WO2007007688A1 - ３,５－ジアミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体 - Google Patents

３,５－ジアミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体 Download PDF

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Manabu Itoh
Masahiko Ohta
Hiroyuki Muramatsu
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention is used in the medical field, specifically for the treatment of diseases by controlling the activity of 11- ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme (hereinafter referred to as 11 jS -HSDl).
  • the present invention relates to a substituted 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivative useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, and a method for producing the derivative.
  • Obesity is an important factor in syndrome X and most type 2 diabetes, and it is speculated that the network plays a central role.
  • Abdominal obesity is closely related to glucose hypersensitivity, hyperinsulinism, hyperglyceridemia, and other so-called syndrome X factors (e.g., increased blood pressure, decreased HDL levels, and increased VLDL levels).
  • syndrome X factors e.g., increased blood pressure, decreased HDL levels, and increased VLDL levels.
  • 11 ⁇ -HSD1 inhibition may have a positive effect on cognition and dementia, possibility of using immunoregulatory function, possibility of intraocular pressure regulation, application to osteoporosis (Patent Document 1). It is also suggested that 11 ⁇ -HSD1 inhibitory drugs can be applied to dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscle atrophy, and neurodegenerative diseases (patents) Reference 2).
  • Triazole compounds having 11 ⁇ -HSD1 inhibitory activity are also disclosed in Patent Documents 3 to 9. However, there is no example in which a compound having the chemical structure of the present application is disclosed.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 2001Z090090
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004-089367 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2003-065983 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2003Z104207 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2003Z104208
  • Patent Document 6 International Publication No. 2004Z106294 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 2004 ⁇ 058730 Pamphlet
  • Patent Document 8 US Patent No. 6849636
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 2005Z044192
  • Non-Patent Literature l Jamieson et al., J. Endocrinol, 2000, 165: p.685-692
  • Non-Patent Document 2 Kotelevtsev, Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci "USA, 1997, 94: 14924-14
  • Non-Patent Document 3 Montague & O'Rahilly, Diabetes, 2000, 49: 883-888
  • Non-Patent Document 4 Bujalska, I.J., S. Kumar and P.M.Stewart, Lancet, 1997, 349: 1210
  • Non-patent document 5 Halleux, C.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84: 4097-4105
  • Non-patent document 6 Walker, B.R. et al., Hypertension, 1998, 31: 891-895
  • Non-Patent Document 7 Fraser, R. et al., Hypertension, 1999, 33: 1364-1368
  • Non-Patent Document 8 Woods, S.C., et al., Science, 1998, 280: 1378-1383
  • Non-Patent Document 9 Davani, B. et al., J. Biol. Chem., November 10, 2000; 275 (45): 34841-4
  • Non-Patent Document 10 Billaudel, B. and BCJ Sutter, Horm. Metab Res., 1979, 11:55
  • Type II diabetes obesity, glaucoma, osteoporosis, cognitive impairment, immune disorder, depression, dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscular atrophy, neurodegeneration
  • diseases and syndrome X the ability to search for a wide variety of compounds has not been elucidated yet, and new compounds useful for the prevention or treatment of these diseases are eagerly desired.
  • a therapeutic method for the above-mentioned diseases using a compound that suppresses the activity of human 11 ⁇ -HSD1 has been attracting attention.
  • it is still under development that it is difficult to say that compounds have been found that have cleared various pharmaceutical problems such as activity, physical properties, and pharmacokinetics.
  • pharmacokinetics greatly affects the effectiveness of drugs such as activity, toxicity, and bioavailability.
  • 3,5 diamino 1, 2,4 triazole derivative represented by the formula (I) or a salt thereof or are their solvates.
  • a pharmaceutical composition comprising the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive research focusing on the compound represented by the formula (I), 3,5-diamino-1,2,4 triazole derivative, and the compound group has an excellent 11 ⁇ -HSD1 inhibitory action. It was found that In addition, it is expected to have high potential as a preferred drug having metabolic stability in human serum or human liver microsomes.
  • the compounds disclosed in this application have improved biological characteristics (HSD1 inhibitory activity, selectivity, target organ specificity, central toxicity, bioavailability, metabolic stability, etc.) and physical properties (water solubility, etc.) due to their structural features To do.
  • the present invention is a novel compound shown in the following embodiments, or a pharmaceutical composition or a pharmaceutical use thereof, and a novel method for producing the compound.
  • W 1 is a single bond or R 1 — W 1 — as R 1 — CO—, R 1 — NR 6 CO—, R 1 — SO —,
  • R 1 CR 7 R 8 , and R 1 — O— CO force is a group force chosen
  • Power is the group power that is chosen
  • X 1 is a single bond force, oxygen atom, sulfur atom, NR 9 , CO, CONR 9 , NR 9 CO, SO
  • z 1 is an integer 1 or 2
  • R 6 and R 9 are each independently a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 7 and R 8 are each independently
  • substituent group B force as CR 7 R 8 is an alicyclic hydrocarbon group or an alicyclic heterohydrocarbon group, which may be substituted with any one or four selected groups,
  • Power is the group power that is chosen
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 1 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from Substituent Group B
  • R 2 is
  • R 2 a a hydrogen atom
  • Substituent group 1 to 4 substituents optionally selected from C may be substituted, C linear Or a branched aliphatic hydrocarbon group and an alicyclic hydrocarbon group,
  • Power is the group power that is chosen
  • I ⁇ W 1 and R 2 are not hydrogen atoms at the same time.
  • R ⁇ O ⁇ N— represents an alicyclic heterohydrocarbon group which may further contain 1 to 4 hetero atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, The hetero hydrocarbon group may be substituted by 1 to 4 groups arbitrarily selected from Substituent Group B.
  • R 3 is
  • Substituent group D force may be optionally substituted by 1 to 4 groups, C straight chain
  • R 3 b C linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by Q 3
  • Power is the group power that is chosen
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 3 may be further substituted with 1 to 4 substituent groups E.
  • W 2 is a single bond or as R 5 — W 2 — R 5 — CO—, R 5 — NR 10 CO—, R 5 — SO —,
  • R 5 - CRUR 12 -, and R 5 - O-CO- force is also the group forces also bond selected consisting,
  • R 4 is,
  • R 4 a a hydrogen atom
  • Power is the group power that is chosen, [0022] R 5 is
  • R 5 a a hydrogen atom
  • R 5 b C 1-4 straight chain optionally substituted with 1 to 4 groups optionally selected from substituent group G
  • R 5 d a linear or branched C aliphatic hydrocarbon group substituted with Q 5 — X 2 —,
  • Power is the group power that is chosen
  • X 2 is a bond selected from a force that is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, NR 13 , CO, CONR 13 , NR 13 CO, SO, NR 13 SO, and SO NR 13 ,
  • z 2 is an integer 1 or 2
  • R 1C) and R 13 are each independently a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 11 and R 12 are each independently
  • the substituent group H force can be selected from any group selected from 1 to 4, and can be substituted with an alicyclic hydrocarbon group or alicyclic heterohydrocarbon group,
  • Power is the group power that is chosen
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 5 may be further substituted with 1 to 4 substituents of the substituent group H group arbitrarily selected.
  • R 4 and R 5 W 2 are not hydrogen atoms at the same time,
  • R 5 W 2 (R 4 ) N may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • the alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group H.
  • Substituent group A, C, D, F and G are
  • Halogen atom trifluoromethyl group, hydroxyl group, C alkaryl group, C alkoxy group
  • Trifluoromethoxy group carboxyl group, C alkoxycarbonyl group, cyan group,
  • a group consisting of a group (strength rubamoyl group) and an aminosulfol group,
  • amino group, the aminocarbol group, and the aminosulfol group are all hydrogen atoms on the nitrogen atom
  • Substituent group B, E and H are groups independently selected arbitrarily from the following,
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom in the above group may be substituted with 1 to 2 groups arbitrarily selected from the substituent group listed below.
  • an alicyclic heterohydrocarbon group is formed containing the nitrogen atom
  • the substituent group includes
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino C alkyl group, the amino amino alkyl group, and the aminocarbonyl C alkyl group in b) is
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the aminocarbonyl group in b-1) is further provided.
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group and aminocarbonyl group in c-1) may further be substituted with 1 to 2 of c-2) C alkyl group or contain the nitrogen atom.
  • the alicyclic heterohydrocarbon group in c-2) is further a hydroxyl group or a C alkoxy group
  • the C alkoxy group in 4) is
  • Group power that also has power It may be substituted with 1 to 3 groups selected
  • amino group, aminocarbonyl group or aminosulfol group in b) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl group
  • one or two hydrogen atoms on the nitrogen atom may be further substituted with a group arbitrarily selected from the following substituent group:
  • the substituent group is
  • the group selected from the group C consisting of the C alkyl group and C alkoxy group in c) may be further substituted with 15 groups optionally selected from the following substituent groups.
  • aryl represents a 6-10 membered aryl group
  • heteroaryl can be arbitrarily selected from nitrogen, oxygen, and sulfur nuclear power. Represents a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 4 terror atoms,
  • alicyclic hydrocarbon group means that the ring partially has an unsaturated bond or a benzene ring! Represents a hydrocarbon group of formula
  • alicyclic heterohydrocarbon group contains 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom, and a partially unsaturated bond or aromatic ring is partially contained in the ring.
  • I ⁇ W 1 R 3 and R 5 W 2 are not simultaneously a cyclohexyl group.
  • W 1 is a single bond force R 1 — W 1 — as R 1 — CO—, R 1 — SO—, and —0— CO— group forces that are also selected Yes,
  • R 1 is,
  • R substituent group A 1 to 4 optionally substituted with a group arbitrarily selected from A C straight chain
  • Power is the group power that is chosen
  • X 1 is a single bond force, oxygen atom, sulfur atom, NR 9 , CO, CONR 9 , NR 9 CO, SO
  • z 1 is an integer 1 or 2
  • R 9 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • Q 1 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group B ′.
  • R 2 is,
  • R 2 a a hydrogen atom
  • Substituent group C may be substituted by 1 to 4 C, C linear or branched aliphatic
  • Power is the group power that is chosen
  • I ⁇ W 1 (R 2 ) N— may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, oxygen, and sulfur atoms.
  • Halogen atom trifluoromethyl group, hydroxyl group, C alkaryl group, C alkoxy group
  • Trifluoromethoxy group carboxyl group, C alkoxycarbonyl group, cyan group,
  • a group consisting of a group (strength rubamoyl group) and an aminosulfol group,
  • amino group, the aminocarbol group, and the aminosulfol group are all hydrogen atoms in the nitrogen atom
  • Rusulfyl group, aryl group, aryloxy group, aryl reel group, aryl reel group, heteroaryl group, heteroaryl group, heteroaryl group, hetero group 1 to 5 groups may be substituted with any group selected from the group consisting of a sulfonylsulfonyl group, an alicyclic hydrocarbon group, and an alicyclic heterohydrocarbon group.
  • Rusulfyl group, aryl group, aryloxy group, aryl reel group, aryl reel group, heteroaryl group, heteroaryl group, heteroaryl group, hetero group 1 to 5 groups may be substituted with any group selected from the group consisting of a sulfonylsulfonyl group, an alicyclic hydrocarbon group, and an alicyclic heterohydrocarbon group.
  • R 1 is
  • Power is the group power that is chosen
  • X 1 is a bond selected from the group consisting of a force that is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, NR 9 , CO, CONR 9 , NR 9 CO, and SO force,
  • R 9 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 1 is Yogu R 2 be 1-4 optionally substituted with a group selected arbitrarily from substituent group B 'is
  • R 2 a a hydrogen atom
  • Power is the group power that is chosen
  • I ⁇ W 1 (R 2 ) N— may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • W 1 is a single bond
  • R′b At least 1 to 4 substituents selected from the substituent group A ′ may be substituted.
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 1 is Yogu R 2 be 1-4 optionally substituted with a group selected arbitrarily from substituent group B 'is
  • R may be substituted with a group arbitrarily selected from the substituent group C ′, C linear or
  • I ⁇ W 1 (R 2 ) N— may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, oxygen, and sulfur atoms.
  • the C alkoxy group in 4) is
  • Rusulfyl group, aryl group, aryloxy group, aryl reel group, aryl reel group, heteroaryl group, heteroaryl group, heteroaryl group, hetero group Reelsulfonyl group, alicyclic hydrocarbon group, and alicyclic heterohydrocarbon may be substituted with a group arbitrarily selected from the group consisting of basic groups.
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, carboxyl group, C alkoxy carbo
  • both the amino group and the aminocarbonyl group are the nitrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) ethyl group, a 2- ( ⁇ —Acetylamino) ethyl group, carboxylmethyl group, ethoxycarboromethyl group, cyanomethyl group, and cyclopropyl group,
  • Power is the group power that is chosen
  • the 3- to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon group formed by R ⁇ O ⁇ N— is a piperidine-1-yl group or a hexahydroazepine-1-1yl group,
  • i ⁇ w 1 of the compound of formula (I) is a hydroxyl group, a C alkoxy group, a halogen atom.
  • a group force consisting of atoms, torino and oral genomethyl groups can be substituted with 1 to 3 groups, and can be a phenyl group.
  • R 3 , R 4 , and R 5 —W 2 — are the same as defined in Embodiment 1, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate thereof.
  • Substituent group D force may be substituted by 1 to 2 groups arbitrarily selected, C straight chain
  • R 3 is R 3 a) optionally substituted by 1 to 2 groups selected from substituent group D, C linear or branched aliphatic hydrocarbon group, and alicyclic Hydrocarbon group,
  • R 3 is R 3 a) a C linear or branched aliphatic hydrocarbon group which may be substituted by 1 to 2 groups optionally selected from substituent group D ′,
  • Halogen atom trifluoromethyl group, hydroxyl group, C alkaryl group, C alkoxy group
  • Trifluoromethoxy group carboxyl group, C alkoxycarbonyl group, cyan group,
  • the amino group, the aminocarbol group, and the aminosulfol group are all hydrogen atoms on the nitrogen atom,
  • the substituent group D ′ may be mono- or di-substituted with a group arbitrarily selected from the group consisting of phonyl groups.
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, carboxyl group, C alkoxy carbo
  • both the amino group and the aminocarbonyl group are the nitrogen atom
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 2-methoxyethyl group,
  • Power is the group power that is chosen
  • R 3 force methyl group
  • R 1 —W 1 —, R 2 , R 4 , and R 5 —W 2 — are the same compounds as defined in Embodiment 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
  • W 2 is a single bond force R 5 — W 2 — as R 5 — CO—, R 5 — SO—, and R 5 —0— CO— group forces that are also selected Is a bond,
  • R 4 a a hydrogen atom
  • Power is the group power that is chosen
  • R 5 b C 1-4 straight chain optionally substituted with 1 to 4 groups optionally selected from substituent group G Or branched chain aliphatic hydrocarbon groups,
  • R 5 d a linear or branched C aliphatic hydrocarbon group substituted with Q 5 — X 2 —,
  • Power is the group power that is chosen
  • X 2 is a single bond force, oxygen atom, sulfur atom, CO, CONR 13 , NR 13 CO, SO 2, NR
  • SO and SO NR 13 forces are the group forces chosen
  • z 2 is an integer 1 or 2
  • R 13 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 5 may be further substituted with 1 to 4 substituents of the substituent group H group arbitrarily selected.
  • R 5 W 2 (R 4 ) N— may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Substituent group G is
  • Halogen atom trifluoromethyl group, hydroxyl group, C alkaryl group, C alkoxy group
  • Trifluoromethoxy group carboxyl group, C alkoxycarbonyl group, cyan group,
  • a group consisting of a group (strength rubamoyl group) and an aminosulfol group,
  • amino group the aminocarbol group, and the aminosulfol group are all The hydrogen atom on the nitrogen atom
  • Substituent group H is:
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom in the above group may be substituted with 1 to 2 groups arbitrarily selected from the substituent group listed below.
