DE102007023614A1 - New amide compounds used for treatment of gynecological diseases e.g. endometriosis, for female fertility control and female hormone replacement therapy, has general formula - Google Patents

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Abstract

Amide compounds (I), are new. Amide compounds of formula (I), are new. A : H, Z substituted 1-8C-alkyl, 2-8C-alkenyl, 2-8C alkinyl, M substituted 3-10C-cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl residue, where Z is cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C(O)R 8>, CO 2R 8>, -O-R 8>, -S-R 8>, SO 2NR 5>R 6>, -C(O)-NR 5>R 6>, -OC(O)-NR 5>R 6>, -C=NOR 8>, -NR 5>R 6>, -PO 3(R 8>) 2, -NR 7>COR 8>, -NR 7>CSR 8>, -NR 7>S(O)R 8>, -NR 7>S(O) 2R 8>, -NR 7>CONR 5>R 6>, -NR 7>COOR 8>,-NR 7>C(NH)NR 5>R 6>, -NR 7>CSNR 5>R 6>, -NR 7>S(O)NR 5>R 6>, -NR 7>S(O) 2NR 5>R 6>, -S(O)R 8>,-S(O)NR 5>R 6>, -S(O) 2R 8>, -SO 2OR 8>, -CSNR 5>R 6>, -CR 8>(OH)-R 8>and M is 1-6C-alkyl or - COR 8>, CO 2R 8>, -0-R 8>, or -NR 5>R 6>group, where R 8>is hydrogen or 1-6C-aKyl, 2-8C-alkenyl, 2-8C-alkinyl, 3-10C-cycloalkyl, 6-12C-aryl or a partially or completely fluorinated 1-3C-alkyl residue and R 5>and R 6>are independently of each other, a hydrogen, 1-6C-alkyl, 2-6C-alkenyl, 2-8C-alkinyl, 3-10C-cycloalkyl, 6-12C-aryl residue, or a hydroxy group, and R 7>is a hydrogen, 1-6C-aIkYl, 2-8C-alkenyl and , alkinyl, 3-10C-cycloalkyl or a 6-12C aryl; R 1>,R 2>independently an unbranched or branched 1-5C-alkyl group or form a 3-7 members ring with the C-atom, R 3>H, K substituted 1-8C-alkyl, 2-8C-alkenyl, 2-8C-alkinyl, 3-10C-cycloalkyl, 3-12-member heterocycloalkyl residue with L substituted, mono or bicyclic 6-12C-aryl or 3-12-member heterocycloalkyl residue, where K is cyano, halogen, hydroxy, nitro, - C(O)R 4>, CO 2R 4>, -O-R 4>,-S-R 4>, SO 2NR 5>R 6>,- C(O)-NR 5>R 6>, -OC(O)-NR 5>R 6>, -C=NOR 4>,-NR 5>R 6>, where L is 1-8C alkyl, 2-8C akenyl, partially or completely fluorinated 1-6C alkyl, 1-6C alkoxy, 1-6 alkoxy-1-6C alkyl, 1-6C alkoxy-1-6C alkoxy, mono or bicyclic (CH 2) pC 3-C 10 cycloalkyl, mono or bicyclic 3-12 membered (CH 2) pheterocyclo alkyl residue, (CH 2) pCN, (CH 2) pC 6-C 12 aryl residue, (CH 2) p-heteroaryl residue,-O-CH=CH- or (CH 2) n+2, where n is 1 or 2, p=0,1,2,3,4,5 or 6; X : an oxygen or two hydrogen atoms; Y : (CH 2) m, -CH=CH, where m is 0 or 1; R 4unsubtituted or substituted up to 1-3 residue, mono or bicyclic 3-12 membered aromatic or hetero aromatic residue or bicyclic compound having general formulae (II) or (III). An independent claim is also included for a pharmaceutical composition which comprises compound (I), an additional active substance i.e. selective estrogen receptor modulator and a pharmaceutically acceptable carrier. [Image] [Image] ACTIVITY : Gynecological; Analgesic; Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.The The present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators, a process for their preparation, the use of progesterone receptor modulators for the manufacture of medicaments and pharmaceutical compositions, containing these compounds.

Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.The Steroid hormone progesterone decisively regulates this Reproduction in the female organism. Progesterone will during the cycle and in the pregnancy in large Quantities of the ovary or placenta secreted. In cooperation Progesterone causes cyclic changes with estrogens the uterine lining (endometrium) in the menstrual cycle. Under the influence of elevated progesterone levels after ovulation the uterine mucosa is transformed into a condition which allows the implantation of an embryo (blastocyst). In pregnancy, progesterone controls the immobilization of the myometrium and maintains the function of the decidual Tissue.

Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogenvermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt ( K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741–751 ).It is furthermore known that progesterone inhibits endometrial proliferation by suppressing estrogen-mediated mitosis in the uterine tissue ( K. Chwalisz, RM Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751 ).

Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leinmyome des Uterus Progesteronabhängig wachsen.A significant role of progesterone and progesterone receptors is also known in pathophysiological processes. progesterone receptors are in Endometrioseherden, but also in tumors of the uterus, the Mom and CNS detected. Furthermore, it is known that Leinmyome of the uterus grow progesterone dependent.

Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.The Effects of progesterone in the tissues of the genital organs and in other tissues are through interactions with progesterone receptors, responsible for the cellular effects are.

Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.Progesterone receptor modulators are either pure agonists or inhibit the action of progesterone partially or completely. Accordingly, substances become as pure agonists, partial agonists (Selective Progesterone Receptor Modulators = SPRM) and pure antagonists.

Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.Corresponding the ability of progesterone receptor modulators, theirs Have effect on the progesterone receptor to develop possess these compounds have considerable potential as therapeutics for gynecological and oncological indications as well as for obstetrics and fertility control.

Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen. In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leinmyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.Pure Progesterone receptor antagonists inhibit the action of progesterone complete at the progesterone receptor. They have antiovulatory properties as well as the ability to up estrogen effects in the endometrium to inhibit complete atrophy. They are therefore special suitable to intervene in the reproductive process of the woman, for. Postovulatory, for example, the nidation of a fertilized egg to prevent, in the gravidity, to the responsiveness of the uterus for prostaglandins or oxytocin or an opening and softening ("maturation") reach the cervix and a high willingness to contract of the Trigger myometrium. In endometriosis or in tumor tissue, which are equipped with progesterone receptors, one expects after application of pure progesterone receptor antagonists one favorable influence on the disease. Special Benefits for influencing disease states such as Endometriosis or lineage of the uterus could then be given be if in addition by the progesterone receptor antagonists an inhibition of ovulation can be achieved. With the inhibition Ovulation also eliminates some of the ovarian hormone production and thus the stimulation effect attributable to this portion on the pathologically altered tissue.

Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.the first described progesterone receptor antagonists, RU 486 (also Mifepristone) followed the synthesis and characterization of a large Number of analogues with varying levels of progesterone receptor antagonist Activity. While RU 486 in addition to the progesterone receptor antagonist Effect also shows an anti-glucocorticoid effect, stand out later synthesized compounds mainly by a more selective action than progesterone receptor antagonists.

Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nichtsteroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z. B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969–980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46–57 (2005) ]. Bisher bekannte nichtsteroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nichtsteroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10% der Aktivität von RU 486 beschrieben.In addition to steroidal compounds such as onapristone or lilopristone, which are distinguished from RU 486 by a better dissociation of action of progesterone receptor antagonist to antiglucocorticoid activity, the literature also discloses various nonsteroidal structures whose antagonistic action on the progesterone receptor is being investigated [see, for example, US Pat. B. SA Leonhardt and DP Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) and R. Winneker, A. Fensome, JE Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005) ]. Previously known nonsteroidal compounds be however, only moderate antagonist activity is found compared to the activity of known steroidal structures. The most potent nonsteroidal compounds are described with in vitro activities of 10% of the activity of RU 486.

Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor-Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.The Antiglucocorticoid activity is detrimental to a therapeutic application in which the inhibition of progesterone receptors in the foreground of therapy. Causes antiglucocorticoid activity unwanted side effects in the therapeutically required Dosages. This may be the application of a therapeutically meaningful Prevent dose or lead to discontinuation of treatment. The partial or complete reduction of the antiglucocorticoid Properties is therefore an important prerequisite for the therapy with progesterone receptor antagonists, in particular for those indications, one over weeks or require months of treatment.

Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen ( D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019–1032 ). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.In contrast to the pure antagonists, progesterone receptor partial agonists (SPRMs) show a residual agonistic property, which can be of varying severity. As a result, these substances have agonistic effects on the progesterone receptor in certain organ systems ( D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032 ). Such organ specific and dissociated effect may be of therapeutic use for the described indications.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.task Therefore, it is another non-steroidal progesterone receptor modulators to provide. These connections are supposed to be one have reduced antiglucocorticoid effect and therefore suitable be for the therapy and prophylaxis of gynecological Diseases such as endometriosis, lineaments of the uterus, dysfunctional Bleeding and dysmenorrhea. In addition, the inventive Compounds suitable for therapy and prophylaxis hormone-dependent tumors, such as mammary, Endometrial, ovarian and prostate cancers. The connections should continue to be suitable for use in the female fertility control as well as for the female hormone replacement therapy.

Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

Figure 00040001
worin
A ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Z substituierter C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C3-C10-Cycloalkyl- oder 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest ist oder aber direkt für Z steht, wobei Z folgende Bedeutung besitzt:
Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb, -NRcRd, -PO3(Rb)2, -NReCORb, -NReCSRb, -NReS(O)Rb, -NReS(O)2Rb, -NReCONRcRd, -NReCOORb, -NReC(NH)NRcRd, -NReCSNRcRd, -NReS(O)NRcRd, -NReS(O)2NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -SO2ORb, -CSNRcRd, -CRb(OH)-Rb oder
ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C3-C10-Cycloalkyl- oder 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest bedeutet und
M ein C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -CORb, CO2Rb, -O-Rb, oder -NRcRd ist, wobei
Rb ein Wasserstoff oder ein C1-C6-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C6-C12-Aryl- oder ein teilweise oder vollständig fluorierter C1-C3-Fluoralkylrest und
Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C6-C12-Arylrest, eine Gruppe C(O)Rb mit der weiter oben angegebenen Bedeutung für Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten,
wobei, wenn
Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie weiterhin
Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet und
R1 und R2 unabhängig voneinander eine unverzweigte oder verzweigte C1-C5-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bilden, wobei, wenn
A ein Wasserstoff ist, R1 und R2 nicht gleichzeitig ein Methylrest sein können,
R3 ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituierter C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituierter, mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 3-12-gliedriger Heteroarylrest bedeutet, und
K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C3-C10-Cycloalkyl-, 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit L substituierter C6-C12-Aryl- oder 3-12-gliedriger Heteroarylrest ist, mit der für M unter A angegebenen Bedeutung und
L C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6-Fluoralkyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C8-Fluoralkoxy, C1-C5-Alkoxy-C1-C8-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, ein mono- oder bicyclischer (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, ein mono- oder bicyclischer 3-12-gliedriger (CH2)p-Heterocycloalkylrest, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, ein mono- oder bicyclischer (CH2)p-C8-C12-Arylrest, ein mono- oder bicyclischer 3-12-gliedriger (CH2)p-Heteroarylrest, oder
-(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2- ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und wobei
n 1 oder 2 und
p eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie
X ein Sauerstoff- oder zwei Wasserstoffatome
Y für (CH2)m, -C≡C- oder -CH=CH- mit
m = 0 oder 1 steht, und
R4 ein unsubstituierter oder gegebenenfalls mit 1 bis 3 der unter L genannten Reste substituierter aromatischer oder heteroaromatischer 3 bis 12-gliedriger Mono- oder Bicyclus, oder für eine der folgenden unter B oder C genannten Gruppen steht: B: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
Figure 00070001
C: 6-Ring/5-Ring-Systeme:
Figure 00070002
wobei
R5 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C4 Fluoralkyl,
R6a und R6b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C4-Fluoralkyl sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden,
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.The object is achieved according to the present invention by the provision of non-steroidal compounds of general formula I.
Figure 00040001
wherein
A is a hydrogen, an optionally mono- or polysubstituted by identical or different Z-substituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl radical or an optionally mono- or polysubstituted, is identical or different with M substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl or 3-12-membered heterocycloalkyl or is directly Z, wherein Z has the following meaning:
Cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -SR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -OC ( O) -NR c R d , -C = NOR b , -NR c R d , -PO 3 (R b ) 2 , -NR e COR b , -NR e CSR b , -NR e S (O) R b , -NR e S (O) 2 R b , -NR e CONR c R d , -NR e COOR b , -NR e C (NH) NR c R d , -NR e CSNR c R d , -NR e S (O) NR c Rd, -NR e S (O) 2 NR c R d , -S (O) R b , -S (O) NR c R d , -S (O) 2 R b , -SO 2 OR b , -CSNR c R d , -CR b (OH) -R b or
an optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl or 3-12-membered heterocycloalkyl radical and
M is a C 1 -C 6 alkyl or a group -COR b , CO 2 R b , -OR b , or -NR c R d , where
R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl or a partially or completely fluorinated C 1 -C 3 fluoroalkyl radical and
R c and R d independently of one another are hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 - C 12 -aryl radical, a group C (O) R b having the meaning given above for R b or a hydroxy group,
being, if
R c is a hydroxy group, R d is only a hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -Aryl can be and vice versa, as well as continue
R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl and
R 1 and R 2 independently of one another represent an unbranched or branched C 1 -C 5 -alkyl group or together with the carbon atom of the chain form a ring with a total of 3-7 members, where, if
A is a hydrogen, R 1 and R 2 can not simultaneously be a methyl radical,
R 3 is a hydrogen or an optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K-substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 -Cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl radical or an optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with L substituted, mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 3-12-membered heteroaryl radical, and
K is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -SR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , - OC (O) -NR c R d , -C = NOR b -NR c R d or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different M substituted C 3 -C 10 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl or a C 6 -C 12 -aryl or 3-12-membered heteroaryl radical which is optionally mono- or polysubstituted by L, with the meaning given for M under A and
L is C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, a partially or completely fluorinated C 1 -C 6 -fluoroalkyl, a partially or completely fluorinated C 1 -C 8 -fluoroalkoxy, C 1 -C 5 -alkoxy-C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, a mono- or bicyclic (CH 2 ) p -C 3 -C 10 -cycloalkyl , a mono- or bicyclic 3-12-membered (CH 2 ) p -heterocycloalkyl radical, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , a mono- or bicyclic (CH 2 ) p -C 8 -C 12 -aryl, a mono- or bicyclic 3-12-membered (CH 2 ) p -Heteroarylrest, or
- (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - ( CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R b , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n is -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 - and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms and wherein
n 1 or 2 and
p is a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, as well as
X is one oxygen or two hydrogen atoms
Y for (CH 2 ) m , -C≡C- or -CH = CH- with
m = 0 or 1, and
R 4 is an unsubstituted or optionally substituted with 1 to 3 of the radicals mentioned under L radicals substituted aromatic or heteroaromatic 3 to 12-membered mono- or bicyclic, or for one of the following mentioned under B or C groups: B: 6-ring / 6- ring systems:
Figure 00070001
C: 6-ring / 5-ring systems:
Figure 00070002
in which
R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or a partially or completely fluorinated C 1 -C 4 fluoroalkyl,
R 6a and R 6b independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or a partially or completely fluorinated C 1 -C 4 -fluoroalkyl or together with the ring carbon atom form a 3- to 6-membered ring,
and their pharmaceutically acceptable salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The Compounds according to the invention of the general Formula I can be characterized by the presence of asymmetric centers exist as different stereoisomers. Both the racemates as well as the separately present stereoisomers belong to the subject of the present invention.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.Farther For example, the present invention encompasses the novel compounds as pharmaceutical Active substances, their therapeutic use and pharmaceutical dosage forms, containing the new substances.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament, in particular for Treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, lineaments of the uterus, dysfunctional bleeding and the dysmenorrhoea are used. Furthermore, the Compounds of the invention for the treatment and Prophylaxis of hormone-dependent tumors such as used for breast, prostate and endometrial carcinoma become.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof are further suitable for use in female fertility control or for female hormone replacement therapy.

Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch bei hoher Wirkstärke am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.The nonsteroidal compounds of the general formula I according to the invention have a strong antagonistic or partial agonistic action with high potency on the progesterone receptor. They show a strong dissociation of activity with regard to their binding strength at the progesterone and glucocorticoid receptors. While known progesterone receptor antagonists such as mifepristone (RU 486) in addition to the desired high binding affinity for progesterone receptor also show a high affinity for glucocorticoid receptor, the compounds of the invention are characterized by a very low Glukokortikoidrezeptorbindung at the same time present high progesterone receptor affinity.

Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben:
Unter C1-C4-, C1-C5-, C1-C6- bzw. C1-C8-Alkylgruppe werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, eine n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-3-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl oder Octylgruppe.The substituents of the compounds of the general formula I defined as groups may each have the following meanings:
C 1 -C 4 -, C 1 -C 5 -, C 1 -C 6 - or C 1 -C 8 -alkyl group mean unbranched or optionally branched alkyl radicals. These are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-, iso-, tert-butyl-, n-pentyl-, 2,2-dimethylpropyl-3-methylbutyl -, hexyl, heptyl or octyl group.

Im Sinne von R1, R2 und R3, sind dabei die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sowie eine n-Pentylgruppe bevorzugt.In the context of R 1 , R 2 and R 3 , the methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group and an n-pentyl group are preferred.

Erfindungsgemäß wird für R5 Methyl oder Ethyl sowie für R6a und R6b ein Wasserstoff bevorzugt.According to the invention, R 5 is methyl or ethyl and R 6a and R 6b are preferably hydrogen.

Unter Alkenyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C2-C8-Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, Allyl, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl. Ist der Aromat in R3 mit einem C2-C8-Alkenylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Vinylgruppe.Alkenyl is understood to mean unbranched or optionally branched alkenyl radicals. For the purposes of the invention, the term C 2 -C 8 -alkenyl group is understood to mean, for example, the following: vinyl, allyl, 3-buten-1-yl or 2,3-dimethyl-2-propenyl. If the aromatic in R 3 is substituted by a C 2 -C 8 -alkenyl radical, it is preferably a vinyl group.

Unter Alkinyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen C2-C8-Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.Alkynyl is understood to mean unbranched or optionally branched alkynyl radicals. A C 2 -C 8 -alkynyl radical should be, for example, an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and octynyl group, but preferably an ethynyl or propynyl group.

Für C1-C6-Alkoxyl-C1-C6-alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.For example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy or 2-methoxyethoxy can be C 1 -C 6 -alkoxyl-C 1 -C 6 -alkoxy.

Bei einem Rest ORb handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy – oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt.A radical OR b in the context of the invention is a hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n, iso, tert-butoxy or n-pentoxy radical, 2,2-dimethylpropoxy or 3-methylbutoxy group. Hydroxy, methoxy and ethoxy are preferred.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C4-Fluoralkylgruppe kommen vor allem die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe in Betracht.For a partially or completely fluorinated C 1 -C 4 fluoroalkyl group, especially the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group into consideration.

Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.For a halogen atom may be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given here to fluorine, chlorine or bromine.

Unter 3- bis 12-gliedrige Cycloalkyl und Heterocycloalkylgruppen werden sowohl monocyclische wie bicyclische verstanden.Under 3- to 12-membered cycloalkyl and heterocycloalkyl groups both monocyclic and bicyclic understood.

Für monocyclische C3-C10-Cycloalkyl im Sinne von Rc und Re seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.For monocyclic C 3 -C 10 -cycloalkyl in the sense of R c and R e , mention may be made, for example, of cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.

Wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bilden, so sind damit bevorzugt Ringe aus insgesamt 3–7 Kohlenstoffatomen gemeint. Besonders bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl, wenn A gleichzeitig Wasserstoff ist.When R 1 and R 2 together with the carbon atom of the chain form a ring having a total of 3-7 members, they are preferably rings of 3-7 carbon atoms in total. Particularly preferred are cyclopentyl and cyclohexyl when A is simultaneously hydrogen.

Für einen mono- oder bicyclischen C6-C12-Arylrest im Sinne von R3 bzw. Rb, Rc, Rd, Re sowie K und L steht beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise ein Phenylrest.A mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl radical in the sense of R 3 or R b , R c , R d , R e and also K and L is, for example, a phenyl or naphthyl radical, preferably a phenyl radical.

Beispiele für einen 3-12-gliedrigen Heteroarylrest im Sinne von R3, K und L sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.Examples of a 3-12-membered heteroaryl radical in the sense of R 3 , K and L are the 2-, 3- or 4-pyridinyl, the 2- or 3-furyl, the 2- or 3-thienyl, the 2- or 3-pyrrolyl, the 2-, 4- or 5-imidazolyl, the pyrazinyl, the 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or 3- or 4-pyridazinyl.

Für monocyclische 3-10-gliedrige heterocyclische Reste im Sinne von A, Z, K, R3 oder R4 stehen, beispielsweise Morpholin, Tetrahydrofuran, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan, Dioxan, Thiophen, Furan, Pyran, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Piperazin, Thiazol, Oxazol, Furazan, Pyrrolin, Thiazolin, Triazol, Tetrazol, wobei alle beliebigen, chemisch möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.For monocyclic 3-10-membered heterocyclic radicals in the sense of A, Z, K, R 3 or R 4 , for example morpholine, tetrahydrofuran, piperidine, pyrrolidine, oxirane, oxetane, aziridine, dioxolane, dioxane, thiophene, furan, pyran, Pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperazine, thiazole, oxazole, furazane, pyrroline, thiazoline, triazole, tetrazole using any chemically possible isomers relative to the positions of the heteroatoms.

Als Beispiele für bicyclische 3-10-gliedrige Heterocyclen seien Chinolin, Chinazolin und Naphthyridin genannt.When Examples of bicyclic 3-10-membered heterocycles are Quinoline, quinazoline and naphthyridine called.

Für R4 sind erfindungsgemäß die unter B und C genannten bicyclischen Ringsysteme bevorzugt.For R 4 , the bicyclic ring systems mentioned under B and C are preferred according to the invention.

Die Zahl p für den (CH2)p-Rest kann eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 0, 1 oder 2 sein. Unter „Rest" werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH2)p unter L aufgeführt werden, verstanden.The number p for the (CH 2 ) p radical can be a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 0, 1 or 2. By "radical" is meant according to the invention all functional groups which are listed in connection with (CH 2 ) p under L understood.

Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.in the Case that the compounds of general formula I as salts may be present, for example, in the form of the hydrochloride, Sulfates, nitrates, tartrates, citrates, fumarates, succinates or benzoates be.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.If the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure optically active forms by methods of racemate resolution which are familiar to the person skilled in the art. For example, the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on an even optically active carrier material (CHIRALPAK AD ®). It is also possible to esterify the free hydroxy group in a racemic compound of the general formula I with an optically active acid and to separate the resulting diastereoisomeric esters by fractional crystallization or chromatography and to saponify the separated esters respectively to the optically pure isomers. As the optically active acid, for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:
A ein Wasserstoff und R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring aus 3–7 Kohlenstoffatom bilden oder
A ein C1-C8-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist, während R1 und R2 gleichzeitig ein Methyl bedeuten oder
sowie
unter der Voraussetzung, dass Y für -C≡C- oder -CH=CH- steht,
R3 ein C1-C8-Alkyl, ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl oder ein 3-12-gliedriger Heteroarylrest bedeutet oder
wenn Y für (CH2)m steht,
R3 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl oder ein 3-12-gliedriger Heteroaryl ist sowie
R4 ein 1- oder 2-fach substituierter mono- oder bicyclischer Aromat oder eine der unter R4 genannten Gruppen B mit Verknüpfung an Position 6 oder C mit Verknüpfung an Position 5 sein kann.Preferred according to the present invention are compounds of the general formula (I) in which:
A is a hydrogen and R 1 and R 2 together with the C atom of the chain form a ring of 3-7 carbon atom or
A is a C 1 -C 8 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, while R 1 and R 2 are simultaneously a methyl or
such as
provided that Y is -C≡C- or -CH = CH-,
R 3 is a C 1 -C 8 -alkyl, a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or a 3-12-membered heteroaryl radical or
when Y is (CH 2 ) m ,
R 3 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or a 3-12-membered heteroaryl and
R 4 may be a 1- or 2-fold substituted mono- or bicyclic aromatic or one of the groups mentioned under R 4 B linked to position 6 or C linked to position 5.

Hiervon sind wiederum folgende bevorzugt:

Figure 00120001
Of these, the following are preferred:
Figure 00120001

Weiterhin bevorzugt sind für
R5 ein Methyl oder Ethyl,
R6 ein Wasserstoff,
p 0, 1 oder 2 sowie
L ein C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C8-Fluoralkyl, -(CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, -(CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)PS(O)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb und
Z ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -NRcRd, -NReCORb, -NReS(O)Rb, -NReS(O)2Rb,
-NReCONRcRd, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -CRb(OH)-Rb,
oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C3-C10-Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.Further preferred are for
R 5 is a methyl or ethyl,
R 6 is a hydrogen,
p 0, 1 or 2 as well
L is a C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, a partially or completely fluorinated C 1 -C 8 fluoroalkyl, - (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 aryl, - (CH 2 ) p heteroaryl, - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) P S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R b and
Z is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -NR c R d , -NR e COR b , -NR e S (O) R b , -NR e S (O) 2 R b ,
-NR e CONR c R d , -S (O) R b , -S (O) NR c R d , -S (O) 2 R b , -CR b (OH) -R b ,
or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different M substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl or heterocycloalkyl.

Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:

Figure 00130001
Figure 00140001
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The compounds mentioned below and their use are preferred according to the invention:
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Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen VerbindungenBiological characterization of the invention links

Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.The Identification of progesterone receptor modulators can help simple methods, the expert known test programs become. For example, a compound to be tested may be together with a progestin in a test system for progesterone receptor ligands be incubated and tested, whether in this test system the action mediated by progesterone in the presence of the modulator is changed.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:The Substances of the general formula according to the invention I have been tested in the following models:

ProgesteronrezeptorbindungstestProgesterone Receptor Binding Assay

Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:Measurement of receptor binding affinity:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.Receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specific binding 3 H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested on receptors in the cytosol from animal target organs. The aim was receptor saturation and reaction equilibrium.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0–4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).The tracer and increasing concentrations of the compound to be tested (Competitor) were co-incubated at 0-4 ° C for 18 h with the receptor-containing cytosol fraction. After separation of the unbound tracer with carbon-dextran suspension, the receptor-bound fraction of tracer was measured for each concentration and the IC 50 was determined from the concentration series. The relative molar binding affinity (RBA) was calculated as the quotient of the IC 50 values of the reference substance and compound to be tested (× 100%) (RBA of the reference substance = 100%).

Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:For the receptor types were chosen according to the following incubation conditions:

Progesteronrezeptor:Progesterone receptor:

Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCl, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei –30°C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.Uterine cytosol of the estradiol-primed rabbit homogenized in TED buffer (20 mM Tris / HCl, pH 7.4, 1 mM ethylenediaminetetraacetate, 2 mM dithiothreitol) with 250 mM sucrose; stored at -30 ° C. Tracer: 3 H-ORG 2058, 5 nM; Reference substance: progesterone.

Glukokortikoidrezeptor:glucocorticoid receptor:

Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.Thymus cytosol of adrenalectomized rat, Thymi stored at -30 ° C; Buffer: TED. Tracer: 3 H-Dexamethasone, 20 nM; Reference substance: dexamethasone.

Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.The Competition factors (KF values) of the invention Compounds of the general formula (I) are located on the progesterone receptor between 0.2 and 35 based on progesterone. Lie at the glucocorticoid receptor the KF values range from 3 to 35 based on dexamethasone.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.The Accordingly, compounds of the invention have a high affinity for the progesterone receptor, but only a small one Affinity to the glucocorticoid receptor.

Antagonismus am Progesteronrezeptor PRAntagonism at progesterone receptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt. Die IC50-Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.The transactivation assay becomes as in WO 02/054064 described carried out. The IC 50 values are in the range of 0.1 to 150 nM.

Agonismus am Progesteronrezeptor PRAgonism at progesterone receptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt ( Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010–5016 ). Die EC50-Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM.The transactivation assay is carried out as described in Fuhrmann et al. described described ( Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010- 5016 ). The EC 50 values are in the range from 0.01 to 150 nM.

Dosierungdosage

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden. Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie Behandlung von Endometriose, Leinmyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.to use according to the invention can Progesterone receptor modulators oral, enteral, parenteral or transdermal be administered. In general, satisfactory results to expect in the treatment of the indications mentioned above, if the daily doses range from 1 μg to 1000 mg of the compound of the invention for gynecological indications such as treatment of endometriosis, Lineage of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for the use in the fertility control and for include hormone replacement therapy. For oncological indications are daily dosages in the range of 1 μg to 2000 mg of the compound according to the invention administer.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leinmyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.suitable Dosages of the compounds of the invention in humans for the treatment of endometriosis, of flax myomas of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for the Use in the fertility control as well as for Hormone replacement therapy is 50 μg to 500 mg per Day, depending on the age and constitution of the patient, taking the necessary Daily dose can be applied by single or multiple delivery.

Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.For the treatment of breast cancer includes the dosage range for the compounds of the invention daily 10 mg to 2000 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.The formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a conventional manner, by processing the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinflussern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc., and converted into the desired application form. It is up Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) to point.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.For the oral administration in particular tablets, film-coated tablets, Dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, Emulsions or solutions in question.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.For the parenteral administration are injection and infusion preparations possible.

Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.For the intra-articular injection can be done accordingly prepared crystal suspensions are used.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.For The intramuscular injection can be aqueous and oily injection solutions or suspensions and appropriate depot preparations are used.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z. B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.For The rectal application may be the new compounds in Form of suppositories, capsules, solutions (eg in form of clysters) and ointments both to the systemic and to the local Therapy to be used. Furthermore, as a preparation also Means for vaginal application called.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.to Pulmonary application of the new compounds can do this in the form of aerosols and inhalants.

Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01%–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.For the transdermal application are patches or for the topical application formulations in gels, ointments, greasy ointments, Creams, pastes, powders, milk and tinctures possible. The Dosage of the compounds of general formula I should be in these Preparations 0.01% -20% amount to a sufficient pharmacological Effect.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Appropriate For example, tablets can be made by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as Starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a depot effect such as Carboxylpolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Corresponding can make dragees by coating analogously Tablets produced cores usually in coated coatings used, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, Talc, titanium oxide or sugar. It can also the dragee cover consist of several layers, wherein used the above mentioned in the tablets excipients can be.

Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.solutions or suspensions of the compounds of the invention of the general formula I can additionally taste-improving Agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z. B. flavorings such as Vanillin or orange extract included. You can also Suspension adjuvants such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The Compounds of general formula I containing capsules can For example, be prepared by the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or Mix sorbitol and encapsulate in gelatine capsules.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.suitable Suppositories can be, for example, by mixing with it provided carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.The Compounds according to the invention of the general Formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts because of their antagonistic or partial agonist efficacy for the manufacture of a medicament, in particular for Treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional bleeding and the dysmenorrhea can be used. Furthermore you can against hormonal irregularities, menstruation release and alone or in combination with prostaglandins and / or oxytocin to be used for the induction of labor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020 , WO 93/21927 ). Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.The compounds of the general formula (I) according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts are furthermore suitable for the preparation of preparations for contraception for women (see also US Pat WO 93/23020 . WO 93/21927 ). The compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may also be used alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator (SERM) for female hormone replacement therapy.

Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinome.Continue practicing the compounds mentioned in hormone-dependent tumors an antiproliferative effect. They are therefore for the therapy of hormone-dependent carcinomas suitable, such as for mammary, prostate and endometrial carcinomas.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.The Compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may be more hormone dependent for the treatment Carcinomas in both first-line therapy and second-line Therapy, especially after tamoxifen failure, are used.

Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor-Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht: Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol ( WO 00/03979 ), 101 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO98/07740 ), 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 99/33855 ), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol ( WO 03/045972 ), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.The antagonistically or partially agonistically active compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can also be used in combination with antiestrogenic compounds (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or selective estrogen receptor modulators (SERM) for the preparation of pharmaceutical preparations Treatment of hormone-dependent tumors can be used. For the treatment of endometriosis or leiomyomas of the uterus, the compounds according to the invention can also be used in combination with SERMs or an antiestrogen (estrogen receptor antagonist or aromatase inhibitor). For example, the following antiestrogens (estrogen receptor antagonists) come into combination with the nonsteroidal progesterone receptor modulators according to the invention or aromatase inhibitors) or SERMs: tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8, 9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol ( WO 00/03979 ) 101 182 780 (7alpha- [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol ( WO98 / 07740 ), 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene -3,17beta-diol ( WO 99/33855 ), 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta -diol ( WO 03/045972 ), Clomiphene, raloxifene and other antiestrogenic compounds, and aromatase inhibitors such as fadrozole, formestane, letrozole, anastrozole or atamestane.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.After all The present invention also relates to the use of the compounds of general formula I, optionally together with an antiestrogen or SERM, for the manufacture of a medicament.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/pharmakologisch verträglichen Salzes.Further the present invention relates to pharmaceutical compositions, the at least one compound according to the invention, optionally in the form of a pharmaceutically / pharmacologically acceptable salt.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.These pharmaceutical compositions and drugs for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous or intramuscular administration. They contain besides usual Carrier and / or diluents at least a compound of the invention.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.The Medicaments of the invention are fixed with the usual or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical technology Auxiliaries according to the desired type of application prepared with a suitable dosage in a known manner. The preferred formulations consist in a dosage form, the suitable for oral administration. Such dosage forms are for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, Powders, solutions or suspensions, optionally as Depot form.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.The Pharmaceutical compositions containing at least one of the inventive Compounds are preferably administered orally.

Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.It also come parenteral preparations such as injection solutions into consideration. Furthermore, as preparations, for example, also Called suppositories and vaginal use agents.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:Preparation of the invention Links:

Figure 00510001
VIII Schema 1
Figure 00510001
VIII Scheme 1

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. wie in Schema 1 gezeigt synthetisiert werden. Kettenverlängerung ausgehend von Aldehyden des Typs II kann z. B. über Horner-Wittig Reaktion erfolgen. Eine Redukton der Doppelbindung, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart geeigneter Katalysatoren ergibt dann Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die durch eine α-Hydroxylierung gefolgt von einer Oxidation des gebildeten Alkohols zum Keton, Verbindungen der allgemeinen Formel VI ergeben. Für die α-Hydroxylierung zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V kommen verschiedene aus der Literatur bekannte Verfahren, wie z. B. die Verwendung von 2-Sulfonyloxaziridin nach einen von Davis et al. beschriebenen Verfahren ( J. Org. Chem, 1984, 49, 3241 ) in Frage. Die Oxidation zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann dann nach bekannten Standardmethoden erfolgen. Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel VIII erfolgt beispielsweise über die Bildung der Säurechloride und anschließende Umsetzung mit den entsprechenden Aminen.The compounds of general formula I can, for. As synthesized as shown in Scheme 1. Chain extension starting from aldehydes of type II can, for. B. via Horner-Wittig reaction. A reductone of the double bond, e.g. B. by hydrogenation in the presence of suitable catalysts then gives compounds of general formula IV, which give by α-hydroxylation followed by oxidation of the alcohol formed to the ketone, compounds of general formula VI. For the α-hydroxylation for the preparation of compounds of general formula V, various methods known from the literature, such as. For example, the use of 2-sulfonyloxaziridine according to one of Davis et al. described method ( J. Org. Chem, 1984, 49, 3241 ) in question. The oxidation to compounds of general formula VI can then be carried out by known standard methods. The amides of the general formula VIII are prepared, for example, via the formation of the acid chlorides and subsequent reaction with the corresponding amines.

Alternativ hierzu können je nach einzuführendem Amin aber auch andere Methoden zur Amidbildung genutzt werden. Aus den Amiden der allgemeinen Formel VIII werden dann durch erneute Addition von Grignard- oder Lithium-organischen Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Die Schritte 1–7 können aber auch in veränderter Reihenfolge durchgeführt werden.alternative Depending on the amine to be introduced, however, this may be the case Other methods for amide formation can be used. From the amides the general formula VIII are then by re-addition of Grignard or lithium organic compounds the compounds of the general formula I. Steps 1-7 but can also be done in modified order become.

In zahlreichen Fällen sind auch Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln III-VII kommerziell erhältlich.In numerous cases are also interconnections of the general Formulas III-VII commercially available.

Die Substituenten A, X, Y, R1, R2, R3 und R4 können ggf auch nach erfolgter Einführung weiter modifiziert werden. Hierfür kommen z. B. Oxidation, Reduktion, Alkylierungen, Acylierungen, nukleophile Additionen oder auch Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen in Frage.The substituents A, X, Y, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may optionally be further modified even after the introduction. For this come z. As oxidation, reduction, alkylations, acylations, nucleophilic additions or transition metal-catalyzed coupling reactions in question.

Funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln II–VIII werden ggf zwischenzeitlich mit Schutzgruppen versehen, die dann auf einer geeigneten Stufe wieder abgespalten werden.functional Groups in compounds of the general formulas II-VIII If necessary, be provided with protective groups in the meantime, which then be split off again at a suitable level.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The The following examples serve for further explanation of the subject invention, without limiting it to this to want.

Die Herstellung von 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird in WO 199854159 beschrieben.The preparation of 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one is described in WO 199854159 described.

Herstellung von 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on:

Figure 00520001
Preparation of 6- (4,4-dimethyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one:
Figure 00520001

4,4-Dimethyl-2-oxopentansäure (0,75 g) wurde in 10 ml N,N-Dimetylacetamid gelöst. Man addierte bei –10°C 460 μl Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei –10°C nachrühren. Anschließend wurden 1,28 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on portionsweise addiert. Danach wurde 3 Stunden nachgerührt (–10°C nach 0°C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 1,41 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.08 (9H), 2.60 (3H), 2.93 (2H), 7.84 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H); 9.18 (1H).4,4-Dimethyl-2-oxopentanoic acid (0.75 g) was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylacetamide. 460 μl of thionyl chloride were added at -10 ° C. and the mixture was stirred at -10 ° C. for an hour. Subsequently, 1.28 g of 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one were added in portions. The mixture was then stirred for 3 hours (-10 ° C to 0 ° C). Subsequently, the reaction mixture was poured onto ice-water. It was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. This gave 1.41 g of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:08 (9H), 2.60 (3H), 2.93 (2H), 7.84 (1H), 8.31 (1H), 8:38 (1H); 9.18 (1H).

Beispiel 1:Example 1:

rac-6-(2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxypent-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00530001
rac-6- (2 (2,2-dimethylpropyl) -2-hydroxypent-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00530001

1-Propinylmagnesiumbromid (2,65 ml, 0.5 M in Tetrahydrofuran) wurde zu einer auf –70°C gekühlten Lösung aus 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (200 mg) in THF (5 ml) addiert. Man ließ die Reaktionslösung unter Argon innerhalb von 3 h auf Raumtemperatur kommen und rührte dann 16 Stunden nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 168 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.08 (9H), 1.99 (3H), 2.07 (2H), 2.58 (3H), 2.90 (1H), 7.70 (1H), 7.83 (1H), 8.40 (1H), 9.10 (1H).1-Propynylmagnesium bromide (2.65 ml, 0.5 M in tetrahydrofuran) was added to a solution of 6- (4,4-dimethyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazine-1 cooled to -70 ° C -one (200 mg) in THF (5 ml). The reaction solution was allowed to come to room temperature under argon in the course of 3 hours and then stirred for 16 hours. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. 168 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:08 (9H), 1.99 (3H), 2:07 (2H), 2:58 (3H), 2.90 (1H), 7.70 (1H), 7.83 (1H), 8.40 (1H), 9.10 (1H).

Beispiel 2:Example 2:

rac-6-(2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-phenylbut-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00530002
rac-6- (2 (2,2-dimethylpropyl) -2-hydroxy-4-phenylbut-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00530002

Zu einer Lösung von 145 μl Phenylacetylen in Tetrahydrofuran wurde bei –78°C n-Butyllithium (830 μl, 1,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung von 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (200 mg) in 5 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h auf 23°C kommen und rührte dann 10 h nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 199 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.14 (9H), 2.15–2.25 (2H), 2.58 (3H), 3.20 (1H), 7.27–7.49 (3H), 7.43 (2H), 7.22 (1H), 8.34 (1H), 8.40 (1H), 9.18 (1H).To a solution of 145 .mu.l phenylacetylene in tetrahydrofuran was added at -78 ° C n-butyllithium (830 ul, 1.6 M in hexane). The mixture was stirred for 30 minutes at this temperature and then added dropwise a solution of 6- (4,4-dimethyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (200 mg) in 5 ml of tetrahydrofuran was added , The mixture was then allowed to come to 23 ° C over about 3 h and then stirred for 10 h. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. One received 199 mg product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.14 (9H), 2:15 to 2:25 (2H), 2:58 (3H), 3.20 (1H), 7:27 to 7:49 (3H), 7:43 (2H), 7.22 ( 1H), 8.34 (1H), 8.40 (1H), 9.18 (1H).

Beispiel 2a und 2b:Example 2a and 2b:

(+)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-phenylbut-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 2a und (–)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-phenylbut-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 2b

Figure 00540001
(+) - 6- [2 (2,2-Dimethylpropyl) -2-hydroxy-4-phenylbut-3-ynoamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 2a and (-) - 6- [2 (2,2-Dimethylpropyl) -2-hydroxy-4-phenylbut-3-ynoamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 2b
Figure 00540001

Das unter Beispiel 2 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250×10 mm) in die Enantiomeren 2a und 2b getrennt.
2a: [α]D 20: +21.5° (CHCl3, 10,3 mg/1 ml; λ = 589 nM)
2b: [α]D 20: –21.9° (CHCl3, 10,4 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 2 was separated into the enantiomers 2a and 2b by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm).
2a: [α] D 20 : + 21.5 ° (CHCl 3 , 10.3 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
2b: [α] D 20 : -21.9 ° (CHCl 3 , 10.4 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Die Beispiele 3 und 4 wurden zu Beispiel 2 synthetisiert:The Examples 3 and 4 were synthesized to Example 2:

Beispiel 3:Example 3:

rac-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00540002
rac-6- [2 (2,2-dimethylpropyl) -2-hydroxy-4- (4-methylphenyl) but-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00540002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.13 (9H), 2.12–2.25 (2H), 2.32 (3H), 2.56 (3H), 3.39 (1H), 7.10 (2H), 7.30 (2H), 7.73 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H), 9.22 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.13 (9H), 2:12 to 2:25 (2H), 2:32 (3H), 2:56 (3H), 3:39 (1H), 7.10 (2H), 7.30 (2H) , 7.73 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H), 9.22 (1H).

Beispiel 3a und 3b:Example 3a and 3b:

(+)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 3a und (–)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 3b

Figure 00550001
(+) - 6- [2 (2,2-dimethylpropyl) -2-hydroxy-4- (4-methylphenyl) but-3-ynoamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 3a and ( -) - 6- [2 (2,2-Dimethylpropyl) -2-hydroxy-4- (4-methylphenyl) but-3-ynoamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 3b
Figure 00550001

Das unter Beispiel 3 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250×10 mm) in die Enantiomeren 3a und 3b getrennt.
3a: [α]D 20: +24.8° (CHCl3, 11,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
3b: [α]D 20: –19.2° (CHCl3, 5,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 3 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 3a and 3b.
3a: [α] D 20 : + 24.8 ° (CHCl 3 , 11.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
3b: [α] D 20 : -19.2 ° (CHCl 3 , 5.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 4:Example 4:

rac-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00550002
rac-6- [2 (2,2-dimethylpropyl) -2-hydroxy-4- (4-trifluoromethylphenyl) but-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00550002

  • 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.16 (9H), 2.16–2.28 (2H), 2.59 (3H), 3.21 (1H), 7.50–7.62 (4H), 7.76 (1H), 8.35 (1H), 8.40 (1H), 9.17 (1H). 1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.16 (9H), 2:16 to 2:28 (2H), 2:59 (3H), 3.21 (1H), 7.50-7.62 (4H), 7.76 (1H), 8:35 ( 1H), 8.40 (1H), 9.17 (1H).

