BRPI0619237A2

BRPI0619237A2 - pró-fármacos de substáncias seletivas para erbeta, processos para produção das mesmas e composições farmacêuticas que contêm esses compostos

Info

Publication number: BRPI0619237A2
Application number: BRPI0619237-8A
Authority: BR
Inventors: Olaf Peters; Gudrun Reddersen; Ralf Wyrwa; Alexander Hillisch; Walter Elger; Katja Prelle; Peter Droescher
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2006-11-27
Publication date: 2011-09-20
Also published as: ECSP088482A; ZA200805658B; CR9997A; DE102005057225A1; EP1957514A1; EA200801272A1; CA2630438A1; KR20080072087A; NO20082918L; WO2007062876A1; CN101316856A; JP2009517426A; AU2006319382A1

Abstract

PRó-FáRMACOS DE SUBSTáNCIAS SELETIVAS PARA ERBETA, PROCESSOS PARA PRODUçãO DAS MESMAS E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE CONTêM ESSES COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a pró-fármacos de estratirenos da fórmula geral (I), GrupoZ (I) substituídos com 8<225>, na qual o grupo Z está ligado ao esteróide, a processos para produção dos mesmos, a composições farmacêuticas, que contém esses compostos, bem como ao uso dos mesmos. Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção não se ligam a receptores de <244> e/ou <225>- estrogênio, mas a carboanidrases e inibem as referidas enzimas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRÓ- FÁRMACOS DE SUBSTÂNCIAS SELETIVAS PARA ERBETAj PROCES- SOS PARA PRODUÇÃO DAS MESMAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM ESSES COMPOSTOS".

A invenção refere-se a pró-fármacos de substâncias seletivas pra ERB da fórmula geral (I)

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a um processo para produção das mesmas, composições farmacêuticas que contêm esses compostos e uso das mesmas pra produção de medicamentos.

Os estrogênios desempenham um papel importante no organis- mo dos dois sexos. Estrogênios estão envolvidos no organismo em matura- ção na formação de características sexuais. Os estrogênios controlam nos dois sexos as modificações do organismo durante a maturação sexual, tal como o impulso de crescimento e, subseqüentemente, o final do crescimento ósseo. Em todas as fases da vida, os estrogênios desempenham nos dois sexos um papel central no metabolismo ósseo (1,4). Sua perda leva à redu- ção de substância óssea e acarreta o risco de uma fragilidade mais alta dos ossos.

Na mulher, predominam no organismo os estrogênios separados pelo ovário. Na gravidez, a placenta forma grandes quantidades de estrogê- nio. No homem, os estrogênios formam-se, predominantemente, de modo "periférico", pela aromatização de testosterona ou dos androgênios adrenais em diversos órgãos de importância, tais como o SNC, nos ossos ou no epité- lio intestinal. Essa adaptação permite os efeitos de estrogênio fisiológicos no homem, a níveis de estradiol muito baixos no sangue. Em homens e mulhe- res com um defeito genético da aromatase ou do receptor de estrogênio, o osso é prejudicado maciçamente, no que se refere a crescimento e conser- vação (2).

Enquanto para estrogênios naturais, devido à sua baixa biodis- ponibilidade oral, a aplicação (10) é problemática, estrogênios quimicamente modificados, convencionais, com melhor biodisponibilidade (por exemplo, etinilestradiol) freqüentemente têm a desvantagem de causar um efeito es- trogênico aumentado no fígado (3, 9, 10). Essa estrogeneidade hepática re- fere-se a uma série de funções, tais como proteínas de transporte, metabo- lismo de gorduras, regulação de pressão sangüínea e fatores de coagulação (5, 7, 11, 12, 14). Também a secreção de IGF-I (8), particularmente impor- tante para a conservação de musculatura e ossos, é atingida negativamente por efeitos estrogênicos hepáticos (12, 13, 6).

No documento WO 01/77139 são descritos novos estratrienos substituídos com 8β, sendo que o substituinte 8β pode ser um radical alquila ou alquenila, com até 5 átomos de carbono, linear ou ramificado, opcional- mente, parcialmente ou totalmente halogenado, um radical etinila ou prop-1- inila, que como substâncias ativas farmacêuticas mostram uma afinidade in vitro mais alta em preparações de receptor de estrogênio de próstatas de ratos do que em preparações de receptor de estrogênio de úteros de ratos e in vivo, apresentam um efeito preferencial nos ossos, em comparação com o útero e/ou um efeito acentuado no que se refere à estimulação da expressão de receptor e transportador de rHT2a. Esses compostos podem ser usados, de preferência, pra tratamento de doenças que são causadas por uma defi- ciência de estrogênio.

A desvantagem desses estratrienos substituídos com 8β são sua biodisponibilidade oral deficiente, bem como a instabilidade metabólica.

Do documento WO 01/91797 são conhecidos compostos este- roidais, que são ligados através de um grupo SOaNR1R2 em eritrócitos e ali se enriquecem. A relação de concentração dos compostos entre eritrócitos e plasma perfaz 10-1000:1, de preferência, 3-1000:1, de modo que se pode falar de uma formação de depósito nos eritrócitos. Pela forte ligação dos compostos nos eritrócitos, é evitada a metabolização durante a passagem pelo fígado. Desvantajosamente, apesar de uma metabolização reduzida com as dosagens indicadas, não são dados níveis de substância ativa rele- vantes para a terapia.

É, portanto, tarefa da presente invenção pôr à disposição pró- fármacos de compostos seletivos para ERp, que tornam os compostos sele- tivos para ΕΡβ biodisponíveis oralmente.

Essa tarefa é solucionada por compostos de sulfamoíla de estra- rienos substituídos com 8@ da fórmula geral (I), na qual o grupo Z está liga- do no esteróide a ser liberado

Grupo Z (I)

na qual η é um número 0-4,

R1 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, sendo que R2, R3 e X, X1 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C1-5-alquila, um grupo CpF2p+1, com p=1-3, um grupo OC(O)- R201 COOR20, OR201 C(O)NHR?? ou OC(O)NH-R21,

sendo que R20 e R21 são um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8-cicloalquila, um grupo arila, um grupo C1-4-alquilenarila, um grupo C1-4-alquilen-C3-8- ciclolquila ou C3-8-cicloalquilen-Ci-4-alquila, bem como

R20 pode significar, além disso, um hidrogênio, ou R2 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2,

sendo que R1, R3 e X, X1 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C1-5-alquila, um grupo CpF2p+1, com p=1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21,

sendo que R20 e R21 são um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8-cicloalquila, um grupo arila, um grupo C-M-alquilenarila, um grupo C1-4-alquilen-C38- ciclolquila ou C3-8-cicloalquilen-C1-4-alquila, bem como R20 pode significar, além disso, um hidrogênio, ou R3 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, sendo que R1, R2 e X, X1 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C1-5-alquila, um grupo CpF2p+i, com p=1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21,

sendo que R20 e R21 são um grupo Ci-5-alquila, um grupo C3-8-cicloalquila, um grupo arila, um grupo Ci-4-alquilenarila, um grupo C1.4-alquilen-C3.8- ciclolquila ou C3-8-cicloalquilen-C1-4-alquila, bem como