  • an alicyclic heterohydrocarbon group is formed containing the nitrogen atom
  • the substituent group includes
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the bonyl C alkyl group is
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the aminocarbonyl group in b-1) is further provided.
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group and aminocarbonyl group in c-1) may further be substituted with 1 to 2 of c-2) C alkyl group or contain the nitrogen atom.
  • the alicyclic heterohydrocarbon group in c-2) is further a hydroxyl group or a C alkoxy group
  • the C alkoxy group in 4) is
  • the cyclic group further includes a) a hydroxyl group
  • Group power that also has power It may be substituted with 1 to 3 groups selected
  • amino group, aminocarbonyl group or aminosulfol group in b) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl group
  • one or two hydrogen atoms on the nitrogen atom may be further substituted with a group arbitrarily selected from the following substituent group.
  • the substituent group is C alkyl group, aryl group, C alkylcarbonyl group, and C alkyl group
  • the substituent group is
  • Substituent group F is:
  • Halogen atom trifluoromethyl group, hydroxyl group, C alkaryl group, C alkoxy group
  • Trifluoromethoxy group carboxyl group, C alkoxycarbonyl group, cyan group,
  • a group consisting of a group (strength rubamoyl group) and an aminosulfol group,
  • amino group, the aminocarbol group, and the aminosulfol group are all hydrogen atoms on the nitrogen atom
  • R 5 — W 2 where R 2 is a single bond R 5 —CO—, R 5 — SO— and R 5
  • R 5 b C 1-4 straight chain optionally substituted with 1 to 4 groups optionally selected from substituent group G
  • R 5 d a linear or branched C aliphatic hydrocarbon group substituted with Q 5 — X 2 —,
  • Power is the group power that is chosen
  • X 2 is a single bond force, oxygen atom, CO, CONR 13 , NR 13 CO, and SO force
  • R 13 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 5 may further be substituted with 1 to 4 substituent groups with an optional group H force R 4 is
  • R 4 a a hydrogen atom
  • Power is the group power that is chosen
  • R 5 W 2 (R 4 ) N— may further contain 1 to 4 hetero atoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom 3 to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon
  • the alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with 1 to 3 groups arbitrarily selected from the substituent group H,
  • W 2 is a single bond
  • R 4 a a hydrogen atom
  • Power is the group power that is chosen
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 5 may be further substituted with 1 to 4 substituents of the substituent group H group arbitrarily selected.
  • R 5 W 2 (R 4 ) N— may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, carboxyl group, C alkoxy carbo
  • both the amino group and the aminocarbonyl group may be mono- or di-substituted with any group selected from C alkyl group or C alkyl carbo group at the nitrogen atom.
  • Good Substituent group H is
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom in the above group may be substituted with 1 to 2 groups arbitrarily selected from the substituent group listed below.
  • an alicyclic heterohydrocarbon group is formed containing the nitrogen atom
  • the substituent group is
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the bonyl C alkyl group is
  • b-l It may be substituted with 1 to 2 groups arbitrarily selected from a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group, and an aminocarbonyl group.
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the aminocarbonyl group in b-1) is further provided.
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group and aminocarbonyl group in c-1) may further be substituted with 1 to 2 of c-2) C alkyl group or contain the nitrogen atom.
  • the alicyclic heterohydrocarbon group in c-2) is further a hydroxyl group or a C alkoxy group
  • the C alkoxy group in 4) is
  • the cyclic group is further a) a hydroxyl group
  • Group power that also has power It may be substituted with 1 to 3 groups selected
  • amino group, aminocarbonyl group or aminosulfol group in b) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl group
  • one or two hydrogen atoms on the nitrogen atom may be further substituted with a group arbitrarily selected from the following substituent group.
  • the substituent group is
  • the substituent group is
  • Substituent group G is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Halogen atom trifluoromethyl group, hydroxyl group, C alkaryl group, C alkoxy group
  • Trifluoromethoxy group carboxyl group, C alkoxycarbonyl group, cyan group,
  • a group consisting of a group (strength rubamoyl group) and an aminosulfol group;
  • amino group, the aminocarbol group, and the aminosulfol group are all hydrogen atoms on the nitrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2- ( ⁇ , ⁇ dimethylamino) ethyl group, or a 2- ( ⁇ acetylamino).
  • Power is the group power that is chosen
  • R 3 , R 2 and R 1 —W 1 — are the same compounds as defined in Aspect 1, its pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • R′b At least 1 to 4 substituents selected from the substituent group A ′ may be substituted.
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 1 is Yogu R 2 be 1-4 optionally substituted with a group selected arbitrarily from substituent group B 'is
  • R may be substituted with a group arbitrarily selected from the substituent group C ′, C linear or
  • Power is the group power that is chosen
  • I ⁇ W 1 (R 2 ) N— may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, oxygen, and sulfur atoms.
  • R 3 may be substituted with 1 to 2 groups optionally selected from substituent group D ′, C straight chain
  • w 2 is a single bond
  • Substituent group G ′ is optionally substituted with 1 to 4 groups selected from G ′, C straight chain
  • Power is the group power that is chosen
  • a cyclic group selected from the group consisting of:
  • Q 5 may further be substituted with 1 to 4 substituent groups with an optional group H force R 4 is
  • R 5 W 2 (R 4 ) N— may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, oxygen, and sulfur atoms.
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, carboxyl group, C alkoxy carbo
  • both the amino group and the aminocarbonyl group are the nitrogen atom
  • Rusulfyl group, aryl group, aryloxy group, aryl reel group, aryl reel group, heteroaryl group, heteroaryl group, heteroaryl group, hetero group 1 to 5 groups may be substituted with any group selected from the group consisting of a sulfonylsulfonyl group, an alicyclic hydrocarbon group, and an alicyclic heterohydrocarbon group.
  • the C alkoxy group in 4) is
  • Rusulfyl group, aryl group, aryloxy group, aryl reel group, aryl reel group, heteroaryl group, heteroaryl group, heteroaryl group, hetero group 1 to 5 groups may be substituted with any group selected from the group consisting of a sulfonylsulfonyl group, an alicyclic hydrocarbon group, and an alicyclic heterohydrocarbon group.
  • Rubonyl group cyano group, nitro group, oxo group, C alkyl carbonyl group, C alkyl group Rusulfonyl group, C alkylsulfur group, and C alkylsulfur group,
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom in the above group may be substituted with 1 to 2 groups arbitrarily selected from the substituent group listed below.
  • an alicyclic heterohydrocarbon group is formed containing the nitrogen atom
  • the substituent group is
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the bonyl C alkyl group is
  • b-l It may be substituted with 1 to 2 groups arbitrarily selected from a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group, and an aminocarbonyl group.
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the aminocarbonyl group in b-1) is further provided.
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group and aminocarbonyl group in c-1) may further be substituted with 1 to 2 of c-2) C alkyl group or contain the nitrogen atom.
  • the alicyclic heterohydrocarbon group in c-2) is further a hydroxyl group or a C alkoxy group
  • the C alkoxy group in 4) is
  • force 1 to 5 may be substituted with any group selected In the above substituent groups B ′ and H, when there is a cyclic group, the cyclic group further includes a) a hydroxyl group,
  • Group power that also has power It may be substituted with 1 to 3 groups selected
  • amino group, aminocarbonyl group or aminosulfol group in b) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl group
  • one or two hydrogen atoms on the nitrogen atom may be further substituted with a group arbitrarily selected from the following substituent group.
  • the substituent group is
  • a combination of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 of the compound of formula (I) (hereinafter referred to as (R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 )) Is a compound consisting of any one of the following:
  • W 1 is a single bond, R 5 - when it is SO-, - as W 2 R 5
  • R'W'R'N includes 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, and when it is a 3 to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon group,
  • a compound in which the combination of R 3 , R 4 and R 5 of the compound of formula (I) (hereinafter referred to as (R 3 , R 4 , R 5 )) consists of any one of the following:
  • R 5 W 2 R 4 N contains 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and when it is a 3 to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon group,
  • a compound in which the combination of R 1 , R 2 and R 3 of the compound of formula (I) (hereinafter referred to as (R 1 , R 2 , R 3 )) consists of any one of the following:
  • R 3 of the compound of formula (I) is R 3 a) when ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 ⁇ and R 5 W 4 N are the same or different and are 3 to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon groups .
  • Hydrogen atom methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2- ( ⁇ , ⁇ dimethylamino) ethyl group, 2 ( ⁇ acetylamino) ethyl group , Carboxylmethyl group, ethoxycarboromethyl group, and cyanomethyl group,
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom in the above group may be substituted with 1 to 2 groups arbitrarily selected from the substituent group listed below.
  • an alicyclic heterohydrocarbon group is formed containing the nitrogen atom
  • the substituent group is
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the bonyl C alkyl group is
  • b-l It may be substituted with 1 to 2 groups arbitrarily selected from a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group, and an aminocarbonyl group.
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the aminocarbonyl group in b-1) is further provided.
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the amino group and aminocarbonyl group in c-1) may further be substituted with 1 to 2 of c-2) C alkyl group or contain the nitrogen atom.
  • the alicyclic heterohydrocarbon group in c-2) is further a hydroxyl group or a C alkoxy group
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined in Embodiments 1-8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Aspect 1 A compound according to Aspect 8, wherein at least one of I ⁇ -W 1 -and R 5 -W 2 -has a phenolic hydroxyl group.
  • aryl represents a 6-10 membered aryl group
  • heteroaryl represents a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms optionally selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur nuclear power,
  • alicyclic hydrocarbon group means that the ring partially has an unsaturated bond or a benzene ring! / ⁇ may be! / ⁇ a monocyclic or condensed 3- to 10-membered alicyclic ring
  • alicyclic heterohydrocarbon group contains 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom, and is partially in the ring. It represents a monocyclic or condensed 3- to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon group which may have an unsaturated bond or an aromatic ring.
