JPH11505268A - １，３，５（１０）−エストラトリエン誘導体のスルファメート誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、３-スルファメート基がアシル化、スルホン化またはアミドスルホン化されている一般式（I）の１，３，５（１０）-エストラトリエン誘導体の新規スルファメート誘導体に関する。これらの化合物を製造する方法とそれらを含有する医薬化合物も開示されている。本発明化合物はエストロゲン様特性を持つ。

Description

【発明の詳細な説明】 １，３，５（１０）-エストラトリエン誘導体のスルファメート誘導体、それら の製造法およびそれらを含有する医薬化合物 本発明は、１，３，５（１０）-エストラトリエン誘導体の新規なスルファメ ート誘導体、それらの製造法およびそれらの化合物を含有する医薬に関する。 エストロゲンは、ホルモン不妊法、更年期ホルモン代償療法（HRT）、婦人病 （例えば乳癌）と男性病（例えば前立腺癌）の治療に重要な役割を果たす。HRT と不妊法の場合、エストロゲンは主としてゲスターゲン（例えばレボノルゲスト レル、デソゲストレル、ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジ ノン、ジエノゲスト）と共に使用される。 不妊法として使用する場合、エストロゲンは卵胞の成熟と排卵を安全に抑制す るために必要であるが、それに加えて、それらは著しく抑制されるエストラジオ ールの内因性卵巣分泌を補充する。この補充は、ゲスターゲンを使用するだけで は十分に行なうことができない人工的な月経周期その他の生殖器機能を維持する のに重要である。また、内因性および外因性エストロゲンは、雌（女性）におい て重要な中枢神経機能と代謝機能を果たし、正常なエストロゲンレベルは女性の 福祉に決定的な寄与をする。これらが系内に存在すると、「好ましい」血中リポ 蛋白質パターンの形成、血管壁における脂質沈着の阻害、血管緊張に有利な影響 を及ぼすことによる血圧の低下、重要な血管区域における潅流抵抗の低下、血管 筋における収縮性刺激の減衰などといった様々な機序により、心血管疾患の発症 が阻止される。エストロゲンによる影響を受けると、内膜は血栓の形成を阻止す る因子を放出する。エストロゲンは女性の骨構造を保護するには不可欠である。 もしこれらが無くなると、それは骨の破壊（骨粗鬆症）を起しうる。このような エストロゲンの「中枢神経」作用と「代謝」作用は、HRTの主な側面である。エ ストロゲンが雄（男性）でも同 様の機能を持つこと、そしてそれらの停止が女性の場合と同様の障害をもたらす ことは、証明された事実だと考えることができる。これら２つの性の間の唯一の 相違は、男性におけるホルモン生産の停止が、女性の場合より不規則に、また高 齢になってから起こるということである。 しかし、エストロゲン療法のあらゆる肯定的側面にもかかわらず、エストロゲ ンの治療的使用を制限する、あるいは望ましくない作用を伴う、未解決の問題も ある。 既知のエストロゲンは薬物動態学的欠点を示す。天然エストロゲン（エストラ ジオール、エストロン、硫酸エストロン、エストラジオールのエステル、エステ リオール）は、経口的に摂取した場合、極めてわずかな程度にしか生理学的に利 用可能にならない。この程度は個体ごとに著しく変動しうるので、普遍的な推奨 投薬量を設定することができない。これらの物質が血中から迅速に排除されるこ とが、もう１つの問題である。HRTにおけるエストロゲン補充は、しばしばその 個体に合わせて調節する必要がある。 同じことが合成エストロゲンについてもいえる。合成的に改変された最も重要 なエストロゲンステロイドは、エチニルエストラジオール（EE）である。このエ ストロゲンは経口ホルモン避妊法の主流である。EEの他に、メストラノールが使 用される場合もある。これは、生体内でEEに代謝される「プロドラッグ」である 。ヒトに経口投与した場合、EEは上述の天然エストロゲンよりもはるかに良好な 生物学的利用率を持つが、その経口生物学的利用率は個体ごとに著しく変動する 。数人の著者が、この点と、この物質の経口投与後に血中濃度が著しく不規則に なるという事 Kuhnz,1993）。 