MX2008006856A - Prodrogas de sustancias er(-selectivas, procesos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden estos productos - Google Patents
Prodrogas de sustancias er(-selectivas, procesos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden estos productosInfo
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Abstract
(Ver fórmula (I)) La presente invención provee prodrogas de estratrienos 9(-sustituidos de fórmula general (1) en las cuales el grupo Z se encuentra unido al esteroide (I), procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y uso de los mismos. Los compuestos de fórmula general 1 de acuerdo a la invención no se unen al receptor ( y/o ( de estrógenos. Se unen a anhidrasas carbónicas e inhiben a estas enzimas.
Description
PRODROGAS DE SUSTANCIAS ERß-SELECTIVAS, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN ESTOS PRODUCTOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con prodrogas de sustancias ERß-selectivas de fórmula general
(l),
Grupo Z (I) con un proceso para su preparación, con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y con su uso para la preparación de medicamentos
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los estrógenos tienen un papel importante en el cuerpo en ambos sexos. En el cuerpo en desarrollo, los estrógenos están involucrados en la definición de las características sexuales. En ambos sexos, los estrógenos controlan los cambios en el cuerpo durante la pubertad, tal como el aumento repentino en el crecimiento y la posterior finalización del crecimiento del hueso. En todas las fases de la vida, los estrógenos tienen un papel fundamental en el metabolismo del hueso en ambos sexos (1 , 4). Su pérdida conlleva a la ruptura del tejido óseo e involucra el riesgo de fragilidad aumentada del hueso. En las mujeres, los estrógenos secretados por el ovario dominan en el cuerpo. Durante el embarazo, la placenta forma grandes cantidades de estrógeno. En los hombres, los estrógenos
son formados principalmente en forma "periférica" por la aromatización de testosterona o de los andrógenos adrenales en diferentes órganos terminales, tal como el SNC, el hueso o el epitelio intestinal Este ajuste permite los efectos fisiológicos de los estrógenos en los hombres a muy bajos niveles de estradiol en la sangre En los hombres y mujeres con un defecto genético de aromatasa o del receptor de estrógenos, el hueso se perturba en forma masiva con respecto al crecimiento y mantenimiento (2) Mientras que la administración oral de los estrógenos naturales (10) es problemática debido a su baja biodisponibilidad oral, los estrógenos químicamente modificados convencionales que tienen una biodisponibihdad mejorada (por ejemplo etinil-estradiol) generalmente tienen la desventaja de causar un aumento marcado en el efecto de los estrógenos en el hígado (3, 9, 10)
Esta estrogenicidad hepática tiene que ver con un número de funciones, tales como el transporte de proteínas, metabolismo de lípidos, regulación de la presión sanguínea y factores de coagulación
(5, 7, 11 , 12, 14) La secreción de IGF-I (8), particularmente importante para el mantenimiento de la musculatura y hueso, también se ve afectada en forma adversa por los efectos de los estrógenos (12, 13, 6) En WO 01/77139, se describen nuevos estradienos 8ß-sust?tu?dos, donde los sustituyentes de 8ß pueden ser un radical alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente parcial o completamente halogenado que tiene hasta 5 átomos de carbono, un radical etinilo o prop?n-1-?lo, que como compuestos farmacéuticamente activos muestran una afinidad in vitro más elevada por preparaciones del receptor de estrógenos de próstata de rata que por preparaciones del receptor de estrógenos de útero de rata y muestran in vivo una acción preferencial sobre hueso en comparación al útero y/o acción marcada con respecto a la estimulación de la expresión del receptor y transportador de 5HT2a Estos compuestos preferentemente se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que son causadas por un déficit de estrógenos WO 03/104253 describe nuevos estratnenos 9a-sust?tu?dos que tienen un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente parcial o completamente halogenado que tiene hasta
6 átomos de carbono, un radical etinilo o prop?n-1-?lo en posición 9a, que igualmente muestra una mayor afinidad in vitro por las preparaciones del receptor de estrógenos de próstata de rata que por preparaciones del receptor de estrógenos de útero de rata y preferentemente exhibe in vivo una acción preferencial sobre el ovario en comparación con el útero Estos compuestos preferentemente se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que son causadas por un déficit de estrógenos A partir de WO 01/91797, se conoce que los compuestos esteroides se unen a eritrocitos a través de un grupo -S02NR1R2 y se acumulan allí La relación de concentración de los compuestos entre eritrocitos y plasma es entre 10 y 1000 1 , preferentemente entre 30 y 1000 1 , por lo que se puede hablar de una formación de depósito en los eritrocitos Debido a la fuerte unión de los compuestos a los eritrocitos, se evita la metabohzación durante el pasaje por el hígado Desventajosamente, a pesar de la reducida metabo zación usando las dosificaciones indicadas, no se logran niveles importantes de compuesto activo para la terapia
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proveer prodrogas disponibles de compuestos selectivos por ERß, que hagan biodisponibles oralmente a los compuestos selectivos por ERß Este objeto es alcanzado por compuestos sulfamoílo de oestratpenos 9a-sust?tu?dos de formula general (I), en la cual el grupo Z se une al esteroide a ser liberado
ESTEROI DE