R20 pode significar, além disso, um hidrogênio, e ESTERÓIDE representa um sistema anelar de ABCD esteroidal da fórmula (A)

<formula>formula see original document page 5</formula>

na qual os radicais R3, R8, R16 e R17 possuem o seguinte significado: R3Ze

R17 um grupo OH, um grupo tri(CrC4-alquil)sililóxi ou um grupo OC(O)-R20 ou

R3 um grupo OH, OMe, um grupo tri(Ci-C4-alquil)sililóxi ou um grupo OC(O)-R20 e

R17 Z,

bem como

R8 um radical alquila, alquenila ou alquinila, com até 3 átomos de carbono, ramificado ou linear, opcionalmente, parcialmente ou totalmente halogenado,

R16 um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um gru- po metila,

sendo que os substituintes R16 e R17 podem encontrar-se, em cada caso, tanto na posição α como também na posição β, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, a presente invenção compreende os novos compos- tos como substâncias ativas farmacêuticas, a produção dos mesmos, sua aplicação terapêutica como formas de administração farmacêuticas, que contêm as novas substâncias.

A invenção refere-se a derivados de estrogênio, que em si mes- mas não podem ligar-se ao receptor de estrogênio e dos quais é liberado no corpo o estrogênio precursor obtido, a processos para produção dos mes- mos e compostos farmacêuticos que contêm esses compostos. Os compos- tos de acordo com a invenção são pró-fármacos, que, após saponificação do grupo éster Z liberam um estrogênio seletivo para ERp (estrogênio precur- sor).

Por efeitos enfraquecidos de modo absoluto ou relativamente forte, através do ERa são evitados efeitos de estrogênio de qualquer terapia de estrogênio clássica sobre o útero, a glândula mamária e o fígado, tais como são típicos pra estrogênios não dissociados. Os compostos de acordo com a invenção possuem atividades estrógenas terapeuticamente favorá- veis, desde que sejam medidas através do ERp, particularmente, no sistema nervoso central, no sistema circulatório e nos ossos.

As substâncias de acordo com a invenção são usadas, de prefe- rência, para terapia oral. Os compostos de acordo com a invenção têm em relação aos seus estrogênios precursores uma biodisponibilidade oral niti- damente mais alta, uma estrogeneidade sistêmica aumentada, mas, em ge- ral, estrogeneidade hepática reduzida. Por essa dissociação de efeitos hor- monais desejáveis e indesejáveis, são possibilitados, simultaneamente, me- dicamentos terapeuticamente mais eficientes e, em comparação com o es- tado da técnica, melhor tolerados.

As substâncias de acordo com a invenção são dissociadas en- zimaticamente ou hidroliticamente no corpo, sendo que não são necessárias sulfatases de esteróide (STS), tal como, por exemplo, para a dissociação de estradiol-3-sulfamato. Desse modo, também pode ser evitada a inibição da sulfatase de esteróide, típica para estrogênio-3-sulfamato e desvantajosa para a obtenção de fortes efeitos estrógenos, que é típica para sulfamatos de estrogênio no homem. Na terapia oral com estrogênios naturais (estra- diol, valerato de estradiol, sulfato de estrona, estrogênios conjugados), mas também com sulfamato de estradiol, predominam no sangue altos níveis de estrona (1G). Diferentemente do que no ciclo, as concentrações de estradiol no sangue são mais baixas do que as de estrona. Isso é desvantajoso por- que estrona é um estrogênio menos eficaz do que estradiol.

Uma vantagem das substâncias de acordo com a invenção, em comparação-com as do estado da técnica, é a liberação vantajosa do res- pectivo estrogênio precursor, portanto, por exemplo, 8p-etilestradiol, 8β- metiletradiol, 8β-νίηϊΙβ5ί^ίοΙ e 8p-difluorvinilestradiol, em vez de derivados de estrona inativos.

Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como componen- te individual em preparações farmacêuticas ou em combinação, particular- mente, com antiestrogênios ou gestagênios. É particularmente preferida a combinação com antiestrogênios seletivos para ERa ou com antiestrogê- nios, que agem de modo perifericamente seletivo, isto é, que não atraves- sam a barreira de sangue cerebral.

As substâncias e os agentes farmacêuticos que as contêm são particularmente apropriados para o tratamento de queixas peri- e pós- menopausais, particularmente, ondas de calor, distúrbios do sono, irritabili- dade, variações de humor, incontinência, atrofia vaginal, depressão causada por deficiência hormonal. As substâncias são igualmente apropriadas para a reposição hormonal e a terapia de males causados por deficiência hormonal na disfunção ovariana, de origem cirúrgica, medicamentosa ou outra. A isso também pertence a prevenção contra a perda de massa óssea em mulheres pós-menopausais e homens andropausais, em mulheres histerectomizadas ou em mulheres que foram tratadas com antagonistas ou agonistas de LH- RH.

Os pró-fármacos de acordo com a invenção do agonistas seleti- vos para ERp podem ser usados sozinhos ou em combinação com anties- trogênios, inibidores de aromatase ou moduladores de receptores de estro- gênio seletivos (SERM), para o tratamento da hiperplasia da próstata, para evitar uma privação de estrogênio ou para reduzir seus efeitos.

Como antiestrogênio é usado, de preferência, 7alfa-[9- [(4,4,5,5,5-pentafluorpentiOsulfinillnonillestra-1,3,5(10)trieno-3,17B-diol (fulvestrant).

Como inibidores de aromatase a ser usados são de interesse os seguintes: anastrozol, atamestano, fadrozol, formestano, letrozol.

Como SERM são de interesse compostos escolhidos do seguit- ne grupo: raloxifeno, tamoxifeno, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluorpentil)sulfinil]pentil}fenil)-6-fenil-8,9-diidro-7H-benzociclohepten-2- ol (WO 00/03979).

Os compostos também são apropriados para aliviar os sintoma da andropausa e menopausa, isto é, para a terapia de reposição hormonal (HRT) masculina e feminina, mais precisamente, tanto para profilaxia como também para tratamento, ainda, para tratamento de queixas associadas à dismenorréia, bem como para tratamento da acne.

As substâncias podem ser usadas, além disso, para profilaxia contra perda de massa óssea e osteoporose, causada por deficiência hor- monal, para prevenção contra doenças cardio-circulatórias, particularmente, doenças dos vãos, tais como aterosclerose, para inibição da proliferação das células de músculos lisos arteriais, para tratamento da hipertensão sangüí- nea pulmonar primária.

