nonsteroidal compounds according to the invention of general formula I are strongly antagonistic or partial agonistic at high potency at the progesterone receptor. They point a strong dissociation in terms of their binding strength at the progesterone and glucocorticoid receptors. While known progesterone receptor antagonists such as mifepristone (RU 486) in addition to the desired high binding affinity to the progesterone receptor also a high affinity show the glucocorticoid receptor, the invention are characterized Compounds linked by a very low glucocorticoid receptor binding co-existing high progesterone receptor affinity out.

Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.in the Case that the compounds of general formula I as salts may be present, for example, in the form of the hydrochloride, Sulfates, nitrates, tartrates, citrates, fumarates, succinates or benzoates be.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD^®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.If the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure optically active forms by methods of racemate resolution which are familiar to the person skilled in the art. For example, the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on an even optically active carrier material (CHIRALPAK AD ^®). It is also possible to esterify the free hydroxy group in a racemic compound of the general formula I with an optically active acid and to separate the resulting diastereoisomeric esters by fractional crystallization or chromatography and to saponify the separated esters respectively to the optically pure isomers. As the optically active acid, for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used.

Im Sinne von Halogen für R⁶ und/oder R⁷ ist Fluor bevorzugt.In the sense of halogen for R ⁶ and / or R ⁷ , fluorine is preferred.

Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:

1) rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
2) (+)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
3) (–)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
4) rac-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
5) (+)-6-[2-(4-N, N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6) (–)-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
7) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
8) (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
9) (–)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
10) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
11) (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
12) (–)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
13) rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
14) (+)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
15) (–)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
16) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
17) (+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
18) (–)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
19) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
20) (+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
21) (–)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
22) rac-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
23) (+)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
24) (–)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
25) rac-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
26) (+)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
27) (–)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylaminol-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
28) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
29) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
30) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
31) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
32) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
33) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
34) rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
35) (+)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
36) (–)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
37) rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
38) (+)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
39) (–)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
40) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
41) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
42) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
43) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
44) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
45) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
46) rac-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
47) (+)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
48) (–)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
49) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid
50) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid
51) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid
52) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
53) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
54) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
55) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid
56) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid
57) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid
58) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
59) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
60) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
61) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
62) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
63) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
64) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
65) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
66) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
67) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
68) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
69) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
70) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
71) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
72) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
73) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
74) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
75) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
76) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
77) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
78) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
79) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
80) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
81) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

The compounds mentioned below and their use are preferred according to the invention:

1) rac-6- [2,4-diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
2) (+) - 6- [2,4-diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
3) (-) - 6- [2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
4) rac-6- [2- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
5) (+) - 6- [2- (4-N, N-Dimethylaminophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
6) (-) - 6- [2- (4-N, N-Dimethylaminophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
7) rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenylphenyl) -4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
8) (+) - 6- [2-Hydroxy-4-methyl-2- (4-phenyl-phenyl) -4-phenyl-pentanoyl-amino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
9) (-) - 6- [2-Hydroxy-4-methyl-2- (4-phenylphenyl) -4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
10) rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
11) (+) - 6- [2-Hydroxy-4-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) -4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
12) (-) - 6- [2-Hydroxy-4-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) -4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
13) rac-6- [2- (4-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
14) (+) - 6- [2- (4-Acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
15) (-) - 6- [2- (4-Acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
16) rac-6- [2- (4-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
17) (+) - 6- [2- (4-Hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
18) (-) - 6- [2- (4-Hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
19) rac-6- [2- (4-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
20) (+) - 6- [2- (4-Hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
21) (-) - 6- [2- (4-Hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
22) rac-6- [2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
23) (+) - 6- [2- [4- (1-Hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1 -one
24) (-) - 6- [2- [4- (1-Hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1 -one
25) rac-6- [2- (3-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
26) (+) - 6- [2- (3-Acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
27) (-) - 6- [2- (3-Acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylaminol-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
28) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(4-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
29) (+) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(4-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
30) (-) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(4-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
31) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
32) (+) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
33) (-) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
34) rac-6- [2 - [(4-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
35) (+) - 6- [2 - [(4-Hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
36) (-) - 6- [2 - [(4-Hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
37) rac-6- [2 - [(4-acetylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
38) (+) - 6- [2 - [(4-Acetylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
39) (-) - 6- [2 - [(4-Acetylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
40) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(3-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
41) (+) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(3-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
42) (-) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(3-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
43) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(3-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
44) (+) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(3-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
45) (-) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(3-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
46) rac-6- [2 - [(3-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
47) (+) - 6- [2 - [(3-Hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
48) (-) - 6- [2 - [(3-Hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
49) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (phenyl) -propionylamino} phthalide
50) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (phenyl) -propionylamino} phthalide
51) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (phenyl) -propionylamino} phthalide
52) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] propionylamino} phthalide
53) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -propionylamino} phthalide
54) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] propionylamino} phthalide
55) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- (4-phenylphenyl) propionylamino} phthalide
56) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenyl-phenyl) -propionyl-amino} phthalide
57) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenyl-phenyl) -propionyl-amino} phthalide
58) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenoxyphenyl) -propionylamino} phthalide
59) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenoxyphenyl) -propionylamino} phthalide
60) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenoxyphenyl) -propionylamino} phthalide
61) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
62) (+) - 5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
63) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
64) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
65) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
66) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
67) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
68) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
69) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
70) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(3-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
71) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(3-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
72) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(3-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
73) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(3-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
74) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(3-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
75) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(3-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
76) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-phenylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
77) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-phenylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
78) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-phenylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
79) rac-5- {2-hydroxy-3- [1-phenylcyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
80) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1-phenylcyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide
81) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1-phenylcyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen VerbindungenBiological characterization of the invention links

Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.The identification of progesterone receptor modulators can be carried out with the aid of simple methods, test programs known to the person skilled in the art. For example, a test to be tested Be incubated together with a progestin in a test system for progesterone receptor ligands and to see whether in this test system, the progesterone-mediated effect is changed in the presence of the modulator.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:The Substances of the general formula according to the invention I have been tested in the following models:

ProgesteronrezeptorbindungstestProgesterone Receptor Binding Assay

Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:Measurement of receptor binding affinity:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden ³H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.Receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specific binding ³ H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested to receptors in the cytosol from animal target organs. The aim was receptor saturation and reaction equilibrium.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0–4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC₅₀ bestimmt. Als Quotient der IC₅₀-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).The tracer and increasing concentrations of the compound to be tested (Competitor) were co-incubated at 0-4 ° C for 18 h with the receptor-containing cytosol fraction. After separation of the unbound tracer with carbon-dextran suspension, the receptor-bound fraction of tracer was measured for each concentration and the IC _{50 was} determined from the concentration series. The relative molar binding affinity (RBA) was calculated as the quotient of the IC ₅₀ values of the reference substance and compound to be tested (× 100%) (RBA of the reference substance = 100%).

Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:For the receptor types were chosen according to the following incubation conditions:

Progesteronrezeptor:Progesterone receptor:

Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCl, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei –30°C. Tracer: ³H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.Uterine cytosol of the estradiol-primed rabbit homogenized in TED buffer (20 mM Tris / HCl, pH 7.4, 1 mM ethylenediaminetetraacetate, 2 mM dithiothreitol) with 250 mM sucrose; stored at -30 ° C. Tracer: ³ H-ORG 2058, 5 nM; Reference substance: progesterone.

Glukokortikoidrezeptor:glucocorticoid receptor:

Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED. Tracer: ³H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.Thymus cytosol of adrenalectomized rat, Thymi stored at -30 ° C; Buffer: TED. Tracer: ³ H-Dexamethasone, 20 nM; Reference substance: dexamethasone.

Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.The Competition factors (KF values) of the invention Compounds of the general formula (I) are located on the progesterone receptor between 0.2 and 35 based on progesterone. Lie at the glucocorticoid receptor the KF values range from 3 to 35 based on dexamethasone.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.The Accordingly, compounds of the invention have a high affinity for the progesterone receptor, but only a small one Affinity to the glucocorticoid receptor.

Antagonismus am Progesteronrezeptor PRAntagonism at the progesterone receptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt.The transactivation assay becomes as in WO 02/054064 described carried out.

Die IC₅₀-Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.The IC ₅₀ values are in the range of 0.1 to 150 nM.

Agonismus am Progesteronrezeptor PRAgonism at the progesterone receptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010–5016) . Die EC₅₀-Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM. Beispiel Antagonistische Wirkung Agonistische Wirkung IC₅₀ [nM] Efficacy [%] EC₅₀ [nM] Efficacy [%] 3 5 99 n.b. 1 4 8 99 n.b. 1 5 1 91 2. 11 7 4 100 0 15 0,3 100 0 The transactivation assay becomes as in Fuhrmann et al. (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000 , 5010-5016) , The EC ₅₀ values are in the range from 0.01 to 150 nM. example Antagonistic effect Agonistic effect IC ₅₀ [nM] Efficacy [%] EC ₅₀ [nM] Efficacy [%] 3 5 99 nb 1 4 8th 99 nb 1 5 1 91 Second 11 7 4 100 0 15 0.3 100 0

Dosierungdosage

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.to use according to the invention can Progesterone receptor modulators oral, enteral, parenteral or transdermal be administered.

Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie Behandlung von Endometriose, Leiomyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.in the In general, satisfactory treatment results of the indications mentioned above, if the daily Doses range from 1 μg to 1000 mg of the compound of the invention for gynecological indications such as treatment of endometriosis, leiomyomas of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for use in fertility control and for hormone replacement therapy. For oncological indications are daily dosages in the Range from 1 μg to 2000 mg of the invention Administer the compound.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.suitable Dosages of the compounds of the invention in humans for the treatment of endometriosis, of leiomyomas of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for the Use in the fertility control as well as for Hormone replacement therapy is 50 μg to 500 mg per Day, depending on the age and constitution of the patient, taking the necessary Daily dose can be applied by single or multiple delivery.

Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.For the treatment of breast cancer includes the dosage range for the compounds of the invention daily 10 mg to 2000 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.The formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a conventional manner, by processing the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinflussern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc., and converted into the desired application form. It is up Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) to point.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.For the oral administration in particular tablets, film-coated tablets, Dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, Emulsions or solutions in question.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.For the parenteral administration are injection and infusion preparations possible.

Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.For the intra-articular injection can be done accordingly prepared crystal suspensions are used.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.For The intramuscular injection can be aqueous and oily injection solutions or suspensions and appropriate depot preparations are used.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z. B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.For The rectal application may be the new compounds in Form of suppositories, capsules, solutions (eg in form of clysters) and ointments both to the systemic and to the local Therapy to be used. Furthermore, as a preparation also Means for vaginal application called.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.to Pulmonary application of the new compounds can do this in the form of aerosols and inhalants.

Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01%–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.For the transdermal application are patches or for the topical application formulations in gels, ointments, greasy ointments, Creams, pastes, powders, milk and tinctures possible. The Dosage of the compounds of general formula I should be in these Preparations 0.01% -20% amount to a sufficient pharmacological Effect.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Appropriate For example, tablets can be made by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as Starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a depot effect such as Carboxylpolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Corresponding can make dragees by coating analogously Tablets produced cores usually in coated coatings used, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, Talc, titanium oxide or sugar. It can also the dragee cover consist of several layers, wherein used the above mentioned in the tablets excipients can be.

Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.solutions or suspensions of the compounds of the invention of the general formula I can additionally taste-improving Agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z. B. flavorings such as Vanillin or orange extract included. You can also Suspension adjuvants such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The Compounds of general formula I containing capsules can For example, be prepared by the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or Mix sorbitol and encapsulate in gelatine capsules.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.suitable Suppositories can be, for example, by mixing with it provided carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts because of their antagonistic or partial agonist efficacy for the manufacture of a medicament, in particular for Treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional bleeding and the dysmenorrhea can be used. Furthermore you can against hormonal irregularities, menstruation release and alone or in combination with prostaglandins and / or oxytocin to be used for the induction of labor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020 , WO 93/21927 ). Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.The compounds of the general formula (I) according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts are furthermore suitable for the preparation of preparations for contraception for women (see also US Pat WO 93/23020 . WO 93/21927 ). The compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may also be used alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator (SERM) for female hormone replacement therapy.

Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinome.Continue practicing the compounds mentioned in hormone-dependent tumors an antiproliferative effect. They are therefore for the therapy of hormone-dependent carcinomas suitable, such as for mammary, prostate and endometrial carcinomas.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.The Compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may be more hormone dependent for the treatment Carcinomas in both first-line therapy and second-line Therapy, especially after tamoxifen failure, are used.

Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor-Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht: Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol ( WO 00/03979 ), ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO98/07740 ), 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 99/33855 ), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 03/045972 ), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.The antagonistically or partially agonistically active compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can also be used in combination with antiestrogenic compounds (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or selective estrogen receptor modulators (SERM) for the preparation of pharmaceutical preparations Treatment of hormone-dependent tumors can be used. For the treatment of endometriosis or leiomyomas of the uterus, the compounds according to the invention can also be used in combination with SERMs or an antiestrogen (estrogen receptor antagonist or aromatase inhibitor). For example, the following antiestrogens (estrogen receptor antagonists) come into combination with the nonsteroidal progesterone receptor modulators according to the invention or aromatase inhibitors) or SERMs: tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8, 9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol ( WO 00/03979 ), ICI 182 780 (7alpha- [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro 7alpha- [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol ( WO98 / 07740 ), 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene -3,17beta-diol ( WO 99/33855 ), 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -tri en-3,17beta-diol ( WO 03/045972 ), Clomiphene, raloxifene and other antiestrogenic compounds, and aromatase inhibitors such as fadrozole, formestane, letrozole, anastrozole or atamestane.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.After all The present invention also relates to the use of the compounds of general formula I, optionally together with an antiestrogen or SERM, for the manufacture of a medicament.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/pharmakologisch verträglichen Salzes.Further the present invention relates to pharmaceutical compositions, the at least one compound according to the invention, optionally in the form of a pharmaceutically / pharmacologically acceptable salt.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.These pharmaceutical compositions and drugs for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous or intramuscular administration. They contain besides usual Carrier and / or diluents at least a compound of the invention.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.The Medicaments of the invention are fixed with the usual or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical Auxiliaries according to the desired type of application prepared with a suitable dosage in a known manner. The preferred formulations consist in a dosage form, the suitable for oral administration. Such dosage forms are for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, Powders, solutions or suspensions, optionally as Depot form.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.The Pharmaceutical compositions containing at least one of the inventive Compounds are preferably administered orally.

Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.It also come parenteral preparations such as injection solutions into consideration. Furthermore, as preparations, for example, also Called suppositories and vaginal use agents.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:Preparation of the invention Links:

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The The following examples serve for further explanation of the subject invention, without limiting it to this to want.

Die Herstellung von 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird z. B. in WO199854159 , die Herstellung von 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionyl-amino}phthalid wird in WO 200375915 und die Herstellung von 5-{3-[1-Phenyl-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid in WO 9854159 beschrieben.The preparation of 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one is described e.g. In WO199854159 , the preparation of 5- {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2-oxopropionyl-amino} phthalide is described in WO 200375915 and the preparation of 5- {3- [1-phenylcyclopropyl] -2-oxopropionylamino} phthalide in WO 9854159 described.

Beispiel 1:Example 1:

rac-6-(2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- (2,4-diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Eine 1 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,55 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –78°C und tropfte eine Lösung von 100 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei –78°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 72 mg Produkt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 400 MHz): 1.24 (3H), 1.47 (3H), 2.40 (1H), 2.55 (3H), 2.65 (1H), 3.16 (1H), 7.22-7.45 (8H), 7.60 (3H), 8.28 (2H), 9.07 (1H).A 1 M solution of phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (0.55 ml) was diluted with 2 ml of tetrahydrofuran. The mixture was cooled to -78 ° C and added dropwise a solution of 100 mg of 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in 3 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. The mixture was stirred for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 72 mg of product were obtained.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1:47 (3H), 2:40 (1H), 2:55 (3H), 2.65 (1H), 3.16 (1H), 7:22 to 7:45 (8H) , 7.60 (3H), 8.28 (2H), 9.07 (1H).

Die Verbindungen 2) bis 4) wurden analog zu Beispiel 1 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:The Compounds 2) to 4) were prepared analogously to Example 1 from 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and the respective Grignard reagent:

Beispiel 2:Example 2:

rac-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

[(N, N-dimethylaminophenyl, 4-N) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino 2-] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one rac-6-

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.27 (3H), 1:45 (3H), 2.24 (1H), 2:52 (3H), 2.61 (1H), 2.91 (6H), 3.01, (1H), 6.68 (2H), 7.22 (1H), 7.32-7.46 (6H), 7.59 (1H), 8.26 (2H), 9.03 (1H).

Beispiel 3:Example 3:

rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenylphenyl) -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.29 (3H), 1:56 (3H), 2.46 (1H), 2:55 (3H), 2.70 (1H), 3.20 (1H), 7:22 to 7:50 (8H) , 7.52-7.60 (4H), 7.61-7.70 (3H), 8.27 (2H), 9.10 (1H).

Beispiel 4:Example 4:

rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.27 (3H), 1:47 (3H), 2:40 (1H), 2:55 (3H), 2.64 (1H), 3.11 (1H), 6.92-7.02 (4H) , 7.10 (1H), 7.25-7.37 (3H), 7.38-7.48 (4H), 7.53 (2H), 7.61 (1H), 8.28 (2H), 9.08 (1H).

