BRPI0619065A2

BRPI0619065A2 - pró-fármacos de substáncias erß-seletivas, processos para sua preparação e composições farmacêuticas que compreendem estes compostos

Info

Publication number: BRPI0619065A2
Application number: BRPI0619065-0A
Authority: BR
Inventors: Gerd Mueller; Dirk Kosemund; Ralf Wyrwa
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2006-11-27
Publication date: 2011-09-20
Also published as: WO2007062877A2; EP2039702A2; CN101316857A; CA2629587A1; NO20082913L; EP1957515A2; ZA200805656B; EA200801352A1; DE102005057224A1; JP2009517427A; ECSP088481A; WO2007062877A3; CR9981A; AU2006319383A1; KR20080070839A

Abstract

PRó-FáRMACOS DE SUBSTáNCIAS ER<225>-SELETIVAS, PROCESSOS PARA SUA PREPARAçãO E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE COMPREENDEM ESTES COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a prá-fármacos de estratrienos 9<244>-substituídos da fórmula geral (I) na qual p grupo Z está ligado ao esteróide, (I) processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos bem como sua utilização, Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção não ligam-se ao receptor de estrogênio <244> e/ou <225>. Os mesmos ligam-se a carboanidrases e inibem estas enzimas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRÓ- FÁRMACOS DE SUBSTÂNCIAS ΕΡβ-SELETIVAS, PROCESSOS PARA SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COM- PREENDEM ESTES COMPOSTOS".

A presente invenção refere-se a pró-fármacos de substâncias ERp-seletivas da fórmula geral (I),

<formula>formula see original document page 2</formula>

Grupo Z

(I)

um processo para sua preparação, as composições farmacêuti- cas que compreendem estes compostos e seu uso para a fabricação de me- dicamentos.

Os estrogênios desempenham um importante papel no orga- nismo em ambos os sexos. No organismo em maturação, os estrogênios estão envolvidos na formação das características do sexo. Em ambos os sexos, os estrogênios controlam mudanças do organismo durante a puber- dade, como o súbito aumento de crescimento e subseqüentemente a finali- zação do crescimento dos ossos. Em todas as fases da vida, os estrogênios desempenham um papel central no metabolismo dos ossos de ambos os sexos (1, 4). A sua perda conduz à redução do tecido ósseo e envolve o ris- co de uma fragilidade aumentada dos ossos.

Nas mulheres, os estrogênios formados pelos ovários predomi- nam no organismo. Na gravidez, a placenta forma grandes quantidades de estrogênios. No homem, os estrogênios são principalmente formados "peri- fericamente" através da aromatização da testosterona ou então dos andro- gênios supra-renais em vários órgãos terminais, como o SNC, os ossos ou o epitélio intestinal. Esta adequação permite os efeitos fisiológicos dos estro- gênios no homem a níveis de estradiol muito baixos no sangue. No homem e na mulher com um defeito genético da aromatase ou do receptor de estro- gênios, os ossos sofrem distúrbios maciços em relação ao crescimento e manutenção(2).

Enquanto a administração oral de estrogênios naturais (10) é problemática devido à sua baixa biodisponibilidade oral, os estrogênios con- vencionais quimicamente modificados apresentam uma biodisponibilidade melhorada (por exemplo, etinil-estradiol) freqüentemente apresentam a des- vantagem de causar um efeito de estrogênios nitidamente aumentados no fígado (3, 9, 10). Esta estrogenicidade hepática refere-se a uma série de fun- ções, tais como as proteínas de transporte, metabolismo lipídico, regulação da pressão arterial e fatores de coagulação (5, 7, 11, 12, 14). Particularmen- te importante para a manutenção da musculatura e dos ossos é a secreção IGF-I (8), através da qual também é adversamente afetada pelos efeitos he- páticos dos estrogênios (12, 13, 6).

Na WO 01/77139 estão descritos os novos estratrienos 8β- substituídos, onde o substituinte 8β pode ser de cadeia reta ou ramificada, conforme o caso, parcialmente ou completamente um radical de alquila ou alquenila halogenada com até 5 átomos de carbono,um radical de etinila ou propin-1-ila, que como compostos farmacêuticos ativos que apresentam uma afinidade in vitro mais elevada em preparações de receptores de estrogênios de úteros de rato e in vivo exibem um efeito preferencial nos ossos em com- paração ao útero e/ou efeito nítido com relação à estimulação da expressão do receptor e transportador 5HT2a. Esses compostos podem preferencial- mente ser usados para o tratamento de doenças que são causadas pelo dé- ficit de estrogênios.

A WO 03/104253 descreve estradienos 9a-substituídos com uma cadeia reta ou ramificada, conforme o caso, radicais de alquenila parci- almente ou completamente halogenados com até 6 átomos de carbono, um radical de etinila ou propin-1-il na posição 9a, os quais também exibem uma afinidade in vitro mais elevada a preparações de receptores de estrogênios de próstata de rato do que em preparações de receptores de estrogênios de úteros de rato e in vivo preferivelmente exibem um efeito preferencial no o- vário em comparação com o útero. Estes compostos preferivelmente podem ser usados no tratamento de doenças que são causadas por um déficit de estrogênios.

A partir da WO 01/91797 são conhecidos os compostos esterói- des que são ligados aos eritrócitos por meio de um grupo-S02NR1R2 e ali se acumulam. A proporção da concentração dos compostos entre os eritrócitos e o plasma é de 10-1000:1, preferencialmente 30-1000:1, de modo que se pode falar de uma formação de depósito nos eritrócitos. Através da forte li- gação dos compostos aos eritrócitos, a metabolização durante a passagem do fígado é evitada. Desvantajosamente, apesar da metabolização reduzida usando as dosagens indicadas, os níveis do composto ativo relevantes à terapia não são produzidos.