Beispiel 4a und 4b:Example 4a and 4b:

(+)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 4a und (–)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 4b

Figure 00560001
(+) - 6- [2 (2,2-Dimethylpropyl) -2-hydroxy-4- (4-trifluoromethylphenyl) but-3-ynoamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 4a and -) - 6- [2 (2,2-Dimethylpropyl) -2-hydroxy-4- (4-trifluoromethylphenyl) but-3-ynoamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 4b
Figure 00560001

Das unter Beispiel 4 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250×10 mm) in die Enantiomeren 4a und 4b getrennt.
4a: [α]D 20: +13.7° (CHCl3, 11,8 mg/1 ml; λ = 589 nM)
4b: [α]D 20: –13.3° (CHCl3, 10,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 4 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 4a and 4b.
4a: [α] D 20 : + 13.7 ° (CHCl 3 , 11.8 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
4b: [α] D 20 : -13.3 ° (CHCl 3 , 10.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 5:Example 5:

rac-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00560002
rac-6- [4,4-dimethyl-2-hydroxy-2-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00560002

Eine 1 molare Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1,32 ml) wurde mit 2 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –70°C und addierte dann eine Lösung von 200 mg 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml Tetrahydrofuran. Anschließend ließ man bei –70°C 3,5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 169 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.07 (9H), 2.10 (1H), 2.59 (3H), 2.77 (1H), 2.97 (1H), 7.30–7.45 (3H), 7.68–7.79 (3H), 8.30 (1H), 8.34 (1H), 9.32 (1H).A 1 molar solution of phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (1.32 ml) was diluted with 2 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture was cooled to -70 ° C and then added a solution of 200 mg of 6- (4,4-dimethyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in 5 ml of tetrahydrofuran. Then allowed to stir at -70 ° C for 3.5 hours. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 169 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:07 (9H), 2.10 (1H), 2:59 (3H), 2.77 (1H), 2.97 (1H), 7:30 to 7:45 (3H), 7.68-7.79 ( 3H), 8.30 (1H), 8.34 (1H), 9.32 (1H).

Beispiel 6:Example 6:

rac-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00570001
rac-6- [4,4-dimethyl-2-hydroxy-2- (phenylmethyl) pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00570001

Eine 2 molare Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (665 μl) wurde mit 2 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –70°C und addierte dann eine Lösung von 200 mg 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml Tetrahydrofuran. Anschließend ließ man bei –70°C 1,5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 116 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (9H), 1.64 (1H), 2.26 (1H), 2.35 (1H), 2.59 (3H), 2.78 (1H), 2.31 (1H), 7.18 (2H), 7.22–7.32 (3H), 7.59 (1H), 8.19 (1H), 8.28 (1H), 8.87 (1H).A 2 molar solution of benzylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (665 μl) was diluted with 2 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture was cooled to -70 ° C and then added a solution of 200 mg of 6- (4,4-dimethyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in 5 ml of tetrahydrofuran. Then allowed to stir at -70 ° C for 1.5 hours. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. It was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 116 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (9H), 1.64 (1H), 2.26 (1H), 2:35 (1H), 2:59 (3H), 2.78 (1H), 2.31 (1H), 7.18 (2H), 7.22-7.32 (3H), 7.59 (1H), 8.19 (1H), 8.28 (1H), 8.87 (1H).

Beispiel 6a und 6b:Example 6a and 6b:

(+)-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6a und (–)-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6b

Figure 00570002
(+) - 6- [4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2- (phenylmethyl) pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6a and (-) - 6- [4.4 -Dimethyl-2-hydroxy-2- (phenylmethyl) pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6b
Figure 00570002

Das unter Beispiel 6 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250×10 mm) in die Enantiomeren 6a und 6b getrennt.
6a: [a]D 20: +142.0° (CHCl3, 10,1 mg/1 ml; λ = 589 nM)
6b: [α]D 20: –133.8° (CHCl3, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM) The racemic mixture obtained in Example 6 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 6a and 6b.
6a: [a] D 20 : + 142.0 ° (CHCl 3 , 10.1 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
6b: [α] D 20 : -133.8 ° (CHCl 3 , 10.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Herstellung von 6-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benz-oxazin-1-on als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Beispiele 7 und 8:Preparation of 6- (4- [1,3] dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one as starting material for the preparation of the examples 7 and 8:

a) 3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-2,2-dimethylpropan-1-ol

Figure 00580001
a) 3- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxy) -2,2-dimethyl-propan-1-ol
Figure 00580001

Zu einer Suspension von NaH (3,99 g) in absolutem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 10,4 g 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0°C addiert. Man ließ 45 Minuten bei 23°C nachrühren und addierte dann eine Lösung von 26 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man ließ 1,5 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte weitere 10 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylether. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (35 g) wurde direkt in die Folgestufe eingesetzt.To a suspension of NaH (3.99 g) in absolute tetrahydrofuran a solution of 10.4 g of 2,2-dimethyl-propane-1,3-diol in 100 ml of absolute tetrahydrofuran are added at 0 ° C. One left 45 Stir at 23 ° C for a few minutes and then add a solution of 26 ml of tert-butyldiphenylsilyl chloride in 30 ml of absolute tetrahydrofuran. It was allowed to 1.5 hours Stir at 23 ° C. After that, the reaction mixture became to saturated aqueous sodium bicarbonate solution cast. The mixture was stirred for a further 10 minutes and extracted then with ethyl ether. The organic phase became more saturated washed aqueous sodium chloride solution, over Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. The obtained Crude product (35 g) was used directly in the next step.

b) 3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-2,2-dimethyl-propionaldehyd

Figure 00580002
b) 3- (tert -butyl-diphenyl-silanyloxy) -2,2-dimethyl-propionaldehyde
Figure 00580002

Die unter a) beschriebene Verbindung (35 g) wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst. Man addierte dann unter leichter Kühlung 70 ml Triethylamin und 250 ml Dimethylsulfoxid und rührte 3 Minuten nach. Anschließend wurden 40 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex addiert. Man ließ 2 Stunden bei 23°C nachrühren. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ weitere 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Dichlormethan. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (34 g) wurde ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.The Compound (35 g) described under a) was dissolved in 500 ml of dichloromethane solved. It was then added under slight cooling 70 ml of triethylamine and 250 ml of dimethyl sulfoxide and stirred 3 minutes after. Subsequently, 40 g of sulfur trioxide-pyridine complex added. The mixture was stirred for 2 hours at 23 ° C. Then the reaction mixture became saturated aqueous Poured ammonium chloride solution. One left more Stir for 30 minutes and then extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with saturated aqueous Sodium chloride solution, washed over sodium sulfate dried and concentrated in vacuo. The crude product obtained (34 g) was used without purification in the next stage.

c) tert-Butyl-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-2-methylpropoxy)-diphenylsilan

Figure 00590001
c) tert -butyl- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-2-methylpropoxy) -diphenylsilane
Figure 00590001

Das unter b) erhaltene Rohprodukt wurde in 300 ml Benzol gelöst. Man addierte 80 ml Ethylenglycol und 2,5 g p-Toluolsulfonsäure und kochte 5 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch dann die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 28 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.95 (6H), 1.05 (9H), 3.51 (2H), 3.80–3.93 (2H), 4.82 (1H), 7.32–7.48 (6H), 7.65-7.73 (4H).The crude product obtained under b) was dissolved in 300 ml of benzene. 80 ml of ethylene glycol and 2.5 g of p-toluenesulfonic acid were added and the mixture was refluxed for 5 hours on a water separator. Thereafter, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. It was extracted with ethyl acetate, then the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. This gave 28 g of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.95 (6H), 1:05 (9H), 3.51, (2H), 3.80-3.93 (2H), 4.82 (1H), 7:32 to 7:48 (6H), 7.65- 7.73 (4H).

d) 2-[1,3]Dioxolan-2-yl-2-methyl-propan-1-ol

Figure 00590002
d) 2- [1,3] dioxolan-2-yl-2-methyl-propan-1-ol
Figure 00590002

Das unter c) erhaltene Produkt (28 g) wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Man addierte Tetrabutylammoniumfluorid und ließ bei 40°C 2,5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte 15 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 8,88 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.94 (6H), 2.56 (1H), 3.47 (2H), 3.83–4.00 (4H), 4.11 (1H).The product obtained under c) (28 g) was dissolved in tetrahydrofuran. Tetrabutylammonium fluoride was added and allowed to stir at 40 ° C for 2.5 hours. Thereafter, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. The mixture was stirred for 15 minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. This gave 8.88 g of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.94 (6H), 2:56 (1H), 3:47 (2H), 3.83-4.00 (4H), 4.11 (1H).

e) 2-[1,3]Dioxolan-2-yl-2-methyl-propionaldehyd

Figure 00590003
e) 2- [1,3] dioxolan-2-yl-2-methyl-propionaldehyde
Figure 00590003

Das unter d) erhaltene Produkt (8,88 g) wurde in Analogie zu dem unter b) beschriebenen Verfahren mit Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, Dimethylsulfoxid, Triethylamin in Dichlormethan oxidiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 6,2 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.11 (6H), 3.85–4.00 (4H), 4.83 (1H), 9.65 (1H).The product obtained under d) (8.88 g) was oxidized in analogy to the method described under b) with sulfur trioxide-pyridine complex, dimethyl sulfoxide, triethylamine in dichloromethane. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. This gave 6.2 g of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.11 (6H), 3.85-4.00 (4H), 4.83 (1H), 9.65 (1H).

f) 4-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methylpent-2-ensäure ethylester

Figure 00600001
f) 4- [1,3] dioxolan-2-yl-4-methylpent-2-enoic acid ethyl ester
Figure 00600001

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (2,58 g) in 30 ml Dimethoxyethan wurde bei 0°C langsam eine Lösung von 12,91 ml 2-(Diethoxyphosphoryl)-essigsaeure-ethylester in 40 ml Dimethoxyethan addiert. Man ließ 1 Stunde bei 0°C nachrühren und addierte dann eine Lösung von 6,2 g der unter e) beschriebenen Substanz in 40 ml Dimethoxyethan. Danach ließ man auf 23°C kommen und rührte bei dieser Temperatur 2,5 Stunden nach. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ weitere 15 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 8,67 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.09 (6H), 1.28 (3H), 3.80–3.97 (4H), 4.18 (2H), 4.63 (1H), 5.84 (1H), 7.00 (1H).To a suspension of sodium hydride (2.58 g) in 30 ml of dimethoxyethane was added slowly at 0 ° C a solution of 12.91 ml of 2- (diethoxyphosphoryl) acetic acid ethyl ester in 40 ml of dimethoxyethane. The mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C and then added a solution of 6.2 g of the substance described under e) in 40 ml of dimethoxyethane. Then allowed to come to 23 ° C and stirred at this temperature for 2.5 hours. Subsequently, the reaction mixture was poured onto saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture was stirred for a further 15 minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. 8.67 g of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:09 (6H), 1.28 (3H), 3.80-3.97 (4H), 4.18 (2H), 4.63 (1H), 5.84 (1H), 7.00 (1H) ,

g) 4-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-pentansäure ethylester

Figure 00600002
g) 4- [1,3] dioxolan-2-yl-4-methyl-pentanoic acid ethyl ester
Figure 00600002

Eine Lösung der unter f) beschriebenen Substanz (8,67 g) in 100 ml eines 1:1 Gemisches aus Ethanol und Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von Palladium-Kohle unter Normaldruck hydriert. Nach Absaugen und Einengen wurden 8,25 g des Rohprodukts erhalten, welches ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.A Solution of the substance described under f) (8.67 g) in 100 ml of a 1: 1 mixture of ethanol and tetrahydrofuran hydrogenated under normal pressure in the presence of palladium-carbon. To Filtration with suction and concentration gave 8.25 g of the crude product which was used without further purification in the next stage.