As substâncias podem ser usadas, ainda, para tratamento de doenças inflamatórias e doenças do sistema imunológico, particularmente, doenças autoimunes, tal como, por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla, Morbus Crohn, bem como endometriose.

Os compostos podem ser usados, particularmente, depois de terapias que levam à privação de estrogênio, por exemplo, depois do trata- mento com inibidores de aromatase ou antagonistas ou agonistas de GnRH, para tratamento de sintomas artríticos. Além disso, os compostos encontram aplicação para tratamento de distúrbios de fertilidade masculina e doenças da próstata. Os compostos de acordo com a invenção são apropriados para um tratamento de estrogê- nio de carcinoma da próstata.

Os compostos também podem ser usados em combinação com vitamina D3 natural ou com análogos de calcitriol para a formação óssea ou como terapia de apoio para terapias que causam uma perda de massa ós- sea (por exemplo, uma terapia com glicocorticóides, inibidores de aromata- se, agonistas ou antagonistas de GnRH1 quimioterapia).

Finalmente, os compostos da fórmula geral (I) podem ser usados em associação com moduladores de receptores de progesterona, por exem- plo, mesoprogestinas, tal como asoprisnil, mais precisamente, particularmen- te, para uso na terapia de reposição hormonal e para tratamento de distúr- bios ginecológicos.

Os compostos de acordo com a invenção de acordo com a fór- mula geral (I) podem ser usados, além disso, para o tratamento de aloplecia, causada, por exemplo, por quimioterapia.

Um produto terapêutico, que contém um estrogênio, e um anties- trogênio puro, para a aplicação simultânea, seqüencial ou separada para a terapia de estrogênio seletiva de estados peri- ou pós-menopausais, já está descrito no documento EP-A O 346 014.

Por "grupo C1-5-alquila" é entendido, no sentido da presente in- venção, um radical alquila linear ou ramificado, com até 5 átomos de carbo- no, que pode estar substituído, por exemplo, por halogênios, OH, CN. Como exemplos são citados metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc- butila ou n-pentila.

O "grupo C3-8-cicloalquila" citado acima significa, de acordo com a invenção, um grupo mono- ou bicíclico, que pode estAr substituído, por exemplo, por halogênios, tais como flúor, cloro ou bromo, OH, CN, tal como, por exemplo, um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou hi- droxicicloexila.

Pelo termo "grupo arila" é entendido, no sentido do presente pe- dido, um radical de arila substituído ou não substituído, com 6 a 15 átomos de carbono, por exemplo, um grupo fenila, um grupo fenila substituído, tal como um grupo halofenila ou um grupo nitrofenila, ou um grupo naftila.

Pelo termo "C 1-4-alquilenarila" é entendido, no sentido do presen- te pedido, um radical de alquila dissubstituído, que está substituído pelo me- nos com um radical de arila. Os dois radicais apresentam, em conjunto, 7 a 15 átomos de carbono, sendo que o radical de arila pode conter outros subs- tituintes, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio. Exemplos são um grupo benzila ou um grupo halobenzila.

Pelo termo "C1-4-alquilen-C3-8-cicloalquila é entendido, no sentido do presente pedido, um radical de alquila dissubstituído, que está substituído com um radical de C3-8-ciloalquila. Os dois radicais apresentam, em conjun- to, 4 a 12 átomos de carbono, sendo que o radical de cicloalquila pode con- ter outros substituintes, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio. E- xemplos são um grupo ciclopentiletila, cicloexilmetila ou cicloexiletila.

Pelo termo "grupo C3-8-cicloalquilen-C1-4-alquila" é entendido, no sentido do presente pedido, um radical de C3-8-cicloalquileno dissubstituído, que está substituído com um radical de C1-4-alquila. Os dois radicais apre- sentam, em conjunto, 4 a 12 átomos de carbono, sendo que o grupo pode conter outros substituintes, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio. Exemplos são um grupo propilcicloexila ou butilcicloexila.

Um grupo trialquilsililóxi é, por exemplo, um grupo trimetilsililóxi ou terc-butildimetilsiloóxi.

Pelo termo "átomo de halogênio" é entendido, no contexto da presente invenção, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos flúor, cloro e bromo.

O número "n" é, de preferência, O, 1 ou 2.

R1 significa, de preferência, um grupo -SO2NH2, sendo que R2, R3, X1 e X são, independentemente um do outro, de preferência, um átomo de H, F, Cl, um grupo OH ou um grupo metóxi.

R2 significa, de preferência, um grupo -SO2NH2, sendo que R1, R3, X1 e X são, independentemente um do outro, de preferência, um átomo de Η, F, Cl, um grupo OH ou um grupo metóxi.

R3 significa, de preferência, um grupo -SO2NH2, sendo que R11

R2, X1 e X são, independentemente um do outro, de preferência, um átomo de H, F, Cl, um grupo OH ou um grupo metóxi.

X1 é, de preferência, um átomo de H.

R8 é, de preferência, metila, etila, vinila, difluorvinila, etinila ou prop-1-inila.

São particularmente preferidos para R8 metila, etila, vinila ou di- fluorvinila.

Y é, de preferência, OH, OMe, um radical de trimetilsililóxi, terc- butildietilsililóxi, um radical de benzoato, um sulfamoilbenzoato, acetto, pro- pionato, valerato, butciclato ou ciclopentilproprionato.

R17Significa, de preferência, um radical de OH, trimetilsililóxi, um acetato, propionato, valerato, um benzoato, um radical de sulfamoilbenzoato, opcionalmente halogenado.

Compostos particularmente preferidos no sentido da invenção são apresentados a seguir:

1) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-metil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

2) 3-sulfamoilbenzoato de (3,-hidróxi-8'β-etil-estra-1',3,'5',(10')- trien-17'β-ila),

3) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-vinil-estra-1',3',5,(10')- trien-17'β-ila),

4) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-metil-estra-l',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

5) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-etil-estra-l',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

6) 4-sulfamoilbenzoato de (3-hidróxi-8'β-vinil-estra-l',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

30 7) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-metil-estra-l',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

8) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-etil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

9) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-vinil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

10) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-metil-estra- 1 ',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

11) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-etil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

12) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-vinil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila),

13) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β-metil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

14) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β-metil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

15) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β-etil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

16) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β-etil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

17) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β-vinil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

18) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β-vinil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

19) 2-cloro-5-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-vinil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

20) 3-sulfamoil-4-cloro-benzoato de (3'-hidróxi-8'β-vinil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

21) 2-cloro-5-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-metil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

22) 3-sulfamoil-4-cloro-benzoato de (3'-hidróxi-8'β-metil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

23) 2-cloro-5-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-etil-estra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-ila),