Portanto, o objetivo da presente invenção é colocar à disposição pró-fármacos de compostos ERp-seletivos, que tornam os compostos ERp- seletivos oralmente biodisponíveis.

Este objetivo é alcançado pelos compostos sulfamoil de estratri- enos 9a-substituídos da formula geral (I), na qual o grupo Z está ligado ao esteróide a ser liberado

<formula>formula see original document page 4</formula>

Na qual η é um número 0-4,

R1 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, onde R2, R3 e X, X1, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C1-5-alquila, um grupo CpF2p+i com ρ = 1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR201 C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21,

onde R20 e R21 são um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8- cicloalquila, um grupo arila, um grupo Ci-4-alquilenoarila, um grupo C1-4- alquileno-C3-8-cicloalquila ou grupo C3-8-cicloalquileno-C1-4-alquila, e

R20, além disso, pode ser um hidrogênio, ou

R2 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2,

onde R1, R3 e X, X1, independentemente um do outro, são um

átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C-i-5-alquila, um grupo CpF2p+1 com ρ = 1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21,

onde R20 e R21 são um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8- cicloalquila, um grupo arila, um grupo C1-4-alquilenoarila, um grupo C1-4- alquileno-C3-8-cicloalquila ou um grupo C3-8-cicloalquileno-C1-4-alquila, e

R20 ,além disso, pode ser um hidrogênio, ou

R3 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2,

onde R1, R2 e X, X1, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo Ci-5-alquila, um grupo CpF2p+1 com ρ = 1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21,

R20 pode, além disso, ser um hidrogênio, e

ESTERÓIDE é um sistema de anel ABCD esteroidal da fórmula (A):

<formula>formula see original document page 5</formula>

no qual os radicais R7, R9, R16 e R17 apresentam a seguinte sig- nificação:

R3 é Z e R16 é um grupo OH1 um grupo tri(C1-4-alquila)sililóxi ou um grupo OC(O)-R20, ou

R3 é OH1 OMe, um grupo tri(C1-4-alquila)sililóxi, um grupo OC(O)-R20 e

R16 é Z

bem como

R7 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor, um radical metila ou radical etila,

R9 é um radical de alquila, alquenila ou alquinila, conforme o caso, parcialmente ou completamente halogenado, de cadeia reta ou ramifi- cada, com 3 átomos de carbono,

R17 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio onde os substituintes R7, R16 e R17 podem, em cada caso, estar ambos na posição-α e na posição-β,

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, a presente invenção abrange os novos compostos, como substâncias farmacêuticas ativas, sua fabricação, aplicação terapêuti- ca e formas de administração as quais contêm as novas substâncias.

A invenção refere-se aos derivados de estrogênios que não po- dem ligar-se aos receptores de estrogênios e a partir dos quais o estrogênio- mãe contido é liberado no organismo, aos processos para sua fabricação e a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos. Os com- postos de acordo com a invenção são pró-fármacos que liberam um estro- gênio ER3-seletivo (estrogênio-mãe) após hidrólise do grupo éster Z.

Em decorrência de ações absolutamente atenuadas e relativa- mente fortes sobre o ER a, são evitados os efeitos indesejados de estrogê- nios de qualquer terapia clássica de estrogênios no útero, na glândula ma- mária e no fígado, conforme são típicos para os estrogênios não dissocia- dos. Os compostos de acordo com a invenção apresentam atividades estro- gênicas terapeuticamente favoráveis, contanto que as mesmas sejam inter- mediadas por meio da ER β, em particular no sistema nervoso central, no sistema circulatório e nos ossos. As substâncias de acordo com a invenção são preferivelmente utilizadas para terapia oral. Os compostos de acordo com a invenção apre- sentam, quando comparados ao seu estrogênio-mãe, uma biodisponibilidade oral nitidamente aumentada, uma estrogenicidade sistêmica aumentada mas geralmente uma reduzida estrogenicidade hepática. Em decorrência desta dissociação de efeitos hormonais desejados e indesejados, tornam-se pos- síveis medicamentos que ao mesmo tempo são terapeuticamente mais efi- cazes e melhor toleráveis em comparação ao nível anterior da ciência.

As substâncias de acordo com a invenção são enzimaticamente e hidroliticamente clivadas no corpo, no qual não são necessários quaisquer sulfatases esteróides (STS), como, por exemplo, para a clivagem de 3- sulfamato de estradiol. Assim, também pode ser evitada a inibição desvanta- josa da sulfatase esteróide típica para o 3-sulfamatos de estrogênios e para obter os fortes efeitos estrogênicos que são típicos dos sulfamatos de estro- gênio em seres humanos. Em terapia oral com estrogênios naturais (estra- diol, valerato de estradiol, sulfato de estrona, estrogênios conjugados), mas também no caso de sulfamatos de estradiol, predominam altos níveis de es- trona no sangue (10). Diferente do que no ciclo, as concentrações de estra- diol no sangue são inferiores do que àquelas de estrona. Portanto, isso é desvantajoso, porque a estrona é um estrogênio ativo mais fraco do que o estradiol.

Uma vantagem das substâncias de acordo com a invenção, em comparação àquelas do nível da ciência, é a liberação preferível do respecti- vo estrogênio-mãe, isto é, ao invés do derivados de estrona inativo, por e- xemplo, 9α-etilestra-3,16α-diol, 9α-metilestra-3,16α-diol, 9α-vinilestra-3,16α- diol e 9α-difluorovinilestra-3,16α-diol e seus análogos 17p-fluorinados.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como um com- ponente individual em preparações farmacêuticas ou em combinação, em particular com antiestrogênios ou gestagênios. Especialmente preferencial é a combinação com antiestrogênios ERa-seletivos ou com antiestrogênios que são periférica-seletivamente ativos, isto é, que não atravessam a barrei- ra hematoencefálica.

Um produto terapêutico que compreende um estrogênio e um puro antiestrogênio para uso simultâneo, seqüencial ou separado para tera- pia seletiva de estrogênio de condições peri- ou pós-menopausa já está des- crito na EP-A 0 346 014.