  • C straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon group means a saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • an unsaturated hydrocarbon group such as C alkyl group, C alkenyl group, C Examples include alkyl groups.
  • C means “1 to 6 carbon atoms” in the present invention.
  • ⁇ 1-6 group '' for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert pentyl group, 1 methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1 , 2 Dimethylbutyl group, 2,2 Dimethylbutyl group, 1,3 Dimethylbutyl group, 2,3 Dimethylbutyl group, 3,3 Dimethylbutyl group, 1-Ethylbutyl group, 2 Ethylbutyl group, 1,1,2 Trimethylpropyl Group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1,
  • Examples of the "C alkenyl group” include a vinyl group, an aryl group, a propenyl group, and an isopropyl group.

Abstract

【課題】ヒト血清中における安定性が顕著であり、医薬としての高い可能性が期待される化合物を提供する。 【解決手段】１１β-ＨＳＤ１の阻害もしくは、１１β-ＨＳＤ１の活性の調節が必要な患者に投与される為の医薬組成物の有効成分となる、式（Ｉ）に示す３,５－ジアミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体、それらの医薬用許容される塩、またはその溶媒和物。

Description

明 細 書
3,5-ジァミノ _ 1， 2，4 _トリァゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医学分野に使用される、具体的には 11- β -ヒドロキシステロイドデヒドロ ゲナーゼ.タイプ 1酵素（以下 11 jS -HSDlと記す)活性を制御することによる疾病の 治療に用いられる医薬組成物の有効成分として有用な置換された 3 , 5—ジアミノー 1 , 2,4—トリアゾール誘導体、および当該誘導体の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 11 β - HSD1の重要な役割、つまり局部的なダルココルチコイドの効果を調節する ことによる肝グルコース生産を調節する役割は、今日既に立証されている (非特許文 献 1参照）。また 11 jS -HSDl遺伝子をノックアウトしたマウスの体内において、ダルコ 一スの血中濃度及び肝グルコース生産量が低下していた。このモデルにより得られ たデータからも、 I l j8 - HSD1を抑制しても、ホスホェノールピルビン酸（PEPCK)お よびグルコース一 6—フォスファターゼ（G6Pase)の基礎レベルがダルココルチコイド とは独立に調節されるので、予想通りそれが低血糖の原因にはならないことが確認さ れた (非特許文献 2参照)。
[0003] 肥満はシンドローム X並びに大部分のタイプ 2糖尿病における重要因子であり、網 脂が中心的な役割を果していると推測される。腹部の肥満は、糖過敏症、高インスリ ン症、高グリセリド血症、その他のいわゆるシンドローム X(例えば血圧の上昇、 HDL 濃度の低下、及び VLDL濃度の上昇)因子と密接な関係にある (非特許文献 3参照） 。前脂肪細胞 (ストローマ細胞）中の酵素を抑制すると、脂肪細胞中への分化速度が 低下することが明らかになった。その結果、大網脂肪組織の膨張度が低下 (恐らくは 減少)する、即ち中心肥満度が低下することが予想される (非特許文献 4参照)。
[0004] 成熟脂肪細胞中の 11 β -HSD1を抑制することにより、プラスミノーゲンァクチべ一 ターインヒビター 1 (ΡΑΙ- 1)—別個の心臓血管危険因子一の分泌を希薄化すること が予想される (非特許文献 5参照)。さらに、ダルココルチコイドの「活性」と心臓血管 危険因子の間には明確な相関関係が存在し、この事実はダルココルチコイドの効果 を低下させることが心血管イベントに対して有益であることを示唆して 、る（非特許文 献 6〜7参照)。
[0005] 副腎を摘出すると、食物摂取量及び視床下部神経ペプチド Ύ発現量の両方が断 食により増加する効果が抑えられる。この事実は、ダルココルチコイドが食物摂取量 を増加させる役割を支持するものであり、脳の中で 11 β -HSD1を抑制すると飽満度 が増し、従って食物摂取量が減少することを示唆するものである (非特許文献 8参照）
[0006] 単離したネズミの脾臓 β細胞の中で 11 β -HSD1を抑制すると、グルコース刺激に よるインスリン分泌が改善される（非特許文献 9参照)。ダルココルチコイドが生体内に ぉ ヽて脾臓のインスリン放出量を低下させることは、従来から知られて ヽる (非特許文 献 10参照)。従って、 11 |8 -HSD1の抑制効果により、糖尿病の治療において、肝臓 及び脂肪に対する効果の他にも好影響が現れることが予想される。
[0007] その他にも 11 β -HSD1活性を阻害することにより、認識及び痴呆に好影響を与え る可能性、免疫調節機能を利用し得る可能性、眼内圧調節の可能性、骨粗鬆症へ の適用などが指摘されている (特許文献 1)。また異常脂質血症、高血圧、心臓血管 疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神経変性疾患への 11 β -HSD1阻害性薬物による適用可能性も示唆されている（特許文献 2)。
11 β -HSD1阻害活性を有するトリァゾールイ匕合物については他にも特許文献 3 〜特許文献 9にて開示がある。しかしながら、本出願の化学構造を有する化合物が 開示されている例は無い。
[0008] 特許文献 1：国際公開第 2001Z090090号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Ζ089367号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2003Ζ065983号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2003Z104207号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2003Z104208号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 2004Z106294号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2004Ζ058730号パンフレット
特許文献 8：米国特許第 6849636号明細書 特許文献 9:国際公開第 2005Z044192号パンフレット
非特許文献 l:Jamiesonら， J. Endocrinol, 2000, 165:p.685- 692
非特許文献 2:Kotelevtsev, Y.ら, Proc. Natl. Acad. Sci" USA, 1997, 94: 14924-14
929
非特許文献 3: Montague & O'Rahilly, Diabetes, 2000, 49:883-888
非特許文献 4:Bujalska, I.J., S. Kumarおよび P.M. Stewart, Lancet, 1997, 349:1210
-1213
非特許文献 5:Halleux, C.M.ら， J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84:4097-4105 非特許文献 6: Walker, B.R.ら， Hypertension, 1998, 31:891-895
非特許文献 7:Fraser, R.ら， Hypertension, 1999, 33:1364-1368
非特許文献 8: Woods, S.C.ら， Science, 1998, 280:1378-1383
非特許文献 9:Davani, B.ら, J. Biol. Chem., 2000年 11月 10日号; 275 (45) :34841-4 非特許文献 10:Billaudel, B.および B.C.J. Sutter, Horm. Metab. Res., 1979, 11:55
5-560
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] II型糖尿病、肥満症、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血 症、高血圧、心臓血管疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症 、神経変性疾患、及びシンドローム Xに関しては、従来から非常に多岐の化合物が 探索されてきた力 いまもって十分な発症メカニズムが解明されておらず、これら疾病 の予防あるいは治療に役立つ新しい化合物が切望されている。その状況下、最近で はヒトの 11 β -HSD1の活性を抑制する化合物を用いる上記疾患の治療法が注目さ れている。しかし活性、物性、体内動態など医薬としての諸問題をクリアしている化合 物は見出されているとは言い難ぐ未だ開発途上である。
特に体内動態は活性発現、毒性発現、バイオアベイラビリティなど薬物の有効性に 大きな影響を与える。
課題を解決するための手段
[0010] 式 (I)で示される 3, 5 ジァミノ 1 , 2,4 トリァゾール誘導体またはそれらの塩また はそれらの溶媒和物。または当該誘導体それらの医薬学的に許容される塩またはそ れらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。
発明の効果
[0011] 本発明者らは式 (I)に示す化合物、 3,5—ジァミノ— 1,2,4 トリァゾール誘導体に 着目して鋭意研究をし、該化合物群が優れた 11 β -HSD1抑制作用を有しているこ とを見出した。またヒト血清中もしくはヒト肝ミクロソームにおいて代謝安定性を有する ものが好ましぐ医薬としての高い可能性が期待される。本願に開示する化合物は、 その構造上の特徴により生物学的特徴 (HSD1阻害活性、選択性、標的臓器特異 性、中枢毒性、バイオアベイラビリティ、代謝安定性など)および物性 (水溶性など)を 改善するものである。
発明を実施するための最良の形態
[0012] [本発明の態様]
本発明は以下の態様に示される新規化合物、或は、医薬用組成物もしくはこれらの 医薬用途、並びに当該化合物の新規製造方法である。
本発明を以下の態様により詳細に説明する。
<態様 1 >
[0013] 式（I)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、
W1は単結合であるか、 R1— W1—として R1— CO—、 R1— NR6CO—、 R1— SO —、
2
R1 CR7R8 、及び R1— O— CO 力 なる群力 選ばれる結合であり、
R1は、
I^a)水素原子、
R1!))置換基群 Aから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、 及び
R ) Q1— X1—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の c 脂肪族炭化水素基、
1〜6
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0014] X1は、単結合である力、酸素原子、硫黄原子、 NR9、 CO、 CONR9、 NR9CO、 SO
2
、 NR9SO 、及び SO NR9、力 なる群力 選ばれる結合であり、
zl zl
z1は整数 1または 2であり、
[0015] R6および R9はそれぞれ独立して、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
R7および R8はそれぞれ独立して、
水素原子、水酸基 'C アルコキシ基 'C アルキル基でモノーもしくはジ—置換さ
1〜3 1〜3
れて 、ても良 ヽァミノ基で置換されて ヽても良 ヽ直鎖もしくは分枝鎖の C アルキル
1〜6 基、 C シクロアルキル基、カルボキシル基、シァノ基、 C アルキル基でモノーもし
3〜6 1〜3
くはジ—置換されていてもよいアミノカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、及
1〜6
び CR7R8として置換基群 B力 選ばれる任意の基で 1な 、し 4個置換されて 、ても良 い脂環式炭化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0016] Q1は、
ς^ι)ァリール基、
<^2)脂環式炭化水素基、
Q^)ヘテロァリール基、
及び、
<^4)脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 Bから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
[0017] R2は、
R2a)水素原子、
並びに、
R2b)置換基群 Cから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて 、てもよ 、、 C 直鎖 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
但し、 I^W1および R2は同時に水素原子ではなぐ
[0018] 或いは R^^O^ N—として更に窒素原子.酸素原子.硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい脂環式複素炭化水素基を表し、当該複素 炭化水素基は置換基群 Bから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ [0019] R3は、
R3a)置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、
並びに、
R3b) Q3で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
1〜6
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0020] Q3は、
Q31)ァリール基、
Q32)脂環式炭化水素基、
Q33)ヘテロァリール基、
及び
Q34)脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q3は、更に置換基群 E力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
W2は単結合であるか、 R5— W2—として R5— CO—、 R5— NR10CO—、 R5— SO —、
2
R5 - CRUR12 -、及び R5— O— CO—力もなる群力も選ばれる結合であり、
[0021] R4は、
R4a)水素原子、
並びに
R4b)置換基群 Fから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、 [0022] R5は、
R5a)水素原子、
R5b)置換基群 Gから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
R5c) Q5、
及び
R5d) Q5— X2—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1〜6
力 なる群力 選ばれる基であり、
X2は、単結合である力、酸素原子、硫黄原子、 NR13、 CO、 CONR13, NR13CO、 S O 、 NR13SO 、及び SO NR13からなる群力 選ばれる結合であり、
2 z2 z2
z2は整数 1または 2であり、
[0023] R1C)および R13はそれぞれ独立して、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
R11および R12はそれぞれ独立して、
水素原子、水酸基 'C アルコキシ基 'C アルキル基でモノーもしくはジ—置換さ
1〜3 1〜3
れて 、ても良 ヽァミノ基で置換されて ヽても良 ヽ直鎖もしくは分枝鎖の C
1〜6アルキル 基、 C シクロアルキル基、カルボキシル基、シァノ基、 C アルキル基でモノーもし
3〜6 1〜3
くはジ—置換されていてもよいアミノカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、及
1〜6
び CR12R13として、置換基群 H力も選ばれる任意の基で 1な 、し 4個置換されて 、て も良!ヽ脂環式炭化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0024] Q5は、
Q51)ァリール基、
Q52)脂環式炭化水素基、
Q53)ヘテロァリール基、
及び
Q54)脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q5は更に置換基群 H力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ 但し、 R4および R5W2は同時に水素原子ではなく、
[0025] 或 、は R5W2 (R4) N として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 当該脂環式複素炭化水素基は置換基群 Hから任意に選ばれる基で 1〜4個置換さ れていてもよぐ
[0026] 置換基群 A、 C、 D、 Fおよび Gは、
ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、水酸基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基
2〜6 1〜6
、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、
1〜6
ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、
1 '6 c アルキルスルホ-ル基、
1 ""^ '6 c 1 "^· '6 アルキルスルフエ-ル基、 C アルキルスルフィエル基、アミノ基、ァミノカルボ-ル
1〜6
基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基、並びにアミノスルホ -ル基は、何れも当該 窒素原子上の水素原子は、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 -^" '6 1 ""^" 1 ""^"
ホニル基カゝらなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ―置換されて ヽても良く、
[0027] 置換基群 B、 Eおよび Hは、独立に以下から任意に選択される基であり、
1)ハロゲン原子、水酸基、 C ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ
1 ""^" b 1 "^· '6 ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
並びに、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホ -ル 基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選 ばれる基で 1〜2個置換されていても良ぐ
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
[0028] 当該置換基群は、
a)C アルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、及び C アルキル基で 1 2個置
1 b 1 1 "^· '6
換されて!/、てもよ!/、アミノスルホ -ル基、 b) C アルコキシ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル
1 '6 1 ""^ '6 1 "^· 1 "^· '6 基、ァミノ C アルキルカルボ-ル基、及びアミノカルボ-ル C アルキル基、
1 ""^" 1 '6
c) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルス
1 '6 1 1
ノレホ-ノレ基、
d)ァリール基、ァリールカルボニル基、及びァリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、及びへテロアリールスルホ -ル基
からなり、
b)におけるァミノ C アルキル基、ァミノ C アルキルカルボ-ル基、及びアミノカル ボニル C アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
1〜6
b-l)C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任
1 ""^ '6 1 '6
意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
b-1)におけるァミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていてもよぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)における C アルキル鎖は、
1〜6
c-1)ヒドロキシル基、 C アルコキシ基、アミノ基、ァミノカルボ-ル基、及び脂環式炭
1〜6
化水素基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、 c-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていても良ぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくは C アルコキシ基
1〜6
で 1 2個置換されて 、てもよく、
並びに、
3) C アルキル基、
1〜6
4) C アルコキシ基、 5)ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキルカルボ-ル基、ァリー
1〜6
ルォキシ基、及びァリールォキシカルボニル基、
6)脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリール C アルキル力
1〜6 ルボニル基、ヘテロァリールォキシ基、及びへテロアリールォキシカルボ-ル基、 からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
4)の当該 C アルコキシ基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
以上の置換基群 B、 E、 Hにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に a)水酸基、
b)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、 c) C アルキル基、及び C アルコキシ基、
1 ""^ '6 1
d)シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、及びカルボキシル基、
e) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ
1 '6 1 ""^" 1 b
-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、及び C アルキルスルホ -ルァミノ基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
f)ァリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g)ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、及びトリフルォロメトキシ基、
力もなる群力 選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
ここで、
b)の当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基もしくはアミノスルホ -ル基は、
b-1)何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれ る基で 1〜2個置換されていても良ぐ
当該置換基群は、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル ホ-ル基、
からなり、
b-2)或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)の当該 C アルキル基及び C アルコキシ基からなる群力 選ばれる基は、何れ も更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 5個置換されていても良ぐ 当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルチ
1 ""^ '6 1 "^· '6 ォ基、
からなり、
以上の！^〜尺13、 Q'-Q5, A〜Hにおける置換基群の!/、ずれかにお 、て特に断ら ない限り、
「ァリール」との表現は、 6〜10員環ァリール基を表し、
「ヘテロァリール」との表現は、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力も任意に選ばれるへ テロ原子を 1〜4個含んでいる 5〜10員へテロアリールを表わし、