h) 4-[1,3]Dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methylpentansäure ethylester

Figure 00600003
h) Ethyl 4- [1,3] dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methylpentanoate
Figure 00600003

Zu einer Lösung von 2 g der unter g) hergestellten Verbindung in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden bei –70°C 26,15 ml einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol addiert. Man ließ 30 Minuten bei –70°C nachrühen und addierte dann langsam eine Lösung von 3,4 g 2-Phenylsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend ließ man eine Stunde bei –70°C nachrühren und goss danach auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung. Man ließ weitere 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Mischung aus Diisopropylether und Hexan ausgerührt. Anschließend saugte man ab, verwarf das Kristallisat und engte die Mutterlauge im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 1,92 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (3H), 1.03 (3H), 1.29 (3H), 1.65–1.85 (2H), 3.44 (1H), 3.81–4.02 (4H), 4.20 (2H), 4.32 (1H), 4.61 (1H).To a solution of 2 g of the compound prepared under g) in 20 ml of absolute tetrahydrofuran were added at -70 ° C 26.15 ml of a 0.5 molar solution of potassium hexamethyldisilazide in toluene. After 30 minutes at -70 ° C nachrühen and then slowly added a solution of 3.4 g of 2-phenylsulfonyl-3-phenyl-oxaziridine in 35 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture was then left to stir for one hour at -70 ° C and then poured onto saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture was stirred for a further 30 minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The resulting crude product was stirred with a mixture of diisopropyl ether and hexane. It was then sucked off, discarded the crystals and concentrated the mother liquor in a vacuum. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. This gave 1.92 g of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.00 (3H), 1:03 (3H), 1.29 (3H), 1.65-1.85 (2H), 3:44 (1H), 3.81-4.02 (4H), 4.20 ( 2H), 4.32 (1H), 4.61 (1H).

i) 4-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxo-pentansäure ethylester

Figure 00610001
i) 4- [1,3] dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxo-pentanoic acid ethyl ester
Figure 00610001

Zu einer Lösung von 8 g der unter h) beschriebenen Verbindung in 100 ml Dichlormethan wurden 100 ml einer 0,35 molaren Lösung von 1,1-Dihydro-1,1,1-triacetoxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-on (Dess-Martin Periodan) in Dichlormethan addiert. Man ließ 14 Stunden bei 23°C nachrühren. Anschließend verdünnte man mit 500 ml Methyltertbutylether und goss dann auf 1 l einer wässrigen Lösung von 34 g Natriumhydrogencarbonat und 100 g Natriumthiosulfat. Man ließ 30 Minuten nachrühren, trennte dann die Phasen und extrahierte die wässrige Phase mit Methyltertbutylether. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (7,7 g) wurde ohne weitere Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.To a solution of 8 g of the compound described under h) in 100 ml of dichloromethane was added 100 ml of a 0.35 molar solution of 1,1-dihydro-1,1,1-triacetoxy-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (Dess-Martin Periodan) in dichloromethane. One left 14 hours stir at 23 ° C. Then diluted with 500 ml of methyl tert-butyl ether and then poured into 1 liter of one aqueous solution of 34 g of sodium bicarbonate and 100 g of sodium thiosulfate. It was allowed to stir for 30 minutes, then separated the phases and extracted the aqueous phase with methyl tert-butyl ether. The combined organic phases were with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution washed and dried over sodium sulfate. The obtained Crude product (7.7 g) was added to the next step without further purification used.

j) 4-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxo-pentansäure

Figure 00610002
j) 4- [1,3] dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxo-pentanoic acid
Figure 00610002

Zu einer Lösung der unter i) beschriebenen Verbindung (7,7 g) in 230 ml Ethanol wurde eine Lösung von 13,5 g Natriumhydroxid in 115 ml Wasser addiert. Man ließ 14 Stunden bei 23°C nachrühren, verdünnte dann mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 2 normaler Salzsäure angesäuert (pH-Wert 4). Danach extrahierte man mit Ethylacetat und wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Man trocknete dann über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (4,05 g) wurde ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.To a solution of the compound described under i) (7,7 g) in 230 ml of ethanol was added a solution of 13.5 g of sodium hydroxide in 115 ml of water. It was left for 14 hours at 23 ° C stir, then dilute with water and extracted with ethyl acetate. Subsequently, the aqueous Phase acidified with 2 normal hydrochloric acid (pH 4). Thereafter, extracted with ethyl acetate and washed the organic Phase with saturated aqueous sodium chloride solution. It was then dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo one. The resulting crude product (4.05 g) was added without purification to the Next level used.

k) 6-(4-[1‚3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00620001
k) 6- (4- [1,3] dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00620001

4,05 g der unter j) beschriebenen Carbonsäure wurden in 100 ml N,N-Dimetylacetamid gelöst. Man addierte bei –10°C 1,53 ml Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei –10°C nachrühren. Anschließend wurden 4,59 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on portionsweise addiert. Danach wurde 3 Stunden nachgerührt (–10°C nach 0°C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 2,52 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.12 (6H), 2.59 (3H), 2.92 (2H), 3.75–3.90 (4H), 4.59 (1H), 7.88 (1H), 8.30 (1H), 8.38 (1H), 9.15 (1H).4.05 g of the carboxylic acid described under j) were dissolved in 100 ml of N, N-dimethylacetamide. 1.53 ml of thionyl chloride were added at -10 ° C. and the mixture was stirred at -10 ° C. for an hour. Subsequently, 4.59 g of 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one were added in portions. The mixture was then stirred for 3 hours (-10 ° C to 0 ° C). Subsequently, the reaction mixture was poured onto ice-water. It was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 2.52 g of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.12 (6H), 2:59 (3H), 2.92 (2H), 3.75-3.90 (4H), 4:59 (1H), 7.88 (1H), 8.30 (1H) , 8.38 (1H), 9.15 (1H).

Beispiel 7:Example 7:

rac-6-[4,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy-2-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00620002
rac-6- [4,4-dimethyl-2,5-dihydroxy-2-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00620002

a) rac-6-[4-[1,3]Dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methyl-2-phenylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00620003
a) rac-6- [4- [1,3] dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methyl-2-phenylvaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00620003

6-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (500 mg) wurde mit Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 317 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.95 (3H), 1.08 (3H), 2.25 (1H), 2.56 (3H), 2.71 (1H), 3.92–4.15 (4H), 4.50 (1H), 6.70 (1H), 7.28 (1H), 7.36 (2H), 7.68 (1H), 7.73 (2H), 8.28 (2H), 9.54 (1H).6- (4- [1,3] dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (500 mg) was treated with phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran in analogy to Example 5 implemented. After column chromatography, 317 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.95 (3H), 1.08 (3H), 2.25 (1H), 2:56 (3H), 2.71 (1H), 3.92-4.15 (4H), and 4.50 (1H) , 6.70 (1H), 7.28 (1H), 7.36 (2H), 7.68 (1H), 7.73 (2H), 8.28 (2H), 9.54 (1H).

b) rac-6-[4,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy-2-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onb) rac-6- [4,4-dimethyl-2,5-dihydroxy-2-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Das unter 7a) erhaltene Produkt (317 mg) wurde in 10 ml Aceton gelöst. Man addierte 1 ml 2 normale Salzsäure und ließ das Reaktionsgemisch 14 h unter Ruckfluß kochen. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 5 ml Dimethoxyethan gelöst. Es wurde auf 0°C gekühlt. Dann addierte man 22 mg Natriumborhydrid. Anschließend wurden langsam 250 μl Methanol addiert. Man ließ 1,5 Stunden bei 0°C nachrühren und goss danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phase wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 78 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.79 (3H), 1.04 (3H), 2.20 (1H), 2.53 (3H), 2.70 (1H), 3.50 (2H), 7.26 (1H), 7.35 (2H), 7.68 (1H), 7.77 (2H), 8.23 (1H), 8.30 (1H), 9.60 (1H).The product obtained under 7a) (317 mg) was dissolved in 10 ml of acetone. 1 ml of 2N hydrochloric acid was added and the reaction mixture was refluxed for 14 h. It was then poured onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was dissolved in 5 ml of dimethoxyethane. It was cooled to 0 ° C. Then, 22 mg of sodium borohydride was added. Subsequently, 250 μl of methanol were added slowly. The mixture was stirred for 1.5 hours at 0 ° C and then poured the reaction mixture to saturated aqueous ammonium chloride solution. Then it was extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with saturated aqueous brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by column chromatography on silica gel. 78 mg of pro were obtained domestic product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.79 (3H), 1:04 (3H), 2.20 (1H), 2:53 (3H), 2.70 (1H), 3:50 (2H), 7.26 (1H), 7:35 (2H), 7.68 (1H), 7.77 (2H), 8.23 (1H), 8.30 (1H), 9.60 (1H).

Beispiel 8:Example 8:

rac-6-[4,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00630001
rac-6- [4,4-dimethyl-2,5-dihydroxy-2- (phenylmethyl) pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00630001

a) rac-6-[2-Benzyl-4-[1,3]dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00630002
a) rac-6- [2-benzyl-4- [1,3] dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methyl-valeroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00630002

6-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (500 mg) wurde mit Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 6 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 390 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.99 (3H), 1.04 (3H), 2.08 (1H), 2.38 (1H), 2.56 (3H), 2.82 (1H), 3.04 (1H), 3.75–3.95 (4H), 4.46 (1H), 6.14 (1H), 7.12–7.25 (5H), 7.50 (1H), 8.09 (1H), 8.24 (1H), 9.10 (1H).6- (4- [1,3] dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (500 mg) was treated with benzylmagnesium chloride in tetrahydrofuran analogously to Example 6 implemented. After column chromatography, 390 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.99 (3H), 1:04 (3H), 2:08 (1H), 2:38 (1H), 2:56 (3H), 2.82 (1H), 3:04 (1H), 3.75 -3.95 (4H), 4.46 (1H), 6.14 (1H), 7.12-7.25 (5H), 7.50 (1H), 8.09 (1H), 8.24 (1H), 9.10 (1H).

b) rac-6-[4,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-onb) rac-6- [4,4-dimethyl-2,5-dihydroxy-2- (phenylmethyl) pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

Die unter 8a) beschriebene Verbindung wurde analog zu dem unter 7) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie an Kieselgel 58 mg Produkt
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.99 (6H), 1.81 (1H), 2.50–2.58 (4H), 2.86 (1H), 3.11 (1H), 3.40–3.50 (2H), 7.10–7.25 (5H), 7.48 (1H), 8.02 (1H), 8.20 (1H), 9.01 (1H).The compound described under 8a) was reacted analogously to the process described under 7). After column chromatography on silica gel, 58 mg of product were obtained
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.99 (6H), 1.81 (1H), 2:50 to 2:58 (4H), 2.86 (1H), 3.11 (1H), 3:40 to 3:50 (2H), 7.10- 7.25 (5H), 7.48 (1H), 8.02 (1H), 8.20 (1H), 9.01 (1H).