As substâncias e os fármacos contidos nos mesmos são particu- larmente adequados para o tratamento de queixas Peri- e pós-menopausa, em particular fogachos, distúrbios do sono, irritabilidade, oscilações de hu- mor, incontinência, atrofia vaginal, deficiências de hormônios relacionada a distúrbios emocionais. Do mesmo modo, as substâncias são adequadas pa- ra substituição de hormônios e na terapia de queixas relacionadas à defici- ência de hormônios em casos de disfunção ovariana de causas cirúrgicas, medicamentosas ou de outro modo. Isso também abrange a prevenção de perda de massa óssea em mulheres em pós-menopausa ou homens em an- dropausa, em mulheres histerectomizadas ou mulheres que foram tratadas com antagonistas ou agonistas LHRH.

Os pró-fármacos de acordo com a invenção dos agonistas ERp- seletivos podem ser usadas isoladamente ou em combinação com antiestro- gênios, inibidores de aromatase ou moduladores seletivos de receptor de estrogênio (SERM) para o tratamento da hiperplasia da próstata com a fina- lidade de evitar a deprivação de estrogênio ou com a finalidade de reduzir seus efeitos.

Como antiestrogênio é preferivelmente usado 7a-[9-[(4,4,5,5, 5- pentafluoropentil)sulfinil]nonil] estra-1,3,5(10)-trienos-3,17p-diol (Fulves- trant).

Como inibidores de aromatase a serem usados podem ser leva- dos em consideração os seguintes: Anastrozol, Atamestan, Fadrozol, For- mestan, Letrozol.

Como SERM podem ser selecionados compostos a partir do seguinte grupo: Raloxifen, Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil)pentil} fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociclohepteno-2-ol (WO 00/03979). Os compostos também são adequados para amenizar os sinto- mas da andropausa e menopausa, isto é, para terapia de reposição hormo- nal de homens e mulheres (HRT) e, sem dúvida, tanto para a profilaxia quanto para o tratamento, além disso para o tratamento de sintomas que ocorrem na dismenorréia e para o tratamento da acne.

Além disso, as substâncias podem ser utilizadas para a profila- xia de perda de massa óssea e osteoporose relacionada a deficiências de hormônios, para a prevenção de doenças cardiovasculares, em particular doenças cardiovasculares tais como aterosclerose, para inibição da prolife- ração de células arteriais musculares lisas, para o tratamento de hipertensão pulmonar primária.

Além disso, as substâncias podem ser utilizadas para o trata- mento de doenças inflamatórias e doenças do sistema imunológico, em par- ticular doenças autoimunes tais como, por exemplo, artrite reumatóide, es- clerose múltipla, doença de Crohn e endometriose.

Os compostos podem, em particular, ser usados para o trata- mento de sintomas artríticos após terapias que conduzem à deprivação de estrogênio, por exemplo, após tratamento com inibidores de aromatase ou. antagonistas ou agonistas GnRH.

Além disso, os compostos podem ser usados para o tratamento de distúrbios de fertilidade no homem e distúrbios da próstata. Os compos- tos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento com estro- gênios de carcinoma na próstata.

Os compostos também podem ser utilizados em combinação com a vitamina D3 natural ou com análogos de calcitriol para a osteogênese ou como terapia de suporte para terapias que causam perda de massa ós- sea (por exemplo, terapia com glicocorticóides, inibidores de aromatase, a- gonistas ou antagonistas GnRHl quimioterapia).

Para concluir, os compostos da fórmula geral (I) podem ser usa- dos em combinação com moduladores de receptores de progesterona, por exemplo, mesoprogestinas como Asoprisnil e, sem dúvida, em particular pa- ra o uso em terapia de reposição hormonal e para o tratamento de distúrbios ginecológicos.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção conforme estipulados na fórmula geral (I) podem ser utilizados para o tratamento de alopecia causada, por exemplo, pela quimioterapia.

Sob "grupo Ci-5-Alquila", no sentido da presente invenção, en- tende-se um radical alquila de cadeia reta ou ramificada com até 5 átomos de carbono que, por exemplo, pode ser substituído por halogênios como flú- or, cloro ou bromo, OH ou CN. Exemplos que podem ser mencionados são metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila ou n-pentila.

O acima mencionado "grupo C3.8-cicloalquila" é, de acordo com a invenção, um grupo mono- ou bicíclico que pode ser substituído, por e- xemplo, por halogênios tais como flúor, cloro ou bromo, OH ou CN, tais co- mo, por exemplo, um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou um grupo hidroxiciclohexila.

Sob o termo "grupo arila", no sentido da presente invenção, sig- nifica um radical arila substituído ou não substituído que apresenta de 6 a 15 átomos de carbono, por exemplo um grupo fenila, um grupo fenila substituí- do, tal como um grupo halofenila ou um grupo nitrofenila, ou um grupo nafti- la.

Sob o termo "grupo Ci-4-alquilenoarila", no sentido da presente aplicação, entende-se um radical de alquila dissubstituído que está substitu- ído por, pelo menos, um radical de arila. Ambos os radicais em conjunto a- presentam 7 a 15 átomos de carbono, onde o radical de arila pode ainda portar constituintes adicionais como, por exemplo, um átomo de halogênio.

Exemplos são um grupo de benzila ou um grupo de halobenzila. Sob o termo "grupo de Ci-4-alquileno-C3-8-cicloalquila", no senti- do do presente registro, entende-se como um radical de alquila disubstituído que está substituído por, pelo menos, um radical de C3-8-cicloalquila. Ambos os radicais em conjunto apresentam 4 a 12 átomos de carbono, onde o radi- cal de cicloalquila pode portar constituintes adicionais como, por exemplo, um átomo de halogênio. Exemplos são um grupo de ciclopentiletila, ciclohe- xilmetila ou ciclohexiletila. Sob o termo "grupo C3-8-cicloalquileno-C1-4-alquila", no sentido da presente aplicação, entende-se um radical de C3-8-cicloalquileno disubsti- tuído que está substituído por, pelo menos, um radical de C1-4-alquila. Am- bos os radicais em conjunto apresentam 4 a 12 átomos de carbono, onde o grupo pode portar substituintes adicionais como, por exemplo, um átomo de halogênio. Exemplos são um grupo de propilciclohexila ou butilciclohexila.