「脂環式炭化水素基」との表現は、環中に部分的に不飽和結合若しくはベンゼン環 を有して!/ヽてもよ!/ヽ単環もしくは縮環の 3〜10員脂環式炭化水素基を表わし、
「脂環式複素炭化水素基」との表現は窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選 ばれるヘテロ原子を 1〜4個含んでおり、環中に部分的に不飽和結合若しくは芳香 環を有していてもよい単環もしくは縮環の 3〜10員脂環式複素炭化水基を表わし、
[0032] ただし I^W1 R3および R5W2は同時にシクロへキシル基ではない）
で表される化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
[0033] <態様 2>
態様 1の式（I)において、 W1は単結合である力 R1— W1—として R1— CO—、 R1— S O―、及び —0— CO—力もなる群力 選ばれる結合であり、
2
[0034] R1は、
R 置換基群 Aから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、 及び
R'd) Q1— X1—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基
1〜6
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0035] X1は、単結合である力、酸素原子、硫黄原子、 NR9、 CO、 CONR9、 NR9CO、 SO
2
、NR9SO 、及び SO NR9、力 なる群力 選ばれる結合であり、
zl zl
z1は整数 1または 2であり、
R9は、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
[0036] Q1は、
ς^ι)ァリール基、
<^2)脂環式炭化水素基、
Q^)ヘテロァリール基、
及び、
<^4)脂環式複素炭化水素基 からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
[0037] R2は、
R2a)水素原子、
並びに、
R2b)置換基群 Cで 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族
1〜6
炭化水素基、及び 3〜10員脂環式炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0038] 或 、は I^W1 (R2) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 該脂環式複素炭化水素基は置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換され ていてもよく、
[0039] 置換基群 A、 Cは、
ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、水酸基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基
2〜6 1〜6
、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、
1〜6
ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、
1 '6 c アルキルスルホ-ル基、
1 ""^ '6 c 1 "^· '6 アルキルスルフエ-ル基、 C アルキルスルフィエル基、アミノ基、ァミノカルボ-ル
1〜6
基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基、並びにアミノスルホ -ル基は、何れも当該 窒素原子における水素原子が、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 -^" '6 1 ""^" 1 ""^"
ホニル基カゝらなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ―置換されて ヽても良く、
[0040] 置換基群 B'は、
1)ハロゲン原子、水酸基、 c ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ
1 ""^" b 1 "^· '6 ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
3) C アルキル基、
1〜6
並びに、 4) C アルコキシ基、
1〜6
からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
[0041] 4)の当該 C アルコキシ基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
[0042] 好ましくは、
W1が単結合である力、、 R1— W1—として R1— CO—、 R1— SO—、及び R1— O— CO
2
一力 なる群力 選ばれる結合であり、
[0043] R1は、
R1!))置換基群 Aから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、 及び
R'd) Q1— X1—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1〜6
力 なる群力 選ばれる基であり、 X1は、単結合である力、酸素原子、硫黄原子、 NR9、 CO、 CONR9、 NR9CO、及び SO力 なる群から選ばれる結合であり、
2
R9は、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
[0044] Q1は、
ς^ι)ァリール基、
<^2)脂環式炭化水素基、
Q^)ヘテロァリール基、
及び、
<^4)脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R2は、
R2a)水素原子、
並びに、
R2b)置換基群 Cから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて 、てもよ 、、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0045] 或 、は I^W1 (R2) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 脂環式複素炭化水素基は置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜3個置換されて いてもよく、
より好ましくは W1が単結合であり、
R1は、
R'b)置換基群 A'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて ヽても
よい C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
1〜6
及び 力 なる群力 選ばれる基であり、 Q1は、
ς^ι)ァリール基、
<^2)脂環式炭化水素基、
及び
Qx3) 6員環のへテロアリール基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R2は、
R )置換基群 C'から任意に選ばれる基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは
1〜3
分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び 3〜6員脂環式炭化水素基、であり、
或 ヽは I^W1 (R2) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 当該脂環式複素炭化水素基は置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜3個置換さ れていてもよぐ
置換基群 B'は、
1)ハロゲン原子、水酸基、 C ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ
1 ""^" b 1 "^· '6 ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
キル基、
Figure imgf000017_0001
4) C アルコキシ基、
1〜6
からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 1 "^· '6 ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基力もなる群から任意に選ばれる基で 1 5個置換されていてもよぐ
4)の当該 C アルコキシ基は、
1 6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基力もなる群から任意に選ばれる基で 1 5個置換されていてもよぐ
[0047] 置換基群 A '及び C'は
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ
1 ""^" b 1
ニル基、 C アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（力ルバモイ
1 6
ル基)からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにァミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、
C アルキル基又は C アルキルカルボ-ル基力 任意に選ばれる基でモノもしく
1 ""^ '6 1 "^·
はジ―置換されて!ヽても良ぐ
[0048] 或いはまた好ましくは、式 (I)の化合物の I^W1が
4 ロゲノフエ-ル基、シクロへキシル基、 4 ハロゲノー 3—メチルフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 トリハロゲノメチルフエ-ル基、 3— メチルフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 3 ロゲノフエ-ル基、 3—トリハロゲノメ チルフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—メトキシフエ-ル基、 2 ピリジル基、イソプロピル 基、 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシ フエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ -ル基、 3—ヒドロキシ一 4—トリハロゲノフエ-ル基、 4—ヒドロキシ一 3—メチルフエ- ル基、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ-ル基、 3—ハロゲノー 4—ヒドロキシフエ-ル 基、及び 4 -ヒドロキシ— 3—トリハロゲノフエ-ル基、
からなる群から選ばれる基であり、かつ、 [0049] R2が、水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェ チル基、 2—メトキシェチル基、 2— (Ν,Ν—ジメチルァミノ）ェチル基、 2— (Ν—ァセ チルァミノ）ェチル基、カルボキシルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、シァノメ チル基、及びシクロプロピル基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0050] 或いは R^^O^ N—が形成する 3〜10員脂環式複素炭化水素基が、ピぺリジン— 1ーィル基、またはへキサヒドロアゼピン一 1ーィル基であり、
或いはまた好ましくは式 (I)の化合物の i^w1が水酸基、 C アルコキシ基、ハロゲン
1〜3
原子、トリノ、口ゲノメチル基力もなる群力 選ばれる基で 1― 3個置換されて 、てもよ ヽ フエ-ル基であり、
R3、 R4、及び R5—W2—は態様 1における定義と同じである当該化合物、その医薬学 的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
[0051] <態様 3 >
態様 1の式 (I)において、
R3が、
R3a)置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基であり、
好ましくは R3が R3a)置換基群 Dから任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよ い、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、からな
1〜3
る群から選ばれる基であり、
より好ましくは R3が R3a)置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていて もよい、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
1〜3
[0052] 置換基群 Dは、
ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、水酸基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基
2〜6 1〜6
、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、
1〜6
ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 アルキルスルホ-ル基、
1 '6 c 1 ""^ '6 c 1 "^· '6 アルキルスルフエ-ル基、 C アルキルスルフィエル基、アミノ基、ァミノカルボ-ル
1〜6
基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、からなる群であり、 ここで、当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基、並びにアミノスルホ -ル基は、何れも当該 窒素原子上の水素原子が、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 -^" '6 1 ""^" 1 ""^"
ホニル基カゝらなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ―置換されて ヽても良く、 置換基群 D'は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ
1 ""^" b 1
ニル基、 C アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（力ルバモイ
1〜6
ル基)からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにァミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、
C アルキル基又は C アルキルカルボ-ル基力 任意に選ばれる基でモノもしく
1 ""^ '6 1 "^·
はジ―置換されて!ヽても良ぐ
[0053] 或いはまた好ましくは R3が、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロ プロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、及び 2—メトキシェチル基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
とりわけ好ましくは R3力 メチル基であり、
R1— W1—、 R2、 R4、及び R5— W2—、は態様 1における定義と同じである当該化合 物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
[0054] <態様 4>
態様 1の式 (I)において、 W2は単結合である力 R5— W2—として R5— CO—、 R5— S O―、及び R5—0— CO—力もなる群力 選ばれる結合であり、
2
R4は、
R4a)水素原子、
並びに
R4b)置換基群 Fから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び 3〜10員脂環式炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
R5は、
R5b)置換基群 Gから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい C 直鎖も しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
R5c) Q5、
及び
R5d) Q5— X2—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1〜6
力 なる群力 選ばれる基であり、
[0055] X2は、単結合である力、酸素原子、硫黄原子、 CO、 CONR13, NR13CO、 SO 、 NR
2
13SO 、及び SO NR13力 なる群力 選ばれる結合であり、
z2 z2
z2は整数 1または 2であり、
R13は水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
Q5は、
Q51)ァリール基、
Q52)脂環式炭化水素基、
Q53) 6員環のへテロアリール基、
及び
Q54)脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q5は更に置換基群 H力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
[0056] 或 、は R5W2 (R4) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 当該脂環式複素炭化水素基は置換基群 Hから任意に選ばれる基で 1〜4個置換さ れていてもよぐ
[0057] 置換基群 Gは、
ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、水酸基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基
2〜6 1〜6
、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、
1〜6
ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 ルキルスルホ-ル基、
1 '6 c ア
1 ""^ '6 c 1 "^· '6 アルキルスルフエ-ル基、 C アルキルスルフィエル基、アミノ基、ァミノカルボ-ル
1〜6
基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基、並びにアミノスルホ -ル基は、何れも当該 窒素原子上の水素原子が、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 -^" '6 1 ""^" 1 ""^"
ホニル基カゝらなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ―置換されて ヽても良く、
[0058] 置換基群 Hは、
1)ハロゲン原子、水酸基、 C ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ
1 ""^" b 1 "^· '6 ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
並びに、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホ -ル 基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選 ばれる基で 1〜2個置換されていても良ぐ
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
[0059] 当該置換基群は、
a) C アルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、及び C アルキル基で 1 2個置
1 b 1 1 "^· '6
換されて!/、てもよ!/、アミノスルホ -ル基、
b) C アルコキシ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル 基、ァミノ C アルキルカルボ-ル基、及びアミノカルボ-ル C アルキル基、
1 ""^ '6 1 c) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルス
1 b 1 "^· '6 1 "^· '6 ノレホ-ノレ基、
d)ァリール基、ァリールカルボニル基、及びァリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、及びへテロアリールスルホ -ル基
からなり、
[0060] b)におけるァミノ C アルキル基、ァミノ C アルキルカルボニル基、及びアミノカル
1 ""^ '6 1 "^· '6
ボニル C アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
1〜6
b-l)C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任 意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
b-1)におけるァミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていてもよぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)における C アルキル鎖は、
1〜6
c-1)ヒドロキシル基、 C アルコキシ基、アミノ基、ァミノカルボ-ル基、及び脂環式炭
1〜6
化水素基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、 c-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていても良ぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくは C アルコキシ基
1〜6
で 1 2個置換されて 、てもよく、
並びに、
3) C アルキル基、
1〜6
4) C アルコキシ基、
1〜6
5)ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキルカルボ-ル基、ァリー
1〜6
ルォキシ基、及びァリールォキシカルボニル基、
6)脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリール C アルキル力
1〜6 ルボニル基、ヘテロァリールォキシ基、及びへテロアリールォキシカルボ-ル基、 からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 1 "^· '6 ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
4)の当該 C アルコキシ基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
[0062] 以上の置換基群 Hにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、 a)水酸基、
b)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、 c) C アルキル基、及び C アルコキシ基、
1 ""^ '6 1
d)シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、及びカルボキシル基、
e) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ
1 '6 1 ""^" 1 b
-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、及び C アルキルスルホ -ルァミノ基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
f)ァリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g)ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、及びトリフルォロメトキシ基、
力もなる群力 選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
[0063] ここで、
b)の当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基もしくはアミノスルホ -ル基は、
b-1)何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれ る基で 1〜2個個置換されていても良ぐ
当該置換基群は、 C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 -^" '6 1 ""^" 1 ""^"
ホ-ル基、
からなり、
b-2)或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c) C アルキル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に
1 ""^ '6 1 "^· '6
以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 5個置換されていても良ぐ
当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルチ
1 ""^ '6 1 "^· '6 ォ基、
からなる群からなり、
[0064] 置換基群 Fは、
ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、水酸基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基
2〜6 1〜6
、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、
1〜6
ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、