24) 3-sulfamoil-4-cloro-benzoato (3'-hidróxi-8'β-etil-estra- 12

10

15

20

25

30

V,3',5' V,3\5' 1',3·,5' V,3\5' V ,3\5' 1',3\5' V,3',5' V,3',5' V,3\5' V,3',5' V,3',5' VtS1lS' V,3',5' V,3',5'

V,3',5'

IO1Hrien-Iy1P-Ila),

25) 3-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Ila),

26) 3-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Ila),

27) 3-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Ha),

28) 3-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Na),

29) S-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Na),

30) 3-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Na),

31) 4-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Na),

32) 4-sulfamoilbenzoato de 101Hrien-S1-Na),

33) 4-sulfamoilbenzoato de 10')-trien-3'-ila),

34) 4-sulfamoilbenzoato de 10')-trien-3'-ila),

35) 4-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Ha),

36) 4-sulfamoilbenzoato de 101Hrien-S1-Ha),

37) 3-sulfamoilbenzoato de 10')-trien-3'-ila),

38) 3-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Na),

39) 3-sulfamoilbenzoato de IO1Hrien-S1-Na),

40) 4-sulfamoilbenzoato de

^^-(n-pentanoilóxO-e^-vinil-estra-

^^-(n-pentanoilóxO-e^-metil-estra-

^^-(n-pentanoilóxO-S^-etil-estra-

^'p-ín-benzoilóxO-e^-vinil-estra-

^^-(n-benzoilóxO-e^-nrietil-estra-

17'p-(n-benzoilóxi)-8'p-etil-estra-

^'p-ín-pentanoilóxO-S^-vinil-estra-

^'P-ín-pentanoilóxO-e^-metil-estra-

17ip-(n-pentanoilóxi)-8,p-etil-estra-

^'P-benzoilóxi-e^-vinil-estra-

^'p-benzoilóxi-S^-metil-estra-

171p-benzoilóxi-8'p-etil-estra-

17,p-acetóxi-8ip-vinil-estra-

17'p-acetóxi-8'p-etil-estra-

17'P-acetóxi-8'P-metil-estra-

171p-acetóxi-8'p-vinil-estra- t, 3', 5'(1 O1Hrien-S1-Ha),

41) 4-sulfamoilbenzoato de (17'p-acetóxi-8'p-etil-estra- 1',S1jS1(IO1)-Uien-S1-Ila),

42) 4-sulfamoilbenzoato de (lyp-acetóxi-e^-metil-estra- 1',S1jS1O O1Hrien-S1-Ha),

43) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-metóxi-8'p-vinil-estra-1 O1)- trien-3'-ila),

44) 3-sulfamoilbenzoato de (S^metóxi-e^-etil-estra-l1,S1iS1OO1)- trien-3'-ila),

45) 3-sulfamoilbenzoato de (3-metóxi-8'p-metil-estra-1 ',S11S1O O1)- trien-3'-ila),

46) 4-sulfamoilbenzoato de ^'-metóxi-e^-vinil-estra-l1,S11S1OO1)- trien-3'-ila),

47) 4-sulfamoilbenzoato de ^'-metóxi-e^-etil-estra-l1,S1jSXI O1)- trien-3'-ila),

48) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-metóxi-8^-metil-estra-1',S11S1(IC)- trien-3'-ila). Testes in vivo

Princípio de teste e descrição do teste:

Ratos Wist adultos foram ovarioectomizados e usados 14 dias depois dessa operação para o teste das substâncias de acordo com a inven- ção. Um tratamento estendeu-se sobre 3 dias (dia 1-3), no 4o dia os animais foram sacrificados. Subseqüentemente, deu-se a obtenção de plasma para determinações analíticas de hormônios e clinico-físicos e a verificação dos pesos dos úteros. Em testes satélites, o sacrifício e a retirada de sangue de animais condicionados de modo correspondente deram-se após tratamento por uma vez e em momentos diferentes (vide figuras 1 e 2). Figura 1 Farmacocinética de 8-vinil-E2 vs ^'-hidróxi-SS-vinil-estra- 1'.3'.5'(10')-trien-1 T^-iD-S-sulfamoilbenzoato (administração de o.o. única de 1000 uq)

Aumento do nível de δβ-vinilestra-l ,3,5(10)trien-3,17p-diol (8- vinil-E2) no plasma de ratos, após aplicação oral única de 1 mg/animal. Au- mento nitidamente mais forte do nível de 8-vinil-E2, após administração de 1 mg/animal de (3,-hidróxi-8p-vinil-estra-1,,3,,5l(10,)-trien-17,p-il)-3- sulfamoilbenzoato do que após aplicação oral de 8-vinil-E2. Figura 2 Cinética de 8-vinil-E2 vs 4-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8B-vinil- estra-1'.3'.5'(10')-trien-17'B-ila) após aplicação p.o. de 1 mg de 8 vinil-E2 ou 3-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8B-vinil-estra-1'.3'.5'(10')-trien-17'B-ila) eguimolar

Aumento do nível de δβ-vinilestra-l ,3,5(10)trien-3,17p-diol (8- vinil-E2) no plasma de ratos, após aplicação oral única de 1 mg/animal. Pode ser observado um aumento nitidamente mais forte do nível de 8-vinil-E2, a - pós administração de 1 mg/animal de 3-sulfamoilbenzoato de (3"-hidróxi-8p- vinil-estra-1',S1jS1(IO1Hrien-^1P-Na) do que após aplicação oral de 8-vinil-E2.

Em experiências in vivo em ratos foi constatado que após a apli- cação oral dos compostos de acordo com a invenção pode ser registrado um aumento inesperadamente forte do estrogênio precursor. Por exemplo, esse não é o caso nos 17-benzoatos e 17-acetatos de 8p-vinil-estradiol, Di- ferentemente dos estrogênios convencionais, as substâncias de acordo com a invenção não têm nenhum efeito sobre o útero, o ovário e o fígado. Testes in vitro

a) Relação de concentração de sangue-plasma - princípio de teste e descri- ção do teste:

O grupo SO2-NH2- das substâncias de acordo com a invenção pode levar, por ligação em carboanidrases a um enriquecimento em eritróci- tos. O deslcoamento de estradiol-3-sulfamato da ligação de eritrócitos por substâncis de teste é medido. Preparação de teste: sangue humano é msitu- rado com uma mistura de sulfamato de estradiol marcado com 140 e não marcado. No ponto de trabalho selecionado, os eritrócitos são saturados e a distribuição em plasma/eritrócitos perfaz 40:60. Uma segunda amostra de sangue é misturada com uma mistura de suflamato de estradiol marcada com 14C e substância de teste não marcada. A afinidade de ligação relativa é calculada da proporção de sulfamato de estradiol marcado com 14C no plasma: proporção alta = forte deslocamento de 14C-SuIfamato de estradiol dos eritrócitos pela substância de teste = alta afinidade de ligação.