Um grupo trialquilsililóxi é, por exemplo, um grupo trimetil-sililóxi ou terc-butildimetilsililóxi.

Sob o termo "átomo de halogênio", no contexto da presente in- venção, entende-se o significado_de um átomo de flúor, cloro, bromo ou io- do. Preferenciais são flúor, cloro e bromo.

O número "n" é, de preferência, 0, 1 ou 2.

R1 é preferivelmente um grupo -SO2NH2, onde R2, R3, X1 e X, independentemente um do outro, são preferivelmente um átomo H, F ou Cl, um grupo OH ou um grupo metóxi.

R2 é preferivelmente um grupo -SO2NH2, onde R1, R3, X1 e X, independentemente um do outro, são preferivelmente um átomo H1 F ou Cl, um grupo OH ou um grupo metóxi.

R3 é preferivelmente um grupo -SO2NH2, onde R1, R2, X1 e X, independentemente um do outro, são preferivelmente um átomo H, F ou Cl, um grupo OH ou um grupo metóxi.

X1 é preferivelmente um átomo H.

R7 é átomo de hidrogênio ou átomo de flúor ou um radical meti- la.

R9 é preferivelmente metila, etila, vinila, difluorovinila, etinila ou prop-1 -inila.

Etila, vinila ou difluorovinila são particularmente preferidas para R9.

R3 é preferivelmente OH, OMe, um radical trimetilsililóxi ou terc- butildimetilsililóxi, um radical benzoato, um sulfamoilbenzoato, acetato, pro- pionato, valerato, butciclato ou ciclopentilpropionato.

R17 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.

Compostos particularmente preferidos no sentido da invenção estão relacionados a seguir:

1) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-9α-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-16α-ila,

2) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-17β-flúor-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-ila,

3) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7α-metil-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-ila,

4), 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7α-flúor-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-ila,

5) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-9α-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-16α-ila,

6) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-173-flúor-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-ila,

7) 3'-sulfamoi!benzoato de 3-acetóxi-7α-metil-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-ila,

8) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7α-flúor-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-ila,

9) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-ila,

10) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-17β-flúor-9α-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16α-ila,

11) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7α-metil-9α-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16α-ila,

12) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7α-flúor-9α-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16α-ila,

13) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-ila,

14) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-acetoxi-17β-fluor-9α-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16α-ila,

15) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7α-metil-9α-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila,

16) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-flúor-9a-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16a-il,

17) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-16a-iía,

18) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-17p-flúor-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16a-ila,

19) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7a-metil-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16a-ila,

20) 4'-sulfamqilbenzoato de 3-hidróxi-7a-flúor-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16a-ila,

21) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-16a-ila,

22) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-3θβΐόχΐ-17β-ίΙύθΓ-9α-νϊηίΙ-β8ΐΓ3- 1,3,5(10)-trien-16a-ila,

23) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-metil-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16a-ila,

24) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-flúor-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16a-ila

20 EXPERIMENTOS IN VITRO

A) PROPORÇÃO DE CONCENTRAÇÃO DE PLASMA-SANGUE - PRINCÍ- PIO DO TESTE E DESCRIÇÃO EXPERIMENTAL:

O grupo SO2-NH2 das substâncias de acordo com a invenção podem levar a uma concentração em eritrócitos em decorrência da ligação a carboanid rases.

PRINCÍPIO DO TESTE:

Sangue heparinizado, obtido fresco, a partir de um rato tratado com uma quantidade definida de composto ativo. A leitura da concentração de composto ativo no plasma obtido é efetuada em relação a uma curva de calibração de plasma inoculado (com uma concentração conhecida de com- posto ativo). A proporção de plasma-sangue é calculada a partir da concen- tração medida e da concentração teórica. Em contraste com os resultados publicados na WO 01/91797, as proporções de concentração dos compostos de acordo com a invenção entre eritrócitos e plasma não estão em uma faixa de 10-1000:1, mas na fai- xa de <10:1. O composto 3'-sulfamoilbenzoato de 17p-flúor-3-hidróxi-9a- vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila acumula com uma proporção de san- gue/plasma de aproximadamente 3,7 no rato e nos eritrócitos humanos com 1,2.

B) INIBICÃO DA CARBQANIDRASE - PRINCÍPIO DO TESTE E DESCRI- ÇÃO EXPERIMENTAL:

Determinação fotométrica da inibição da carboanidrase humana

I ou II por sulfonamidas ou sulfamatos em placas de microtitulação com o auxílio de conversão enzimática de acetato de nitrofenila com uma mudança de coloração de incolor para amarelo.

TABELA 1: VALORES INIBITÓRIOS IC*n DE CARBOANIDRASE HUMANA I E II

<table>table see original document page 14</column></row><table>

1Bibliografia: C.Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milane- se, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).

Apesar da baixa proporção da concentração de plasma/sangue, em todos os casos pode ser demonstrada uma ligação (inibição) em ambas isoenzimas de carboanidrase CA I e CA II aos eritrócitos. Importante para as propriedades como um estrogênio é a ligação aos eritrócitos induzida pela afinidade às carbohidrases. Esta ligação é essencial para a extração reduzi- da da substância oralmente administrada na primeira passagem do fígado. Uma afinidade mais alta ou baixa em relação às carboanidrases eritrocíticas, a liberação rápida ou retardada a partir deste depósito e subseqüente hidró- lise determinam a possibilidade de utilização terapêutica das substâncias de acordo com a invenção. Assim, os compostos de acordo com a invenção 1,1 ampliam a possibilidade em uma administração eqüimolar de a substância atingir níveis hormonais mais altos de curta duração ou baixos mais unifor- mes de longa duração. Assim, a potência e a duração dos efeitos varia e possibilita uma terapia em conformidade com o organismo.

