CH536296A

CH536296A - Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids

Info

Publication number: CH536296A
Application number: CH1870472A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-04-24
Filing date: 1970-04-24
Publication date: 1973-04-30
Also published as: SU437279A3; AT312827B; CS157121B2; GB1333332A; CH540243A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 3-Cyclopentyläthers des 70c- -Methyl- 3rlG9csl7B¯ trihydroxy A1s3s5(10)¯ östratriens der Formel
EMI1.1

Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirkt sie vor allem östrogen, uterotrop und / oder Blasto cyten-impiantationshemmend. Sie zeigt z.B. eine östrogene Wirkung bei einmaliger oraler Applikation im Vaginalkeratinisiernngstest an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg. Die uterotrope Wirksamkeit kann an der weiblichen Ratte bereits nach einmaliger peroraler Applikation von Dosen von 1 bis 10 mg/kg nachgewiesen werden.

Die Blastacytenimplantationshemmende Eigenschaft lässt sich an normalen Ratten nach Kopulation mit einer einmaligen peroral gegebenen Dosis von 0,1 bis 0,3 mg/kg demonstrieren und die Störung der vaginalen und ovulatorischen Zyklen der weiblichen Ratte mit einmaliger peroraler Applikation von 1 mg/kg beheben. Die neue Verbindung kann somit als östrogenes Mittel und zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

Die neue Verbindung der Formel I wird erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2
bzw. der Formel
EMI1.3
worin entweder R1 eine Oxogruppe und R2 eine a-ständige veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, oder R1 eine S-ständige freie oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom und R2 eine Oxogruppe und R eine B-ständige veresterte Hydroxylgruppe darstellen, reduziert, aus dem Reaktionsgemisch das Umsetzungsprodukt isoliert und falls in der erhaltenen Verbindung in 16- und/oder 17 Stellung veresterte Hydroxygruppen vorhanden sind, diese in an sich bekannter Weise zu freien Hydroxygruppen spaltet.

Die vorgenannte Reduktion erfolgt zweckmässig in an sich bekannter Weise. So kann man eine 16a-Acyl- oxy- 1 7-oxo-Verbindung oder eine 1i,17cc-Epaxy-17F- -acyloxy-verbindung mit einem Bileichtmetallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriuntborhy- drid reduzieren. Man kann diese Reduktion aber auch katalytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators vornehmen. Die 16-Oxo-17,-hydroxy- verbindung, deren Hydroxylgruppe auch verestert sein kann, wird vorzugsweise mit nascierendem Wasserstoff, wie er z.B. durch Natrium in einem Alkohol erzeugt wird, oder auch katalytisch, in Gegenwart z.B. eines Platinkatalysators reduziert.

Gegebenenfalls vorhandene veresterte Hydroxygruppen werden in üblicher Weise zur freien Hydroxygruppe gespalten.

Die Abtrennung der gewünschten Verbindung aus den gegebenenfalls isomere Verbindungen erhaltenden Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie.

Die Spaltung der veresterten Hydroxylgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, in erster Linie basisch oder hydrogenolytisch, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid.

Die Ausgangsstoffe der Formel IIa bzw. IIb lassen sich in an sich bekannter Weise z.B. durch Verätherung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit Cyclopentanol erhalten lassen.

Das neue Verfahrensprodukt kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, insbesondere orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Für die Bildung derselben 'kommen solche Stoffe in Frage. die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz: oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich üblichen Methoden gewonnen.

Die neue Verbindung der Formel I kann auch in der Tiermedizin z.B. in einer der obgenannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusätzen für Tierfutter verwendet werden. Dabei lassen sich z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel anwenden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
2,0 g 3-Cyclopentyloxy-7-methyl-16x,170c-epoxy-173- -acetoxy-9135fl0)-östratrien werden in 100ml Tetrahy drofuran gelöst und zu einer gerührten Suspension von
2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 mg Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch rührt man wei tere 50 Minuten bei ca. 400, kühlt dann ab, setzt trop fenweise 10 ml Essigester in 40 ml Tetrahydrofuran und anschliessend 5 ml Wasser in 30 ml Tetrahydrofuran zu, filtriert das ausgefallene Aluminiumhydroxyd ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein.

Durch Chromatographie des Rohproduktes am Silicagel und anschliessende Kristallisation wird das reine 3-Cyclo pentyloxy - 7&alpha; - methyl-16&alpha;,17ss-dihydroxy-#1,3,5(10)-östra- trien von Smp. 107 - 114 ; [&alpha;]D20 = +47 (in Chloroform) gewonnen.

Der als Ausgangsstoff verwendete Cyclopentyläther wird aus 7a-Methyl-östron durch Verätherung z.B. mit
Cyclopentylbromid, anschliessende Enolacetylierung mittels Acetanhydrid/Pyridin, und Epoxydierung des ge bildeten 3 - Cyclopentyloxy - 7cc - methyl- 17-acetoxy - 5 < '5 > 16-östratetraens mit einer Persäure, z.B. mit m-Chlor- perbenzoesäure in Methylenchlorid, herstellt.

Beispiel 2
Man tropft 1,50 g 3-Cyclopentyloxy-7&alpha;-methyl-16&alpha;- -acetoxy-17-oxo-#1,3,5(10)-östratrien in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran bei ca. 5-10 C zu einer Suspension von 600 mg Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absoluten Tetrahydrofuran, spült mit 50 ml Tetrahydrofuran nach und kocht die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückflusskühler.