Herstellung von 6-(3-cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Beispiele 9, 10, 11 und 12:Preparation of 6- (3-cyclohexyl-2-oxopropanoylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one as starting material for the preparation of the examples 9, 10, 11 and 12:

l) 2-Hydroxy-3-cyclohexylpropansäure ethylester

Figure 00640001
l) 2-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid ethyl ester
Figure 00640001

Zu einer Lösung von Ethyl-3-cyclohexylpropionat (0,4 g) in Tetrahydrofuran (7 mL) wurde eine Lösung Kaliumhexamethyldisilizan (5,6 mL, 0,5 M in Toluol) bei –70°C addiert. Man ließ 30 Minuten bei –70°C nachrühren und addierte dann eine Lösung von 3-Phenyl-2-phenylsulfonyloxaziridin (0,5 g) in Tetrahydrofuran (8 mL). Man ließ eine Stunde bei –70°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man rührte weitere 30 Minuten nach und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,3 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.89–1.01 (2H), 1.10–1.25 (2H), 1.30 (3H), 1.48–1.73 (8H), 1.84 (1H), 4.20–4.26 (3H).To a solution of ethyl 3-cyclohexylpropionate (0.4 g) in tetrahydrofuran (7 mL) was added a solution of potassium hexamethyldisilizane (5.6 mL, 0.5 M in toluene) at -70 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at -70 ° C and then added a solution of 3-phenyl-2-phenylsulfonyloxaziridin (0.5 g) in tetrahydrofuran (8 mL). The mixture was stirred for an hour at -70 ° C. Thereafter, the reaction mixture was poured onto a saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture was stirred for another 30 minutes and separated the phases. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on silica gel. 0.3 g of product was obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.89-1.01 (2H), 1:10 to 1:25 (2H), 1.30 (3H), 1.48-1.73 (8H), 1.84 (1H), 4:20 to 4:26 (3H ).

m) 2-Oxo-3-cyclohexylpropansäure-ethylester

Figure 00640002
m) 2-oxo-3-cyclohexylpropanoic acid ethyl ester
Figure 00640002

Das unter l) erhaltene Produkt (0,3 g) wurde in Analogie zu dem unter i) beschriebenen Verfahren oxidiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,22 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.98 (2H), 1.10–1.29 (2H), 1.36 (3H), 1.58–1.71 (6H), 1.89 (1H), 2.70 (2H), 4.31 (2H).The product obtained under I) (0.3 g) was oxidized in analogy to the method described under i). The resulting crude product was chromatographed on silica gel. 0.22 g of product was obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.98 (2H), 1:10 to 1:29 (2H), 1:36 (3H), 1.58-1.71 (6H), 1.89 (1H), 2.70 (2H), 4.31 ( 2H).

n) 2-Oxo-3-cyclohexylpropansäure

Figure 00650001
n) 2-oxo-3-cyclohexylpropanoic acid
Figure 00650001

Das unter m) erhaltene Produkt (1 g) wurde in Analogie zu dem unter j) beschriebenen Verfahren hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt (0,8 g) wurde ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.The under m) product (1 g) was in analogy to that under j). The crude product obtained (0.8 g) was used without purification in the next stage.

o) 6-(3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00650002
o) 6- (3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00650002

Das unter n) erhaltene Rohprodukt wurde in Analogie zu dem unter k) beschriebenen Verfahren hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 1,3 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.04–1.34 (4H), 1.58–1.77 (6H), 1.92–2.02 (1H), 2.61 (3H), 2.91 (2H), 4.31 (2H), 7.86 (1H), 8.34 (1H), 8.39 (1H), 9.17 (1H).The crude product obtained under n) was prepared analogously to the process described under k). The resulting crude product was chromatographed on silica gel. This gave 1.3 g of product.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:04 to 1:34 (4H), 1.58-1.77 (6H), 1.92-2.02 (1H), 2.61 (3H), 2.91 (2H), 4.31 (2H), 7.86 (1H), 8.34 (1H), 8.39 (1H), 9.17 (1H).

Beispiel 9:Example 9:

rac-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00650003
rac-6- [3-cyclohexyl-2-hydroxy-2- (phenylmethyl) propanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00650003

6-(3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (150 mg) wurde mit Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 6 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 62 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.97–1.26 (4H), 1.46–1.69 (7H), 1.77 (1H), 2.10 (1H), 2.24 (1H), 2.59 (3H), 2.91 (1H), 3.35 (1H), 7.18–7.31 (5H), 7.60 (1H), 8.23 (1H), 8.29 (1H), 8.85 (1H).6- (3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (150 mg) was reacted with benzylmagnesium chloride in tetrahydrofuran in analogy to Example 6. After column chromatography, 62 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.97-1.26 (4H), 1.46-1.69 (7H), 1.77 (1H), 2.10 (1H), 2.24 (1H), 2:59 (3H), 2.91 ( 1H), 3.35 (1H), 7.18-7.31 (5H), 7.60 (1H), 8.23 (1H), 8.29 (1H), 8.85 (1H).

Beispiel 9a und 9b:Example 9a and 9b:

(+)-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 9a und (–)-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 9b

Figure 00660001
(+) - 6- [3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2- (phenylmethyl) propanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 9a and (-) - 6- [3-cyclohexyl-2 -hydroxy-2- (phenylmethyl) propanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 9b
Figure 00660001

Das unter Beispiel 9 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250×10 mm) in die Enantiomeren 9a und 9b getrennt.
9a: [α]D 20: +118.0° (CHCl3, 9,5 mg/1 ml; λ = 589 nM)
9b: [a]D 20: –112.8° (CHCl3, 9,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)The racemic mixture obtained in Example 9 was separated into the enantiomers 9a and 9b by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm).
9a: [α] D 20 : + 118.0 ° (CHCl 3 , 9.5 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
9b: [a] D 20 : -112.8 ° (CHCl 3 , 9.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 10:Example 10:

rac-6-(3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylpropanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00660002
rac-6- (3-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylpropanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00660002

6-(3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (150 mg) wurde mit Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 76 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.01–1.22 (4H), 1.50–1.76 (7H), 2.11 (1H), 2.42 (1H), 2.55 (3H), 2.80 (1H), 7.29–7.42 (3H), 7.65–7.70 (3H), 8.29 (1H), 8.32 (1H), 9.19 (1H).6- (3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (150 mg) was reacted with phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran in analogy to Example 5. After column chromatography, 76 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:01 to 1:22 (4H), 1.50-1.76 (7H), 2.11, (1 H), 2:42 (1H), 2:55 (3H), 2.80 (1H), 7.29- 7.42 (3H), 7.65-7.70 (3H), 8.29 (1H), 8.32 (1H), 9.19 (1H).

Beispiel 11:Example 11:

rac-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylethinyl)propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00670001
rac-6- [3-cyclohexyl-2-hydroxy-2- (phenylethynyl) propanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00670001

6-(3-cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (150 mg) wurde mit Phenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 120 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.06–1.33 (5H), 1.67–1.99 (6H), 2.04 (1H), 2.13 (1H), 2.59 (3H), 3.23 (1H), 7.29–7.37 (3H), 7.45 (2H), 7.73 (1H), 8.35 (1H), 8.40 (1H), 9.09 (1H).6- (3-cyclohexyl-2-oxopropanoylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (150 mg) was reacted with phenylethine and n-butyllithium in tetrahydrofuran in analogy to Example 2. After column chromatography, 120 mg of product were obtained.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:06 to 1:33 (5H), 1.67-1.99 (6H), 2:04 (1H), 2.13 (1H), 2:59 (3H), 3.23 (1H), 7.29- 7.37 (3H), 7.45 (2H), 7.73 (1H), 8.35 (1H), 8.40 (1H), 9.09 (1H).

Beispiel 11a und 11b:Example 11a and 11b:

(+)-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylethinyl)propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 11a und (–)-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylethinyl)propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 11b

Figure 00670002
(+) - 6- [3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2- (phenylethynyl) propanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 11a and (-) - 6- [3-cyclohexyl-2 -hydroxy-2- (phenylethynyl) propanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 11b
Figure 00670002

Das unter Beispiel 11 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250×10 mm) in die Enantiomeren 11a und 11b getrennt.
11a: [α]D 20: +20.1° (CHCl3, 9,8 mg/1 ml; λ = 589 nM)
11b: [α]D 20: –21.4° (CHCl3, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM) The racemic mixture obtained in Example 11 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm) into the enantiomers 11a and 11b.
11a: [α] D 20 : + 20.1 ° (CHCl 3 , 9.8 mg / 1 ml, λ = 589 nM)
11b: [α] D 20 : -21.4 ° (CHCl 3 , 10.2 mg / 1 ml, λ = 589 nM)

Beispiel 12:Example 12:

rac-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-((4-methylphenyl)ethinyl)propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

Figure 00680001
rac-6- [3-cyclohexyl-2-hydroxy-2 - ((4-methylphenyl) ethynyl) propanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
Figure 00680001

6-(3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (150 mg) wurde mit 4-Methylphenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 170 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.05–1.33 (5H), 1.67–1.98 (7H), 2.12 (1H), 2.35 (3H), 2.59 (3H), 3.24 (1H), 7.13 (2H), 7.34 (2H), 7.73 (1H), 8.35 (1H), 8.39 (1H), 9.09 (1H).6- (3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (150 mg) was reacted with 4-methylphenylethyne and n-butyllithium in tetrahydrofuran in analogy to Example 2. 170 mg of product were obtained after column chromatography.
1 H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:05 to 1:33 (5H), 1.67-1.98 (7H), 2.12 (1H), 2:35 (3H), 2:59 (3H), 3.24 (1H), 7.13 ( 2H), 7.34 (2H), 7.73 (1H), 8.35 (1H), 8.39 (1H), 9.09 (1H).