1 '6 c アルキルスルホ-ル基、
1 ""^ '6 c 1 "^· '6 アルキルスルフエ-ル基、 C アルキルスルフィエル基、アミノ基、ァミノカルボ-ル
1〜6
基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基、並びにアミノスルホ -ル基は、何れも当該 窒素原子上の水素原子が、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 -^" '6 1 ""^" 1 ""^"
ホニル基カゝらなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ―置換されて ヽても良く、 好ましくは W2が単結合である力 R5— W2 として R5— CO—、 R5— SO—、及び R5
2
O— CO 力 なる群力 選ばれる結合であり、
[0065] R5は、
R5b)置換基群 Gから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
R5c) Q5、
及び R5d) Q5— X2—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1〜6
力 なる群力 選ばれる基であり、
X2は、単結合である力、酸素原子、 CO、 CONR13, NR13CO、及び SO力 なる群
2 から選ばれる結合であり、
R13は、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
Q5は、
Q51)ァリール基、
Q52)脂環式炭化水素基、
Q53) 6員環のへテロアリール基、
及び
Q54)脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q5は更に置換基群 H力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R4は、
R4a)水素原子、
及び
R4b)置換基群 Fで置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水
1〜3
素基、及び 3〜6員脂環式炭化水素基
力 なる群力 選ばれる基であり、
或 ヽは R5W2 (R4) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる ヘテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、当 該脂環式複素炭化水素基は置換基群 Hから任意に選ばれる基で 1〜3個置換され ていてもよく、
より好ましくは W2が単結合であり、
R4は、
R4a)水素原子、
並びに
R4b)置換基群 Fから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖も しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び 3〜10員脂環式炭化水素基、 力 なる群力 選ばれる基であり、
R5は、
R5b)置換基群 G'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて 、てもよ 、C 直鎖も 〜 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び
R5c) Q5、
力 なる群力 選ばれる基であり、
であり、
[0067] Q5は、
Q51)ァリール基、
Q52)脂環式炭化水素基、
Q53) 6員環のへテロアリール基、
及び
Q54)脂環式複素炭化水素基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q5は更に置換基群 H力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
[0068] 或 、は R5W2 (R4) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 当該脂環式複素炭化水素基は置換基群 Hから任意に選ばれる基で 1〜3個置換さ れていてもよぐ
置換基群 F'は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ
""^" b
ニル基、 C アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（力ルバモイ 〜
ル基)からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにァミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、 C アルキル基又は C アルキルカルボ-ル基力 任意に選ばれる基でモノもしく はジ―置換されて!ヽても良ぐ 置換基群 Hは、
1)ハロゲン原子、水酸基、 C ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ
1 ""^" b 1 "^· '6 ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
並びに、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホ -ル 基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選 ばれる基で 1〜2個置換されていても良ぐ
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
当該置換基群は、
a) C アルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、及び C アルキル基で 1 2個置
1 b 1 1 "^· '6
換されて!/、てもよ!/、アミノスルホ -ル基、
b) C アルコキシ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル 基、ァミノ C アルキルカルボ-ル基、及びアミノカルボ-ル C アルキル基、
1 ""^ '6 1
c) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルス
1 b 1 "^· '6 1 "^· '6 ノレホ-ノレ基、
d)ァリール基、ァリールカルボニル基、及びァリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、及びへテロアリールスルホ -ル基
からなり、
b)におけるァミノ C アルキル基、ァミノ C アルキルカルボ-ル基、及びアミノカル
1 ""^ '6 1 "^· '6
ボニル C アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
1〜6
b-l)C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任 意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
b-1)におけるァミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていてもよぐ若しくは当該窒素原子を含ん で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)における C アルキル鎖は、
1〜6
c-1)ヒドロキシル基、 C アルコキシ基、アミノ基、ァミノカルボ-ル基、及び脂環式炭
1〜6
化水素基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、 c-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていても良ぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくは C アルコキシ基
1〜6
で 1 2個置換されて 、てもよく、
並びに、
3) C アルキル基、
1〜6
4) C アルコキシ基、
1〜6
5)ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキルカルボ-ル基、ァリー
1〜6
ルォキシ基、及びァリールォキシカルボニル基、
6)脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリール C アルキル力
1〜6 ルボニル基、ヘテロァリールォキシ基、及びへテロアリールォキシカルボ-ル基、 からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 1 "^· '6 ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基、 力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
4)の当該 C アルコキシ基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
以上の置換基群 Hにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、 a)水酸基、
b)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、 c) C アルキル基、及び C アルコキシ基、
1 ""^ '6 1
d)シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、及びカルボキシル基、
e) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ
1 '6 1 ""^" 1 b
-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、及び C アルキルスルホ -ルァミノ基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
f)ァリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g)ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、及びトリフルォロメトキシ基、
力もなる群力 選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
ここで、
b)の当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基もしくはアミノスルホ -ル基は、
b-1)何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれ る基で 1〜2個個置換されていても良ぐ
当該置換基群は、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 -^" '6 1 ""^" 1 ""^"
ホ-ル基、
からなり、 b-2)或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c) C アルキル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に
1 ""^ '6 1 "^· '6
以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 5個置換されていても良ぐ
当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルチ
1 ""^ '6 1 "^· '6 ォ基、
からなり、
置換基群 Gは
ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、水酸基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基
2〜6 1〜6
、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、シァノ基、
1〜6
ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 c アルキルスルホ-ル基、 c
1 '6 1 ""^ '6 1 "^· '6 アルキルスルフエ-ル基、 C アルキルスルフィエル基、アミノ基、ァミノカルボ-ル
1〜6
基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基、並びにアミノスルホ -ル基は、何れも当該 窒素原子上の水素原子が、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 -^" '6 1 ""^" 1 ""^"
ホニル基カゝらなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ―置換されて ヽても良く、 或いはまた好ましくは、式 (I)の化合物の R5W2が
2—メトキシフエ-ル基、 2 ベンジルォキシフエ-ル基、 4 ベンジルォキシフエ-ル 基、 4ーハロゲノフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、テトラヒ ドロピラン一 4—ィル基、シクロへキシル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシ フエ-ル基、 3 ヒドロキシフエ-ル基、メチル基、ピリジン一 2—ィル基、 4—ノ、ロゲノ ベンゾィル基、シクロへキサンカルボ-ル基、 4ーハロゲノベンゼンスルホ-ル基、シ クロへキサンスルホ-ル基、イソプロピル基、 3— -トロフエ-ル基、 3—シァノフエ- ル基、 3—アミノフヱ-ル基、 3—（ァセチルァミノ）フエ-ル基、 3— [ (ヒドロキシァセチ ル）ァミノ]フエ-ル基、 3—（エトキシカルボ-ルァミノ）フエ-ル基、 3—ウレイドフエ- ル基、 3—（3—メトキシゥレイド）フエ-ル基、 3—力ルバモイルフヱ-ル基、 4ーノヽロゲ ノー 3—メトキシフヱ-ル基、 3—メチルフエ-ル基、 3 ロゲノフエ-ル基、 3—トリ ハロゲノメチルフエ-ル基、 3— (N, N ジメチルァミノ）フエ-ル基、 tert ブチル基 4—ハロゲノー 3 ヒドロキシフエ-ル基、ピリミジン一 2—ィル基、 3— (2 ヒドロキ シェチルァミノ）フエ-ル基、 3— (モルホリン— 4—ィル）フエ-ル基、 3— (4—力ルバ モイルビペリジン 1 ィル）フエ-ル基、 3—（4 ァセチルビペラジン 1 ィル）フ ェニル基、 3— [4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ル）ピぺリジン— 1—ィル]フエ- ル基、 3— [ (N, N ジメチルアミノアセチル）ァミノ]フエ-ル基、 3— [ (モルホリン— 4—ィルァセチル）ァミノ]フエ-ル基、 3— { [ (4 ヒドロキシピペリジン— 1—ィル）ァ セチル]アミノ}フエ-ル基、 3— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）フエ-ル基、 3 一（3—ヒドロキシウレイド）フエ-ル基、 3— [ (モルホリン— 4ーィルカルボ-ル）ァミノ ]フエ-ル基、 3— { [ (4 ヒドロキシピペリジン 1—ィル）カルボ-ル]ァミノ }フエニル 基、 3— { [ (4—メトキシピぺリジン— 1—ィル)カルボ-ル]アミノ}フエ-ル基、 3— (メ タンスルホ -ルァミノ）フエ-ル基、 3—（ベンゼンスルホ -ルァミノ）フエ-ル基、 3— ( アミノスルホ -ルァミノ）フエ-ル基、 3— [ (N, N ジメチルァミノ）スルホ -ルァミノ]フ ェ-ル基、 3— (2 ヒドロキシェチル）力ルバモイルフエ-ル基、 3— [2— (ァセチル ァミノ）ェチル]力ルバモイルフエ-ル基、
3— [ (4 ヒドロキシピペリジン 1—ィル）カルボ-ル]フエ-ル基、 3— [ (4 ァセチ ルピペラジン— 1—ィル）カルボ-ル]フエ-ル基、 3 - (アミノスルホ -ル）フエニル基 、及び 4ーヒドロキシシクロへキシル基、
からなる群から選ばれる基であり、かつ、
R4が、水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェ チル基、 2—メトキシェチル基、 2— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ェチル基、 2— (Ν ァセ チルァミノ）ェチル基、カルボキシルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、シァノメ チル基、及びシクロプロピル基
力 なる群力 選ばれる基であり、
または R5W2 (R4) N が形成する 3 10員脂環式複素炭化水素基が、
ピロリジン 1ーィル基、ピぺリジン 1ーィル基、へキサヒドロアゼピン— 1ーィル基、 ピぺラジン 1ーィル基、モルホリンー4ーィル基、チオモルホリン— 4ーィル基、 4 メチルビペラジン 1ーィル基、 4 ァセチルビペラジン 1ーィル基、 4 フエ-ルビ ペラジン— 1—ィル基、 4— (ピリジン— 2—ィル)ピぺラジン— 1—ィル基、 4— (ピリミ ジン— 2—ィル）ピぺラジン— 1—ィル基、 4—力ルバモイルビペリジン— 1—ィル基、 4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル基、 4—メトキシピぺリジン一 1—ィル基、 4— (4— ハログノフエノキシ）ピぺリジン一 1—ィル基、 4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）ピペリ ジン一 1—ィル基、 4— (ァセチルァミノ）ピぺリジン一 1—ィル基、 4— (ヒドロキシメチ ル）ピぺリジン 1ーィル基、 4一（2 ヒドロキシェチル）ピぺリジン 1ーィル基、 4 フエ-ルビペリジン一 1—ィル基、 4— (ピリジン一 2—ィルォキシ）ピぺリジン一 1—ィ ル基、 4一（2—ハロゲノフエ-ル）ピぺラジン 1ーィル基、 4 [3—（4ーハログノフ ェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル]ピぺリジンー1ーィル基、 4ーァミノ ピぺリジン 1ーィル基、 4 （エトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン 1ーィル基、 4 (2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル）ピぺリジン 1ーィル基、 4一（3, 3 ジメチル ウレイド）ピぺリジン 1ーィル基、 4一（3—メトキシゥレイド）ピぺリジン 1ーィル基、 4—カルボキシピペリジン— 1—ィル基、 4— (N, N ジメチルァミノカルボ-ル）ピぺ リジン— 1—ィル基、 4— [ (2—メトキシェチル）ァミノカルボ-ル]ピぺリジン— 1 ィ ル基、 4ーォキソピペリジン 1ーィル基、 4 （ヒドロキシメチル）ー4ーメチルビベリジ ン— 1—ィル基、 4 - [ (メトキシァセチル)ァミノ]ピぺリジン― 1—ィル基、 4— (N ァ セチル N メチルァミノ）ピぺリジン 1 ィル基、 4 -力ルバモイル 4 メチルビ ペリジン— 1—ィル基、 4— { [ (力ルバモイルメチル）ァミノ]カルボ-ル}ピペリジン— 1 —ィル基、 4— { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ピペリジン— 1—ィル基、 4 [ (ヒドロキシァセチル）ァミノ]ピぺリジン— 1—ィル基、 4— [3— (メトキシカルボ- ル）フエノキシ]ピぺリジン一 1—ィル基、 4— [3— (ヒドロキシメチル）フエノキシ]ピペリ ジン— 1—ィル基、及び 4— (3—力ルバモイルフエノキシ）ピぺリジン— 1—ィル基、 力 なる群力 選ばれる基であり、
R3、 R2および R1— W1—は態様 1における定義と同じである当該化合物、その医薬学 的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
<態様 5 >
態様 1の式 (I)において、 式 (I)
[化 2]
2 N-N
R ,N N入 N R ( I )
R4 ^ R2
(式中、 w1が単結合であり、
R1は、
R'b)置換基群 A'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて ヽても
よい C
1〜6直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び 力 なる群力 選ばれる基であり、
Q1は、
ς^ι)ァリール基、
<^2)脂環式炭化水素基、
及び
Qx3) 6員環のへテロアリール基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R2は、
R )置換基群 C'から任意に選ばれる基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは
1〜3 分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び 3〜6員脂環式炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
或 ヽは I^W1 (R2) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 当該脂環式複素炭化水素基は置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜3個置換さ れていてもよぐ
R3は置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜3 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、 w2は単結合であり、
R5は、
R5b)置換基群 G'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて 、てもよ 、C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び、
R5c) Q5、
力 なる群力 選ばれる基であり、
Q5は、
Q51)ァリール基、
Q52)脂環式炭化水素基、
Q53) 6員環のへテロアリール基、
及び
Q54)脂環式複素炭化水素基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q5は更に置換基群 H力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R4は、
R4b)置換基群 F'で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化
1〜3
水素基であり、
或 ヽは R5W2 (R4) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 当該脂環式複素炭化水素基は置換基群 Hから任意に選ばれる基で 1〜3個置換さ れていてもよぐ
置換基群八'、じ'、0'、？'ぉょび0'は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ
1 ""^" b 1 D
ニル基、 C アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（力ルバモイ
1〜6
ル基)からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにァミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、
C アルキル基又は C アルキルカルボ-ル基力 任意に選ばれる基でモノもしく はジ―置換されて!ヽても良ぐ
置換基群 B'は、
1)ハロゲン原子、水酸基、 C ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ
1 ""^ '6 1 ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
1 1
キル基、
Figure imgf000036_0001
4) C アルコキシ基、
1〜6
からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
4)の当該 C アルコキシ基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 ""^ '6 1
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、 c アルキ
1 ""^ '6 1 b ルスルフィ-ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール スルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ- ル基、ヘテロァリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素 基力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
置換基群 Hは、
1)ハロゲン原子、水酸基、 C ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
並びに、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホ -ル 基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選 ばれる基で 1〜2個置換されていても良ぐ
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
当該置換基群は、
a) C アルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、及び C アルキル基で 1 2個置
1 b 1 1 "^· '6
換されて!/、てもよ!/、アミノスルホ -ル基、
b) C アルコキシ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル 基、ァミノ C アルキルカルボ-ル基、及びアミノカルボ-ル C アルキル基、
1 ""^ '6 1
c) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルス
1 b 1 "^· '6 1 "^· '6 ノレホ-ノレ基、
d)ァリール基、ァリールカルボニル基、及びァリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、及びへテロアリールスルホ -ル基