また、既知のエストロゲンは薬力的欠点も示す。経口的に投与された活性成分 は、腸管内腔から吸収された後、肝臓を通ってその生体内に入る。この事実は、 エストロゲン剤にとって特に重要である。というのは、肝臓はエストロゲンの標 的器官であり、エストロゲンの経口摂取は肝臓に強いエストロゲン作用をもたら すからであ る。ヒト肝臓中のエストロゲンによって制御される分泌活性には、輸送蛋白質CB G、SHBG、TBG、アンギオテンシノーゲン、血液凝固の生理機能に重要ないくつか の因子、およびリポ蛋白の合成がある。肝臓の通過を避けて（例えば経皮投与な どにより）天然エストロゲンを雌（女性）に投与すると、上述の肝機能が実質上 変化しない。治療的に等価な用量の天然エストロゲン（上記の定義を参照のこと ）を経口的に投与すると、肝臓パラメーターの明瞭な応答（SHBG、CBG、アンギ オテンシノーゲン、HDL（高密度リポ蛋白）の増大）が起こる。エストロゲンが 持つこれらの肝作用は、天然エストロゲンの代わりにウマエストロゲン製剤（い わゆる結合型エストロゲン）を使用すると、明らかに強くなる（Campbell,S.ら ，1981）。エチニルエストラジオールとDESは、さらに強い肝エストロゲン性を 持つ。 抗性腺刺激特性について述べると、EEは経口投与された天然エストロゲンより 約４〜１８倍強いエストロゲン性を肝臓内で示す（Campbell,S.ら，1981）。こ れは極めて不都合な特性の解離である。 これらの欠点は、既知の天然および合成エストロゲンを適用すべき場合に、臨 床的にかなり重大な問題である。 前立腺癌を患っている雄（男性）に高用量のエストロゲンを適用した後に起こ りうる既知の合併症は、致死的な血栓塞栓症である。EEが肝臓中で副作用を引き 起こす可能性は、多少弱められた形でではあるが、経口ホルモン避妊法の戦略を 決定する。一方では所望の避妊効果と月経過程の維持を望み、他方では無視でき ない副作用の可能性を考慮する必要があるので、血中のEEレベルの制御は、綱渡 りになぞらえることができる。月経出血異常またはエストロゲン関連副作用が許 容域値を超えるために、女性の相当数が経口避妊薬を利用できないということは 十分に考えられる。 現在の技術を使用する場合、天然ホルモンに基づくホルモン療法は、一般に、 個別の用量調節を必要とする。このような処置は、多くの不測性をはらんでおり 、明らかに過剰投与または過少投与の危険性がある。 したがって、本発明の課題は、エストロゲン作用を持ち、かつ、上述の不都合 を示さない新規化合物を提供することである。 この課題は、次に示す一般式Ｉの新規スルファメート誘導体を提供することに より、本発明によって解決される： （R¹は-CO-R³、-CO-OR⁴、-CO-NR⁵R⁶、-SO₂-R⁴または-SO₂-NR⁵R⁶基である。 ただし、R³は水素原子、またはR⁴と同意義であり、 R⁴はC₁-C₅アルキル残基、C₂-C₅アルケニル残基、C₃-C₆シクロアルキル残基、ま たは９個までの炭素原子を含有するアリール残基であり、 R⁵とR⁶は互いに独立していて、水素原子、C₁-C₅アルキル残基、９個までの炭素 原子を含有するアリール残基を表わすか、Ｎ原子と共に全体として３〜６個の炭 素原子を含有するポリメチレンイミノ残基またはモルホリノ残基を表わす。 R²は水素原子または生理学的に許容できる金属、もしくはR⁴と同意義である。 R⁷とR⁸は互いに独立していて、水素原子、ヒドロキシ基またはC₁-C₅アルコキシ 残基を表わす。 R⁹とR¹⁰はそれぞれ水素原子を表わすか、全体としてメチレン基を表わす。 R¹¹、R¹²およびR¹³は互いに独立していて水素原子、または生理学的に許容でき る無機または有機酸でエステル化されていてもよいヒドロキシ基を表わすか、も しくは、R¹²またはR¹³は、５個までの炭素原子を含有するアルキニル残基である 。 B環とC環は１つまたは２つの二重結合を含有してもよい。 またR⁸、R¹¹およびR¹²は独立してα位またはβ位にある。） 残基R²中に存在しうる生理学的に許容できる金属は、例えばアルカリ金属やア ルカリ土類金属である。ナトリウムとカリウムが特に好ましい。 