Grupo Z (I) en donde n es un número 0-4, R1 es un radical -S02NH2 o -NHS02NH2, donde R2, R3 y X, X1 en forma independiente entre sí son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitplo, un grupo nitro, un grupo C, 5-alqu?lo, un grupo CpF2p+1 con p = 1-3, un grupo 0C(0)-R20 COOR20, OR20, C(0)NHR20 o OC(0)NH-R21, donde R20 y R21 son un grupo Cn 5-alqu?lo, un grupo C3.8-c?cloalqu?lo, un grupo aplo, un grupo Ci 4-alqu?lenar?lo, un grupo
alquilo, y R20 además puede ser un hidrógeno, o R2 es un radical -S02NH2 o -NHS02NH2, donde R1, R3 y X, X1 en forma independiente entre sí son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitnlo, un grupo nitro, un grupo C- 5-alqu?lo, un grupo CpF2p+1 con p = entre 1 y 3, un grupo 0C(0)-R2°, COOR20, OR20, C(0)NHR20 o OC(0)NH-R21, donde R20 y R21 son un grupo C?.5-alqu?lo, un grupo C3.8-c?cloalqu?lo, un grupo anlo, un grupo Ci 4-alqu?lenar?lo, un grupo d 4-alqu?len-C3.8-c?clo-alqu?lo o un grupo C3_8-c?cloalqu?len-C1.4-alquilo, y R20 además puede ser un hidrógeno, o R3 es un radical -S02NH2 o -NHS02NH2,
donde R1, R2 y X, X1 en forma independiente entre sí son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitnlo, un grupo nitro, un grupo C^-alquilo, un grupo CpF2p+1 con p = 1 -3, un grupo OC(0)-R20, COOR20, OR20, C(0)NHR20 o OC(0)NH-R21, donde R20 y R21 son un grupo C^-alquilo, un grupo C3 8-c?cloalqu?lo, un grupo arilo, un grupo CT 4-alqu?lenar?lo, un grupo C1.4-alqu?len-C3 8-c?cloalqu?lo o un grupo C3.e-cicloalquilen-Ci.4-alquilo, y R20 además puede ser un hidrógeno, y ESTEROIDE es un sistema de anillos ABCD esferoidal de fórmula (A)
donde los radicales R7, R9, R16 y R17 tienen el siguiente significado R3 es Zy R16 es un grupo OH, un grupo tri^ 4-alqu?l)s?l?lox?lo o un grupo OC(0)-R20, o R3 es OH, OMe, un grupo tr?(C1-4-alqu?l)s? lox?lo, un grupo OC(O)-R20 y R16 es Z
y R7 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, un radical metilo o radical etilo, R9 es un radical alquilo, alquenilo o alqumilo, opcionalmente parcial o completamente halogenado, ramificado o de cadena lineal, que tiene hasta 3 átomos de carbono, R17 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno donde los sustituyentes R7, R1ß y R17 pueden, en cada caso, encontrarse tanto en la posición a como en la posición ß, y sus sales aceptables para uso farmacéutico
Aún más, la presente invención comprende los nuevos compuestos como compuestos activos farmacéuticos, su preparación, su aplicación terapéutica y sus formas de administración farmacéutica que contienen nuevas sustancias La invención se relaciona con derivados de estrógenos que no se pueden unir al receptor de estrógenos por sí mismos y de los cuales se liberan en el cuerpo los estrógenos relacionados contenidos, con procesos para su preparación y con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos Los compuestos de acuerdo a la invención son prodrogas que liberan un estrógeno selectivo por ERß (estrógeno relacionado) luego de la hidrólisis del grupo ester Z Como un resultado de las acciones fuertemente atenuadas en forma absoluta o relativa sobre el ER a, se evitan efectos de estrógenos no deseados de cualquier terapia de estrógenos sobre el útero, la glándula mamaria y el hígado, como es típico de los estrógenos no disociados Los compuestos de acuerdo a la invención tienen actividades estrogénicas favorables terapéuticamente, si están mediadas por medio del ER ß, en particular en el sistema nervioso central, en el sistema circulatorio y en el hueso Las sustancias de acuerdo a la invención se emplean preferentemente para terapia oral
En comparación con los estrógenos relacionados, los compuestos de acuerdo a la invención tienen una biodisponibilidad oral marcadamente aumentada y una estrogenicidad sistémica aumentada, pero por lo general una estrogenicidad hepática reducida Como resultado de esta disociación de los efectos hormonales deseados y no deseados, se han hecho posible medicamentos que son al mismo tiempo más eficaces terapéuticamente y más tolerables en comparación con el arte previo Las sustancias de acuerdo a la invención son chvadas enzimática o hidrolíticamente en el cuerpo, sin la necesidad de sulfatasas de esferoides (STS), tal como, por ejemplo, para el clivaje de 3-sulfamato de estradiol Así también se puede evitar la inhibición de la sulfatase de esferoides típica de estrógeno 3-sulfamatos y desventajoso para lograr efectos estrogénicos fuertes, que es típico de sulfamatos de estrógenos en humanos En el caso de terapia oral con estrógenos
naturales (estradiol, valerato de estradiol, sulfato de estrona, estrógenos conjugados), pero también en el caso de aquellos con estradiol sulfamato, dominan altos niveles de estrona en la sangre "(10)
Ademas de en el ciclo, las concentraciones de estradiol en la sangre son mas bajas que aquellas de estrona Esto por lo tanto es desventajoso, ya que estrona es un estrógeno activamente mas débil que estradiol Una ventaja de las sustancias de acuerdo a la invención en comparación con aquellas del arte previo, es la liberación preferida del respectivo estrógeno relacionado, en lugar de los derivados de estrona inactivos, por ejemplo 9a-et?lestra-3, 16a-d?ol, 9a-met?lestra-3, 16a-d?ol, 9a-v?n?lestra-3 16a-d?ol y 9a-d?fluorov?n?lestra-3 16a-d?ol y sus análogos 17ß-fluorados Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a la invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, se pueden emplear como un componente individual en preparaciones farmacéuticas o en combinación, en particular con anti-estrógenos o gestágenos Particularmente se prefiere la combinación con anti-estrogenos selectivos por ERa o con anti-estrógenos que son selectivamente activos en periferia, es decir que no cruzan la barrera hematoencefálica En la EP-A 0 346 014 ya se ha descrito un producto terapéutico que comprende un estrogeno y un anti-estrógeno puro para el uso simultáneo, secuencial o separado para terapia de estrogenos selectiva de condiciones peri o postmenopáusicas Las sustancias y los medicamentos que las comprenden son particularmente adecuados para el tratamiento de las molestias peri y postmenopausicas, en particular los sofocos, trastornos del sueño, irritabilidad, cambios en el humor, incontinencia, atrofia vaginal, alteración emocional relacionada con la deficiencia de hormonas Asimismo, las sustancias son adecuadas para el reemplazo hormonal y la terapia de las molestias relacionadas con la deficiencia de hormonas en el caso de disfuncion ovapca causada por cirugía, por medicamentos o de otra manera Esto también incluye la prevención de la perdida de masa osea en mujeres postmenopáusicas y hombres andropausicos en mujeres histerectomizadas o en mujeres que han sido tratadas con antagonistas o agonistas de LHRH