からなり、
b)におけるァミノ C アルキル基、ァミノ C アルキルカルボニル基、及びアミノカル
1 ""^ '6 1 "^· '6
ボニル C アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
1〜6
b-l)C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任 意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
b-1)におけるァミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていてもよぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)における C アルキル鎖は、
1〜6
c-1)ヒドロキシル基、 C アルコキシ基、アミノ基、ァミノカルボ-ル基、及び脂環式炭 化水素基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、 c-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていても良ぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくは C アルコキシ基
1〜6
で 1 2個置換されて 、てもよく、
並びに、
3) C アルキル基、
1〜6
4) C アルコキシ基、
1〜6
5)ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキルカルボ-ル基、ァリー
1〜6
ルォキシ基、及びァリールォキシカルボニル基、
6)脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリール C アルキル力
1〜6 ルボニル基、ヘテロァリールォキシ基、及びへテロアリールォキシカルボ-ル基、 からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び c ァ
1 1 "^· '6 ルキルスルフィ-ル基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ
4)の当該 C アルコキシ基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び c ァ
1 1 "^· '6 ルキルスルフィエル基、力 任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ 以上の置換基群 B'、 Hにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、 a)水酸基、
b)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、 c) C アルキル基、及び C アルコキシ基、
1 ""^ '6 1
d)シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、及びカルボキシル基、
e) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ
1 '6 1 ""^" 1 b
-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、及び C アルキルスルホ -ルァミノ基、
1 ""^ '6 1 "^· '6
f)ァリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g)ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、及びトリフルォロメトキシ基、
力もなる群力 選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
ここで、
b)の当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基もしくはアミノスルホ -ル基は、
b-1)何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれ る基で 1〜2個個置換されていても良ぐ
当該置換基群は、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル ホ-ル基、
からなり、
b-2)或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c) C アルキル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に
1 ""^ '6 1 "^· '6
以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 5個置換されていても良ぐ 当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 b 1 1 "^· '6 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルチ
1 ""^ '6 1 "^· '6 ォ基、
からなる。 )
で示される化合物もしくはそれらの医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。 [0081] <態様 6 >
態様 1の化合物において、式 (I)の化合物の R1, R2, R3, R4, R5の組合せ（以下 (R1 , R2, R3, R4, R5)と表す）が、以下の何れか 1つよりなるものである化合物；
W1および W2が単結合であるとき、
(R'b, R2b, R3a, R4b, R5b) , (R'b, R2b, R3a, R4b, R5c) , (R'c, R¾, R3a, R4b, R5b) , (R'c, R2b, R3a, R4b, R5c)
W1が単結合であり、 R5— W2 として R5— CO であるとき、
(R'b, R2b, R3a, R4b, R¾) , (R'b, R , R3a, R4b, R5c) , (R'C, R¾, R3a, R4b, R5b) , (R'c, R2b, R3a, R4b, R5c)
W1が単結合であり、 R5— W2 として R5— SO—であるとき、
2
(R'b, R2b, R3a, R4b, R¾) , (R'b, R , R3a, R4b, R5c) , (R'C, R¾, R3a, R4b, R5b) , (R'c, R2b, R3a, R4b, R5c)
[0082] W1が単結合であり、 R5— W2—として R5— O— CO であるとき、
(R'b, R2b, R3a, R4b, R¾) , (R'b, R , R3a, R4b, R5c) , (R'C, R¾, R3a, R4b, R5b) , (R'c, R2b, R3a, R4b, R5c)
R'W'R'N として窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1 〜4個を含んで 、てもよ 、3〜 10員脂環式複素炭化水素基であるとき、式 (I)の化合 物の R3, R4, R5の組合せ (以下 (R3, R4, R5)と表す）が、以下の何れか 1つよりなるも のである化合物；
(R3a, R4b, R5b) , (R3a, R4b, R5c)
R5W2R4N として窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1 〜4個を含んで 、てもよ 、3〜 10員脂環式複素炭化水素基であるとき、式 (I)の化合 物の R1, R2, R3の組合せ（以下 (R1, R2, R3)と表す）が、以下の何れか 1つよりなるも のである化合物；
(R'b, R2b, R3a) , (R'c, R2b, R3a)
Ι^\ν 2Ν および R5W 4N として同一若しくは異なって 3〜10員脂環式複素炭 化水素基であるとき、式 (I)の化合物の R3が R3a)である化合物。
[0083] <態様 7> 態様 6の化合物において、
R1— W1—が、
4 ロゲノフエ-ル基、シクロへキシル基、 4 ハロゲノー 3—メチルフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 トリハロゲノメチルフエ-ル基、 3— メチルフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 3 ロゲノフエ-ル基、 3—トリハロゲノメ チルフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—メトキシフエ-ル基、 2 ピリジル基、イソプロピル 基、 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシ フエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ -ル基、 3—ヒドロキシ一 4—トリハロゲノフエ-ル基、 4—ヒドロキシ一 3—メチルフエ- ル基、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ-ル基、 3—ハロゲノー 4—ヒドロキシフエ-ル 基、及び 4 -ヒドロキシ— 3—トリハロゲノフエ-ル基、
力 なる群から任意に選ばれ、
R2が、
水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 2— ヒドロキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 2—（Ν,Ν ジメチルァミノ）ェチル基、 2 一（Ν ァセチルァミノ）ェチル基、カルボキシルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル 基、及びシァノメチル基、
力 なる群から任意に選ばれ、
或いは Ι^\ν 2Ν が形成する置換基群 Βで置換されて 、てもよ 、3 10員脂環式 複素炭化水素基が、
ピぺリジン 1ーィル基、またはへキサヒドロアゼピン— 1ーィル基であり、
R3が、
メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチ ル基、 2—ヒドロキシェチル基、メトキシメチル基、及び 2—メトキシェチル基、 力 なる群から任意に選ばれ、
R4が、
メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチ ル基、 2—ヒドロキシェチル基、メトキシメチル基、及び 2—メトキシェチル基、 力 なる群から任意に選ばれ、
R5— W2 -が、
2—メトキシフエ-ル基、 2 ベンジルォキシフエ-ル基、 4 ベンジルォキシフエ-ル 基、 4ーハロゲノフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、テトラヒ ドロピラン一 4—ィル基、シクロへキシル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシ フエ-ル基、 3 ヒドロキシフエ-ル基、メチル基、ピリジン一 2—ィル基、 4—ノ、ロゲノ ベンゾィル基、シクロへキサンカルボ-ル基、 4ーハロゲノベンゼンスルホ-ル基、シ クロへキサンスルホ-ル基、イソプロピル基、 3— -トロフエ-ル基、 3—シァノフエ- ル基、 3—アミノフヱ-ル基、 3—（ァセチルァミノ）フエ-ル基、 3— [ (ヒドロキシァセチ ル）ァミノ]フエ-ル基、 3—（エトキシカルボ-ルァミノ）フエ-ル基、 3—ウレイドフエ- ル基、 3—（3—メトキシゥレイド）フエ-ル基、 3—力ルバモイルフヱ-ル基、 4ーノヽロゲ ノー 3—メトキシフヱ-ル基、 3—メチルフエ-ル基、 3—ハロゲノフエ-ル基、 3—トリ ハロゲノメチルフエ-ル基、 3— (N, N ジメチルァミノ）フエ-ル基、 tert ブチル基 、 4—ハロゲノー 3 ヒドロキシフエ-ル基、ピリミジン一 2—ィル基、 3— (2 ヒドロキ シェチルァミノ）フエ-ル基、 3— (モルホリン— 4—ィル）フエ-ル基、 3— (4—力ルバ モイルビペリジン 1 ィル）フエ-ル基、 3—（4 ァセチルビペラジン 1 ィル）フ ェニル基、 3— [4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ル）ピぺリジン— 1—ィル]フエ- ル基、 3— [ (N, N ジメチルアミノアセチル）ァミノ]フエ-ル基、 3— [ (モルホリン— 4—ィルァセチル）ァミノ]フエ-ル基、 3— { [ (4 ヒドロキシピペリジン— 1—ィル）ァ セチル]アミノ}フエ-ル基、 3— (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）フエ-ル基、 3 一（3—ヒドロキシウレイド）フエ-ル基、 3— [ (モルホリン— 4ーィルカルボ-ル）ァミノ ]フエ-ル基、 3— { [ (4 ヒドロキシピペリジン 1—ィル）カルボ-ル]ァミノ }フエニル 基、 3— { [ (4—メトキシピぺリジン— 1—ィル)カルボ-ル]アミノ}フエ-ル基、 3— (メ タンスルホ -ルァミノ）フエ-ル基、 3—（ベンゼンスルホ -ルァミノ）フエ-ル基、 3— ( アミノスルホ -ルァミノ）フエ-ル基、 3— [ (N, N ジメチルァミノ）スルホ -ルァミノ]フ ェ-ル基、 3— (2 ヒドロキシェチル）力ルバモイルフエ-ル基、 3— [2— (ァセチル ァミノ）ェチル]力ルバモイルフエ-ル基、
3— [ (4 ヒドロキシピペリジン 1—ィル）カルボ-ル]フエ-ル基、 3— [ (4 ァセチ ルピペラジン— 1—ィル）カルボ-ル]フエ-ル基、 3 - (アミノスルホ -ル）フエニル基 、及び 4ーヒドロキシシクロへキシル基、
力 なる群から任意に選ばれ、
或いは R5W 4N が形成する置換基群 Hで置換されて 、てもよ 、3〜10員脂環式 複素炭化水素基が、
ピロリジン 1ーィル基、ピぺリジン 1ーィル基、へキサヒドロアゼピン— 1ーィル基、 ピぺラジン 1ーィル基、モルホリンー4ーィル基、チオモルホリン— 4ーィル基、 4 メチルビペラジン 1ーィル基、 4 ァセチルビペラジン 1ーィル基、 4 フエ-ルビ ペラジン— 1—ィル基、 4— (ピリジン— 2—ィル)ピぺラジン— 1—ィル基、 4— (ピリミ ジン— 2—ィル）ピぺラジン— 1—ィル基、 4—力ルバモイルビペリジン— 1—ィル基、 4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル基、 4—メトキシピぺリジン一 1—ィル基、 4— (4— ハログノフエノキシ）ピぺリジン一 1—ィル基、 4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）ピペリ ジン一 1—ィル基、 4— (ァセチルァミノ）ピぺリジン一 1—ィル基、 4— (ヒドロキシメチ ル）ピぺリジン 1ーィル基、 4一（2 ヒドロキシェチル）ピぺリジン 1ーィル基、 4 フエ-ルビペリジン一 1—ィル基、 4— (ピリジン一 2—ィルォキシ）ピぺリジン一 1—ィ ル基、 4一（2—ハロゲノフエ-ル）ピぺラジン 1ーィル基、 4 [3—（4ーハログノフ ェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル]ピぺリジンー1ーィル基、 4ーァミノ ピぺリジン 1ーィル基、 4 （エトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン 1ーィル基、 4 (2 ォキソォキサゾリジン一 3 ィル）ピぺリジン一 1ーィル基、 4一（3, 3 ジメチル ウレイド）ピぺリジン 1ーィル基、 4一（3—メトキシゥレイド）ピぺリジン 1ーィル基、 4—カルボキシピペリジン— 1—ィル基、 4— (N, N ジメチルァミノカルボ-ル）ピぺ リジン— 1—ィル基、 4— [ (2—メトキシェチル）ァミノカルボ-ル]ピぺリジン— 1 ィ ル基、 4ーォキソピペリジン 1ーィル基、 4 （ヒドロキシメチル）ー4ーメチルビベリジ ン— 1—ィル基、 4 - [ (メトキシァセチル)ァミノ]ピぺリジン― 1—ィル基、 4— (N ァ セチル N メチルァミノ）ピぺリジン 1 ィル基、 4 -力ルバモイル 4 メチルビ ペリジン— 1—ィル基、 4— { [ (力ルバモイルメチル）ァミノ]カルボ-ル}ピペリジン— 1 —ィル基、 4— { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ピペリジン— 1—ィル基、 4 [ (ヒドロキシァセチル）ァミノ]ピぺリジン— 1—ィル基、 4— [3— (メトキシカルボ- ル）フエノキシ]ピぺリジン一 1—ィル基、 4— [3— (ヒドロキシメチル）フエノキシ]ピペリ ジン— 1—ィル基、及び 4— (3—力ルバモイルフエノキシ）ピぺリジン— 1—ィル基、 力 なる群から任意に選ばれる化合物。
[0087] <態様 8 >
態様 1—態様 7の化合物において、 R1或いは R5における置換基群 B、 B'、 Hが
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホ -ル 基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選 ばれる基で 1〜2個置換されていても良ぐ
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
当該置換基群は、
a) C アルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、及び C アルキル基で 1 2個置
1 b 1 1 "^· '6
換されて!/、てもよ!/、アミノスルホ -ル基、
b) C アルコキシ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル 基、ァミノ C アルキルカルボ-ル基、及びアミノカルボ-ル C アルキル基、
1 ""^ '6 1 c) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルス
1 b 1 "^· '6 1 "^· '6 ノレホ-ノレ基、
d)ァリール基、ァリールカルボニル基、及びァリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、及びへテロアリールスルホ -ル基
からなり、
[0088] b)におけるァミノ C アルキル基、ァミノ C アルキルカルボニル基、及びアミノカル
1 ""^ '6 1 "^· '6
ボニル C アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
1〜6
b-l)C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任 意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
b-1)におけるァミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていてもよぐ若しくは当該窒素原子を含ん で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)における C アルキル鎖は、
1〜6
c-1)ヒドロキシル基、 C アルコキシ基、アミノ基、ァミノカルボ-ル基、及び脂環式炭
1〜6
化水素基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、 c-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていても良ぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくは C アルコキシ基
1〜6
で 1 2個置換されて 、てもよく、
R2、 R3および R4は態様 1—8における定義と同じである当該化合物、その医薬学的 に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
<態様 9 >
態様 1 態様 8の化合物において、 I^-W1-および R5-W2-の少なくとも一方にフエノ ール性水酸基を有する化合物。
以上、態様 1〜態様 9の！^〜尺13、 Q'-Q5, A〜Hにおける置換基群のいずれかに おいて得に断らない限り、
「ァリール」との表現は、 6〜10員環ァリール基を表し、
「ヘテロァリール」との表現は、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力も任意に選ばれるへ テロ原子を 1〜4個含んでいる 5〜10員へテロアリールを表わし、
「脂環式炭化水素基」との表現は、環中に部分的に不飽和結合若しくはベンゼン環 を有して!/ヽてもよ!/ヽ単環もしくは縮環の 3〜10員脂環式炭化水素基を表わし、 「脂環式複素炭化水素基」との表現は窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選 ばれるヘテロ原子を 1〜4個含んでおり、環中に部分的に不飽和結合若しくは芳香 環を有していてもよい単環もしくは縮環の 3〜10員脂環式複素炭化水基を表わす。 以上の態様 1〜6における各基について説明する。
「C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基」とは、炭素数 1〜6を有する飽和もし
1〜6
くは不飽和の炭化水素基であり、例えば C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキ-ル基等が挙げられる。ここで、「C 」は、本発明においては「炭素数 1〜6
1〜6
の直鎖もしくは分枝鎖の」を意味するものとして記載しており、従って、「c アルキ
1〜6 ル基」としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオ ペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1,2—ジ メチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチル ペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1,2 ジメチルブチル 基、 2,2 ジメチルブチル基、 1,3 ジメチルブチル基、 2,3 ジメチルブチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 1,2 トリメチ ルプロピル基、 1,2, 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1 メチルプロピル基、 1 -ェチル— 2—メチルプロピル基等が挙げられる。
[0090] 「C アルケニル基」としては、例えばビニル基、ァリル基、プロぺニル基、イソプロべ
2〜6
-ル基、 2—メチルァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、へキセ -ル基等が挙げら れる。
「C アルキ-ル基」としては、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル
2〜6
基、ブチュル基、ペンチ-ル基、へキシュル基等が挙げられる。
「6〜10員ァリ—ル基」とは単環もしくは縮合の芳香環基を表し、例えばフエ-ル基、 αもしくは βナフチル基等が挙げられる。
[0091] 「3〜10員脂環式炭化水素基」とは、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素数 3〜10 員の飽和の単環式、縮合環式もしくは架橋環式脂環式炭化水素基を含み、例えば シクロアルキル基等が挙げられる。具体的には例えばシクロプロピル基、シクロプチ ル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへキセ-ル基、ビシクロォクチル 基、ノルァダマンチル基、ァダマンチル基の他、テトラヒドロナフチル基のように芳香 族環と飽和環との縮合環等が挙げられる。
[0092] 「5〜10員へテロアリール基」とは、窒素原子'酸素原子'硫黄原子から任意に選ば れるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員の単環もしくは縮合芳香族複素環基 であり、例えばピロリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イミダゾリル基、ィ ソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、ピリ ジル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、ピラジュル基、チアジアジニル基等の他、こ れ等がベンゼン環もしくは相互に縮合して形成されるキノリル基、インドリル基、ナフ チリジル基、キノリジ -ル基、プリニル基等が挙げられる。
[0093] 「3〜10員複素脂環式炭化水素基」とは、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に 選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる単環もしくは縮環の飽和もしくは部分的に 不飽和の 3〜10員の複素環基であり、例えばァゼチジュル基、ォキシラニル基、ォキ セタ-ル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、チオラ-ル基、ビラゾリニル基、ビラ ゾリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロビラ-ル基、モルホリニル基、ピペラジ-ル基
、テトラヒドロキノリル基、デカヒドロキノリル基、ジヒドロべンゾフラ-ル基、テトラヒドロピ ラニル基、 4 ォキサゾリドン 1ーィル基、 4 イミダゾリジノン 1 ィル基等が挙げ られる。
[0094] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
「C アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
1〜6
ポキシ基、ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 1,2 ジメチルプロピルォキシ基、 1 , 1 ジメチルプロピルォキシ基、 2, 2—ジメチルプロ ピルォキシ基、 2—ェチルプロピルォキシ基、へキシルォキシ基、 1,2—ジメチルブチ ルォキシ基、 2,3 ジメチルブチルォキシ基、 1,3 ジメチルブチルォキシ基、 1ーェ チルー 2—メチルプロピルォキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピルォキシ基等が 挙げられる。