Contrariamente aos resultados publicados no documento WO 01/91797, as relações de concentração dos compostos de acordo com a invenção entre eritrócitos e plasma não estão situadas em um âmbito de 10- 1000:1, mas no âmbito de <10:10. No caso do 3-sulfamoilbenzoato de (3'- hidróxi-8β-vinil-estra-1,,3,,5,(10')-trien-17,β-ila), a relação está situada, por exemplo, em 1,4:1.

b) Inibição de carboanidrase - princípio de teste e descrição do teste:

Carboanidrases catalisam a hidratação de CO2.

Preparação de teste: Por um tampão, que foi misturado com carboanidrase I ou carboanidrase II, é guiada uma corrente de CO2 constan- te. Parâmetro de medição é o tempo que é necessário para baixar o valor de pH em limites definidos. Esse parâmetro reflete a formação de H2CO2 no meio. Valores de inibição IC50 são determinados, adicionando-se, por pipeta, substâncias de teste à preparação de teste. Nos âmbitos de concentração examinados, as substâncias de teste causam nenhuma inibição até uma ini- bição completa das enzimas citadas.

Tabela 1: Valores de inibição de IC50 de carboanidrase humana I e Il

<table>table see original document page 16</column></row><table>

1Literatura: C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997). Apesar das baixas relações de concentração de sangue-plasma, pôde ser mostrada, em todos os casos, uma ligação (inibição) nas duas iso- enzimas carboanidrase CA I e CA Il nos eritrócitos. É importante para as propriedades como estrogênio a ligação em eritrócitos, induzida por afinida- de com as carboanidrases. Essa ligação é essencial para uma extração re- duzida da substância aplicada oralmente, na primeira passagem pelo fígado. Afinidade alta ou menor com as carboanidrases eritrocitárias, liberação mais rápida ou retardada desse depósito e subseqüente hidrólise determinam a aptidão de uso terapêutica das substâncias de acordo com a invenção. Os compostos de acordo com a invenção criam, desse modo, a possibilidade, a uma administração de substância equimolar, de serem obtidos níveis hor- monais mais altos, de curta duração, ou uniformemente mais baixas de du- ração mais longa. Desse modo, a intensidade de efeito e a duração de efeito são variadas e possibilitam uma terapia adaptada ao organismo.

Esses resultados de teste oferecem aos compostos de acrodo com a invenção da fórmula geral (I) múltiplas possibilidades de uso para a terapia de reposição hormonal (HRT), bem como em doenças de origem hormonal no homem e na mulher.

Por esse motivo, também são objeto da invenção composições farmacêuticas, que contêm pelo menos um composto da fórmula geral (I), opcionalmente, junto com adjuvantes e veículos farmaceuticamente compa- tíveis.

As substâncias de acordo com a invenção têm, em relação aos seus estrogênios precursores, propriedades farmacodinâmicas e farmacoci- néticas aperfeiçoadas, que se baseiam em uma extração hepática diminuída e níveis de sangue mais uniformes e duradouros do estrogênio liberado.

Dosagem

Para o uso de acordo com a invenção, os compostos seletivos para Εφ da fórmula geral (I) são administrados oralmente.

Dosagens apropriadas dos compostos de acordo com a inven- ção em pessoas para o tratamento de queixas peri- e pós-menopausais, de queixas causadas por deficiência hormonal, de distúrbios ginecológicos, tais como disfunção ovariana e endometriose, de distúrbios de fertilidade mascu- linos e femininos, de doenças tumorais de origem hormonal, bem como pra o uso na terapia de reposição hormonal masculina e feminina, perfazem, de- pendendo da indicação, 5 μρ a 2000 mg por dia, dependendo da idade e constituição do paciente, sendo que a dose diária necessária pode ser apli- cada por administração única ou múltipla.

Para distúrbios ginecológicos, tais como disfunção ovariana e endometriose, são de interesse, nesse caso, dosagens entre 0,5 e 100 mg, para o tratamento de distúrbios de fertilidade masculinos e femininos, 5 μg a 50 mg, para doenças causadas de origem hormonal, 5 a 500-mg, bem como para a terapia de reposição hormonal masculina ou feminina, 5 μg a 100 mg.

As composições farmacêuticas contêm, além de veículos e/ou diluentes usuais, pelo menos um composto da fórmula geral I. As substân- cias de acordo com a invenção também podem ser usadas terapeuticamente em combinação com um gestágeno, antigestágeno ou mesoprogestina. De preferência, as substâncias de acordo com a invenção são usadas sozinhas como substância ativa em preparações farmacêuticas.

Os medicamentos da invenção são produzidos de maneira co- nhecida, com os veículos ou diluentes sólidos ou líquidos usuais e os adju- vantes farmacêutico-técnicos normalmente usados, de acordo com o tipo de aplicação desejado, com uma dosagem apropriada. As preparações preferi- das consistem em uma forma de administração, que é apropriada para apli- cação oral. Essas formas de administração são, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas, pílulas, pós, soluções ou sus- pensões ou também formas de liberação retardada.

Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da substância ativa com adjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, tais como dextrose, açúcar, sorbita, manita, polivinilpirroli- dona, agentes de desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, agentes de deslizamento, tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para um efeito de libera- ção retardada, tais como polimetileno de carboxila, metilcelulose de carboxi- la, acetatoftalato de celulose ou acetato polivinílico. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas.

De modo correspondente, drágeas podem ser produzidas por revestimento de núcleos produzidos analogamente aos comprimidos, com agentes usados normalmente em revestimentos de drágeas, por exemplo, polivinilpirrolidona ou goma-laca, goma arábica, talco, oxido de titânio ou açúcar. Nesse caso, também o envoltório da drágea pode consistir em várias camadas, sendo que podem ser usados os adjuvantes mencionados acima nos comprimidos.

Soluções ou suspensões com os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção podem conter, adicionalmente, corretores de sa- u bor, tais como sacarina, ciclamato ou açúcar, bem como, por exemplo, aro- matizantes, tais como baunilha ou extrato de laranja. Além disso, elas po- dem conter adjuvantes de suspensão, tal como carboximetilcelulose de só- dio ou conservantes, tais como p-hidroxibenzoato.

As cápsulas que contêm os compostos da fórmula geral I podem ser produzidas, por exemplo, misturando-se o(s) composto(s) da fórmula I com um veículo inerte, tal como Iactose ou sorbita, e encapsulando os mes- mos em cápsulas de gelatina.

Supositórios apropriados podem ser produzidos, por exemplo, por mistura com veículos previstos para esse fim, tal como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou derivados dos mesmos.

Os exemplos abaixo explicam a presente invenção, sem limitar a mesma.