残基R¹¹、R¹²およびR¹³のヒドロキシ基のエステル化に使用できる生理学的に 許容できる無機および有機酸の典型例は、例えばリン酸、硫酸、シュウ酸、マレ イン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン 酸および安息香酸である。使用できるその他の酸は、例えばFortschritte der ュトゥットガルト,1966）やJournal of Pharmaceutical Sciencesの第６６巻１ 〜５頁（1977）に記述されている。 本発明の化合物は、エチニルエストラジオールより強い全身経口エストロゲン 性を持つ。これらは、所望の作用と治療的に望ましくない作用の間により好まし い関係を示す。子宮または膣内でそれぞれ最大限のエストロゲン効率に到達させ た場合、これらの化合物は、等効力の全身投与量で非経口的に投与された天然エ ストロゲンよりも強いエストロゲン性を肝臓内で示さない。したがって、本発明 の新規エストロゲン化合物は、現在知られているまたは現在使用されている他の あらゆる天然または合成エストロゲンと比較して有利である。 驚くべきことに、１，３，５（１０）エストラトリエン誘導体の３-スルファ メート基の（アルキル化以外の）アシル化、スルホン化またはアミドスルホン化 は、全身性エストロゲン作用を減少させず、それを強化することがわかった。肝 エストロゲンパラメーターに対する本発明化合物のエストロゲン作用が、その強 い全身活性と比較して低いことは、現在経口療法に使用されている天然および合 成エストロゲンと比較して、本発明化合物のもう１つの利点である。 本発明化合物の有利な特性は、以下の実験法を用いて実験動物で証明された。 １．卵巣切除ラットにおける経口投与１回後の子宮成長および膣角化の誘発（ Allen-Doisv試験）：全身エストロゲン活性を定量するための試験。 ２．７日間の処置中と処置後の卵巣切除ラットにおける全身および肝エストロ ゲン作用の記録：全身および肝エストロゲン活性の比率を決定するための試験。 Allen-Doisy試験では、第１日（＝d１）に、試験物質ないし賦形剤を１回投与 した。観察および試験期間は第４日（＝d４）に終了した。膣細胞診を第４日ま で毎日行なった。試験の最後に子宮重量を測定した。 全身および肝エストロゲン活性に関する試験では、処置の開始を第１日（=d１ ）とし、第７日（=d７）に処置を終了した。動物を第８日に殺し、種々の内蔵（ 子宮、副腎、肝臓）を摘出し、重量を測定した。処置前（=d０）、d４およびd８ に、球後血管叢からエーテル麻酔下に血液試料を採取した。集めた血清中のアン ギオテンシンI、コレステロール、HDLその他の因子を測定した。アンギオテンシ ンＩは肝臓における直接的エストロゲン作用のパラメーターであり、このことは 総コレステロールおよびHDLレベルにもあてはまる。測定の方法 ： アンギオテンシン−レニン活性用改良RIA（Sorin Co.）。 コレステロール/HDL−酵素試験、測光法による測定、Dr Bmno Langc社の試薬 類。結果の表示 ： １．全身エストロゲン活性： 膣発情現象が誘発される投与量。 ２．肝エストロゲン活性： 子宮重量が卵巣切除対照群と比較して二倍になる投与量、および特定のパラメ ーターを対照または過去に得られた値と比較して５０％増大または減少させる投 与量。実験動物 ： た。処置は２週間後に開始した。与えた投薬量は、エステル類のステロイド部分 を表わす。様々な群への個々の動物の割り当ては、無作為に行なった。 これらの動物実験の結果を表１と表２に記載する。 １．全身エストロゲン活性 表１は、エストロンとエストラジオールのアシルスルファメートが、各親エス トロゲンより低い用量で１００％の膣角化を引き起こし得ることを立証している 。これらの化合物は、エチニルエストラジオールがもたらす効果さえ上回る。こ のアシルスルファメート類のより強力な全身活性は、試験したエストロゲンの影 響下での子宮成長を比較した場合にも明らかになる。表１はアシルスルファメー トが、それらと共に試験した参照エストロゲンよりも強く子宮成長を刺激するこ とを示している。 ２．