Las prodrogas de acuerdo a la invención de agonistas selectivos por ERß se pueden usar solos o en combinación con anti-estrogenos, inhibidores de aromatasa o moduladores selectivos del receptor de estrogenos (SERM) para el tratamiento de hiperplasia de próstata con el objetivo de evitar la falta de estrogenos o para reducir sus efectos El anti-estrogeno usado es preferentemente 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent?l)sulf?n?l]non?l]estra-1 ,3,5(10)-tpen-3,17ß-d?ol (fulvestrano) Los posibles inhibidores de aromatasa a ser usados son los siguientes anastrazol, atamestano, fadrozol, formestano, letrozol Los posibles SERM son compuestos seleccionados del siguiente grupo raloxifeno, tamoxifeno 5-(4-{5-[(RS)-(4, 4,5,5, 5-pentafluoropent?l)sulf?n?l)pent?l}fen?l)-6-fen?l-8,9-d?h?dro-7H-benzoc?clohepten-2-ol (WO 00/03979) Los compuestos también son adecuados para el alivio de los síntomas de la andropausia y menopausia, es decir para terapia de reemplazo hormonal masculina y femenina (HRT), particularmente para profilaxis y para tratamiento, ademas para el tratamiento de síntomas que acompañan la dismenorrea y para el tratamiento del acné Las sustancias ademas se pueden emplear para la profilaxis de pérdida de masa osea relacionada con la deficiencia de hormonas y osteoporosis, para la prevención de enfermedades cardiovasculares, en particular enfermedades vasculares tal como aterosclerosis, para la inhibición de la proliferación de células de músculo liso arterial, y para el tratamiento de hipertensión pulmonar primaria Aun mas, las sustancias se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades del sistema inmune, en particular enfermedades autoinmunes tales como, por ejemplo, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn o endometnosis
Los compuestos se pueden en particular usar para el tratamiento de síntomas artríticos luego de terapias que llevan a la deppvacion de estrogenos, por ejemplo luego del tratamiento con inhibidores de aromatasas o antagonistas o agonistas de GnRH
Aun mas los compuestos se pueden usar para el tratamiento de trastornos de fertilidad masculina y trastornos prostaticos Los compuestos de acuerdo a la invención son adecuados para el tratamiento con estrogenos del carcinoma de próstata , Los compuestos también se pueden usar en combinación con vitamina D3 natural o con análogos de calcitnol para la osteogenesis o como una terapia de soporte para terapias que causan la perdida de masa osea (por ejemplo terapia con glucocorticoides, inhibidores de aromatasa agonistas o antagonistas de GnRH, quimioterapia) Finalmente, los compuestos de formula general (I) se pueden usar en combinación con moduladores del receptor de progesterona, por ejemplo mesoprogestinas tal como asoppsnil, es decir en particular para el uso en terapia de reemplazo hormonal y para el tratamiento de trastornos ginecológicos Los compuestos de acuerdo a la invención tal como se establece en la formula general (I) ademas se pueden usar para el tratamiento de alopecia causada, por ejemplo, por quimioterapia "Grupo C, 5-alqu?lo" se entiende en el sentido de la presente invención con el significado de un radical alquilo de cadena ramificada o lineal que tiene hasta 5 átomos de carbono, que puede ser sustituido por ejemplo por halógenos tal como flúor, cloro o bromo, OH o CN Entre los ejemplos que se pueden mencionar se encuentran metilo, etilo, n-propilo i-propilo, n-butilo, i-butilo, ter-butilo o n-pentilo El "grupo C3 8-c?cloalqu?lo" mencionado anteriormente es, de acuerdo a la invención, un grupo mono o biciclico que puede estar sustituido, por ejemplo por halógenos tales como flúor, cloro o bromo OH o CN, tal como, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un hidroxiciclohexilo El termino "grupo aplo" se entiende en el sentido de la presente solicitud con el significado de un radical anlo sustituido o no sustituido que tiene entre 6 y 15 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo un grupo fenilo sustituido tal como un grupo halofenilo o un grupo nitrofenilo, o un grupo a naftilo
El termino "grupo C, 4-alqu?lenar?lo" se entiende en el sentido de la presente solicitud con el significado de radical alquilo disustituido que esta sustituido al menos por un radical anlo Ambos radicales juntos tienen entre 7 y 15 átomos de carbono, donde el radical aplo puede tener constituyentes adicionales, tal como, por ejemplo, un átomo halógeno Grupo bencilo o grupo halobencilo son ejemplos El termino "grupo d 4-alqu?len-C3 8-c?cloalqu?lo" se entiende en el sentido de la presente solicitud con el significado de un radical alquilo disustituido que esta sustituido al menos con un radical C3 8-c?cloalqu?lo Ambos radicales juntos tienen entre 4 y 12 átomos de carbono, donde el radical cicloalquilo puede tener sustituyentes adicionales, tal como, por ejemplo, un átomo halógeno Grupo ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo o ciclohexiletilo son