Exemplo 1

3-sulfamoilbenzoato de (3'-Hidróxi-8'-vinilestra-1',3',5'( 1Q')-trien-17'B-ila) 3,17B-Bis-(terc-butildimetilsililóxi)-8-vinil-estra-1.3.5(1Q)rieno

1,0 g de 8-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol foram carregados em 18 ml de DMF e misturados com 2,8 g de imidazol e 3,6 g de terc- butildimetilclorossilano. A solução foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e depois extraída com n-hexano. A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa, saturada, e água, secada com sulfato de sódio e concentrada no vácuo. Desse modo, foram obtidos 2,0 g de 3,17p-Bis-(terc- butildimetilsililóxi)-8-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno bruto. 1H-RMN (CDCI3): 0,01, 0,03 (s, 3H, SiMe2t-Bu), 0,17 (s, 6H, SiMe2t-Bu), 0,73 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 9H, SiMe2t-Bu), 0,96 (s, 9H, SiMe2t-Bu), 3,54 (t, 1H, H- 17), 6,49 (d, 1 Η, H-4), 6,58 (dd, 1 Η, H-2), 7,08 (d, 1 Η, H-1). 3-(terc-Butildimetilsililóxi)-8-vinilestra-1,3.5( 10)-trien-17β-οl

Variante 1

3,79 g de 3,17p-Bis-(terc-butildimetilsililóxi)-8-vinil-estra- 1,3,5(10)-trieno bruto da última etapa foram dissolvidos à temperatura ambi- ente em 245 ml de THF s 145 ml de acetonitrila. Subseqüentemente, foi pro- duzida uma solução de 240 ml de acetonitrila, 0,4 ml de água e 1,2 ml de clorotrimetilsilano e dessa solução 140 ml foram adicionados, em gotas, à solução de esteróide. Após 21 h, misturou-se com cloreto de metileno, lavou- se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se no vácuo. Os 2,84 g de produto bruto obtidos desse modo foram purificados por cromato- grafia de coluna em sílica gel(cicloexano/éster acético 8:2). Desse modo, foram obtidos 640 mg (22%) de 3-(terc-butildimetilsililóxi)-8-vinilestra- 1,3,5(10)-trien-17β-οl.

1H-RMN (CDCI3): 0,17 (s, 6H, SiMe2t-Bu), 0,78 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 9H, SiMe2t-Bu), 3,63 (t, 1H, H-17), 6,49 (d, 1H, H-4), 6,58 (dd, 1H, H-2), 7,08 (d, 1H.H-1).

Variante 2

100 mg de 3,17p-Bis-(terc-butildimetilsililóxi)-8-vinil-estra- 1,3,5(10)-trieno foram dissolvidos em 30 ml de acetona, misturados com 3,5 ml de ácido clorídrico de 5% e agitados por 2 h à temperatura ambiente. De- pois, misturou-se com água e éster acético, a fase orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no evapora- dor de rotação. Após a purificação cromatográfica do produto bruto em sílica gel(cicloexano/éster acético 9:1), foram obtidos 31 mg (40%) de 3-(terc- butildimetilsililóxi)-8-vinilestra-1,3,5(10)-trien-17β-οl incolor.

3-clorossulfonilbenzoato de (3'-(terc-Butildimetilsililóxi)-8'-vinilestra- 1',3'.5'(10')-trien-17'B-ila) 300 mg de 3-(terc-butildimetilsililóxi)-8-vinilestra-1,3,5(10)-trien- 17β-οl foram dissolvidos em 15 ml de tetraidrofurano (THF) e misturados com 150 mg de hidreto de sódio. Subseqüentemente, foi adicionada, em go- tas, uma solução de 0,3 ml de 3-(clorossulfonil)-cloreto de benzoíla em 3 ml de THF e aquecida por 4 h sob refluxo. A solução resfriada foi despejda so- bre água gelada, extraída com cloreto de metileno, a fase orgânica foi seca- da sobre sulfato de sódio e concentrada no evaporador de rotação. Após purificação cromatográfica de coluna em sílica gel(cicloexano), foram obti- dos, desse modo, 198 mg (44%) de (3'-(terc-butildimetilsililóxi)-8'-vinilestra- 1',3',5'(10')-trien-17'β-il)-3-clorossulfonilbenzoato.

3-sulfamoilbenzoato de (3'-(terc-Butildimetilsililóxi)-8'-vinilestra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila)

198 mg de(3'-(terc-butildimetilsililóxi)-8,-vinilestra-1',3',5'(10')- trien-17'β-il)-3-clorossulfonilbenzoato foram misturados com 20 ml de cloreto de metileno e 20 ml de solução de amoníaco aquosa, de 25%, e agitados à tempertura ambiente. Após 2 h, misturou-se com água e cloreto de metileno, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada de modo neutro com água. Após secagem sobre sulfato de sódio, concentrou-se no evaporador de rotação. Desse modo, foram obtidos 144 mg (75%) de (3'-(terc- butildimetilsililóxi)-8'-vinilestra-1',3',5'(10')-trien-17'p-il)-3-sulfamoilbenzoato. 1H-RMN (CDCl3): 0,15 (s, 6H, SiMe2t-Bu), 0,93 (s, 9H, SiMe2t-Bu), 0,93 (s, 3H, H-18), 4,83 (t, 1H, H-17), 6,47 (d, 1H, H-4), 6,56 (dd, 1H, H-2), 7,09 (d, 1H, H-1).

(3'-Hidróxi-8'-vinilestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-il)-3-sulfamoilbenzoato

A 144 mg de (S^íterc-butildimetilsililóxi)-8'-vinilestra-1',3',5'(10')- trien-17'P-il)-3-sulfamoilbenzoato em 10 ml de tetraidrofurano foram adicio- nados 90 mg de fluoreto de tetrabutilamônio, agitados por 2 h à temperatura ambiente e depois misturados com água e cloreto de metileno. A fase orgâ- nica foi lavada de modo neutro com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no evaporador de rotação. O produto bruto espumoso foi purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica gel(dicloexano/éster acético 8:2). Desse modo, foram obtidos 36 mg (31%) de (3'-hidróxi-8'-vinilestra- 1 ',3',5'(10')-trien-17'p-il)-3-sulfamoilbenzoato.

1H-RMN (CDCI3): 0,92 (s, 3H, H-18), 4,82 (t, 1H, H-17), 6,39 (d, 1H, H-4), 6,48 (dd, 1H, H-2), 7,00 (d, 1H, H-1).