Beispiel 5:Example 5:

rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 5a) 2-(4-Bromphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1,3]dioxin

rac-6- [2- (4-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 5a) 2- (4-bromophenyl) -2 , 5,5-trimethyl [1,3] dioxin

Eine Lösung von 3 g 4-Bromacetophenon, 4,95 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 3,74 ml Trimethylorthoformiat und 30 mg para-Toluolsulfonsäure in 30 ml Dichlormethan wurde 6 Stunden bei 23°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mir Dichlormethan und wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Danach wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Aluminiumoxid chromatographiert. Man erhielt 3,78 g Produkt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 400 MHz): 0.59 (3H), 1.24 (3H), 1.50 (3H), 3.49 (4H), 7.30 (2H), 7.50 (3H).A solution of 3 g of 4-bromoacetophenone, 4.95 g of 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, 3.74 ml of trimethylort Hoformiate and 30 mg of para-toluenesulfonic acid in 30 ml of dichloromethane was stirred at 23 ° C for 6 hours. Subsequently, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. The phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution. It was then dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on alumina. 3.78 g of product were obtained.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 400 MHz): 0:59 (3H), 1.24 (3H), 1:50 (3H), 3:49 (4H), 7.30 (2H), 7.50 (3H).

5b) rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxa-zin-1-on

5b) rac-6- [2- (4-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Magnesiumspäne (40 mg) wurden in absolutem Tetrahydrofuran (0,5 ml) vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 470 mg 2-(4-Bromphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1,3]dioxan in 3 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man ließ 2 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf –78°C gekühlt. Man addierte eine Lösung von 300 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und ließ über 4 Stunden auf 23°C kommen. Anschließend wurde 10 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 205 mg Produkt, welches in 5 ml Aceton gelöst wurde. Man addierte dann bei 0°C 300 μl 2 normale Salzsäure und rührte eine Stunde bei 0°C und weitere 3 Stunden bei 23°C nach. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 144 mg Produkt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 300 MHz): 1.23 (3H), 1.48 (3H), 2.55 (3H), 2.57 (3H), 2.66 (1H), 3.12 (1H), 7.30 (1H), 7.41 (4H), 7.61 (1H); 7.71 (2H), 7.91 (2H), 8.20-8.31 (2H), 9.07 (1H).Magnesium turnings (40 mg) were initially charged in absolute tetrahydrofuran (0.5 ml). Then a solution of 470 mg of 2- (4-bromophenyl) -2,5,5-trimethyl- [1,3] dioxane in 3 ml of tetrahydrofuran was slowly added dropwise. The mixture was stirred for 2 hours at 23 ° C. Thereafter, the reaction mixture was cooled to -78 ° C. A solution of 300 mg of 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in 5 ml of absolute tetrahydrofuran was added and allowed to reach 23 ° C. over 4 hours come. The mixture was then stirred for 10 hours at this temperature. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. The mixture was stirred for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 205 mg of product were obtained, which was dissolved in 5 ml of acetone. It was then added at 0 ° C 300 ul 2 normal hydrochloric acid and stirred for one hour at 0 ° C and a further 3 hours at 23 ° C after. Then, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. It was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 144 mg of product were obtained.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 300 MHz): 1.23 (3H), 1:48 (3H), 2:55 (3H), 2:57 (3H), 2.66 (1H), 3.12 (1H), 7.30 (1H), 7:41 (4H), 7.61 (1H); 7.71 (2H), 7.91 (2H), 8.20-8.31 (2H), 9.07 (1H).

Beispiel 6:Example 6:

rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6a) 2-(4-Brombenzyloxy)-tetrahydro-pyran

rac-6- [2- (4-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6a) 2- (4-bromobenzyloxy) -tetrahydro -pyran

Eine Lösung von 4 g 4-Brombenzylalkohol, 15 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 110 mg Pyridiniumtosylat in 60 ml Dichlormethan wurde 5 Stunden bei 23°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mir Dichlormethan und wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Danach wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Aluminiumoxid chromatographiert. Man erhielt 5,25 g Produkt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 400 MHz): 1.50-1.90 (6H), 3.52 (1H), 3.90 (1H), 4.45 (1H), 4.66-4.77 (2H), 7.22 (2H), 7.46 (2H).A solution of 4 g of 4-bromobenzyl alcohol, 15 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran and 110 mg of pyridinium tosylate in 60 ml of dichloromethane was stirred for 5 hours at 23 ° C. Subsequently, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. The phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution. It was then dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on alumina. This gave 5.25 g of product.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 400 MHz): 1.50-1.90 (6H), 3:52 (1H), 3.90 (1H), 4.45 (1H), 4.66-4.77 (2H), 7.22 (2H), 7:46 ( 2H).

6b) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

6b) rac-6- [2- (4-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Magnesiumspäne (80 mg) wurden in absolutem Tetrahydrofuran (1 ml) vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 900 mg 2-(4-Brombenzyloxy)-tetrahydro-pyran in 4 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft. Man ließ 1,5 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf –78°C gekühlt. Man addierte eine Lösung von 300 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und ließ über 4 Stunden auf 23°C kommen. Anschließend wurde 10 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 162 mg Produkt, welches in 5 ml Ethanol gelöst wurde. Man addierte dann 30 mg para-Toluolsulfonsäure und ließ 2 Stunden bei 23°C nachrühren. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 118 mg Produkt,
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 400 MHz): 1.24 (3H), 1.48 (3H), 1.63 (1H), 2.41 (1H), 2.55 (3H), 2.66 (1H), 3.14 (1H), 4.69 (2H), 7.27 (1H), 7.31-7.48 (6H), 7.60 (3H), 8.25 (2H), 9.06 (1H).Magnesium turnings (80 mg) were initially charged in absolute tetrahydrofuran (1 ml). Then, a solution of 900 mg of 2- (4-bromobenzyloxy) tetrahydropyran in 4 ml of tetrahydrofuran was added dropwise slowly. The mixture was stirred for 1.5 hours at 23 ° C. Thereafter, the reaction mixture was cooled to -78 ° C. A solution of 300 mg of 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in 5 ml of absolute tetrahydrofuran was added and allowed to reach 23 ° C. over 4 hours come. The mixture was then stirred for 10 hours at this temperature. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. The mixture was stirred for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 162 mg of product were obtained, which was dissolved in 5 ml of ethanol. 30 mg of para-toluenesulfonic acid were then added and the mixture was stirred at 23 ° C. for a further 2 hours. Then, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. It was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 118 mg of product were obtained
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1:48 (3H), 1.63 (1H), 2:41 (1H), 2:55 (3H), 2.66 (1H), 3.14 (1H), 4.69 (2H), 7.27 (1H), 7.31-7.48 (6H), 7.60 (3H), 8.25 (2H), 9.06 (1H).