EXPERIMENTOS IN VIVO FARMACOCINÉTICA I.V./P.O.

Para a investigação de propriedades e parâmetros farmacociné- ticos, aos ratos foram administrados i.v. e p.o. e foram coletadas amostras de sangue para a determinação em diversos intervalos de tempo durante o experimento.

PRINCÍPIO DO TESTE:

Os vários parâmetros farmacocinéticos podem ser determinados por meio de perfis de tempo que a substância apresenta e com o auxílio de software farmacológico apropriado. A concentração da substância de teste nas amostras de soro ou plasma foi determinada por HPLC-UV ou por LCMS/MS.

Por meio da recuperação da substância por intervalos de tempo pode ser demonstrada a decomposição do composto ativo no organismo. O índice de decomposição serve para calcular os parâmetros farmacocinéticos individuais.

As investigações da cinética i.v./p.o. no rato revelaram que o 17β-flúor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16-a-diol após a liberação do pró- fármaco 3-sulfamoilbenzoato de 17p-flúor-3-hidróxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)- trieno-16a-ila estavam biodisponíveis 17%. Após administração do "estrogê- nio-mãe" 17β-flúor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol somente foi pos- sível detectar 6%.

Estes resultados do teste revelam, para os compostos da formu- la geral (I) de acordo com a invenção, múltiplas possibilidades de utilização para a terapia de reposição hormonal (HRT) e para as doenças relacionadas a hormônios no homem e na mulher.

Portanto, a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem, pelo menos, um composto da formula ge- ral (I), conforme o caso, juntamente com excipientes e veículos farmaceuti- camente toleráveis.

Quando comparadas ao seu estrogênio-mãe, as substâncias de acordo com a invenção apresentam propriedades farmacodinâmicamente e fármaco-cineticamente aperfeiçoadas com base em reduzida extração hepá- tica e níveis sangüíneos mais uniformes e de duração prolongada do estro- gênio liberado.

DOSAGEM

Para a utilização de acordo com a invenção, os compostos ERp- seletivos da fórmula geral (I) são oralmente administrados.

As dosagens apropriadas dos compostos de acordo com a in- venção para seres humanos no tratamento de sintomas peri- e pós- menopausa, de sintomas relacionados à deficiência de hormônios, de distúr- bios ginecológicos como disfunção ovariana e endometriose, de distúrbios de fertilidade no homem e na mulher, de oncoses relacionadas a hormônios e para a utilização de terapia de reposição hormonal de homens e mulheres, dependendo da indicação, é de 5 ug a 2000 mg por dia, dependendo da ida- de e constituição do paciente, onde a dose diária necessária pode ser admi- nistrada por dose repetida ou única.

Para distúrbios ginecológicos como disfunção ovariana e endo- metriose, são possíveis dosagens entre 0,5 e 100 mg, com 5 pg a 50 mg para o tratamento de distúrbios de fertilidade no homem e na mulher, para oncoses relacionadas a hormônios com 5 a 500 mg e para terapia de reposi- ção hormonal para homens e mulheres com 5 pg a 100 mg.

Além dos usuais veículos e/ou diluentes, as composições far- macêuticas compreendem, pelo menos, um composto da fórmula geral I. As substâncias de acordo com a invenção podem também ser utilizadas tera- peuticamente em combinação com uma gestagena, antigestagena ou meso- progestina. Preferivelmente, as substâncias de acordo com a invenção são administradas individualmente como um composto ativo em preparações farmacêuticas.

Os medicamentos da invenção são preparados nas técnicas conhecidas com uma dosagem adequada usando os usuais veículos ou di- luentes sólidos ou líquidos e os excipientes normalmente utilizados de acor- do com o tipo desejado de administração. As preparações preferidas consis- tem em uma forma de administração que é adequada para administração oral. Estas formas de administração são, por exemplo, comprimidos, com- primidos revestidos de películas, drágeas, cápsulas, pílulas, pós, soluções, suspensões ou alternativamente formas de depósito.

Os comprimidos apropriados podem ser obtidos, por exemplo, pela mistura do composto ativo com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes tal como a dextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinil- pirrolidona, desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico, Iigan- tes tais como amido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magné- sio ou talco e/ou agentes para atingir o efeito de depósito tal como o carbo- xipolietileno, carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem consistir em uma série de ca- madas.

De modo correspondente, podem ser preparadas drágeas pelo revestimento de núcleos produzidos de modo análogo aos comprimidos com agentes usualmente usados em revestimentos de drágeas, por exemplo, polivinilpirrolidona ou goma-laca, goma arábica, talco, óxido de titânio ou açúcar. Neste caso, o invólucro das drágeas podem também consistir em uma série de camadas, onde podem ser usados os excipientes mencionadas acima no caso dos comprimidos.

As soluções e suspensões usando os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção podem compreender adicionalmente agen- tes de sabor tais como sacarina, ciclamato ou açúcar e também, por exem- plo, substâncias aromáticas como a baunilha e o extrato de laranja. Além disso, podem compreender excipientes como a carboximetilcelulose de só- dio ou conservantes como os p-hidroxibenzoatos.

As cápsulas que compreendem os compostos da fórmula geral I podem ser preparadas, por exemplo, pela mistura do(s) composto(s) da fór- mula geral I com um portador inerte como a Iactose ou sorbitol e encapsula- das em cápsulas de gelatina.

Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção sem a limitar.