肝エストロゲン活性 表２は、対照群と比較して子宮重量を二倍にするか、アンギオテンシン-１とH DLの血中濃度を５０％変化させた試験物質の投薬量を示す。エチニルエストラジ オールの場合、このように定義された肝活性の値は、子宮重量を二倍にする用量 より低い。このことは、試験した天然エストロゲンの一部についても当てはまる 。アシルスルファメートエストロゲンは、子宮で有効な用量よりもはるかに高い 投薬量でのみ、上述のように定義した肝活性を示す。 表１と表２が示すように、天然および合成エストロゲンの本発明誘導体は、そ れらの親エストロゲンと比較してかなり増大したエストロゲン作用を持つ。した がって、親エストロゲンの経口投与によって達成されるような治療効果が、より 容易に（すなわちより低用量で）達成される。望ましくない代謝作用の減少は、 全身活性の増大に伴って観測された肝エストロゲン活性の減少からもたらされる 。 本発明のもう１つの目的は、周知の方法により、任意に塩基の存在下で、 a）少なくとも１つの水素原子をそのスルファメート残基の窒素原子に持つエス トラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イルスルファメート誘導体を、活性型の カルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸またはアミドスルホン酸と反応させるか 、 b）３-ヒドロキシ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン誘導体を活性型のN- アシルアミドスルホン酸、N-スルホニルアミドスルホン酸またはN-アミドスルホ ニルアミドスルホン酸と反応させ、 得られた生成物を適当な方法でさらに反応させ、任意に、そのようにして得た生 成物を生理学的に許容できる金属塩に変換することによって、一般式I （残基R¹〜R¹³は上と同意義である） のスルファメート誘導体を製造する方法である。 本発明のもう１つの目的は、医薬的に許容できる佐剤および基剤と混合されて いてもよい下記一般式Iのスルファメート誘導体の少なくとも１つを含有する医 薬製剤である： （残基R¹〜R¹³は上と同意義である）。 本発明の目的は、一般的な基剤および希釈剤に加えて一般式Iの化合物を含有 する経口、直腸、膣、皮下、経皮、静脈内または筋肉内投与用の医薬製剤および 薬剤 である。 本発明の医薬は、製薬工学で一般に使用される通常の固体または液体基剤また は希釈剤および佐剤を用いて、意図する用途に応じた適当な用量で、周知の方法 で製造される。好ましい製剤は、経口投与に適した剤形、例えば錠剤、フィルム 錠剤、口内剤、カプセル剤、丸剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、またはデポー剤など である。 もちろん注射溶液のような非経口製剤も製造できる。また、好適な剤形が坐剤 や膣投与用の剤形であってもよい。 錠剤は、例えば活性物質を、既知の佐剤、例えばデキストロース、糖、ソルビ トール、マンニット、ポリビニルピロリドンのような不活性の希釈剤、トウモロ コシ澱粉やアルギン酸のような崩壊剤、澱粉やゼラチンのような糊料、マグネシ ウムステアレートや滑石のような滑剤および/またはカルボキシルポリメチレン 、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビ ニルアセテートのようなデポー効果を生み出す物質などと混合することによって 得ることができる。錠剤は数層からなってもよい。 口内剤は、錠剤製造と同様に製造された核を、口内剤コーティングに一般に利 用される薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはセラック、アラビアゴム、滑 石、二酸化チタンまたは糖などを用いてコーティングすることにより、適宜製造 することができる。口内剤のコーティングは数層からなってもよく、その層には 錠剤の項に記載した佐剤を使用することができる。 本発明の薬剤を含有する溶液剤または懸濁剤は、さらにサッカリン、シクラメ ートまたは糖のような風味増強剤や、例えば、バニリンやオレンジエキスのよう な芳香物質を含有してもよい。