Das auf ca. 50 abgekühlte Gemisch wird nacheinander tropfenweise mit 5 ml Essigester in 10 ml Tetrahydrofuran und 4,5 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, von ausgefallenen anorganischen Anteilen abgenutscht und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation des anfallenden amorphen Rohproduktes aus Toluol wird das bei 106- 1120 schmelzende 3-Cyclopentyloxy - 7&alpha; - methyl-16&alpha;,17ss-dihydroxy - #1,3,5(10)-östra- trien erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete Acetoxyketon wird aus 7,oc-Methylöstron durch Verätherung z.B. mit Cyclopentylbromid, anschliessende Enolacetylierung durch Erwärmen einer Pyridinlösung des Cyclopentyläthers mit Acetanhydrid, Epoxydierung des gebildeten A16-Enol- acetats mit m-Chlorperbenzoesäure und milde saure Hydrolyse des Epoxyds gewonnen.

PATENTANSPRUCiI
Verfahren zur Herstellung des östrogen hochwirksamen 3 -Cyclopentyläthers des 7&alpha;-Methyl-3,16&alpha;, 17ss-trihy- droxy-Al 35(l0)-östratriens der Formel
EMI2.1
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2
oder der Formel
EMI2.3
worin entweder R1 eine Oxogruppe und R3 eine oc-stän- dige veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, oder R, eine 0-ständige freie oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom und R5 eine Oxogruppe und R eine ,8-ständige veresterte Hydroxylgruppe darstellen, reduziert,

aus dem Reaktionsgemisch das Umsetzungsprodukt isoliert und falls in der erhaltenen Verbindung veresterte Hydroxygruppen vorhanden sind diese zur freien Hydroxygruppe spaltet.

UbITERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Cyclopentyloxy-7-methyl-160c- -acetoxy- 17-oxo-1,5,5 (10) -östratrien mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Cyclopentyloxy-70Ç-methyl- - 16c ,170c-epoxy- 17ss-acetoxy-#1,3,5(10)-östratrien mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. fenweise 10 ml Essigester in 40 ml Tetrahydrofuran und anschliessend 5 ml Wasser in 30 ml Tetrahydrofuran zu, filtriert das ausgefallene Aluminiumhydroxyd ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Chromatographie des Rohproduktes am Silicagel und anschliessende Kristallisation wird das reine 3-Cyclo pentyloxy - 7α - methyl-16α,17ss-dihydroxy-#1,3,5(10)-östra- trien von Smp. 107 - 114 ; [α]D20 = +47 (in Chloroform) gewonnen.

Der als Ausgangsstoff verwendete Cyclopentyläther wird aus 7a-Methyl-östron durch Verätherung z.B. mit Cyclopentylbromid, anschliessende Enolacetylierung mittels Acetanhydrid/Pyridin, und Epoxydierung des ge bildeten 3 - Cyclopentyloxy - 7cc - methyl- 17-acetoxy - 5 < '5 > 16-östratetraens mit einer Persäure, z.B. mit m-Chlor- perbenzoesäure in Methylenchlorid, herstellt.

Beispiel 2 Man tropft 1,50 g 3-Cyclopentyloxy-7α-methyl-16α- -acetoxy-17-oxo-#1,3,5(10)-östratrien in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran bei ca. 5-10 C zu einer Suspension von 600 mg Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absoluten Tetrahydrofuran, spült mit 50 ml Tetrahydrofuran nach und kocht die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückflusskühler.

Das auf ca. 50 abgekühlte Gemisch wird nacheinander tropfenweise mit 5 ml Essigester in 10 ml Tetrahydrofuran und 4,5 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, von ausgefallenen anorganischen Anteilen abgenutscht und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation des anfallenden amorphen Rohproduktes aus Toluol wird das bei 106- 1120 schmelzende 3-Cyclopentyloxy - 7α - methyl-16α,17ss-dihydroxy - #1,3,5(10)-östra- trien erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete Acetoxyketon wird aus 7,oc-Methylöstron durch Verätherung z.B. mit Cyclopentylbromid, anschliessende Enolacetylierung durch Erwärmen einer Pyridinlösung des Cyclopentyläthers mit Acetanhydrid, Epoxydierung des gebildeten A16-Enol- acetats mit m-Chlorperbenzoesäure und milde saure Hydrolyse des Epoxyds gewonnen.

PATENTANSPRUCiI Verfahren zur Herstellung des östrogen hochwirksamen 3 -Cyclopentyläthers des 7α-Methyl-3,16α, 17ss-trihy- droxy-Al 35(l0)-östratriens der Formel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 oder der Formel EMI2.3 worin entweder R1 eine Oxogruppe und R3 eine oc-stän- dige veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, oder R, eine 0-ständige freie oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom und R5 eine Oxogruppe und R eine ,8-ständige veresterte Hydroxylgruppe darstellen, reduziert,

aus dem Reaktionsgemisch das Umsetzungsprodukt isoliert und falls in der erhaltenen Verbindung veresterte Hydroxygruppen vorhanden sind diese zur freien Hydroxygruppe spaltet.

UbITERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Cyclopentyloxy-7-methyl-160c- -acetoxy- 17-oxo-1,5,5 (10) -östratrien mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Cyclopentyloxy-70Ç-methyl- - 16c ,170c-epoxy- 17ss-acetoxy-#1,3,5(10)-östratrien mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.