「C ァリールォキシ基」としては、単環式もしくは縮環の芳香族ォキシ基を含み、
6〜10
例えばフエノキシ基、 αもしくは βナフチルォキシ基等が挙げられる。
「C アルキルスルホ-ル基」としては、例えばメタンスルホ-ル基、エタンスルホ-
1〜6
ル基、プロパンスルホ -ル基等が挙げられる。
[0095] 「5〜10員へテロアリールォキシ基」としては、ピロリルォキシ基、フリルォキシ基、チ ェニルォキシ基、ォキサゾリルォキシ基、イミダゾリルォキシ基、イソォキサゾリルォキ シ基、チアゾリルォキシ基、イソチアゾリルォキシ基、ピラゾリルォキシ基、テトラゾリル ォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリダジニルォキシ基、ピリミジ -ルォキシ基、ピラジュ ルォキシ基、チアジアジニルォキシ基等が挙げられる。 「c アルキルカルボ-ル基」としては、例えばァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリ
1〜6
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、力プロィル基などの炭素数 2〜6の 脂肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アタリロイル基、プロピオロイル基、メタタリ ロイル基、クロトノィル基、イソクロトノィル基などの炭素数 3〜6の脂肪族不飽和カル ボン酸から誘導される基等が挙げられる。
「C アルコキシカルボ-ル基」としては、例えばメトキシカルボ-ル基、エトキシカル
1〜6
ボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ- ル基、 sec ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ペントキシカルボ ニル基等が挙げられる。
「C アルキルスルフエ-ル基」としては、例えばメチルスルフエ-ル基、ェチルスル
1〜6
フエニル基等が挙げられる。
「c アルキルスルフィエル基」としては、例えばメチルスルフィエル基、ェチルスルフ
1〜6
ィニル基等が挙げられる。
「c アルキルカルボ-ルァミノ基」としては、例えばメチルカルボ-ルァミノ基、ェチ
1〜6
ルカルボニルァミノ基等が挙げられる。
「トリハロゲノメチルスルホ -ル基」としては、例えばトリフルォロメチルスルホ-ル基等 が挙げられる。
「C ァリールカルボ-ル基」としては、例えばベンゾィル基、 1 ナフトイル基等が
6〜10
挙げられる。
「ァリールスルホ-ル基」としては、例えばベンゼンスルホ-ル基、 1 ナフチルスルホ ニル基等が挙げられる。
「ヘテロァリールカルボ-ル基」としては、例えば 2 ピリジルカルボ-ル基、 4 ピリ ジルカルボニル基等が挙げられる。
「ヘテロァリールスルホ-ル基」としては、例えば 2 ピリジルスルホ-ル基、 4 ピリジ ルスルホ -ル基等が挙げられる。
「ァリール C アルキル基」としては、例えばべンジル基、フエネチル基、 αもしくは j8
1〜6
ナフチルメチル基等が挙げられる。
「ァリール C アルコキシ基」としては、例えばフエ-ルメチルォキシ基、フエ-ルブチ ルォキシ基等が挙げられる。
「ァリール C アルキルカルボ-ル基」としては、例えばべンジルカルボ-ル基、フエ
1〜6
ネチルカルボニル基等が挙げられる。
「ァリールォキシカルボ-ル基」としては、例えばフエノキシカルボ-ル基、フエネチル ォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
「c アルキルスルホ -ルァミノ基」としては、例えばメタンスルホ -ルァミノ基、ェタン
1〜6
スルホニル基等が挙げられる。
[0097] <態様 10 >
態様 1〜9のいずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶 媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[0098] <態様 11 >
態様 1〜9いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒 和物を有効成分として含有することを特徴とし、
1) l l j8 - HSD1の阻害もしくは、
2) 11 β -HSD1の活性の調節が必要な患者に投与される為の医薬組成物。
[0099] <態様 12 >
態様 1〜9の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容される 塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、 II型糖尿病、 肥満症、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、高血圧、 心臓血管疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、あるいは神 経変性疾患の少なくとも 1つを治療又は予防するための医薬用組成物。
[0100] <態様 13 >
態様 1〜9の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容される 塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の 治療もしくは処置においてダルココルチコイドレセプター作動薬と併用されることによ り、ダルココルチコイドレセプター作動薬治療による副作用を予防もしくは軽減するこ とを目的とする医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病'クッシング症候群 · アレルギー性免疫疾患，呼吸器系疾患;感染性内臓疾患;免疫、結合組織や関節疾 患；内分泌疾患；血液病；癌、化学療法による嘔吐；筋肉及び神経筋細胞疾患；手術 や移植の術前術後治療;脳腫瘍、嘔吐、感染、高カルシウム症、副腎皮質過形成、 自己免疫肝臓炎、延髄疾患もしくは嚢状動脈瘤のいずれかであるもの。当該副作用 として例えば、骨粗鬆症、無菌性骨壊死、クッシング様顔貌、精神症状、インスリン抵 抗性、高血圧、筋障害、白内障あるいは緑内障が挙げられる。
[0101] <態様 14 >
態様 1〜9の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容される 塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の 予防もしくは治療を目的としてダルココルチコイド作動薬と併用されることを目的とす る医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病、クッシング症候群、喘息、アトピ 一性皮膚炎、嚢胞性繊維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎、肺 線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、反応性関節炎、慢性関節リウマチ、シエーダレ ン症候群、全身エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘーンホーシエーンライン紫斑病、 ゥ ゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サーコイド一シス、皮膚 筋炎 多発性筋炎、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂 体機能低下症、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症、脊髄腫瘍性 圧縮、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法による吐き気、重症 筋無力症、 heriditary筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、外傷、術後ストレス、 手術ストレス、腎臓移植、肝移植、肺移植、脾臓の小島移植、血液幹細胞移植、骨 髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植 (腸の移植)、角膜移植、皮膚移植、角膜移 植術、水晶体転移、吐き気、伝染病、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免疫の 肝炎から選ばれる疾病であるもの。
[0102] <態様 15 >
ダルココルチコイドレセプター作動薬が以下の薬物群力も選ばれる、態様 13または 1 4に記載の併用療法のための医薬組成物
ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン 、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキコート、クロべタゾール、フル-ゾリド、フルカチ ゾン（及びそのアナログ）、モメタゾン、トリアムシノロンァセトニド、トリアムシノロンへキ サセト-ド GW— 685698、 NXC— 1015、 NXC— 1020、 NXC— 1021、 NS— 12 6、 P— 4112、 P— 4114、 RU— 24858、及び T— 25。
[0103] <態様 16 >
態様 1〜9の化合物と、医薬品にその使用が許容される担体、賦形剤、及び希釈剤 をまとめて第一回投与とし、ダルココルチコイドレセプター作動薬と、医薬品にその使 用が許容される担体、賦形剤、及び希釈剤をまとめて第二回投与とする、同一の入 れ物に包含されるキット。
[0104] <態様 17 >
態様 1〜9の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容される 塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の 予防もしくは治療を目的として抗高血圧薬と併用されることを目的とする組み合わせ 医薬組成物であって、当該疾患が、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異常 脂質血症、肥満または高血圧の!/、ずれかであるもの。
[0105] <態様 18 >
抗高血圧薬が次の中から選ばれる、態様 17記載の組み合わせ医薬組成物
ベータブロッカー、ベータ 2ブロッカー、 ACE (アンギオテンシン転換酵素)抑制剤、 カルシウム 'チャンネル 'ブロッカー、 αブロッカー、利尿薬、ループ利尿薬、カリウム 保持性利尿薬、エンドセリン ΕΤ-Αアンタゴ-スト、エンドセリンアンタゴ-スト、レニン 抑制剤、バソプレツシン VIアンタゴ-スト、バソプレツシン V2アンタゴ-スト、 Βタイプ ナトリウム排泄ペプチドァゴ-スト、アンギオテンシン 11アンタゴ-スト、 5-ΗΤ2ァゴ- スト、アデノシン A1アンタゴニスト、トロンボキサン Α2アンタゴ-スト、エンドべプチダ ーゼ阻害剤、一酸化窒素ァゴ-スト、ドーパミン D1アンタゴ-スト、ドーパミン D2ァゴ 二スト、 η- 3脂肪酸、プロスタシクリンァゴ-スト、 PGE1ァゴ-スト、 Na+/K+ATPァ ーゼモジュレーター、カリウム 'チャンネル活性剤、ワクチン。
[0106] <態様 19 >
抗高血圧薬が次の中力 選ばれる、態様 17記載の組み合わせ
ァロプレノノロ一ノレ、ァテノロ一ノレ、チモローノレ、ピンドローノレ、プロプラノロ一ノレ、メト プロローノレ、ビスプロローノレフメラート、エスモローノレ、ァセッテロ一ノレ、ァセットロー ノレ、ベタキソローノレ、セリプロローノレ、ネビボローノレ、テノレタトロ一ノレ、オクスプレノロ一 ル、アムソラロール、カルヴェジロール、ラベタロール、 Sァテノロール、 OPC—1085 、キナプリル、イシノプリル、ェナラプリル、カプトプリル、ベンゼプリル、ぺリンドプリル 、トランドラプリル、フオシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、 モエキシプリル、スピラプリルなど。
[0107] 本発明の態様 1〜19における医薬組成物の態様は、また、換言すれば、
(1)各態様において定義されている式 (I)の化合物等を用いて当該目的の医薬組成 物を製造するための式 (I)の化合物等の使用であり、
(2)各態様にぉ 、て定義されて 、る式 (I)の化合物等を用いることを特徴とする、当 該目的の疾病や症状の予防もしくは治療方法または併用療法であり、あるいは、当 該ダルココルチコイド作動薬療法における副作用軽減もしくは予防方法である。
[0108] 本発明化合物 (I)は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によつ ては塩基との塩を形成する場合もある。カゝかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩 であれば特に限定されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル シゥム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の塩基との塩;塩 酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸 、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石 酸、クェン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、 ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩;メチルァミン、ェチ ルァミン、トリエチルァミン、エタノールァミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチ ン等の有機塩基との塩や、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。
[0109] また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれうる。或いは本発 明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成 しうる。本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異 性体、互変異性体、光学異性体などの各種の異性体の混合物や単離されたものが 含まれる。かかる光学異性体の単離、精製は、優先晶出ゃカラムクロマトグラフィーを 用いた分割あるいは不斉合成等を通じて当業者が通常の技術により成し得ることが できる。
[0110] 更に本発明は、化合物 (I)の製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形の もの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に 限定されるものではなぐ式 (I)で示される 3, 5—ジアミノー 1 , 2,4—トリァゾールイ匕合 物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。また薬理学的に許 容される溶媒和物を包含するものである。溶媒和物としては特に限定されないが、具 体的には水和物、アルコール和物（例えばメタノール和物、エタノール和物、プロパノ ール和物など）、エーテル和物（ェチルエーテル和物、 THF和物等）、エステル和物 (酢酸ェチル和物等）、酢酸和物等である。
[0111] [本発明化合物の製造方法]
以下に、本発明の 3, 5—ジァミノ— 1, 2, 4—トリァゾール誘導体 (I)の製造方法に ついて説明する力 本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
[製造法 1]
式 (I)の w1および w2が単結合を表す場合の化合物を式 ( )で表し、この化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記 (反応式 1)の方法で製造することが できる。
[0112] [化 3]
Figure imgf000053_0001
(反応式 1)
(式中、
Figure imgf000053_0002
R5は前記と同じ意味を表し、 ΜΊま酸素原子または硫黄原子 を表し、 L2はハロゲン原子またはアルキルスルホ-ル基に代表される脱離基を表し、 W1'および W2'は単結合を表す。 )
すなわち、式 ( )で表される化合物は、式 (II)で表される化合物を式 (III)で表される 化合物、次いで式 (IV)で表される化合物に変換した後に、式 (V)で表される化合物 と反応させること〖こより製造することができる。
[0114] <工程 1 >
式 (II)で表される化合物力も式 (III)で表される化合物への変換は、 M2の種類により、 それぞれ以下の方法により行うことができる。
[M2が酸素原子の場合]
式 (II)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、 N, Ν' -カルボ-ルジイミダ ゾール、ホスゲン、クロロギ酸メチルなどと— 20°C力 反応混合物が還流する温度の 範囲で、塩基存在下あるいは非存在下、反応が十分に進行する時間反応させること により、式 (III)で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、トルェ ン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ ロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなどのェ 一テル系溶媒が好ましぐ反応温度としては、室温から反応混合物が還流する温度 が好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化力 リウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 N, N —ジアルキルァ-リンなどの有機塩基を用いることができる。
[0115] [M2が硫黄原子の場合]
式 (II)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、 N, Ν' -チォカルボ二ルジィ ミダゾール、チォホスゲン、ジチォ炭酸 Ο—ェチルカリウム、二硫化炭素などと— 20 °Cから反応混合物が還流する温度の範囲で、塩基存在下あるいは非存在下、反応 が十分に進行する時間反応させることにより、式 (III)で表される化合物を製造するこ とができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロ 口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましぐ反応温度としては、 室温から反応混合物が還流する温度が好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ある いはトリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジアルキルァ-リンなどの有機塩基を用いる ことができる。 <工程 2>
式 (III)で表される化合物力 式 (IV)で表される化合物への変換は、 M2および L2の 種類により、それぞれ以下の方法により行うことができる。
[0116] [M2が酸素原子で L2がハロゲン原子の場合]
式 (III)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩ィ匕チォニル、臭化チォニ ル、ォキシ塩化リン、五塩化リンなどに代表されるハロゲン化剤と— 20°C力も反応混 合物が還流する温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式（ IV)で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン などの芳香族炭化水素溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代 表されるハロゲン系溶媒が好ましぐ反応温度としては、室温から反応混合物が還流 する温度が好ましい。
[0117] [M2が硫黄原子で L2がハロゲン原子の場合]
式 (III)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩素、臭素、塩ィ匕チォニル、 臭化チォニル、塩化スルフリル、臭ィ匕スルフリルなどに代表されるハロゲン化剤と 2 0°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応さ せることにより式 (IV)で表される化合物を製造することができる。反応に関与しない溶 媒としては、水、メタノールなどの極性溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水 素溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系 溶媒が好ましぐ反応温度としては、 0°Cから 50°Cが好ましい。ハロゲン化スルフリル を用いる場合、硝酸カリウムに代表される硝酸塩共存下に反応を行うこともでき、この 場合には、溶媒としてはトルエン又はァセトニトリルが好ま 、。
[0118] [M2が硫黄原子で L2がアルキルスルホ-ル基の場合]
式 (III)で表される化合物を反応に関与しない溶媒、好ましくは、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 1, 3 ジメチル一 2—イミダゾリジノンなどの極性溶媒中、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、 あるいはトリエチノレアミン、ピリジン、 N, N ジァノレキノレア-リン、リチウムジイソプロピ ルアミドなどの有機塩基存在下にハロゲンィ匕アルキル、硫酸アルキルエステルなどに 代表されるアルキル化剤と 20°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で反応が 十分に進行する時間反応させた後、生成するアルキルチオ体を反応に関与しな 、溶 媒、好ましくは、水、アルコールなどの極性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2- ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒中、過酸化水素、過酢酸、 3—クロ口過安 息香酸などに代表される過酸ィ匕物などで酸ィ匕することにより式 (IV)で表される化合物 を製造することができる。
[0119] <工程 3 >
式 ( )で表される化合物の製造は、式 (IV)で表される化合物を反応に関与しな！、 溶媒中あるいは無溶媒で、式 (V)で表される化合物と反応させることにより行うことが できる。塩基あるいは金属触媒存在下に行うこともできる。反応に関与しない溶媒とし ては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、ェタノ ール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1, 3 ジメチル— 2—イミダゾリジノン、ジメチル スルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホ ルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれら の混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性 に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナ トリウムなどの無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 N, N ジアルキルァ- リン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることが出来る。金属触媒と しては、銅、ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジウム、テトラキストリフエ-ルホスフィン ノ ラジウムなどのパラジウム触媒などを用いることができる。反応は、 78°C力も反応 混合物が還流する温度の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、 封管中で沸点以上の温度で行うことも可能である。無溶媒で、反応温度が 100度か ら 200度が好ましい。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。
[0120] (反応式 1)の原料となる式 (II)で表される化合物は、文献公知の方法またはそれに 準じて、たとえば、下記 (反応式 2)に従って製造することが出来る。
[化 4] [0121]
[0122]
Figure imgf000057_0001
(反応式 3)
(式中、
Figure imgf000057_0002
R3および w1，は前記と同じ意味を表す。 ) [0123] 式 (XI)で表される化合物と二硫ィ匕炭素を反応させた後にょう化メチルでアルキル 化して得られる式 (XIII)で表される化合物を、ヒドラジンまたはその水和物と反応させ ることにより式 (ιπ')で表される化合物を製造することができる。
[0124] [製造法 2]
式 (I)の W1および W2が単結合である式 ( )で表される化合物、その塩またはそれ らの溶媒和物は、下記 (反応式 4)の方法でも製造することができる。
[化 6]
L2 2、 R4 3 R2
Figure imgf000058_0001
(ΐ')
(反応式 4)
(式中、
Figure imgf000058_0002
R2 R3 R4 R5 L2 W1，および W2，は前記と同じ意味を表し、 L1はハロ ゲン原子またはアルキルスルホ-ル基に代表される脱離基を表す。 )
[0125] <工程 1 > L 2
式 (XV)で表される化合物を式 (X)で表される化合物と (反応式 N 3X 1)の <工程 3 >と 同様の方法で反応させることによって、式 (IV)で表される化合物を製造することがで きる。この時、過剰量の式 (X)で表される化合物を用いると、 3位および 5位が同じ置 換基を有する式 ( )で表される化合物を製造することができる。