Beispiel 7:Example 7:

rac-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Eine 3M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (110 μl) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –78°C und tropfte dann eine Lösung von 60 mg der unter Beispiel 5b beschriebenen Substanz in 2 ml in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei –78°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 39 mg Produkt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 300 MHz): 1.26 (6H), 1.49 (3H), 1.58 (3H), 1.70 (1H), 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.63 (1H), 3.16 (1H), 7.25 (1H), 7.32-7.50 (6H), 7.55 (2H), 7.61 (1H), 8.22-8.30 (2H), 9.07 (1H).A 3M solution of methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (110 μl) was diluted with 2 ml of tetrahydrofuran. The mixture was cooled to -78 ° C and then added dropwise a solution of 60 mg of the substance described in Example 5b in 2 ml in tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. The mixture was stirred for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. This gave 39 mg of product.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 300 MHz): 1.26 (6H), 1:49 (3H), 1:58 (3H), 1.70 (1H), 2:41 (1H), 2:54 (3H), 2.63 (1H), 3.16 (1H), 7.25 (1H), 7.32-7.50 (6H), 7.55 (2H), 7.61 (1H), 8.22-8.30 (2H), 9.07 (1H).

Die Verbindung 8) wurde analog zu Beispiel 5 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt:The Compound 8) was prepared analogously to Example 5 from 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and the corresponding Grignard reagent:

Beispiel 8:Example 8:

rac-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2- (3-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1:50 (3H), 2.50-2.70 (10 H), 3.18 (1H), 7.30 (1H), 7:35 to 7:50 (5H), 7.65 (1H), 7.87 (2H), 8.20 (2H), 8.29 (1H), 9.08 (1H).

Beispiel 9:Example 9:

rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2-Hydroxy-2 - -4-methyl-4-phenylpentanoylamino [(4-methylphenyl) methyl]] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Eine 0,5 M Lösung von 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (1,1 ml) wurde mit 3 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –78°C und tropfte eine Lösung von 100 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 4 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2,5 Stunden bei –40°C nachrühren. Danach wurde wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Man erhielt 75 mg Produkt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 400 MHz): 1.32 (3H), 1.39 (3H), 1.92 (1H), 2.23 (3H), 2.30 (1H), 2.56 (3H), 2.75 (2H), 3.10 (1H), 6.94-7.02 (4H), 7.10 (1H), 7.20-7.33 (4H), 7.41 (1H), 8.03 (1H), 8.23 (1H), 8.55 (1H).A 0.5 M solution of 4-methylbenzylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (1.1 ml) was diluted with 3 ml of tetrahydrofuran. The mixture was cooled to -78 ° C and added dropwise a solution of 100 mg of 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in 4 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 2.5 hours at -40 ° C. Thereafter, as described in Example 1 was worked up and purified. 75 mg of product were obtained.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 400 MHz): 1:32 (3H), 1:39 (3H), 1.92 (1H), 2.23 (3H), 2.30 (1H), 2:56 (3H), 2.75 (2H), 3.10 (1H), 6.94-7.02 (4H), 7.10 (1H), 7.20-7.33 (4H), 7.41 (1H), 8.03 (1H), 8.23 (1H), 8.55 (1H).

Die Verbindung 10) wurde analog zu Beispiel 9 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:The Compound 10) was prepared analogously to Example 9 from 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and the respective Grignard reagent:

Beispiel 10:Example 10:

rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2-Hydroxy-2 - -4-methyl-4-phenylpentanoylamino [(4-methoxyphenyl) methyl]] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.35 (3H), 1:39 (3H), 1.92 (1H), 2.22 (1H), 2:56 (3H), 2.72 (1H), 3:02 (1H), 3.70 (3H), 6.71 (2H), 7.01 (2H), 7.12 (1H), 7.21-7.33 (4H), 7.44 (1H), 8.00 (1H), 8.23 (1H), 8.56 (1H).

Beispiel 11:Example 11:

rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 11a) 2-(4-Brommethylbenzyloxy)tetrahydropyran

rac-6- [2 - [(4-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 11a) 2- (4-bromomethylbenzyloxy ) tetrahydropyran

Die Verbindung 11a wurde analog zu Beispiel 6a) aus (4-Brommethylphenyl)methanol hergestellt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 300 MHz): 1.50-1.95 (6H), 3.55 (1H), 3.90 (1H), 4.49 (3H), 4.70 (1H), 4.78 (1H), 7.30-7.45 (4H).Compound 11a was prepared analogously to Example 6a) from (4-bromomethylphenyl) methanol.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 300 MHz): 1.50-1.95 (6H), 3:55 (1H), 3.90 (1H), 4:49 (3H), 4.70 (1H), 4.78 (1H), 7:30 to 7:45 ( 4H).

11b) rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

11b) rac-6- [2 - [(4-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Die Verbindung 11 b) wurde analog zu Beispiel 6b) aus Verbindung 6a) und 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on hergestellt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 300 MHz): 1.33 (3H), 1.39 (3H), 1.98 (1H), 2.31 (1H), 2.54 (3H), 2.70-2.83 (2H), 3.13 (1H), 4.59 (2H), 7.03-7.32 (9H), 7.41 (1H), 8.02 (1H), 8.21 (1H), 8.58 (1H).Compound 11 b) was prepared analogously to Example 6b) from compound 6a) and 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 300 MHz): 1:33 (3H), 1:39 (3H), 1.98 (1H), 2.31 (1H), 2:54 (3H), 2.70-2.83 (2H), 3.13 (1H) , 4.59 (2H), 7.03-7.32 (9H), 7.41 (1H), 8.02 (1H), 8.21 (1H), 8.58 (1H).