ejemplos El termino "grupo C3 8-c?cloalqu?len-C? 4-alqu?lo" en el sentido de la presente solicitud se entiende con el significado de un radical C3 8-c?cloalqu?leno disustituido que esta al menos sustituido con un radical C-i 4-alqu?lo Ambos radicales juntos tienen entre 4 y 12 átomos de carbono, donde el grupo puede llevar constituyentes adicionales, tal como, por ejemplo, un átomo halógeno Grupo propil-ciclohexilo o butilciclohexilo son ejemplos Un grupo trialquilsi loxilo es, por ejemplo, un grupo tnmetil-sililoxilo o ter-butildimetilsililoxilo El termino "átomo halógeno" se entiende en el contexto de la presente invención con el significado de átomo de flúor, cloro, bromo o iodo Se prefiere flúor, cloro y bromo El numero "n" es preferentemente 0, 1 o 2 R1 es preferentemente un grupo -S02NH2, donde R2, R3, X1 y X en forma independiente entre si son preferentemente un átomo de H, F o Cl, un grupo OH o un grupo metoxi R2 es preferentemente un grupo -S02NH2, donde R1, R3, X1 y X en forma independiente entre si son preferentemente un átomo de H, F o Cl, un grupo OH o un grupo metoxi R3 es preferentemente un grupo -S02NH2, donde R1 , R2, X1 y X en forma independiente entre si son preferentemente un átomo de H, F o Cl, un grupo OH o un grupo metoxi
X1 es preferentemente un átomo de H R7 es un hidrogeno o un átomo de flúor o un radical metilo R9 es preferentemente metilo, etilo, vinilo, difluorovinilo, etmilo o prop-1 -?n?lo Se prefieren particularmente etilo, vinilo o difluorovinilo para R9 R3 es preferentemente OH, OMe, un radical tpmetilsililoxilo o ter-butildimetilsililoxilo, un radical benzoato, sulfamoilbenzoato, acetato, propionato, valerato, butaclato o ciclopentilpropionato R17 es preferentemente un átomo de hidrogeno o un átomo de flúor A continuación se listan compuestos particularmente preferidos en el sentido de la invención 1 ) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo, 2) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-po,
3) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo, 4) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo, 5) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo, 6) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo,
7) 3 -sulfamoilbenzoato de 3-acetox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo, 8) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo, 9) 2 -cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo, 10) 2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en-16a-?lo, 1 1 ) 2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en-16a-?lo 12) 2 -cloro-5 -sulfamoilbenzoato de 3-h?drox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tpen-16a-?lo, 13) 2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo,
14) 2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en-16a-?lo, 15) 2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en- 16a-?lo 16) 2 -cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tpen- 16a-?lo, 17) 4 -sulfamoilbenzoato de 3-h?drox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo, 18) 4 -sulfamoilbenzoato de 3-h?drox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo, 19) 4 -sulfamoilbenzoato de 3-h?drox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo, 20) 4'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo, 21 ) 4'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo, 22) 4 -sulfamoilbenzoato de 3-acetox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
23) 4 -sulfamoilbenzoato de 3-acetox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo, 24) 4'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo
Experimentos in vitro a) Relación de concentración sangre-plasma - principio del ensayo y descripción experimental: El grupo S02-NH2 de las sustancias de acuerdo a la invención puede llevar a una concentración en eritrocitos como resultado de la unión a anhidrasas carbónicas Principio del ensayo: Se trata sangre hepapmzada de una rata, obtenida fresca, con una cantidad definida de compuesto activo La concentración de compuesto activo en el plasma obtenido de la misma se mide contra una curva de calibración de plasma adicionado (con una concentración conocida de compuesto activo) La relación de sangre-plasma se calcula a partir de la concentración medida y la concentración teórica
A diferencia de los resultados publicados en WO 01/91797, las relaciones de concentración de los compuestos de acuerdo a la invención entre eritrocitos y plasma no se encuentran en un rango entre 10 y 1000 1 , sino en el rango <10 1 El compuesto 3'-sulfamo?lbenzoato de 17ß-fluoro-3-h?drox?-9a-v?n?lestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo se acumula con una relación sangre/plasma de aproximadamente 3,7 en la rata y en el eritrocito humano a 1 ,2 b) Inhibición de anhidrasa carbónica - principio del ensayo y descripción experimental: Determinación fotométnca de la inhibición de anhidrasa carbónica I ó II humana por sulfonamidas o sulfamatos en placas de microtitulación con la ayuda de la conversión enzimática de acetato de nitrofenilo con un cambio de color de incoloro a amarillo Tabla 1 : valores ICS0 de inhibición de anhidrasa carbónica humana I y II
'Literatura C Landolfi, M Marchetti, G Cíocchi, y C Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997)
A pesar de la baja relación de concentración, en todos los casos se puede mostrar la unión