Exemplo 2

(3'-Hidróxi-8'-vinilestra-1 '.3'.5'(1 Q')-trien-17'B-il)-4-sulfamoilbenzoato ((3'-(terc-Butildimetilsililóxi)-8'-vinilestra-1 '.3',5'(1 Q')-trien-17'B-ilM- sulfamoilbenzoato

A 300 mg de 3-(terc-butildimetilsililóxi)-8-vinilestra-1,3,5(10)- trien-17p-ol em 4 ml de piridina foram adicionados 750 mg (2,6 mmols) de 4- sulfamidobenzoilcloreto e 28 mg de 4-dimetilaminopiridina e agitados por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada sobre água ge- lada, a precipitação foi separada por filtração e o produto bruto (913 mg) ob- tido desse modo por usado sem purificação adicional na etapa seguinte. (3'-Hidróxi-8'-vinilestra-1 ',3',5'( 1 Q')-trien-17'B-il)-4-sulfamoilbenzoato

A 913 mg de ((3'-(terc-butÍldimetilsililóxi)-8,-vinilestra-1,,3,,5,(10')- trien-17'3-il)-4-sulfamoilbenzoato em 30 ml de tetraidrofurano foram adicio- nados 278 mg de fluoreto de tetrabutilamônio e agitados por 2 h à tempera- tura ambiente. Depois, a solução de reação foi incorporada em cloreto de metileno e água, a fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel(cicloexano/éster acético 1:1) e recristalizado de metanol. Desse modo, foram obtidos 147 mg (42%) de (3'-hidróxi-8'- vinilestra-1 '^',δ'Ο 0')-trien-17'p-il)-4-sulfamoilbenzoato. 1H-RMN (CDCI3): 0,96 (s, 3H, H-18), 4,87 (t, 1H, H-17), 6,51 (d, 1H, H-4), 6,60 (dd, 1H, H-2), 7,10 (d, 1 Η, H-1). Referências Bibliográficas

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Claims

1. Compostos de sulfamoíla de estratrienos substituídos com 8β da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 25</formula> na qual η é um número 0-4, R1 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, sendo que R2, R3 e X, X1 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo Ci-5-alquila, um grupo CpF2p+i, com p=1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21, sendo que R20 e R21 são um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8-cicloalquila, um grupo arila, um grupo C1-4-alquilenarila, um grupo C1-4alquilen-C3-8- ciclolquila ou C3-8-cicloalquilen-C1-4 alquila, bem como R20 pode significar, além disso, um hidrogênio, ou R2 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, sendo que R1, R3 e X, X1 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C1-5-alquila, um grupo CpF2p+i, com p=1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21, sendo que R20 e R21 são um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8-cicloalquila, um grupo arila, um grupo C1-4-alquilenarila, um grupo C1-4alquilen-C3-S- ciclolquila ou C3-s-cicloalquilen-C1-4-alquila, bem como R20 pode significar, além disso, um hidrogênio, ou R3 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, sendo que R1, R2 e X, X1 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C1-5alquila, um grupo CpF2p+1, com p=1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21, sendo que R20 e R21 são um grupo C1-5alquila, um grupo C3-8-cicloalquila, um grupo arila, um grupo C1-4alquilenarila, um grupo C1-4-alquilen-C3-8- ciclolquila ou C3-8-cicloalquilen-C1-4-alquila, bem como R20 pode significar, além disso, um hidrogênio, e ESTERÓIDE representa um sistema anelar de ABCD esteroidal da fórmula (A) <formula>formula see original document page 26</formula> na qual os radicais R3, R8, R16 e R17 possuem o seguinte significado: R3Ze R17 um grupo OH, um grupo tri(C1-C4-alquil)sililóxi ou um grupo OC(O)-R ou R3 um grupo OH, OMe, um grupo fri(C1-C4-alquil)sililóxi ou urn grupo OC(O)-R20 e R17Z1 bem como R8 um radical alquila, alquenila ou alquinila, com até 3 átomos de carbono, ramificado ou linear, opcionalmente, parcialmente ou totalmente halogenado, R16 um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um gru- po metila, sendo que os substituintes R16 e R17 podem encontrar-se, em cada caso, tanto na posição α como também na posição β, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é O, 1 ou 2.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que, em cada caso, um radical R1, R2 ou R3 representa um grupo -SO2NH2.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que R1 representa um grupo -SO2NH2 ou -NHSO2NH2.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo -SO2NH2.

6. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, ca- racterizados pelo fato de que quando um dos radicais R11 R21 R3 não signifi- ca -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, os respectivos outros dois radicais de R11 R21 R3, bem como X e X1 representam, independentemente um do outro, um grupo átomo de hidrogênio, flúor, colo, um grupo hidróxi ou um gr-upo metóxi.

7. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, ca- racterizados pelo fato de que R8 é um radical metila, etila, vinila ou difluorvi- nila.

8. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, -1) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-metil-estra-1,,3',5,(10')- trien-17'β-ila), -2) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-etil-estra-1,,3,,5,(10')- trien-17'β-ila), -3) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-vinil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila), -4) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-metil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila), -5) 4-sulfamoilbenzoato de (3'hidróxi-8'β-etil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila), -6) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β-vinil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila), -7) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-metil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila), -8) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-etil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila), -9) 3-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-vinil-estra-1',3',5'(10')- trien-17'β-ila), -10. 4-sulfamoilbenzoato de (3'-acetóxi-8'β-metil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -11. 4-sulfamoilbenzoato de ^-acetóxi-8'β- etil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -12. 4-sulfamoilbenzoato de ^-acetóxi-8'β- vinil-estra-1,'3,',5'(10)- trien-17,β-ila), -13. 3-sulfamoilbenzoato de(3'-benzoilóxi-8'β- meti-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -14. 4-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β- -meti-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -15. 3-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β- etil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -16. 4-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β- etil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -17. 3-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β- vinil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -18. 4-sulfamoilbenzoato de (3'-benzoilóxi-8'β- vinil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -19. 2-cloro-5-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β- vinil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -20. 3-sulfamoil-4-cloro-benzoato de (3'-hidróxi-8'β- vinil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -21. 2-cloro-5-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β- metil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -22. 3-sulfamoil-4-cloro-benzoato de (3'-hidróxi-8'β- metil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -23. 2-cloro-5-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'β- etil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -24. 3-sulfamoil-4-cloro-benzoato de (3'-hidróxi-8'β- etil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), -25. 3-sulfamoilbenzoato de (17'p-(n-pentanoilóxi)-8'β- -vinil-estra- -1,'3,',5'(10)-trien-17,β-ila), - 26) 3-sulfamoilbenzoato de (17'B-(n-pentanoilóxi)-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 27) 3-sulfamoilbenzoato de (17'B-(n-pentanoilóxi)-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 28) 3-sulfamoilbenzoato de (14'B-(n-benzoilóxi)-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 29) 3-sulfamoilbenzoato de (17'B-(n-benzoilóxi)-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 30) 3-sulfamoilbenzoato de (17'B-(n-benz0ilóxi)-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 31) 4-sulfamoilbenzoato de (17'B-(n-pentanoilóxij-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 32) 4-sulfamoilbenzoato de (17'B-(n-pentanoilóxi)-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 33) 4-sulfamoilbenzoato de (17'B-(n-pentanoilóxi)-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 34) 4-sulfamoilbenzoato de (17'B-benzoiloxi-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 35) 4-sulfamoilbenzoato de (17'B-benzoilóxi-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 36) 4-sulfamoilbenzoato de (17'B-benzoilóxi-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 37) 3-sulfamoilbenzoato de (17'B-acetóxi-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 38) 3-sulfamoilbenzoato de (17'p-acetóxi-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 39) 3-sulfamoilbenzoato de (17'p-acetóxi-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 40) 4-sulfamoilbenzoato de (17'B-acetóxi-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), - 41) 4-sulfamoilbenzoato de (17'p-acetóxi-8B-metil-estra 1',3',5'(10')-trien-3'-ila), -42) 4-sulfamoilbenzoato de (17'P-acetóxi-8'P-metil-estra- -1',3'5'(10')-trien-3'-ila), -43) 3-sulfamoilbenzoato (3'-metóxi-8-vinil-estra-l',S1^1OO1)- trien-3'-ila), 44) 3-sulfamoilbenzoato (^-metóxi-e^-etil-estra-I^^XIO^trien- -3'-ila), -45) 3-sulfamoilbenzoato de (S-metóxi-S^-metil-estra-l1,S1jS1OO1)- trien-3'-ila), -46) 4-sulfamoilbenzoato de (3l-metóxi-8,p-vinil-estra-1,I3,,5,(101)- trien-3'-ila), -47) 4-sulfamoilbenzoato de (3'-metóxi-8ip-etil-estra-1lI3,I5,(10')- trien-3'-ila), -48) 4-sulfamoilbenzoato de ^-metóxi-S^-metil-estra-l',S1jS1O O1)- trien-3'-ila).