Beispiel 12:Example 12:

rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 12a) 2-(4-Brommethylphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1,3]dioxane

rac-6- [2 - [(4-acetylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 12a) 2- (4-bromomethylphenyl ) -2,5,5-trimethyl- [1,3] dioxane

Die Verbindung 12a wurde analog zu Beispiel 5a) aus 1-(4-Bromomethylphenyl)ethanon hergestellt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 400 MHz): 0.59 (3H), 1.26 (3H), 1.50 (3H), 3.35-3.52 (4H), 4.50 (2H), 7.37-7.48 (4H).Compound 12a was prepared analogously to Example 5a) from 1- (4-bromomethylphenyl) ethanone.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 400 MHz): 0:59 (3H), 1.26 (3H), 1:50 (3H), 3:35 to 3:52 (4H), and 4.50 (2H), 7:37 to 7:48 (4H).

12b) rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

12b) rac-6- [2 - [(4-acetylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Die Verbindung 12b) wurde analog zu Beispiel 5b) aus Verbindung 12a) und 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on hergestellt.
¹H-NMR (ppm, CDCl₃, 300 MHz): 1.34 (3H), 1.40 (3H), 2.36 (1H), 2.50 (3H), 2.55 (3H), 2.71-2.90 (2H), 3.17 (1H), 7.10-7.40 (7H), 7.45 (1H), 7.28 (2H), 8.05 (1H), 8.25 (1H), 8.60 (1H).Compound 12b) was prepared analogously to Example 5b) from compound 12a) and 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one.
¹ H-NMR (ppm, _CDCl3, 300 MHz): 1.34 (3H), 1:40 (3H), 2:36 (1H), 2:50 (3H), 2:55 (3H), 2.71-2.90 (2H), 3.17 (1H) , 7.10-7.40 (7H), 7.45 (1H), 7.28 (2H), 8.05 (1H), 8.25 (1H), 8.60 (1H).

Die Verbindungen 13) und 14) wurden analog zu Beispiel 9 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt: The Compounds 13) and 14) were prepared analogously to Example 9 from 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and the respective Grignard reagent:

Beispiel 13:Example 13:

rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2-Hydroxy-2 - -4-methyl-4-phenylpentanoylamino [(3-methylphenyl) methyl]] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.34 (3H), 1:39 (3H), 1.94 (1H), 2.18 (3H), 2.31 (1H), 2:57 (3H), 2.75 (2H), 3.10 (1H), 6.89 (2H), 6.99 (1H), 7.03-7.15 (2H), 7.20-7.34 (4H), 7.40 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.56 (1H).

Beispiel 14:Example 14:

rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2-Hydroxy-2 - -4-methyl-4-phenylpentanoylamino [(3-methoxyphenyl) methyl]] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.34 (3H), 1:40 (3H), 1.99 (1H), 2:32 (1H), 2:55 (3H), 2.70-2.80 (2H), 3.11 (1H) , 3.62 (3H), 6.61-6.76 (3H), 7.10 (2H), 7.21-7.31 (4H), 7.42 (1H), 8.02 (1H), 8.23 (1H), 8.56 (1H).

Die Verbindung 15) wurde analog zu Beispiel 11 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt: The Compound 15) was prepared analogously to Example 11 from 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and the corresponding Grignard reagent:

Beispiel 15:Example 15:

rac-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

rac-6- [2 - [(3-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:33 (3H), 1:40 (3H), 2:33 (1H), 2:58 (3H), 2.70-2.85 (2H), 4:53 (2H), 7:02 (1H) , 7.08-7.21 (4H), 7.22-7.32 (4H), 7.42 (1H), 8.03 (1H), 8.23 (1H), 8.57 (1H).

Die Verbindungen 16–20 wurden analog zu Beispiel 1 aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionyl-amino}phthalid und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:The Compounds 16-20 were prepared analogously to Example 1 from 5- {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-oxopropionyl-amino} phthalide and the respective Grignard reagent:

Beispiel 16:Example 16:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (phenyl) propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.82-1.05 (4H), 2.18 (1H), 3:17 to 3:31 (2H), 5.18 (2H), 6.89 (1H), 7:18 to 7:36 (5H), 7.46-7.62 (3H), 7.76 (2H), 8.85 (1H).

Beispiel 16a und 16b:Example 16a and 16b:

(+)-5-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid und (–)-5-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid

(+) - 5- {2-Hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (phenyl) -propionylamino} phthalide and (-) - 5- {2-hydroxy-3 - (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (phenyl) propionylamino} phthalide

Das unter Beispiel 16 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 17a und 17b getrennt.
16a und 16b:
16a: [α]^D ₂₀: +11.1° (CHCl₃, 10,7 mg/1 ml; λ = 589 nM)
16b: [α]^D ₂₀: – –9.4° (CHCl₃, 9,6 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 16 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 17a and 17b.
16a and 16b:
16a: [α] ^D ₂₀ : + 11.1 ° (CHCl ₃ , 10.7 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
16b: [α] ^D ₂₀ : -9.4 ° (CHCl ₃ , 9.6 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 17:Example 17:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.80-1.02 (4H), 2.18 (1H), 2.90 (3H), 3:02 (1H, 3.12 (1H), 5.19 (2H), 6.60 (2H), 6.89 (1H), 7.20 (2H), 7.35 (2H), 7.50 (1H), 7.76 (2H), 8.81 (1H).

Beispiel 18:Example 18:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenylphenyl) propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85-1.06 (4H), 2.30 (1H), 3.17 (1H), 3:36 (1H), 5.19 (2H), 6.87 (1H), 7:18 to 7:30 ( 2H), 7.32 (1H), 7.38-7.58 (7H), 7.61 (2H), 7.79 (2H), 8.90 (1H).

Beispiel 19:Example 19:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenoxyphenyl) propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.82-1.06 (4H), 2.20 (1H), 3.17 (1H), 3.29 (1H), 5.20 (2H), 6.83-7.00 (5H), 7.10 ( 1H), 7.22 (2H), 7.31 (2H), 7.51 (3H), 7.79 (2H), 8.86 (1H).

