CH537916A

CH537916A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Östratriols

Info

Publication number: CH537916A
Application number: CH281373A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-02-27
Filing date: 1969-02-27
Publication date: 1973-06-15
Also published as: BR6914716D0; US3679716A; CH537915A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen 7cc-Methyl-3,16,x,17,ss- -trihydroxy-1,3,(10)-östratriens der Formel
EMI1.1

Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirkt sie vor allem östrogen, antigonadotrop, ovulationshemmend und/oder Blastocytenimplan tafionshemmend.

Die östrogene Wirksamkeit kann z.'B. im bekannten Allen-Doisy-Test an der weiblichen Ratte mit Dosen von 0,003 bis 0,3 mg/kg s.c. und 0,01 bis 3 mg/kg p.o. und im bekannten Bülbring-13urn-Test ebenfalls an der weiblichen Ratte mit Dosen von 0,003 bis 0,3 mg/kg s.c. und 0,003 bis 1 mg/kg p.o. gezeigt werden. Im iParabiosistest an Ratten lässt sich ferner mit Dosen von 0,003 bis 0,03 mg/kg s.c. und O,O1 bis 0,3 mg/kg p.o. die antigonadotrope Wirkung zeigen. An normalen weiblichen Ratten im Zyklus lässt sich mit Dosen von 0,0001 bis 0,003 mg/ kg s.c. und 0,003 bis 0,1 mg/kg p.o. die ovulationshem- mende Wirksamkeit demonstrieren.

Die íBlastocyten-Im- plantations-hemmende Wirksamkeit kann an normalen Ratten nach Kopulation mit Dosen von 0,001 bis 0,003 mg/kg s.c. und 0,01 bis 0,03 mg/kg p.o. gezeigt werden.

Die neue Verbindung kann somit als östrogenes Mittel zur Hemmung der gonadotropen Funktion, der Ovulation, sowie allgemein zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

Die neue Verbindung der Formel I kann erhalten werden, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin tRO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Rt eine U-ständige veresterte Hydroxylgruppe darstellen, reduziert, aus dem Reaktionsgemisch die 1160c,17p-Dihydroxyverbindung isoliert und falls in der erhaltenen Verbindung veresterte oder verätherte Hydroxygruppen vorhanden sind, diese zu freien Hydroxygruppen hydrolysiert.

Die Reduktion erfolgt am besten in an sich bekannter Weise. So kann man einetl6sc,17la-Epaxy-17p-acyloxy- Verbindung mit einem Bileichtmetallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Watriumborhydrid reduzieren. Man kann diese Reduktion aber auch katalytisch, iB. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators vornehmen. IGegebenenfalls vorhandene veresterte oder verätherte Hydroxygruppen werden in üblicher Weise zur freien Hydroxygruppe gespalten.

Eine veresterte Hydroxygruppe in den Ausgangsstoffen ist vorzugsweise eine mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z:B. mit Essigsäure veresterte Hydroxygruppe.

Die Abtrennung der gewünschten Verbindung aus dem gegebenenfalls isomere Verbindungen enthaltenden
Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise, z.B.

durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie erfolgen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise aus bekannten Verbindungen erhalten. So kann man die lG,17;E;poxy-17-acyloxy-Ver- bindung durch Überführen des bekannten 7,x-Methyl- -östrons in dessen 17-Enolacylat und Umsetzen mit einer Persäure gewinnen.

Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten vervzendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Eimulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In dem nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Zu einer Suspension von 2,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 28'5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei ca. 10 150C eine Lösung von 7,14 g 3,170-Diacetoxy-7ia-methyl- -16&alpha;,17&alpha;-oxido-#1,3,5(10)-östratrien in 28'5 ml Tetrahydro furan zu. Nach dem Nachspülen mit l40 ml Tetrahydrofuran kocht man 2 Stunden am Rückflusskübler, versetzt das Reaktionsgemisch bei ca. 100C zuerst mit 30 ml Essigester und anschliessend mit 550 ml 2n Salzsäure und gibt 1 Liter Chloroform zu. Man rührt 10 Minuten bei Zimmertemperatur, trennt die organischen Anteile ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein.

Der Rückstand wird an die 50fache Menge Silicagel adsorbiert und die Säure mit einem 7:3-Gemisch aus To indol und Essigester und dann mit Essigester eluiert. Das Eindampfen des mit IEssigester erhaltenen Eluats gibt das 3,16&alpha;,17ss-Trihydroxy-7&alpha;-methyl-#1,3,0 35^l0)-östratrien, das nash Emlösen aus Methylenchlorid/Methanol/Äther bei 235-236 C schmilzt. [a]D20 = + 550 + 10 (c = 0,912 in Äthanol).