(inhibición) a las dos isoenzimas anhidrasas carbónicas CA I y CA II en los eritrocitos La unión a los eritrocitos inducida por afinidad a las anhidrasas carbónicas es de importancia para las propiedades como un estrogeno Esta unión es esencial para una extracción reducida de la sustancia administrada en forma oral en el primer pasaje por el hígado Una afinidad más alta o mas baja a las anhidrasas carbónicas de eritrocitos, liberación mas rápida o retrasada de este deposito y la posterior hidrólisis determina la capacidad de aplicación terapéutica de las sustancias de acuerdo a la invención De este modo, los compuestos de acuerdo a la invención abren la posibilidad, con la administración equimolar de sustancia, de alcanzar niveles de hormonas más altos de corta duración o bajos mas uniformes y de larga duración De esta manera, la potencia y duración de la acción son vanadas y hace posible una terapia adaptada al organismo Experimentos in vivo Farmacocinética i.v./p.o. Para la investigación de las propiedades y parámetros farmacocinéticos, se administraron ratas por vía i v y p o y se obtuvieron muestras de sangre para la determinación a diferentes momentos en el tiempo Principio del ensayo: Los diferentes parámetros farmacocineticos se pueden determinar por medio del perfil de tiempo que muestra la sustancia, y con la ayuda de programas de computación farmacológicos adecuados Se determino la concentración de la sustancia de ensayo en muestras de suero o plasma por HPLC-UV o por LCMS/MS Por medio de la recuperación de sustancia por momento en el tiempo, se puede mostrar la descomposición del compuesto activo en el organismo La velocidad de descomposición sirve para el calculo de los parámetros farmacocineticos individuales
Las investigaciones sobre la cinética de la administración i v /p o en ratas demostraron que el 17ß-fluoro-9a-v?n?lestra-1 ,3,5(10)-tr?en-3,16-a-d?ol, luego de la liberación de la prodroga 3-sulfamoilbenzoato de 17ß-fluoro-3-h?drox?-9a-v?n?lestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo estaba disponible con una biodisponibilidad de 17% Luego de la administración del "estrógeno relacionado" 17ß-fluoro- 9a-v?n?lestra-1 3,5(10)-tpen-3, 16a-d?ol sólo fue posible detectar un 6% Estos resultados del ensayo abren a los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a la invención a diferentes posibilidades de uso para terapia de reemplazo hormonal (HRT) y en enfermedades relacionadas con hormonas en hombres y mujeres La presente invención por lo tanto, también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula general (I), opcionalmente junto con excipientes y vehículos farmacéuticamente tolerables En comparación con sus estrogenos relacionados, las sustancias de acuerdo a la invención tienen propiedades farmacodinamica y farmacocinéticamente mejoradas, que están basadas en la extracción hepática reducida y niveles sanguíneos del estrógeno relacionado más uniformes y de mayor duración Dosificación Para uso de acuerdo a la invención, los compuestos selectivos por ERß de fórmula general
(I) se administran oralmente Las dosificaciones adecuadas de los compuestos de acuerdo a la invención a humanos para el tratamiento de síntomas peri y postmenopáusicos, de síntomas relacionados con la deficiencia de hormonas, de trastornos ginecológicos tales como disfunción ovánca y endometnosis de trastornos de fertilidad masculina y femenina, de oncosis relacionada con hormonas y para uso en terapia de reemplazo hormonal masculina y femenina son, de acuerdo a la indicación, entre 5 µg y 2000 mg por día, dependiendo de la edad y contextura del paciente, donde la dosificación diana necesaria se puede administrar en una entrega simple o repetida
Para los trastornos ginecológicos tal como disfunción ovápca y endometnosis, son posibles dosificaciones entre 0,5 y 100 mg, para el tratamiento de trastornos de infertilidad masculina y femenina entre 5 µg y 50 mg, para oncosis relacionada con hormonas entre 5 y 500 mg y para terapia de reemplazo hormonal masculina y femenina entre 5 µg y 100 mg Además de los vehículos y/o diluyentes habituales, las composiciones farmacéuticas comprenden al menos un compuesto de fórmula general I Las sustancias de acuerdo a la invención también pueden ser empleadas terapéuticamente en combinación con un gestágeno, antigestágeno o mesoprogestina Preferentemente, las sustancias de acuerdo a la invención se administran individualmente como un compuesto activo en preparaciones farmacéuticas Los medicamentos de la invención se preparan de una manera conocida con una dosificación adecuada usando los vehículos o diluyentes sólidos o líquidos habituales y los excipientes farmacéuticos usados habitualmente de acuerdo al tipo de administración deseada Las preparaciones preferidas consisten en una forma de administración que es adecuada para la administración oral Dichos tipos de administración son, por ejemplo, tabletas, tabletas con película de recubrimiento, tabletas recubiertas, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones o suspensiones o formas de deposito alternativas Se pueden obtener tabletas apropiadas, por ejemplo, por mezclado del compuesto activo con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como dextrosa, azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido alginico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para lograr efecto de depósito tal como carboxipolietileno, carboximetil-celulosa, acetato de ftalato de celulosa o acetato de po vmilo Las tabletas también pueden estar constituidas por un numero de capas Según el caso, las tabletas recubiertas se pueden preparar por recubrimiento de núcleos producidos en forma análoga a las tabletas con agentes usados habitualmente en los recubrimientos de tabletas recubiertas, por ejemplo po vmilpirrolidona o goma laca, goma arábica,