さらにこれらは、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロースのような懸濁助剤や、p-ヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤を含有して もよい。活性成分を含有するカプセル剤は、例えばその活性成分を乳糖やソルビ トールのような不活性基剤と混合し、その混合物をゼラチンカプセルに封入する ことによって製造できる。 好適な坐剤は、例えば活性成分を適当な基剤（中性脂肪やポリエチレングリコ ールまたはその誘導体など）と混合することによって製造することができる。 以下の実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。実施例１ １７-オキソ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イル-（N-アセチル） スルファメート（J１０４６） エストロンスルファメート（２．０g）をピリジンに溶解した。この溶液に無 水酢酸（１００ml）を加え、その混合物を+２３℃で２時間撹拌し続けた。次に 、それを氷で分解し、沈澱を濾別し、中性になるまで水で洗浄し、風乾した。ア セトンから再結晶することにより、標題の化合物を得た。 凝固点：２１８〜２２３℃（アセトン）実施例２ １７β-ヒドロキシ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イル-（N-ブチ リル）スルファメート エストロンスルファメート（１．３g）をジクロロメタン（４５ml）とトリエ チルアミン（０．５ml）の混合液に溶解した。p-ジメチルアミノピリジン（０． ４５５g）と無水酪酸（１２ml）を+２３℃で撹拌しながら加えた。+２３℃で２ ０時間撹拌した後、反応溶液を水で５回洗浄し（各７０ml）、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、真空回転エバポレーターで蒸発させた。残渣をn-ヘキサン（５０ml ）と混合したところ、結晶し始めた。１７-オキソ-エストラ-１，３，５（１０ ）-トリエン-３-イル-（N-ブチリル）スルファメートに相当する濾別した結晶の 一部（０．９g）をテトラヒドロフラン（３６ml）とメタノール（３６ml）の混 合液に溶解した。その溶液が自然に+５℃まで冷えてから、そこにホウ水素化ナ トリウム（０．３６g）を加えた。還元が終了した時（DCチェック）に、その混 合物を酢酸で中和し、生成物を水で沈澱させた。アセトン/n-ヘキサンから再結 晶することにより、標題の化合物を得た。 凝固点：１９７〜２０１℃（アセトン/n-ヘキサン）。実施例３ １７-オキソ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イル-(N-プロピオニル )スルファメート トリエチルアミン（０．４ml）、p-ジメチルアミノピリジン（０．３５g）お よび無水プロピオン酸（７．４ml）を、順次、エストロンスルファメート（１． ０g）のジクロロメタン（３５ml）溶液に加えた。その反応混合物を+２３℃で２ ０時間撹拌した後、それを氷で分解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空回転エバポレーターで蒸発 させることにより、標題の化合物を得た。 凝固点：２０９〜２１１℃。実施例４ １７-オキソ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イル-(N-t-ブトキシカ ルボニル)-スルファメート 硫酸エストロン（２．０g）のジクロロメタン（７０ml）溶液を、実施例３に 記述のごとく、トリエチルアミン（０．８ml）とp-ジメチルアミノピリジン（０ ．７g）の存在下に、ブチルオキシルカルボニル無水物（２．５g）でエステル化 した。+２３℃の温度で１時間の後、反応を終了した。再処理後に得られた生成 物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン/酢酸エチル ；７/３；v/v）にかけた後、アセトン/n-ヘキサンから再結晶した。 