EXEMPL0 1

3'-SULFAM0ILBEN-Z0AT0 DE 3-HIDRÓXI-9-VINIL-ESTRA-1.3.5(10)- TRIEN-16A-ILA

ETAPA 1

3,16a-Bis(terc-butildimetilsililóxi)-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien 1,0 g (3,35 mmols) de 9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien- 3,16a-diol e

2,1 g (13,4 mmols) de ferc-butildimetil-clorossilano são inicialmente introdu- zidas em 25 ml de dimetilformamida e tratadas em porções com 1,8 g (26,8 mmols) de imidazol com mistura a temperatura ambiente. Após aproxima- damente 30 minutos, é obtida uma suspensão branca. A solução de reação é vertida em água gelada com mistura vigorosa. O produto precipitado é as- pirado com sucção, lavado com água e seco. São obtidos 1,62 g (92% teóri- co) de 3,16a-bis(terc-butil-dimetilsililóxi)-9α-vinil-estra-1,3,5(10)-trien.

ETAPA 2

3-(ferc-Butildimetilsililóxi)-9α-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol

0,8 g (1,52 mmol) de 3,16α-bis(terc-butildimetil-sililóxi)-9α-vinil- estra-1,3,5(10)-trien é inicialmente introduzido em 40 ml de etanol absoluto e tratado a temperatura ambiente com 1,0 ml (8,0 mmols) de eterato de trifluo- reto de boro com mistura e exclusão de umidade. Após aproximadamente 60 minutos, a reação é finalizada pela adição de solução de carbonato de hi- drogênio de sódio. O etanol é extraído destilado da mistura de reação e os produtos de reação são extraídos com acetato de etila. O 3-{terc- butildimetilsililóxi)-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol é purificado por coluna cromatográfica em sílica-gel 60 e isolado. São obtidos 0,59 g (94% teórico).

ETAPA 3

3'-sulfamoilbenzoato de 3-(terc-Butildimetilsililóxi)-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16a-ila

0,3 g (0,73 mmol) de 3-(ferc-butildimetilsililóxi)-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-17β-οΙ é dissolvido em 2 ml de piridina e 2 ml de cloreto de 1,1 metileno. 0,3 ml (2 mmols) de cloreto de 3-clorosulphonilbenzoíla é adicio- nado à mistura de reação a -20°C com mistura. Subseqüentemente, a mistu- ra é aquecida à temperatura ambiente e misturada por 15 min. 25ml de solu- ção de amônia concentrada são adicionados à solução de reação e é inten- samente misturado por 15 min. O pH é ajustado a 5 usando ácido clorídrico a 10%. Os solventes orgânicos são eliminados por destilação o mais am- plamente possível. A substância precipitada é extraída por sucção e lavada com água. São obtidos 420 mg de 3'-sulfamoilbenzoato 3-(íerc-butildimetil- sililóxi)-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila como produto bruto.

ETAPA 4

3'-sulfamoilbenzoato de 3-Hidróxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien- 16a-ila

420 mg de produto bruto da etapa 3 são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano. Sob mistura, são adicionados 420 mg (1,3 mmol) de te- tra-n-butilamoniofluoreto- trihidrato à temperatura ambiente. Após 1 hora, são introduzidos 40 ml de água, o tetrahidrofurano é eliminado por destilação e o produto de reação é extraído com acetato de etila. Após isolamento do produto de reação através de eliminação por destilação do acetato de etila, o produto é purificado por cromatografia de sílica-gel 60. São obtidos 295 mg de 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila (84% teórico com base em 3-(íerc-butildimetil-sililóxi)-9a-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-17β-οl).

1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, TMS):

9,00 (s, 3-OH); 8,39 (s, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,08 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,55 (s, 2H, NH2); 7,00 (d, J = 8,6 Hz1 H-1); 6,53 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H- 2); 6,43 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 6,28 (dd, J = 17,2/10,5 Hz, -CH=CH2); 5,44 (m, 1Η, Η-16β); 5,02 (dd, J = 10,5/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,48 (dd, J = 17,2/1,9 Hz, - CH=CH2); 0,82 (s, 3H, H-18).

EXEMPLO 2

3'-SULFA-MOILBENZOATO DE 3-HIDRÓXI-17B-FLÚOR-9-VINIL-ESTRA- 1,3,5(10)-TRIEN-17B-ILA

ETAPA 1

3,16α-Bis(terc-butildimetilsililóxi)-17β-flúor-9α-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien

1,0 g (3,16 mmols) de 9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien- 3,16α-diol e 2,1 g (13,4 mmols) de terc-butildimetil-clorossilano são inicialmente introdu- zidos em 25 ml de dimetilformamida e tratados em porções com 1,8 g (26,8 mmols) de imidazol com mistura a temperatura ambiente. Após aproxima- damente 30 minutos, é obtida uma suspensão branca. A solução de reação é purificada em água gelada sob mistura intensa. O produto precipitado é eliminado por sucção, lavado com água e seco. São obtidos 1,53 g (87% teórico) de 3,16a-bis(íerc-butil-dimetilsililóxi)-17β-flúor-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien.

ETAPA 2

3-(terc-Butildimetilsililóxi)-17β-flúor-9α-vinil-estra-1,3,5(10)-trien- 16α-ol

1,53 g (2,81 mmols) de 3,16a-bis(terc-butiidimetil-sililóxi)-17β- flúor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien são inicialmente introduzidos em 40 ml de etanol absoluto e tratados a temperatura ambiente com 1,8 ml (14,8 mmols) de eterato de trifluoreto de boro com mistura e exclusão da umidade. Após aproximadamente 60 minutos, a reação é finalizada por adição de solução de carbonato de hidrogênio. O etanol é eliminado por destilação da mistura de reação e os produtos de reação extraídos com acetato de etila. O 3-(terc- butil-dimetilsililóxi)-17p-flúor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol é purifi-cado por coluna cromatográfica de sílica-gel 60 e isolado por eliminação por desti- lação do eluente. São obtidos 1,21 g (91 % teórico).