talco, óxido de titanio o azúcar Aquí, la cubierta de las tabletas recubiertas también puede consistir de un número de capas, donde se pueden usar los excipientes mencionados anteriormente en el caso de las tabletas 5 Las soluciones o suspensiones que usan los compuestos de fórmula general I de acuerdo a la invención adicionalmente pueden comprender agentes para mejorar el sabor tal como sacarina, ciclamato o azúcar y también, por ejemplo, sabonzantes tales como extracto de vanillín o naranja Ademas pueden comprender excipientes de suspensión tal como carboximetilcelulosa de sodio o preservantes tal como p-hidroxibenzoatos ?p Las cápsulas que comprenden compuestos de fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, por mezclado del o de los compuestos de fórmula general I con un transportador inerte tal como lactosa o sorbitol y encapsularlos en cápsulas de gelatina Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla Ejemplo 1 15 3'-sulfamoilbenzoato de 3-Hidroxi-9-viniloestra-1.3.5(10)-trien-16a-ilo Etapa 1 3,16a-B?s(fer-but?ld?met?ls?l?lox?)-9g-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?eno Se introdujo inicialmente 1 ,0 g (3,35 mmol) de 9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-3,16a-d?ol y 2,1 0 g (13,4 mmol) de fer-butildimetil-clorosilano en 25 mi de dimetilformamida y se trató en porciones con 1 ,8 g (26,8 mmol) de imidazol con agitación a temperatura ambiente Después de aproximadamente 30 minutos, se obtuvo una suspensión blanca La solución de la reacción se vertió en agua helada con agitación vigorosa El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó Se obtuvo 1 ,62 g (92% del teórico) de 3,16a-b?s(fer-but?l-d?met?ls?l?lox?)-9a- 5 v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?eno Etapa 2 3-(fer-But?ld?met?ls?l?lox?)-9g-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-ol
Se introdujo micialmente 0,8 g (1 ,52 mmol) de 3,16a-b?s(fer-but?ld?met?l-s?l?lox?)-9a- v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?eno en 40 mi de etanol absoluto y se trató a temperatura ambiente con 1 ,0 mi (8,0 mmol) de eterato de trifluoruro de boro con agitación y exclusión de humedad Después de 5 aproximadamente 60 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición de solución de carbonato ácido de sodio Se retiró mediante destilación etanol de la mezcla de reacción y los productos de la reacción se extrajeron con acetato de etilo El 3-(fer-but?ld?met?ls?l?lox?)-9a-v?n?loestra-1,3,5(10)- tr?en-16a-ol se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice 60 y se aisló Se obtuvo 0,59 g (94% del teórico) 0 ? u Etapa 3 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-(ter-But?ld?met?ls?l?lox?)-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo Se disolvió 0,3 g (0,73 mmol) de 3-(fer-but?ld?met?ls?l?lox?)-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tpen-17ß- ol en 2 mi de pipdina y 2 mi de cloruro de metileno Se agregó 0,3 mi (2 mmol) de cloruro de 3- clorosulfonilbenzoilo a la mezcla de reacción a -20°C con agitación Luego, la mezcla se calentó a 5 temperatura ambiente y se agitó por 15 min Se agregó 25ml de solución concentrada de amoníaco a la solución de la reacción y se agitó con intensidad por 15 min El pH se ajustó a 5 usando ácido clorhídrico al 10% Los solventes orgánicos se destilaron con la mayor amplitud posible La sustancia precipitada se filtró con succión y se lavó con agua Se obtuvieron 420 mg de 3'-0 sulfamoilbenzoato de 3-(ter-but?ld?met?l-s?l?lox?)-9a-v?n?loestra-1,3,5(10)-tr?en-16a-?lo como un producto crudo Etapa 4 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-9a-v?n?loestra-1,3,5(10)-tpen-16a-?lo Se disolvieron 420 mg de producto crudo de la Etapa 3 en 10 mi de tetrahidrofurano Se 5 agregaron 420 mg (1 ,3 mmol) de fluoruro de tetra-n-butilamomo tnhidratado a temperatura ambiente con agitación Después de 1 hora, se agitó con 40 mi de agua, se destiló tetrahidrofurano y el producto de la reacción se extrajo con acetato de etilo Después de la aislación del producto de la reacción mediante destilación del acetato de etilo, el producto crudo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice 60 Se obtuvieron 295 mg de 3'-sulfamo?l-benzoato de 3-h?drox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen- 6a-?lo (84% del teórico basado en 3-(fer-but?ld?met?l-s?l?lox?)-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-17ß-ol) 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, TMS) 9,00 (s, 3-OH), 8,39 (s, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,55 (s, 2H, NH2),
7.00 (d, J = 8,6 Hz, H-1), 6,53 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2), 6,43 (d, J = 2,7 Hz, H-4), 6,28 (dd, J = 17,2/10,5 Hz, -CH=CH2), 5,44 (m, 1 H, H-16ß), 5,02 (dd, J = 10,5/1 ,9 Hz, -CH=CH2), 4,48 (dd, J =
17,2/1 ,9 Hz, -CH=CHA 0,82 (s, 3H, H-18) Ejemplo 2 3'-sulfamoilbenzoato de 3-Hidroxi-17ß-fluoro-9-viniloestra-1.3.5(10)-trien-17ß-ilo Etapa 1 3,16a-B?s(te?-but?ld?met?ls?l?lox?)-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?eno Se introdujo inicialmente 1 ,0 g (3,16 mmol) de 9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?eno- 3,16a-d?ol y
2.1 g (13,4 mmol) de fer-butildimetil-clorosilano en 25 mi de dimetilformamida y se trató en porciones con 1 ,8 g (26,8 mmol) de imidazol con agitación a temperatura ambiente Después de aproximadamente 30 minutos, se obtuvo una suspensión blanca La solución de la reacción se vertió en agua helada con agitación vigorosa El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó Se obtuvieron 1 ,53 g (87% del teórico) de 3, 16a-b?s(rer-but?l-d?met?!s?l?lox?)-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?eno Etapa 2 3-(fer-But?ld?met?ls?l?lox?)-17ß-fluoro-9a-v?n?l-oestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-ol Se introdujo imcialmente 1 ,53 g (2,81 mmol) de 3,16a-b?s(fer-but?ld?met?l-s?l?lox?)-17ß-fluoro- 9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?eno en 40 mi de etanol absoluto y se trató a temperatura ambiente con
1 ,8 mi (14,8 mmol) de eterato de tpfluoruro de boro con agitación y exclusión de humedad
Después de aproximadamente 60 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición de solución de carbonato ácido de sodio Se destiló etanol de la mezcla de reacción y los productos de la