凝固点：１６６〜１６９℃（アセトン/n-ヘキサン）。実施例５ １７-ヒドロキシ-１９-ノル-１７α-プレグナ-１，３，５（１０）-トリエン-２ ０-イン-３-イル-（N-アセチル）スルファメート １７−ヒドロキシ-１９-ノル-１７α-プレグナ-１，３，５（１０）-トリエン -２０-イン-３-イルスルファメート（２．０g）をピリジン（５０ml）に溶解し た。無水 酢酸（５０ml）をその溶液に加えた。その混合物を+２３℃で２時間撹拌した。 実施例１に従って再処理した後、標題の生成物を得て、それをアセトンから再結 晶した。 凝固点：２１８〜２２１℃（アセトン）実施例６ １６α,１７β-ジヒドロキシ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イル- (N,N-ジメチルカルバモイル)スルファメート １６α,１７β-ビス-（t-ブチル-ジメチル）シリルオキシ-エストラ-１，３， ５（１０）-トリエン-３-オール（１．９８g）をジクロロメタン（５０ml）とト リエチルアミン（４．９ml）に溶解した。p-ジメチルアミノピリジン（０．２２ g）と塩化ジメチルカルバモイル（３．３ml）を加えた後、その反応混合物を+２ ３℃で２０時間撹拌した。次に、その溶液を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空回転エバポ レーターで蒸発させた。残渣を酢酸、水およびテトラヒドロフラン（３/１/１; v/v/v）の混合物（７５ml）に取り出した。それを+２３℃で６０時間放置した後 、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出 した。合わせた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空回転エ バポレーターで蒸発させた。標題の化合物を無定形の白色ペーストとして得た。実施例７ １７-オキソ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イル-[N-メチル-N-（N '-メチル）スルファモイル]スルファメート ジクロロメタン（１．２リットル）とトリエチルアミン（２８．５ml）中のエ ストロン（３．０g）の溶液に、塩化N-メチルスルファモイル（３ml）を滴下し た。その混合物を+２３℃で１．５時間撹拌し続けた後、水（２００ml）で分解 した。有機相を希塩酸（１/１ v/v）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、お よび水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空回転エバポレーターで 蒸発させた。 得られた粗製物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：トルエン/クロ ロホルム/メタノール；８０/１５/５；v/v/v）にかけた。アセトン/n-ヘキサン からの再結晶後、標題の化合物を得た。 凝固点：１７９〜１８５℃（アセトン/n-ヘキサン）実施例８ １７-オキソ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イル-（N-t-ブチル-N- t-ブトキシカルボニル）スルファメート エストロンスルファメート（２．０g）のジクロロメタン（７０ml）溶液を、 実施例３に記述のごとく、トリエチルアミン（０．８ml）とp-ジメチルアミノピ リジン（０．７g）の存在下に、ブチルオキシルカルボニル無水物（２．５g）で エステル化した。その反応混合物を+２３℃の温度で終夜放置した。再処理後に 得られた生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン /酢酸エチル；７/３;v/v）にかけた後、アセトン/n-ヘキサンから再結晶した。 