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Claims (27)

Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure 00690001
worin A ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Z substituierter C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C3-C10-Cycloalkyl- oder 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest ist oder aber direkt für Z steht, wobei Z folgende Bedeutung besitzt: Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb, -NRcRd, -PO3(Rb)2, -NReCORb, -NReCSRb, -NReS(O)Rb, -NReS(O)2Rb, -NReCONRcRd, -NReCOORb, -NReC(NH)NRcRd, -NReCSNRcRd, -NReS(O)NRcRd, -NReS(O)2NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -SO2ORb, -CSNRcRd, -CRb(OH)-Rb oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C3-C10-Cycloalkyl- oder 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest bedeutet und M ein C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -CORb, CO2Rb, -O-Rb, oder -NRcRd ist, wobei Rb ein Wasserstoff oder ein C1-C6-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C6-C12-Aryl- oder ein teilweise oder vollständig fluorierter C1-C3-Fluoralkylrest und Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C6-C12-Arylrest, eine Gruppe C(O)Rb mit der weiter oben angegebenen Bedeutung für Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei, wenn Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie weiterhin Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet und R1 und R2 unabhängig voneinander eine unverzweigte oder verzweigte C1-C5-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bilden, wobei, wenn A ein Wasserstoff ist, R1 und R2 nicht gleichzeitig ein Methylrest sein können, R3 ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituierter C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituierter, mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 3-12-gliedriger Heteroarylrest bedeutet, und K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O- Rb -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb, -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C3-C10-Cycloalkyl-, 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit L substituierter C6-C12-Aryl- oder 3-12-gliedriger Heteroarylrest ist, mit der für M unter A angegebenen Bedeutung und L C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6-Fluoralkyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6-Fluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-akoxy, ein mono- oder bicyclischer (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, ein mono- oder bicyclischer 3-12-gliedriger (CH2)p-Heterocycloalkylrest, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, ein mono- oder bicyclischer (CH2)p-C6-C12-Arylrest, ein mono- oder bicyclischer 3-12-gliedriger (CH2)p-Heteroarylrest, oder -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2- ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und wobei n 1 oder 2 und p eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie X ein Sauerstoff- oder zwei Wasserstoffatome Y für (CH2)m, -C≡C- oder -CH=CH- mit m = 0 oder 1 steht, und R4 ein unsubstituierter oder gegebenenfalls mit 1 bis 3 der unter L genannten Reste substituierter aromatischer oder heteroaromatischer 3 bis 12-gliedriger Mono- oder Bicyclus, oder für eine der folgenden unter B oder C genannten Gruppen steht: B: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
Figure 00720001
C: 6-Ring/5-Ring-Systeme:
Figure 00720002
wobei R5 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C4 Fluoralkyl, R6a und R6b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C4-Fluoralkyl sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.Compounds of the general formula I
Figure 00690001
wherein A is a hydrogen, optionally mono- or polysubstituted by identical or different Z-substituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl or optionally one or more times is C 3 -C 10 -cycloalkyl- or 3-12-membered heterocycloalkyl radical which is monosubstituted or differently substituted by M, or is directly Z, where Z has the following meaning: cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -SR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -OC (O) -NR c R d , -C = NOR b , -NR c R d , -PO 3 (R b ) 2 , -NR e COR b , -NR e CSR b , -NR e S (O) R b , -NR e S (O) 2 R b , -NR e CONR c R d, -NR e COOR b, -NR e C (NH) NR c R d, -NR e CSNR c R d, -NR e S (O) NR c R d, -NR e S (O ) 2 NR c R d , -S (O) R b , -S (O) NR c R d , -S (O) 2 R b , -SO 2 OR b , -CSNR c R d , -CR b ( OH) -R b or an optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl or 3-12-membered heterocycloalkyl radical and M is a C 1 -C 6 -alkyl or a group -COR b , CO 2 R b , -OR b , or -NR c R d , wherein R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl -, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl or a partially or fully fluorinated C 1 -C 3 fluoroalkyl radical and R c and R d are independently Is hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl radical, a group C ( O) R b have the meaning given above for R b or a hydroxy group, where, when R c is a hydroxy group, R d is only one hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl and vice versa and furthermore R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl and R 1 and R 2 independently of one another are an unbranched or branched C 1 -C 5 -alkyl group or geme insam with the carbon atom of the chain form a ring with a total of 3-7 members, where, when A is a hydrogen, R 1 and R 2 can not simultaneously be a methyl radical, R 3 is a hydrogen or an optionally one or more times, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more than K may be identical or different optionally mono- or polysubstituted by identical or different L, mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 3-12-membered heteroaryl radical, and K is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -O- R b -SR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -OC (O) -NR c R d , -C = NOR b , -NR c R d or an optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl radical or an optionally mono- or polysubstituted with L-substituted C 6 -C 12- aryl or 3-12-membered heteroaryl is t, with the meaning given for M under A and L is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, a partially or fully fluorinated C 1 -C 6 fluoroalkyl, a partial or completely fluorinated C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -acoxy, a mono- or bicyclic (CH 2 ) p -C 3 -C 10 -cycloalkyl, a mono- or bicyclic 3-12-membered (CH 2 ) p -Heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , a mono- or bicyclic (CH 2 ) p -C 6 -C 12 aryl radical, a mono- or bicyclic 3-12-membered (CH 2 ) p -heteroaryl radical, or - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O ) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R b , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O - (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 - and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms with where n is 1 or 2 and p is a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, as well as X is an oxygen or two hydrogen atoms Y is (CH 2 ) m , -C≡C- or -CH = CH- with m = 0 or 1, and R 4 is an unsubstituted or optionally with 1 to 3 of the radicals mentioned under L. substituted aromatic or heteroaromatic 3 to 12-membered mono- or bicyclic, or stands for one of the following mentioned under B or C groups: B: 6-ring / 6-ring systems:
Figure 00720001
C: 6-ring / 5-ring systems:
Figure 00720002
wherein R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or a partially or fully fluorinated C 1 -C 4 fluoroalkyl, R 6a and R 6b are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or a partially or fully fluorinated C 1 -C 4 -fluoroalkyl or together with the ring carbon atom form a 3- to 6-membered ring, as well as their pharmaceutically acceptable salts. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A ein gleich oder verschieden mit Z substituierter C1-C8-Alkyl- oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C3-C10-Cycloalkylrest ist und Z und M die unter Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.Compounds according to claim 1, in which A is a C 1 -C 8 -alkyl which is identical or different with Z and C 3 -C 10 -cycloalkyl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M, and Z and M are those mentioned below Claim 1 have given meanings. Verbindungen nach Anspruch 2, worin A ein C1-C8-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist, während R1 und R2 gleichzeitig ein Methyl bedeutenCompounds according to claim 2, wherein A is a C 1 -C 8 -alkyl or C 3 -C 10 -cycloalkyl, while R 1 and R 2 simultaneously represent a methyl Verbindungen nach Anspruch 1, worin A ein Wasserstoff ist und R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring aus 3–7 Kohlenstoffatom bildenCompounds according to claim 1, wherein A is hydrogen and R 1 and R 2 together with the carbon atom of the chain form a ring of 3-7 carbon atoms Verbindungen nach Anspruch 4, worin R1 und R2 gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden.Compounds according to claim 4, wherein R 1 and R 2 together form a cyclopentyl or cyclohexyl ring. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 ein C1-C8-Alkyl, ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder ein 3-12-gliedriger Heteroarylrest bedeutet unter der Voraussetzung, dass Y für -C≡C- oder -CH=CH- steht.Compounds according to claim 1, wherein R 3 represents a C 1 -C 8 -alkyl, a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or a 3-12-membered heteroaryl radical, with the proviso that Y represents -C≡C - or -CH = CH- stands. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 ein mono- oder bicyclischer C8-C12-Aryl- oder ein 3-12-gliedriger Heteroarylrest bedeutet unter der Voraussetzung, dass Y für (CH2)m steht.Compounds according to claim 1, wherein R 3 represents a mono- or bicyclic C 8 -C 12 -aryl or a 3-12-membered heteroaryl radical, with the proviso that Y is (CH 2 ) m . Verbindungen nach Anspruch 1, worin R4 ein 1- oder 2-fach substituierter mono- oder bicyclischer Aromat oder eine der unter Anspruch 1 für R4 genannten Gruppen B mit Verknüpfung an Position 6 oder C mit Verknüpfung an Position 5 sein kann.Compounds according to claim 1, in which R 4 may be a 1- or 2-substituted mono- or bicyclic aromatic or one of the groups B mentioned under claim 1 for R 4 linked to position 6 or C linked to position 5. Verbindungen nach Anspruch 8, worin R4 eine der folgenden Bedeutungen hat:
Figure 00740001
Compounds according to claim 8, wherein R 4 has one of the following meanings:
Figure 00740001
 Verbindungen nach Anspruch 1, worin R5 ein Methyl oder Ethyl ist.Compounds according to claim 1, wherein R 5 is a methyl or ethyl. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R6 ein Wasserstoff ist.Compounds according to claim 1, wherein R 6 is a hydrogen. Verbindungen nach Anspruch 1, worin p 0,1 oder 2 ist.Compounds according to claim 1, wherein p is 0.1 or 2 is. Verbindungen nach Anspruch 1, worin L ein C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6-Fluoralkyl, -(CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C5-C12-Aryl, -(CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb mit der unter Anspruch 1 für Rb, Rc, Rd und Re angegebenen Bedeutung ist.Compounds according to Claim 1, in which L is a C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, a partially or completely fluorinated C 1 -C 6 -fluoroalkyl, - (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 5 -C 12 -aryl, - (CH 2 ) p -Heteroaryl, - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R b having the meaning given in claim 1 for R b , R c , R d and R e . Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -NRcRd, -NReCORb, -NReS(O)Rb, -NReS(O)2Rb, -NReCONRcRd, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -CRb(OH)-Rb oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C3-C10-Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl mit der unter Anspruch 1 für Rb, Rc, Rd, Re und M angegebenen Bedeutung ist.Compounds according to claim 1, wherein Z is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -NR c R d , -NR e COR b , -NR e S (O) R b , -NR e S (O) 2 R b , -NR e CONR c R d , -S (O) R b , -S (O) NR c R d , -S (O) 2 R b , -CR b (OH) -R b or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different M substituted C 3 -C 10 cycloalkyl or heterocycloalkyl having the meaning given in claim 1 for R b , R c , R d , R e and M. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, nämlich
Figure 00740002
Figure 00750001
Figure 00760001
Figure 00770001
Figure 00780001
Figure 00790001
Figure 00800001
Figure 00810001
Figure 00820001
Figure 00830001
Figure 00840001
Figure 00850001
Figure 00860001
Figure 00870001
Figure 00880001
Figure 00890001
Figure 00900001
Figure 00910001
Figure 00920001
Figure 00930001
Figure 00940001
Figure 00950001
Figure 00960001
Figure 00970001
Figure 00980001
Figure 00990001
Figure 01000001
Figure 01010001
Figure 01020001
Figure 01030001
Figure 01040001
Figure 01050001
Compounds according to one of claims 1 to 11, namely
Figure 00740002
Figure 00750001
Figure 00760001
Figure 00770001
Figure 00780001
Figure 00790001
Figure 00800001
Figure 00810001
Figure 00820001
Figure 00830001
Figure 00840001
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Figure 00860001
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Figure 01010001
Figure 01020001
Figure 01030001
Figure 01040001
Figure 01050001
 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.Pharmaceutical composition containing at least a compound of the general formula I according to one of the claims 1 to 15 and optionally at least one further active ingredient together with pharmaceutically acceptable auxiliary and / or Excipients. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Aromatasehemmer, Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist.Pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the further active ingredient is a SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), an aromatase inhibitor, antiestrogen or a prostaglandin. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, wobei die weiteren Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan sein können.A pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the further active ingredients are tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8 , 9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17-beta-diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) -tri en-3,17beta-diol, 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl} estra-1,3, 5 (10) -triene-3,17beta-diol, 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) -amino] -pentyl} estra-1,3 , 5 (10) -triene-3,17beta-diol, clomifene, raloxifene, fadrozole, formestane, letrozole, anastrozole or atamestane. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels.Compounds according to one of claims 1 to 15 for the manufacture of a drug. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leinmyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 15 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, Pulmonary myoma of the uterus, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 15 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of hormone-dependent tumors. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Mammakarzinomen.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 15 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of breast cancer. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe des Endometriumskarzinoms.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 15 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of endometrial carcinoma. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Ovarkarzinomen.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 15 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of ovarian carcinomas. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Prostatakarzinomen.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 15 for the manufacture of a medicament for therapy and / or Prophylaxis of prostate cancer. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels für die weibliche Hormonersatztherapie.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 15 for the manufacture of a medicine for female Hormone replacement therapy. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 für die weibliche Fertilitätskontrolle.Use of compounds according to any one of the claims 1 to 15 for female fertility control.
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