9. Composições farmacêuticas, que contêm pelo menos um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 8, bem como um veículo farmaceuticamente compatível.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que está contido pelo menos um outro composto esteroidal.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o outro composto esteroidal é um gestágeno, antigestágeno ou mesoprogestina.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o gestágeno é drospirenona, dienogest, nore- tisterona ou levonorgestrel, o antigestágeno é onapristona ou mifepristona ou a mesoprogestina é asoprisnil.

13. Uso dos compostos como definidos em a invenção de acor- do com a reivindicação 1 a 8, para produção de um medicamento.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, para tratamento de doenças e estados na mulher e no homem, que são causados por uma efici- ência de estrogênio.

15. Uso de acordo com a reivindicação 13, para tratamento de queixas peri- e pós-andropausais.

16. Uso de acordo com a reivindicação 13, para tratamento in vitro da infertilidade masculina.

17. Uso de acordo com a reivindicação 13, para tratamento in vivo da infertilidade masculina.

18. Uso de acordo com a reivindicação 13, para tratamento in vitro da infertilidade feminina.

19. Uso de acordo com a reivindicação 13, para tratamento in vivo da infertilidade feminina.

20. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a terapia de queixas causadas por deficiência hormonal na disfunção ovariana de origem cirúrgica, medicamentosa ou outra.

21. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a terapia da re- posição hormonal (HRT).

22. Uso de acordo com a reivindicação 20, em combinação com um modulador de receptores de estrogênio seletivo (SERM), por exemplo, raloxifeno.

23. Uso de acordo com a reivindicação 13, para profilaxia e tera- pia de uma perda de massa óssea causada por deficiência hormonal.

24. Uso de acordo com a reivindicação 13, para profilaxia e tera- pia da osteoporose.

25. Uso de acordo com a reivindicação 23, em combinação com vitamina D3 natural ou com análogos de calcitriol para a formação óssea ou como terapia de apoio para terapias que causam uma perda de massa ós- sea (por exemplo, uma terapia com glicocorticóides, inibidores de aromata- se, agonistas ou antagonistas de GnRH, quiomioterapia).

26. Uso de acordo com a reivindicação 13, para prevenção e terapia de doenças cardio-circulatórias.

27. Uso de acordo com a reivindicação 13, para tratamento de doenças inflamatórias e doenças do sistema imunológico.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, para tratamento de artrite reumatóide.

29. Uso de acordo com a reivindicação 27, para tratamento de esclerose múltipla, Morbus Crohn ou endometriose.

30. Uso de acordo com a reivindicação 13, para prevenção e tratamento da hiperplasia de próstata benigna (BPH).

31. Uso de acordo com a reivindicação 30, em combinação com anti-estrógenos e moduladores de receptores de estrogênio seletivos, para prevenção e tratamento da hiperplasia de próstata benigna (BPH).

32. Uso de acordo com a reivindicação 31, sendo que como an- tiestrógeno é usado 7alfa-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)sulfinil]nonil]estra- -1,3,5(10)trieno-3,17p-diol (fulvestrant) ou como SERM, raloxifeno, tamoxife- no, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)sulfinil]pentil}fenil)-6-fenil-8,9- diidro-7H-benzociclo-hepten-2-ol.

33. Uso de acordo com a reivindicação 13, para tratamento de sintomas artríticos, particularmente, depois de terapias que levam à prova- ção de estrogênio, por exemplo, depois de tratamento com inibidores de a- romatase ou antagonistas ou agonistas de GnRH.

34. Uso de compostos como definidos em uma das reivindica- ções 1 a 8, para produção de medicamentos para tratamento de doenças, que podem ser influenciadas positivamente pela inibição da atividade de carboanidrase.

35. Uso de compostos como definidos em uma das reivindica- ções 1 a 8, para produção de medicamentos para tratamento de aloplecia.

36. Uso de 3-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'p-vinil-estra- 1'3',5'(10')-trien-17'β-ila), 4-sulfamoilbenzoato de (3'-hidróxi-8'p-vinil-estra- 1 ',3',5'(10')-trien-17'β-ila), 3-sulfamoil-4-clorobenzoato de (3'-hidróxi-8'β-vinil- estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-ila), 3-sulfamoilbenzoato de (3'-metóxi-8'β-vinil- estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-ila) e 4-sulfamoilbenzoato de (S-metóxi-8'β-vinil- estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-ila), de acordo com uma das reivindicações pre- cedentes 13-35.

37. Processo para produção de compostos da fórmula geral (I) como definido em uma das reivindicações 1 a 8 <formula>formula see original document page 33</formula> Grupo Z (I) por reação de estratrienos da fórmula (A), substituídos com 8β, com ácidos sulfamoilfenilcarboxílicos ou derivados dos mesmos ou por reação de com- postos correspondentes com sulfamida, cloreto de sulfamoíla ou isocianato de aminossulfonila.