凝固点：１６６〜１６９℃（アセトン/n-ヘキサン）実施例９ １７β-ヒドロキシ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イル-（N-アセ チル）スルファメート（J１０４５） 実施例１に従って製造した１７-オキソ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエ ン-３-イル-（N-アセチル）スルファメート（１．０g）を、テトラヒドロフラン （１００ml）、メタノール（１００ml）およびホウ水素化ナトリウム（０．６８ ｇ）の混合物中、０℃で還元した。反応混合物を酢酸（２ml）で中和した後、そ れを真空回転エバポレーターで蒸発乾固した。残渣を水（１５０ml）と酢酸エチ ル（１５０ml）の混合物に取り出した。有機相を単離し、水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、真空回転エバポレーターで蒸発させた。残渣をアセトン/n -ヘキサンから再結晶することにより、標題の化合物を得た。 凝固点：１９８〜２００℃（アセトン/n-ヘキサン）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エルゼー ヴァルター ドイツ連邦共和国 デー・14195 ベルリ ン ショアレメアアレー 12ベー (72)発明者 レツダーゼン グートルーン ドイツ連邦共和国 デー・07749 イエナ ヒューゲルシュトラーセ 25 (72)発明者 シュナイダー ビルキット ドイツ連邦共和国 デー・07745 イエナ ダマシュケヴェーク 19 (72)発明者 ティーメ イーナ ドイツ連邦共和国 デー・07616 グライ チェン ベー．ズィートルング 12 (72)発明者 リヒター マーギット ドイツ連邦共和国 デー・07745 イエナ ベーゲホルトシュトラーセ 19

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式Iのスルファメート誘導体： （式中、 R¹は-CO-R³、-CO-OR⁴、-CO-NR⁵R⁶、-SO₂-R⁴または-SO₂-NR⁵R⁶基である。 ただし、R³は水素原子、またはR⁴と同意義であり、 R⁴はC₁-C₅アルキル残基、C₂-C₅アルケニル残基、C₃-C₆シクロアルキル残基、ま たは９個までの炭素原子を含有するアリール残基であり、 R⁵とR⁶は互いに独立していて、水素原子、C₁-C₅アルキル残基、９個までの炭素 原子を含有するアリール残基を表わすか、N原子と共に全体として３〜６個の炭 素原子を含有するポリメチレンイミノ残基またはモルホリノ残基を表わす。 R²は水素原子または生理学的に許容できる金属、もしくはR⁴と同意義である。 R⁷とR⁸は互いに独立していて、水素原子、ヒドロキシ基またはC₁-C₅アルコキシ 残基を表わす。 R⁹とR¹⁰はそれぞれ水素原子を表わすか、全体としてメチレン基を表わす。 R¹¹、R¹²およびR¹³は互いに独立していて、水素原子、または生理学的に許容で きる無機または有機酸でエステル化されていてもよいヒドロキシ基を表わすか、 もしくは、 R¹²またはR¹³は、５個までの炭素原子を含有するアルキニル残基である。 B環とC環は１つまたは２つの二重結合を含有してもよい。 またR⁸、R¹¹およびR¹²は独立してα位またはβ位にある）。 ２．周知の方法により、任意に塩基の存在下で、 a）少なくとも１つの水素原子をそのスルファメート残基の窒素原子に持つエス トラ-１，３，５（１０）-トリエン-３-イルスルファメート誘導体を、活性型の カルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸またはアミドスルホン酸と反応させるか 、 b）３-ヒドロキシ-エストラ-１，３，５（１０）-トリエン誘導体を活性型のN- アシルアミドスルホン酸、N-スルホニルアミドスルホン酸またはN-アミドスルホ ニルアミドスルホン酸と反応させ、 得られた生成物を適当な方法でさらに反応させ、任意に、そのようにして得た生 成物を生理学的に許容できる金属塩に変換することを特徴とする、請求項１のス ルファメート誘導体の製造方法。 ３．医薬的に許容できる佐剤および基剤と混合されていてもよい請求項１のス ルファメート誘導体の少なくとも１つを含有する医薬製剤。