reacción se extrajeron con acetato de etilo El 3-(fer-but?l-d?met?ls?l?lox?)-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-ol se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice 60 y se aisló mediante destilación el eluyente Se obtuvo 1 ,21 g (91% del teórico) Etapa 3 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-(fer-But?ld?met?ls?l?lox?)-17ß-fluoro-9a-v?n?l-oestra-1 , 3,5(10)-tr?en-16a-?lo Se disolvió 1 ,21 g (2,81 mmol) de 3-(fer-but?ld?met?ls?l?lox?)-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-17ß-ol en 8 mi de pipdina y 8 mi de cloruro de metileno Se agregó 1 ,2 mi (8,0 mmol) de cloruro de 3-clorosulfon?lbenzo?lo a la mezcla de reacción a -20°C con agitación Luego, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 15 mm Se agregó 25 mi de solución concentrada de amoníaco a la solución de la reacción y se agitó con intensidad por 15 mm El pH se ajustó a 5 usando ácido clorhídrico al 10% Los solventes orgánicos se destilaron con la mayor amplitud posible Después de separar, la sustancia precipitada se lavó con agua Se obtuvo 1 ,62 g de 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-(fer-but?ld?met?ls?l?lox?)-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo como un producto crudo oleoso Etapa 4 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo Se disolvió 1 ,62 g de producto crudo de la Etapa 3 en 30 mi de tetrahidrofurano Se agregó
1 ,62 g (5,0 mmol) de fluoruro de tetra-n-butilamonio tnhidratado a temperatura ambiente con agitación Después de 1 hora, se agitó con 40 mi de agua, se destiló tetrahidrofurano y el producto de la reacción se extrajo con acetato de etilo Después de la aislacion del producto de la reacción mediante destilación del acetato de etilo, el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 Se obtuvo 1 ,14 g de 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-17a-?lo (81 % del teórico basado en 3-(ter-but?ld?met?ls?l?lox?)-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en-17ß-ol) 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, TMS)
9,07 (s, 3-OH), 8,42 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (s, 2H, NH2), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, H-1), 6,52 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, H-4), 6,29 (dd, J = 17,2/10,7 Hz, -CH=CH2), 5,39 (m, 1 H, H-16ß), 5,03 (dd, J = 10,7/1 ,9 Hz, -CH=CH2). 4,95 (dd, J = 54,3/5,1 Hz, H-17a), 4,45 (dd, J = 17,2/1 ,9 Hz, -CH=CH2), 0,92 (d, J = 1 ,0 Hz, 3H, H-18) Referencias: 1 Cummmgs SR, Browner WS, Bauer D, Stone K, Ensrud K, Jamal S y Ettinger B (1998), Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women N Engl J Med 339, 733-38 2 Frank GR (1995), The role of estrogen m pubertal skeletal physiology epiphyseal maturation and mineralization of the skeleton Acta Paediatr 84(6), 627-30 3 Goldzieher JW (1990), Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of etynyl estrogens and their clínica) implications Am J Obstet Gynecol 163, 318-22
4 Gustafsson JA (2000), Novel aspects of estrogen action J Soc Gynecol Investig 7, S8-S9 5 Helmer OM y Gpffith RS (1952), The effect of the admmistration of estrogens on the renin-substrate (hypertensinogen) content on rat plasma Endocpnology 51, 421-6 6 Kelly JJ, Rajkovic IA, O'Sullivan AJ, Sernia C y Ho KKY (1993), Effects of different oral oestrogen formulations on insulin- ke growth factor-l, growth hormone and growth hormone bindmg protein m post-menopausal women Clin Endocnnol 39, 561-67 7 Krattenmacher R, Knauthe R, Parczyk K, Walquer A, Hilgenfeldt U y Fptzemeier K-H (1994), Estrogen action on hepatic synthesis of angiotensmogen and IGF-I direct and indirect estrogen effects J Steroíd Biochem Mol Biol 48, 207-14 8 Le Roith y Butler AA (1999), Insulin- ke growth factors in pediatric health and disease J Clin Endocrinol Metab 84, 4355-61
9 Mandel FP, Geola FL, Lu JKH, Eggena P, Sambhi MP, Hershman JM y Judd HL (1982), Biologic effects of various doses of etynyl estradiol m postmenopausal women Obstet Gynecol 59, 673-9 10 Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF y Mishell DR Jr (1982), Compa son of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations Am J Obstet Gynecol 144, 511-18 11 Oelquers WKH (1996), Effects of estrogens and progestagens on the renin-aldosterone system and blood pressure Steroids 61, 166-71 12 O'Sullivan AJ y Ho KKY (1995), A companson of the effects of oral and transdermal estrogen replacement on insulm sensitivity in postmenopausal women J Clin Endocrinol Metab 80, 1783-8 13 Span JPT, Pieters GFFM, Sweep CGJ, Hermus ARMM y Smals AGH (2000), Gender difference m insulin- ke growth factor I response to growth hormone (GH) treatment m GH-deficient adults role of sex hormone replacement J Clin Endocnnol Metab 85, 1121-5 14 von Schoultz B, Carlstrom K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A y Stege R (1989), Estrogen therapy and liver function - metabohc effects of oral and parenteral admmistration Prostate 14, 389-95
Claims (24)
1) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
2) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
3) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tpen-16a-?lo,
4) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1,3,5(10)-tpen- 16a-?lo,
5) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
6) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en- 16a-?lo,
7) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en- 16a-?lo,
8) 3'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en- 16a-?lo,
9) 2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en-16a-ilo, 10)2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(
10)-tr?en-16a-?lo,
11)2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
12)2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