Das verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z.B. wie folgt erhalten: tMan destilliert von einer Lösung aus 30 g 7-Methyl- östron, 300 ml Isopropenylacetat und 19,2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1,3 mi konzentrierter Schwefelsäure bei Normaldruck ca. 100 ml ab. Nach weiterer Zugabe von 300 ml Isopropenylacetat und 19,2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure werden im Laufe von weiteren 3 Stunden bei Normaldruck ca. 400 ml abdestilliert, worauf nach dem Abkühlen auf 50C eine Lösung von 42 ml Pyridin in 300 ml Äther zugegeben wird.

Nach dem Verdünnen mit Eis und Wasser extrahiert man das dunk le Gemisch zweimal mit einem Äther-Methylenchlorid (4: l)-Gemisch, wäscht die organischen Anteile mit Wasser, eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den anfallenden braunen Schaum an der 50fachen Menge Silicagel.

Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester(95:5)-Ciemisch erhält man rohes 3,1 7-Di- acetoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5 (10) l6-östratetraen, das nach einmaligem Emlösen aus Äther/Petroläther bei 110-111 schmilzt. [&alpha;]D20 = +770 + 20 (c = 0,639).

Zu einer Lösung von 3,38 g der erhaltenen Verbindung in 70 ml Methylenchlorid gibt man bei ca. 180C 2,3 g ungefähr 88%iger m-Chlorperbenzoesäure und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Äther, wäscht mit Kaliumjodidlösung, Natriumthiosulfatlösung, Wasser, gesättigter Na triumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, zieht die Waschwasser mit Äther aus und trock net die vereinigten organischen Phasen über Natrium sulfat. tNach dem Eindampfen und Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther erhält man das 3,174-Diacetoxy-71ot -methyl - 16&alpha;,17&alpha;

;-oxido- Al,3,5(l0)- -östratrien vom Schmelzpunkt 156-1570C [&alpha;]D20 = +510 + 2 (c = 0,635).

PATENTANSPRUGH I
Verfahren zur Herstellung eines neuen Östratriols der Formel
EMI2.1
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2
worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R1 eine ;ständige veresterte Hydroxylgruppe darstellen, reduziert, aus dem Reaktionsgemisch die 16&alpha;,- 17ss-Dihydroxy-Verbindung isoliert und falls in der erhaltenen Verbindung veresterte oder verätherte Hydroxygruppen vorhanden sind, diese zu freien Hydroxygrup pen hydrolysiert.

uNERANSRUCH
Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,17ss-Diacetoxy-7&alpha;-methyl-16&alpha;,17&alpha;- -oxido-lklX325(t0)-östratrien mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. le Gemisch zweimal mit einem Äther-Methylenchlorid (4: l)-Gemisch, wäscht die organischen Anteile mit Wasser, eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den anfallenden braunen Schaum an der 50fachen Menge Silicagel.

Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester(95:5)-Ciemisch erhält man rohes 3,1 7-Di- acetoxy-7α-methyl-1,3,5 (10) l6-östratetraen, das nach einmaligem Emlösen aus Äther/Petroläther bei 110-111 schmilzt. [α]D20 = +770 + 20 (c = 0,639).

Zu einer Lösung von 3,38 g der erhaltenen Verbindung in 70 ml Methylenchlorid gibt man bei ca. 180C 2,3 g ungefähr 88%iger m-Chlorperbenzoesäure und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Äther, wäscht mit Kaliumjodidlösung, Natriumthiosulfatlösung, Wasser, gesättigter Na triumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, zieht die Waschwasser mit Äther aus und trock net die vereinigten organischen Phasen über Natrium sulfat. tNach dem Eindampfen und Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther erhält man das 3,174-Diacetoxy-71ot -methyl - 16α,17α

;-oxido- Al,3,5(l0)- -östratrien vom Schmelzpunkt 156-1570C [α]D20 = +510 + 2 (c = 0,635).

PATENTANSPRUGH I Verfahren zur Herstellung eines neuen Östratriols der Formel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R1 eine ;ständige veresterte Hydroxylgruppe darstellen, reduziert, aus dem Reaktionsgemisch die 16α,- 17ss-Dihydroxy-Verbindung isoliert und falls in der erhaltenen Verbindung veresterte oder verätherte Hydroxygruppen vorhanden sind, diese zu freien Hydroxygrup pen hydrolysiert.

uNERANSRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,17ss-Diacetoxy-7α-methyl-16α,17α- -oxido-lklX325(t0)-östratrien mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.