Die Verbindungen 21–28 wurden analog zu Beispiel 9 aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionyl-amino}phthalid und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:The Compounds 21-28 were analogous to Example 9 from 5- {3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-oxopropionyl-amino} phthalide and the respective Grignard reagent:

Beispiel 20:Example 20:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.78 (1H), 0.85-0.99 (3H), 1.94 (1H), 2.31 (1H), 2.70-2.82 (2H), 3.30 (1H), 5.23 ( 2H), 6.95 (1H), 7.07-7.18 (3H), 7.20-7.32 (4H), 7.45 (1H), 7.75 (2H), 8.48 (1H).

Beispiel 20a und 20b:Example 20a and 20b:

(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid und (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

(+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide and (-) - 5- {2 -hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

Das unter Beispiel 21 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 22a und 22b getrennt.
20a und 20b:
20a: [α]^D ₂₀: +51.2° (CHCl₃, 9,7 mg/1 ml; λ = 589 nM)
20b: [α]^D ₂₀: –48.3° (CHCl₃, 9,7 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 21 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 22a and 22b.
20a and 20b:
20a: [α] ^D ₂₀ : + 51.2 ° (CHCl ₃ , 9.7 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
20b: [α] ^D ₂₀ : -48.3 ° (CHCl ₃ , 9.7 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 21:Example 21:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - ((4-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.77 (1H), 0.85-0.95 (3H), 1.96 (1H), 2.25 (3H), 2.28 (1H), 2.62-2.76 (2H), 3.30 ( 1H), 5.25 (2H), 6.92-7.07 (5H), 7.17 (1H), 7.28 (1H), 7.42 (1H), 7.80 (2H), 8.51 (1H).

Beispiel 22:Example 22:

rac-5-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- (1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methoxyphenyl) -methyl)] propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.77 (1H), 0.84-0.95 (3H), 1.93 (1H), 2.29 (1H), 2.65-2.75 (2H), 3.26 (1H), 3.71 ( 3H), 5.23 (2H), 6.76 (2H), 6.95-7.06 (3H), 7.17 (1H), 7.28 (1H), 7.44 (1H), 7.75-7.82 (2H), 8.50 (1H).

Beispiel 23:Example 23:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - ((3-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.80 (1H), 0.86-1.00 (3H), 2:00 (1H), 2.26 (3H), 2:33 (1H), 2.67-2.81 (2H), 3:33 ( 1H), 5.29 (2H), 6.93 (2H), 7.00-7.10 (2H), 7.12-7.25 (2H), 7.32 (1H), 7.50 (1H), 7.78-7.87 (2H), 8.55 (1H).

Beispiel 23a und 23b:Example 23a and 23b:

(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid und (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

(+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - ((3-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide and (-) - 5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - ((3-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

Das unter Beispiel 25 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 26a und 26b getrennt.
23a und 23b:
23a: [α]^D ₂₀: + 59.5° (CHCl₃, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
23b: [α]^D ₂₀: –59.3° (CHCl₃, 10,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 25 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 26a and 26b.
23a and 23b:
23a: [α] ^D ₂₀ : + 59.5 ° (CHCl ₃ , 10.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
23b: [α] ^D ₂₀ : -59.3 ° (CHCl ₃ , 10.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 24:Example 24:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino)phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(3-methoxyphenyl) methyl)] -propionylamino) phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.78 (1H), 0.85-0.97 (3H), 1.96 (1H), 2:32 (1H), 2.67-2.80 (2H), 3.30 (1H), 3.66 ( 3H), 5.23 (2H), 6.62-6.70 (2H), 6.76 (1H), 6.98 (1H), 7.10-7.21 (2H), 7.28 (1H), 7.44 (1H), 7.72-7.82 (2H), 8.51 (1H).

Beispiel 25:Example 25:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - ((4-phenylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.80 (1H), 0.88-0.98 (3H), 1.97 (1H), 2:38 (1H), 2.75-2.86 (2H), 3:34 (1H), 5.23 ( 2H), 6.98 (1H), 7.12-7.20 (3H), 7.25-7.34 (2H), 7.40 (2H), 7.42-7.53 (5H), 7.70 (1H), 7.77 (1H), 8.50 (1H).

Die Verbindung 29 wurde analog zu Beispiel 9 aus 5-{3-[1-Phenyl-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt:The Compound 29 was prepared analogously to Example 9 from 5- {3- [1-phenyl-cyclopropyl] -2-oxopropionylamino} phthalide and benzylmagnesium chloride:

Beispiel 26:Example 26:

rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-((phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid

rac-5- {2-Hydroxy-3- [1-phenylcyclopropyl] -2 - ((phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 400 MHz): 0.75-0.95 (4H), 2.15-2.30 (2H), 2.52 (1H), 2.85 (1H), 3.20 (1H), 5.29 (2H), 7.00-7.37 (11H), 7.78 (1H), 7.88 (1H), 8.46 (1H).

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- Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980). [0045]

Claims

Compounds of the general formula I

wherein R ¹ and R ² each represent a methyl group or together with the C atom of the chain forming a cyclopropyl ring, R ³ and R ^{4 are} each independently a hydrogen, a methyl, trifluoromethyl, tert-butyl, methoxy, phenyl or phenoxy group or a radical -OH, -CN, -NO ₂ , -CH ₂ OH, -C (CH ₃ ) ₂ (OH), -C (O) CH ₃ , -N (CH ₃ ) ₂ , R ⁵ a group A or B:

R ^{6 is} a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl radical, R ^{7 is} a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl radical, and X is a radical C _m H _n where m = 0,1,2 and n = 2m + 1, and their pharmaceutically acceptable Salts, wherein when R ^{5 is} a group B, R ¹ and R ² together are a cyclopropyl radical and wherein when R ^{5 is} a group A, (rac) -6- [2-hydroxy-2- (phenylmethyl) -4 -methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one is excluded.