ETAPA 3

3'-sulfamoilbenzoato de 3-(tecf-ButildimetiIsililóxi)-17β-ίΙύθΓ-9α- vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila

1,21 g (2,81 mmols) de 3-(íerí-butildimetilsililóxi)-17p-flúor-9a- vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol são dissolvidos em 8 ml de piridina e 8 ml de cloreto de metileno. 1,2 ml (8,0 mmols) de cloreto de 3-clorosulfonilbenzoíla são adicionados à mistura de reação a -20°C com mistura. Subseqüente- mente, a mistura é aquecida à temperatura ambiente e misturada por 15 1,1 min. 25 ml de solução de amônia concentrada são adicionados à solução de reação e misturados intensivamente por 15 min. O pH é ajustado a 5 usando ácido clorídrico a 10%. Os solventes orgânicos são eliminados por destilação o mais amplamente possível. Após a eliminação por separação, a substância precipitada é lavada com água. São obtidos 1,62 g de 3'-sulfamoiibenzoato de 3-(ferc-butildimetilsililóxi)-17p-flúor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila como um produto bruto oleoso.

ETAPA 4

3'-sulfamoilbenzoato de 3-Hidróxi-173-flúor-9a-vinil-estra- 1,3,5(10)-trien-16a-ila

1,62 g de produto bruto da etapa 3 são dissolvidos em 30 ml de tetrahidrofurano. 1,62 g (5,0 mmols) de tetra-n-butilamônio fluoreto-trihidrato são adicionados à temperatura ambiente com mistura. Após 1 hora são in- traduzidos 40 ml de água, o tetrahidrof urano eliminado por destilação e o produto de reação é extraído com acetato de etila. Após isolamento do pro- duto de reação por eliminação por destilação do acetato de etila, o produto bruto é purificado por cromatografia de sílica-gel 60. São obtidos 1,14 g de 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-173-flúor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a- ila (81% teórico com base em 3-(terc-butildimetilsililóxi)-17p-flúor-9a-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-17β-οΙ).

1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, TMS): 9,07 (s, 3-OH); 8,42 (s, 1H); 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,56 (s, 2H, NH2); 7,00 (d, J = 8,6 Hz, H- 1); 6,52 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,42 (d, J = 2,4 Hz, H-4); 6,29 (dd, J = 17,2/10,7 Hz, -CH=CH2); 5,39 (m, 1H, Η-16β); 5,03 (dd, J = 10,7/1,9 Hz, - CH=CH2); 4,95 (dd, J = 54,3/5,1 Hz, H-17a); 4,45 (dd, J = 17,2/1,9 Hz, - CH=CH2); 0..92 (d, J = 1,0 Hz, 3H, H-18). BIBLIOGRAFIA:

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Claims

1. Compostos sulfamoil de estratrienos 9a-substituídos da formula geral (I), <formula>formula see original document page 25</formula> (I) na qual n é um número 0-4, R1 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, onde R2, R3 e X, X1, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C1-5-alquila, um grupo CpF2p+1 com p = 1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20OU OC(O)NH-R21, onde R20 e R21 podem ser um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8- cicloalquila, um grupo arila, um grupo Ci.4-alquilenOarila, um grupo C1-4- alquileno-C3-8-cicloalquila ou grupo C3-8-cicloalquileno-Ci-4-alquila, e R20, além disso, pode ser um hidrogênio, ou R2 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, onde R1, R3 e X, X1, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo Ci-5-alquila, um grupo CpF2p+i com ρ = 1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21, onde R20 e R21 são um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8- cicloalquila, um grupo arila, um grupo C1-4-alquilenoarila, um grupo C1-4- alquileno-C3-8-cicloalquila ou um grupo C3-8-cicloalquileno-Ci-4-alquila, bem como R20 pode, além disso, ser um hidrogênio, ou R3 é um radical -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, onde R1, R2 e X, X1, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro, um grupo C1-5-alquila, um grupo CpF2p+1 com ρ = 1-3, um grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(O)NHR20 ou OC(O)NH-R21, onde R20 e R21 são um grupo C1-5-alquila, um grupo C3-8- cicloalquila, um grupo arila, um grupo C1-4-alquilenoarila, um grupo C1-4- alquileno-C3-8-cicloalquila ou um grupo C3-8-cicloalquileno-C1-4-alquila bem como R20 pode, além disso, ser um hidrogênio, e ESTERÓIDE é um sistema de anel ABCD esteroidal da fórmula (A): <formula>formula see original document page 26</formula> na qual os radicais R7, R9, R16 e R17 apresentam a seguinte sig- nificação: R3 é Z e R16 é um grupo OH, um grupo tri(C1-4-alquil)sililóxi ou um grupo OC(O)-R20, ou R3 é OH, OMe, um grupo tri(C1-4-alquila)sililóxi, um grupo OC(O)-R20 e R16é Z bem como R7 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor, um radical metila ou radical etila, R9 é um radical de alquila, alquenila ou alquinila, conforme o caso, parcialmente ou completamente halogenado, de cadeia reta ou ramifi- cada, com 3 átomos de carbono, R17 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio onde os substituintes R7, R16 e R17 podem, em cada caso, estar ambos na posição-α e na posição-β, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. carboidrato;

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que n é 0,1 ou 2.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que, em cada caso, um radical R1, R2 ou R3 é um grupo - SO2NH2.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que R1 é um grupo -SO2NH2 ou -NHSO2NH2.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que R1 é um grupo -SO2NH2.

6. Compostos de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizados pelo fato de que se um dos radicais R1, R2, R3 não é -SO2NH2 ou -NHSO2NH2, os outros dois radicais de R1, R2, R3 e X e X1, em cada ca- so, independentemente um do outro são um átomo de hidrogênio, de flúor -11 ou cloro, ou um grupo hidroxila ou metóxi.