13)2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
14)2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
15)2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en- 16a-?lo,
16)2'-cloro-5'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
17)4'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-9a-v?n?loestra-1,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
18)4'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 , 3,5(10)-tr?en-16a- Ho,
19)4'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tpen-16a-?lo,
20)4'-sulfamo?lbenzoato de 3-h?drox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
21)4'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
22)4'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-17ß-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-ilo,
23)4'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-met?l-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-?lo,
24)4'-sulfamo?lbenzoato de 3-acetox?-7a-fluoro-9a-v?n?loestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16a-ilo 9 Composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 8, y un transportador farmacéuticamente tolerable 10 Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 9, que se caracteriza en que hay presente al menos un compuesto esferoide adicional 11 Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 10, que se caracteriza en que el compuesto esteroide adicional es un gestágeno, antigestágeno o mesoprogestma 12 Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 11 , en donde el gestágeno es drospirenona, dienogesta, noretisterona o levonorgestrel, y el anti-gestágeno es onappstona o mifepnstona o la mesoprogestina es asoppsnil 13 Uso de los compuestos de acuerdo a la invención como se establece en la reivindicación 1 a 8 para la producción de un medicamento 14 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para el tratamiento de enfermedades y condiciones en mujeres y en hombres que son causadas por un déficit de estrógenos 15 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para el tratamiento de síntomas peri y postandropáusicos 16 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para el tratamiento m vitro de infertilidad masculina 17 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para el tratamiento m vivo de infertilidad masculina 18 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para el tratamiento in vitro de infertilidad femenina 19 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para el tratamiento in vivo de infertilidad femenina 20 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para la terapia de síntomas relacionados con la deficiencia de hormonas en la disfunción ovárica causada por cirugía, medicina o de otra forma 21 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para la terapia de reemplazo hormonal (HRT) 22 Uso de acuerdo a la reivindicación 20 en combinación con un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), por ejemplo raloxifeno 23 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para la profilaxis y terapia de una pérdida de masa ósea relacionada con deficiencia de hormonas 24 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para la profilaxis y terapia de osteoporosis 25 Uso de acuerdo a la reivindicación 23 en combinación con una vitamina D3 natural o con análogos de calcitpol para osteogénesis o como una terapia de soporte para terapias que causan una perdida de masa ósea (por ejemplo una terapia que usa glucocorticoides, inhibidores de aromatasa, agonistas o antagonistas de GnRH, quimioterapia) 26 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para la prevención y terapia de enfermedades cardiovasculares 27 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades del sistema inmune 28 Uso de acuerdo a la reivindicación 27 para el tratamiento de artritis reumatoidea 29 Uso de acuerdo a la reivindicación 27 para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn o endometnosis 30 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para la prevención y tratamiento de hiperplasia de próstata benigna (BPH) 31 Uso de acuerdo a la reivindicación 30 en combinación con anti-estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos para la prevención y tratamiento de hiperplasia de próstata benigna (BPH) 32 Uso de acuerdo a la reivindicación 31 , donde el anti-estrógeno usado es 7a-[9- [(4,4,5,5,5-pentafluoro-pent?l)sulf?n?l]non?l]estra-1 ,3,5(10)-tpen-3,17ß-d?ol (fulvestrano) y el SERM usado es raloxifeno, tamoxifeno o 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropent?l)sulf?n?l)pent?l}fen?l)-6-fen?l-8,9-d?h?dro-7H-benzoc?clohepten-2-ol 33 Uso de acuerdo a la reivindicación 13 para el tratamiento de síntomas artríticos, en particular luego de terapias que llevan a la depnvación de estrógenos, por ejemplo luego del tratamiento con inhibidores de aromatasa o antagonistas o agonistas de GnRH 34 Uso de los compuestos de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que pueden ser influenciadas en forma positiva por la inhibición de la actividad de anhidrasa carbónica 35 Uso de los compuestos de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de medicamentos para el tratamiento de alopecia 36 Uso de 3-h?drox?-9a-v?n?lestra-1 ,3,5(10)-tr?en-16ß-?l 3'-sulfamo?lbenzoato, 3-acetox?- 9a-v?n?l-estra-1 ,3,5(10)-tr?en-16ß-?l 3'-sulfamo?l-benzoato tal como se establece en una de las precedentes reivindicaciones 13 a 35 37 Proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 8 Grupo Z (i) por reacción de estratrienos 9a-sustituidos tal como se establece en la fórmula (A) con ácidos sulfamoil-fenilcarboxílicos apropiados o sus derivados o por reacción de compuestos apropiados con sulfamida, cloruro de sulfamoilo o isocianato de aminosulfonilo.
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