Compounds according to one of claims 1 to 11, namely 1) rac-6- [2,4-diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 2) (+) - 6- [2,4-diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

3) (-) - 6- [2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 4) rac-6- [2- (4-N , N-dimethylaminophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 5) (+) - 6- [2- (4-N, N- Dimethylaminophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6) (-) - 6- [2- (4-N, N-dimethylaminophenyl) - 2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-pentanoyl-amino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 7) rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenyl-phenyl) -4 -phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 8) (+) - 6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenylphenyl) -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl -2,3-benzoxazin-1-one 9) (-) - 6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenylphenyl) -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine 1-one 10) rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 11) (+) - 6- [2-hydroxy-4-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) -4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 12) (-) - 6- [2-hydroxy 4-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) -4-phenylpent anoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 13) rac-6- [2- (4-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-one 14) (+) - 6- [2- (4-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 15) (-) - 6- [2- (4-Acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 16) rac-6- [2- (4-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 17) (+) - 6- [ 2- (4-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 18) (-) - 6- [2- (4-hydroxymethylphenyl) 2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-pentanoyl-amino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 19) rac-6- [2- (4-hydroxymethyl-phenyl) -2-hydroxy-4-methyl] 4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 20) (+) - 6- [2- (4-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4- methyl-2,3-benzoxazin-1-one 21) (-) - 6- [2- (4-hydroxymethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine 1-one 22) rac-6- [2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine -1-one 23) (+) - 6- [2- [4- (1-Hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3 -benzoxazin-1-one 24) (-) - 6- [2- [4- (1-Hydroxy-1-methylethyl) phenyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-meth yl-2,3-benzoxazin-1-one 25) rac-6- [2- (3-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1 -on 26) (+) - 6- [2- (3-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 27) (-) -6- [2- (3-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 28) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(4-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 29) (+) - 6- [2-hydroxy-2 - [(4 -methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 30) (-) - 6- [2-hydroxy-2 - [(4-methylphenyl) methyl ] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 31) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl- 4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 32) (+) - 6- [2-hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 33) (-) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl 2,3-benzoxazin-1-one 34 ) rac-6- [2 - [(4-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 35) (+) - 6 - [2 - [(4-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 36) (-) - 6- [2- [(4-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 37) rac-6- [2 - [(4-acetylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 38) (+) - 6- [2 - [(4-acetylphenyl) methyl] -2 -hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 39) (-) - 6- [2 - [(4-acetylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4 -methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 40) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(3-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino ] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 41) (+) - 6- [2-hydroxy-2 - [(3-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4- methyl-2,3-benzoxazin-1-one 42) (-) - 6- [2-hydroxy-2 - [(3-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2, 3-b enzoxazin-1-one 43) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(3-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 44 ) (+) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(3-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 45) (-) -6- [2-hydroxy-2 - [(3-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 46) rac-6 [2- [(3-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 47) (+) - 6- [2 - [(3 hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-me ethyl-2,3-benzoxazin-1-one 48) (-) - 6- [2 - [(3-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-one 49) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (phenyl) -propionylamino} phthalide 50) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (phenyl) -propionylamino} phthalide 51) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1 - (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- (phenyl) propionylamino} phthalide 52) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] propionylamino} phthalide 53) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] propionylamino} phthalide 54) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- [ 4- (N, N-dimethylamino) phenyl] propionylamino} phthalide 55) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenylphenyl) propionylamino} phthalide 56) (+) - 5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-tr ifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- (4-phenylphenyl) propionylamino} phthalide 57) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- ( 4-phenylphenyl) propionylamino} phthalide 58) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenoxyphenyl) -propionylamino} phthalide 59) (+ ) -5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenoxyphenyl) -propionylamino} phthalide 60) (-) - 5- {2-Hydroxy- 3- [1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- (4-phenoxyphenyl) propionylamino} phthalide 61) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5 -trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 62) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] - 2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 63) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl )] propionylamino} phthalide 64) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methylphenyl) methyl)] propionylamino} p hthalide 65) (+) - 5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(4-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 66) (- ) -5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 67) rac-5- {2- Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 68) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [ 1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 69) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2- Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 70) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) - cyclopropyl] -2 - [(3-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 71) (+) - 5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2- [(3-methylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 72) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(3-methylphenyl ) methyl)] propionylamino} phthalide 73) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(3-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 74) (+) - 5 - {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(3-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 75) (-) - 5- {2-Hydroxy -3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(3-methoxyphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 76) rac-5- {2-hydroxy-3- [1- ( 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-phenylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 77) (+) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5 -trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2 - [(4-phenylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 78) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl ] -2 - [(4-phenylphenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 79) rac-5- {2-hydroxy-3- [1-phenylcyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 80) (+) - 5- {2-hydroxy-3- [1-phenylcyclopropyl ] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide 81) (-) - 5- {2-Hydroxy-3- [1-phenylcyclopropyl] -2 - [(phenyl) methyl)] propionylamino} phthalide

Pharmaceutical composition containing at least a compound of the general formula I according to one of the claims 1 to 2 and optionally at least one further active ingredient together with pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers.

Pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the further active ingredient is a SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), an aromatase inhibitor, antiestrogen or a prostaglandin.

Pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the other active ingredients tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8,9-dihydro 7H benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha- [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol, 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8, -9,9,10,10,10-nonafluordecyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene 3,17beta-diol, 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9-pentafluornonyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol . Clomiphene, raloxifene, fadrozole, formestan, letrozole, anastrozole or Atamestan can be.

Compounds according to one of claims 1 to 2 for the preparation of a medicament.

Use of compounds according to any one of the claims 1 to 2 for the preparation of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, Leiomyomas of the uterus, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea.

Use of compounds according to any one of the claims 1 to 2 for the preparation of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of hormone-dependent tumors.

Use of compounds according to any one of the claims 1 to 2 for the preparation of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of breast cancer.

Use of compounds according to any one of the claims 1 to 2 for the preparation of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of endometrial carcinoma.

Use of compounds according to any one of the claims 1 to 2 for the preparation of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of ovarian carcinomas.

Use of compounds according to any one of the claims 1 to 2 for the preparation of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of prostate cancer.

Use of compounds according to any one of the claims 1 to 2 for the manufacture of a medicament for the female Hormone replacement therapy.

Use of compounds according to any one of the claims 1 to 2 for female fertility control.