7. Compostos de acordo com uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R6 é um radical metila, etila, vinila ou difluo- rovinila.

8. Compostos de acordo com uma das reivindicações de 1 a 7, -1) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-16a-ila, -2) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-17p-flúor-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila, -3) 3'-sulfamoi!benzoato de 3-hidróxi-7a-metil-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila, -4) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7a-flúor-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila, -5) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-16a-ila, -6) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-17p-flúor-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila, -7) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-metil-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila, -8) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-flúor-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila,

9. 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila,

10. 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-17β-ίΙύθΓ-9α-νϊηίΙ- estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila,

11. 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7a-metil-9a-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila,

12. 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7a-flúor-9a-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila,

13. 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila,

14. 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-3θβΙόχΐ-17β-ίΙύθΓ-9α-νϊηΐΙ- estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila,

15. 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-metil-9a-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila,

16. 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-flúor-9a-vinil- estra-1,3,5(10)-trien-16a-ila,

17. 4'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-16a-ila,

18. 4'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-17p-flúor-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila,

19. 4'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7a-metil-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila,

20. 4'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-7a-flúor-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila,

21. 4'-sulfamoilberizoato de 3-acetóxi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)- trien-16a-ila,

22. 4'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-17p-flúor-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila,

23. 4'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-metil-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila,

24. 4'-sulfamoilbenzoato de 3-acetóxi-7a-flúor-9a-vinil-estra- -1,3,5(10)-trien-16a-ila. 9. Composições farmacêuticas que compreendem, pelo menos, um composto como definido em uma das reivindicações de 1 a 8 e um veí- culo farmaceuticamente tolerável. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que, pelo menos, está presente um composto es- teróide adicional. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizadas pelo fato de que o composto esteroidal adicional é uma ges- tagena, uma antigestagena ou mesoprogestina. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, na qual a gestagena é drospirenona, dienogest, noretisterona ou Ievonorges- trel, e a antigestagena é onapristona ou mifepristona ou a mesopregestina é asoprisnil. 13. Uso dos compostos como definido nas reivindicações de 1 a 8 para a fabricação de um medicamento. 14. Uso de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento de doenças e condiçõesno homem e na mulher que são causados por um défi- cit de estrogênio. 15. Uso de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento de sintomas peri- e pós-andropausa. 16. Uso de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento in vitro de infertilidade do homem. 17. Uso de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento in vivo de infertilidade do homem. 18. Uso de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento in vitro de infertilidade da mulher. 19. Uso de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento in vivo de infertilidade da mulher. 20. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a terapia de sintomas relacionados à deficiência de hormônios em disfunção ovariana causada por problemas cirúrgicos, medicamentosos ou de outro modo. 21. Uso de acordo com a reivindicação 13, para terapia de repo- sição hormonal (HRT). 22. Uso de acordo com a reivindicação 20, em combinação com um modulador seletivo de receptor de estrogênio (SERM), por exemplo, ra- loxifen. 23. Uso de acordo com a reivindicação 13, para profilaxia e te- rapia de uma perda de massa óssea relacionada à deficiência de hormônio. 24. Uso de acordo com a reivindicação 13, para profilaxia e te- rapia de osteoporose.

25. Uso de acordo com a reivindicação 23, em combinação com a vitamina D3 natural ou com análogos de calcitriol para a osteogênese ou como terapia de suporte para terapias que causam uma perda de massa óssea (por exemplo, uma terapia com glicocorticóides, inibidores de aroma- tase, agonistas ou antagonistas de GnRH, quimioterapia).

26. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a prevenção e terapia de doenças cardiovasculares.

27. Uso de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento de doenças inflamatórias ou doenças do sistema imunológico.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, para o tratamento de artrite reumatóide.

29. Uso de acordo com a reivindicação 27, para o tratamento de esclerose múltipla, doença de Crohn e endometriose.

30. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a prevenção e tratamento de hiperplasia benigna da próstata (BPH).

31. Uso de acordo com a reivindicação 30, em combinação com antiestrogênios e modulares seletivos de receptor de estrogênio para a pre- venção e tratamento de hiperplasia benigna da próstata (BPH).

32. Uso de acordo com a reivindicação 31, onde o antiestrogê- nio e 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien- - 3,17p-diol (fulvestrant) e a SERM usada é raloxifen, tamoxifen ou 5-(4-{5- [(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil)pentil}phenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociclohepteno-2-ol.

33. Uso de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento de sintomas artríticos, em particular após terapias que conduzem à deprivação de estrogênio, por exemplo, após tratamento com inibidores de aromatase ou antagonistas ou agonistas GnRH.

34. Uso dos compostos como definido em uma das reivindica- ções de 1 a 8, para a fabricação de medicamentos para o tratamento de do- enças que podem ser positivamente influenciadas pela inibição da atividade carboanidrase.

35. Uso dos compostos como definidos em uma das reivindica- ções de 1 a 8 para a fabricação de medicamentos para o tratamento de alo- pecia.

36. Uso de 3'-sulfamoilbenzoato de 3-hidróxi-9a-vinil-estra- - 1,3,5(10)-trien-1 ββ-ila, 3'-sulfamoil-benzoato de 3-acetóxi-9a-vinil-oestra- - 1,3,5(10)-trien-1 ββ-ila de acordo com uma das reivindicações precedentes de 13-35.

37. Processo para a preparação de compostos da formula geral (I) como definidos em uma das reivindicações de 1 a 8 <formula>formula see original document page 31</formula> pela reação de estratrienos δβ-substituídos de acordo com a fórmula (A) com os correspondentes ácidos carboxílicos de sulfamoil-fenila ou seus derivados ou por reação dos correspondentes compostos com sul- famida, cloreto de sulfamoíla ou isocianato de aminosulfonila.