[0126] <工程 2>
式 ( )で表される化合物の製造は、式 (IV)で表される化合物を式 (V)で表される化 合物と (反応式 1)の <工程 3 >と同様の方法で反応させることにより行うことができる
(反応式 4)の原料となる式 (XV)で表される化合物は、文献公知の方法またはそれ に準じて、たとえば、下記 (反応式 5)に従って製造することが出来る。
[化 7]
Figure imgf000058_0003
(vnr)
(反応式 5) (式中、
Figure imgf000059_0001
ΐλ L2および Μ2は前記と同じ意味を表し、 Μ1は酸素原子または硫黄原 子を表す。 )
[0128] 式 (VI')で表される化合物とヒドラジンまたはその水和物を反応させて得られる式 (V III')で表される化合物を、（反応式 1)の <工程 1 >と同様の方法で式 (XIV)で表され る化合物とし、さらに (反応式 1)のく工程 2 >と同様の方法で式 (XV)で表される化 合物を製造することができる。
[0129] [製造法 3]
式 (I)の W1および W2が単結合である式 ( )で表される化合物、その塩またはそれ らの溶媒和物は、下記 (反応式 6)の方法で製造することもできる。
[化 8]
L 。2
Figure imgf000059_0002
'）
(反応式 6)
(式中、
Figure imgf000059_0003
W1'および W2'は前記と同じ意味を表し、 Eは水酸基 、ハロゲン原子を表し、 L2'はハロゲン原子、アルキルスルホ-ル基、チオール基を表 す。）
[0130] 式 ( )で表される化合物の製造は、式 (IV')で表される化合物を反応に関与しな！、 溶媒中、塩基存在下に式 (XVI)で表される化合物と反応させることにより行うことがで きる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化 水素溶媒、水、メタノール、エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 , 3 ジメチ ルー 2—イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピ リジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表さ れるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンなどの エーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒 の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジアルキルァ-リン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を 用いることが出来る。反応は、 78°C力も反応混合物が還流する温度の範囲で行う ことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うこと も可能である。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。この反応は、銅 、ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジウム、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム などのパラジウム触媒などを用いて行うこともできる。
[0131] この反応において、 M2が酸素原子の場合は、 Eが水酸基、 L2'がハロゲン原子また はアルキルスルホニル基の組合せが好ましぐ反応の温度は室温が好ましい。 M2が 硫黄原子の場合は、 Eがハロゲン原子、 L2'がチオール基の組合せが好ましぐ反応 温度は反応混合物が還流する温度が好ましい。 M2が硫黄原子の場合は、反応温度 を室温で行うと、式 (XVII)で表される化合物が得られ、式 (XVII)で表される化合物を 、上記の塩基存在下、反応混合物を加熱することによって式 ( )で表される化合物を 製造することができる。
[0132] 式 (XVII)で表される化合物は、下記 (反応式 7)に従って製造することもできる。
[化 9]
N W2r5
ひ
N-N Λ,
N-N
(XVI Π) (V)
R2
O
(IV')
pox)
Figure imgf000060_0001
(XVII)
(反応式 7)
(式中、
Figure imgf000060_0002
R4、 R5、 E、 L2'、 M2、 W1'および W2'は前記と同じ意味を表し、 R1 4は水素原子、低級アルキル基を表す。 )
すなわち、式 (XVII)で表される化合物は、式 (IV)で表される化合物と式 (XVIII)で 表される化合物を用いて上記と同様の方法で式 (XIX)で表される化合物へと変換し た後に、式 (V)で表される化合物と反応させることにより製造することもできる。
[0133] 式 (XIX)で表される化合物の R14が水素原子の場合には、式 (XIX)で表される化合 物と式 (V)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、縮合剤を用いて反応させ ることにより式 (XVII)で表される化合物を製造することができる。反応に関与しない溶 媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、 N, N ジメチル ホルムアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プ 口トン性極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩ィ匕 メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テ トラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒 を用いることができ、縮合剤としては、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド 塩酸塩 (WSC . HC1)、ジシクロへキシルカルボジイミド (DCC)などを 用いることができる。反応は、 0°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で行うことが できる。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。
また、式 (XVII)で表される化合物は、式 (XIX)で表される化合物を塩ィ匕チォニルな どを用いて酸クロリドとした後、式 (V)で表される化合物と反応させるか、ォキシ塩化リ ンなどの脱水剤などを用いることによつても製造することができる。
[0134] 式 (XIX)で表される化合物の R14が低級アルキル基の場合は、加水分解後に上記 縮合反応を行うことができる。加水分解は、公知の方法、例えば、メタノール、ェタノ ールなどのアルコール系溶媒などの溶媒中、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウムなど の水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度で行うことができる。
[0135] また、（反応式 6)および (反応式 7)にお 、て、式 (XVII)および式 (XIX)で表される 化合物の M2が硫黄原子の場合には、過酸化水素、過酢酸、 3—クロ口過安息香酸な どの過酸ィ匕物などにより酸ィ匕することによって、式 (XVII)および式 (XIX)で表される 化合物の M2がスルホ-ル基である化合物に変換した後に、式 ( )で表される化合物 を製造することちできる。
[0136] [製造法 4]
式（I)の W1が単結合で、 W2が R5— W2 として R5— CO—、 R5— SO —、 R5— NH
2
CO—、あるいは R5—0— CO—を表す場合の化合物を式 (Γ)で表し、この化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記 (反応式 8)の方法で製造することが できる。 [化 10]
R5 - COOH (XXI)
or
R6-S02CI (ΧΧΠ)
or
R6-N=C=0 (ΧΧΠΙ
or
M-M , N-N
jf I Wl" R5-OCOCI (XXIV) W2" / wl"
HNAN入 N, 、R1 R5 人 N入 1 T 、R1
R4 R2 R4 R3 2
(XX) d")
(反応式 8 )
(式中、
Figure imgf000062_0001
R2、 R3、 R4、 R5および W1，は前記と同じ意味を表し、 W2"は R5— W2"— として R5— CO—、 R5— SO —、 R5— NHCO—、あるいは R5— O— CO—を表す。 )
2
式（1，，）の W2，，が R5— W2，，一として R5— CO—、R5— SO―、 R5— NHCO—、あるい
2
は R5—0— CO—で表される化合物は、式 (XX)で表される化合物を、それぞれ、式 (XXI)、式 (ΧΧΠ)、式 (ΧΧΠΙ)、あるいは式 (XXIV)で表される化合物と反応させるこ とにより製造することができる。
[0137] [W2"がー CO—の場合]
式 (XX)で表される化合物と式 (XXI)で表される化合物を、式 (XIX)で表される化 合物から式 (XVII)で表される化合物への製造と同様の方法で、式 (Γ)の w2"がー C o—である化合物を製造することができる。
[0138] [W2，，がー SO—の場合]
2
式 (XX)で表される化合物と式 (XXII)で表される化合物を、反応に関与しな!ヽ溶媒 中、塩基存在下で反応させることにより、式 (Γ)の w2"がー so—である化合物を製
2
造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなど の芳香族炭化水素溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム
、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混 合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応 じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウ ムなどの無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジアルキルァ-リン、 リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることが出来る。反応は、 - 78°C 力 反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができる。 [0139] [W2，，がー NHCO の場合]
式 (XX)で表される化合物と式 (XXIII)で表される化合物を、反応に関与しな 、溶 媒中、あるいは無溶媒で反応させることにより、式 (Γ)の W2"がー NHCO である化 合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベン ゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、クロ口ホル ム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの 混合溶媒を用いることができ、 78°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で行う ことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うこと も可能である。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。
[0140] [W2，，が一 O— CO の場合]
式 (XX)で表される化合物と式 (XXIV)で表される化合物を、反応に関与しな!ヽ溶 媒中、塩基存在下で反応させることにより、式 (1")の W2"がー O— CO である化合 物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼ ンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリェチル ァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタ ンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォ キサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基と しては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム 、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエ チノレアミン、ピリジン、 N, N ジァノレキノレア-リン、リチウムジイソプロピルアミドなどの 有機塩基を用いることが出来る。反応は、—78°Cから反応混合物が還流する温度の 範囲で行うことができる。
[0141] (反応式 8)の原料となる式 (XX)で表される化合物は、製造法 1、製造法 2および製 造法 3にお 、て、式 (V)で表される化合物ある 、は式 (XVI)で表される化合物の R5 -W2'一が水素原子である化合物を用いる力、あるいは R5— W2' がベンジル基で 代表されるァミノ基に用いられるアルキル保護基である化合物を用いて得られる化合 物を脱保護することによって製造できる。保護基としてベンジル基を用いた場合の脱 保護は、公知の方法、たとえばパラジウム—炭素、パラジウム黒などを触媒として、水 素雰囲気下あるいはぎ酸アンモニゥムの存在下、 o°cから反応混合物が還流する温 度で行うことができる。
[0142] また、式 (I)で表される化合物に存在する官能基については、公知の方法またはこ れに準じて他の官能基へと変換することも可能である。
たとえば、官能基として 1級あるいは 2級アミノ基を有する場合には、ハロゲンィ匕アル キルによるアルキル化、アルデヒドによる還元的アルキル化、カルボン酸誘導体によ るァシル化、スルホユルクロリドによるスルホンアミド化、カルバモイルクロリドによる尿 素化などを行うことができる。
[0143] また、官能基として低級アルコキシカルボ-ル基を有する場合には、
還元反応によるヒドロキシメチル基への変換
'ヒドロキシメチル基のアルキル化によるアルキルォキシメチル基への変換
'ヒドロキシメチル基の酸化によるホルミル基への変換
還元反応によるホルミル基への変換
ホルミル基のウィティッヒ（Wittig)反応によるアルケ-ル基への変換および、生成した ァルケ-ル基の水素添加によるアルキル基への変換
ホルミル基の還元的ァミノ化反応によるアルキルアミノメチル基への変換
加水分解によるカルボキシル基への変換
カルボキシル基のアルキル化によるアルコキシカルボ-ル基への変換
カルボキシル基のアルキルアミノィ匕によるアルキルアミド基への変換
などにより、種々の官能基へと変換することが可能である。
[0144] 上記の (反応式 1)、（反応式 2)、（反応式 3)、（反応式 4)、（反応式 6)、（反応式 7) および (反応式 8)の式 (V)、式 (V)、式 (VI)、式 (VI')、式 (VII)、式 (X)、式 (Χ')、 式（XVI)、式（χνι')、式（xvm)、式（XXI)、式（χχπ)、式（xxm)、式（χχιν)、で 表される化合物は市販品である力 または市販化合物力 公知の方法で製造するこ とがでさる。 [0145] 本発明化合物の優れた 11 β -HSD1阻害活性は以下に示す試験例により確認さ れる。
(試験例 1) 11 β -HSD1阻害活性試験
11 i8 -HSDlに対する阻害活性の測定は、 384穴 (well)プレートを用い、以下の方 法で行った。すなわち、予め 11 jS -HSDl酵素液を入れておいた wellに、被験薬物（ 検体、本発明の化合物）、コルチゾン（cortisone)および NADPHの混合液を添加す ることにより反応を開始した。酵素は、哺乳類細胞用のベクターを使用して、ヒト 11 j8 -HSD1を強制過剰発現させた Cos-1細胞のホモジネートを用いた。反応液の組成 ( 終濃度）は、 0.01〜0.03mgZmLの酵素、 150nMのコルチゾン、 2mMの NADP H、 2%の DMSO、 1〜： L0,000nMの検体、 0.15mMの EDTA、 20mMのリン酸ナ トリウムバッファー、 pH = 7.4、とした。これらの wellのうち、検体を含まない wellを対照 群として用い、検体も酵素も含まな 、wellを酵素ブランクとして用いた。
[0146] 室温で 1時間のインキュベート後、各 wellの反応液を、反応停止液により 30倍希釈 し、その希釈液中コルチゾール濃度を Cisbio社の HTRF法によるキットを用い測定し た。反応停止液は、 10 iu Mカルべノキソロン（Carbenoxolone)含有、 20mMリン酸 ナトリウムバッファー、 PH = 7.4、を用いた。阻害活性（％)は、対照群のコルチゾー ル濃度を 0%阻害とし、酵素ブランク群のコルチゾール濃度を 100%阻害として、各 w ellのコルチゾール濃度を、直線回帰させることにより算出した。 IC 値は、阻害活性
50
力 0%付近の値を示す、 2もしくは 3点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活 性値を一次回帰させることにより算出した。
[0147] 本発明の化合物の l l j8 - HSD1に対する IC 値は、通常、 1〜10,000ηΜの間に
50
存在する。本発明を説明するために、下記の本発明化合物のヒト 11 jS -HSDlに対 する IC 値を測定した。
50
[0148] [表 1] 表 1
Figure imgf000066_0001
[0149] (試験例 2)培養ヒト肝細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験
24穴細胞培養プレートに、ヒト肝癌由来細胞株 HepG2細胞を 1.5 X 104 cellsZwel 1播種、 24hr後に、哺乳類細胞用の発現ベクターを使用し、ヒト 11 β— HSD1を強制 過剰発現させ、さらにその 2日後に、 150ηΜコルチゾンおよび被験検体もしくは DM SOを培地に添カ卩した。添加 4時間後に、培地を一部採取し、 10 Mカルべノキソロ ン含有 20mMリン酸ナトリウムバッファーで希釈後、 HTRF法により培地中コルチゾ 一ル量を測定した。コルチゾン非添加群をブランクとし、コルチゾール産生に対する 阻害活性 (%)を測定した (表 2)。
[0150] [表 2]
表 2
Figure imgf000066_0002
[0151] (試験例 3)ヒト脂肪細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験
24穴もしくは 96穴細胞培養プレートに、正常ヒト前駆脂肪細胞 HPRAD— SQを播 種、コンフルェント後、培地を分化培地に替え、さらに 1週間培養した。その後、培養 ヒト肝細胞と同様に、コルチゾール産生に対する阻害活性 (%)を測定した (表 3)。
[0152] [表 3] 表 3
Figure imgf000067_0001
[0153] 表 1に示すように、本ィ匕合物群は、酵素阻害試験により、低濃度領域から、 11 β ~ HSD1を阻害し、コルチゾール産生を抑制することは明らかである。 また、一般的に 低分子化合物の臨床応用の可能性を考える時、血清中での安定性、細胞膜透過性 および標的臓器での有効性が問題となる場合がある。この点に関しても、表 2および 表 3に示すように、本ィ匕合物群は、 10%の血清を含む培地中で、生体内での主な標 的臓器である肝細胞および脂肪細胞へ作用させた場合でも、そのコルチゾール産生 抑制効果が低濃度領域力 認められることから、その有用性は高いと思われる。 表 1、 2、 3の試験により、本ィ匕合物群は標的臓器である肝や脂肪において、 11 β HSDlを阻害して、糖、脂質代謝を改善することが期待される。
[0154] ex vivoでの試験
( 1)試験化合物を、賦形剤（5%ヒドロキシプロピル— βシクロデキストリン vZvH O)
2 に溶力して経口投与用とし、望まれる濃度で、典型的には 30mgZkgの用量が投与 される。動物を一晩絶食した後に、単回経口投与を行い、所望の時間経過後、断頭 し、脱血を充分行ったあと、 HSD1活性を測定する組織 (通常は、肝、脂肪)を採取 する。組織を 2〜3倍量の ImM EDTA含有 PBSでホモジネート後、このホモジネー トを酵素源として、 NADPH 2mM存在下で、コルチゾン 15 M (肝）および 150nM (脂肪）とともに室温で 60分から 180分インキュベートを行い、生成されるコルチゾー ル量を HTRF法により測定する。アツセィ系に含まれる摘出組織の濃度は、 0.25〜0 .4gZmLで行う。薬物を投与された動物および賦形剤のみを投与されたコントロー ル動物から採取された組織の HSD1酵素活性を、この方法により測定し、これらの値 から阻害率を求める。
[0155] 6週齢の ICRマウスに対し、被験検体を 12%ヒドロキシプロピル— βシクロデキストリ ン vZvH Oに懸濁し、 30mgZkgの用量で経口投与した。その 1時間後に、断頭し
2
、脱血を充分行ったあと、副睾丸脂肪を採取し、組織を 3倍量の ImM EDTA含有 P BSでホモジネート後、このホモジネートを酵素源として、 NADPH 2mM存在下で、 コルチゾン 150nMとともに室温で 60分ンキュベートを行い、生成されるコルチゾール 量を HTRF法により測定した。アツセィ系に含まれる摘出組織の濃度 (重量）は、 0.1 3gZmLで行った。検体を投与された動物および賦形剤のみを投与されたコントロー ル動物から採取された組織の HSD1酵素活性を、この方法により測定し、これらの値 から阻害率を求めた (表 4)。
[0156] [表 4]
表 4
Figure imgf000068_0001
[0157] in vivoでの試験
(1)哺乳類における、本発明の 11 β—HSDlの in vivoにおける阻害試験は、公知 の報告、例えば WO2004/058741の ASSAY: MEASUREMENT OF IN VIVO IN HIBITION (p.29-30)に記載されて 、る以下の方法を参考に実施することができる。 概して、試験化合物は哺乳類に対して経口で、 1〜24時間のうちの所定の時間に て投与される。トリチウムラベルしたコルチゾンを静脈注射により投与し、数分後採血 する。ステロイドは、分離された血清から抽出され、 HPLCにて測定される。 3H—コル チゾンおよびその代謝物である3 H コルチゾールカ 薬物を投与された動物もしくは ビークルを投与されたコントロール動物において測定される。これらの値から変化の 阻害率を求める。
[0158] より具体的には、試験化合物は、賦形剤（5%ヒドロキシプロピル βシクロデキスト リン vZvH O)に溶カゝして経口投与用とし、望まれる濃度で、典型的には lOmgZkg
2
の用量が投与される。動物をー晚絶食した後、 ICRマウス（チャールズリバ一）に経口 で、一匹あたり、一用量を 0.5mLとして一群 3匹で試験を行う。
所望の時間経過後、 4〜16時間の間において、 3 μ Μの3 Η コルチゾンを dPBS に添加し 0.2mLとしたものを尾静脈より注射する。動物を CO室で 2分拘束した後、
2
蘇生させつつ、採血する。血液は室温にて 30分以内に分離チューブにて血清分離 される。インキュベーションの終了後、血清が 3000 X g、 4°Cにて 10分間遠心分離さ れる。
[0159] ステロイド類の分析は、まず有機溶媒にて抽出される。 0.2mLの血清を清浄な微小 遠心チューブに移し、酢酸ェチル l.OmLを加え、 1分間激しく振とうさせる。急速遠 心して水相を沈殿させ、有機層の上澄みを得る。 0.85mLの有機層を新鮮な微小遠 心チューブに移し、乾燥させる。乾燥した試料を、 HPLCでの特定用のコルチゾンお よびコルチゾールを高濃度含む DMSO0.250mLに懸濁する。
0.200mLの試験液を 30%メタノールで平衡化した、 Metachem Inertsil C—18クロ マトカラムもしくはこれに相当する逆相クロマトカラムにかけ、 50%メタノールまでの直 線的濃度勾配で目的のステロイド類を溶出する。同時に UV254nmで、非標識の内 部標準物質を計測する。トリチウムシグナルをラジオクロマトグラフィー検出器を用い て収集し、データ解析する。 3H—コルチゾンの3 H—コルチゾールへの転換を、コル チゾンとコルチゾールとの複合 AUCに対するコルチゾールの AUCの比として計算 する。
[0160] (2)或はまた、試験薬物を、病態モデルに 3日〜28日間連日経口投与後、採血を行 い、血糖、血清脂質および血清インスリン等を測定、または一晩絶食後、経口ダルコ ース負荷を行った後、経時的に採血を行って血糖を測定することにより耐糖能を測 定、または連日体重を測定し体重増加量を測定、または連投終了後剖検し全身の脂 肪組織重量や肝臓中の脂質含量を測定、などの実験を行い、抗糖尿病、抗高血圧 作用、抗高脂血症作用、抗肥満作用、体脂肪低下に対する作用を調べることができ る。病態モデルとは、例えば、自然発症の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよ びラット、例えば、自然発症 2型肥満糖尿病モデルマウスである dbZdbマウス、 obZ obマウスもしくは KK-Ayマウス薬物誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよ びラット、特殊飼料 (高脂肪食、高ショ糖食など)誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧 のマウスおよびラットなどを、意味する。かかる試験は、例えば、 Endocrinology 144 (1 1) :4755-4762、 2003年記載の方法、殊に 4756〜4758頁を参考に実施することができ る。
[0161] (試験例 4)自然発症肥満 II型糖尿病 dbZdbマウスに対する治療効果
12週齢の雄性 dbZdbマウスに対し、実施例 31の化合物を、 0.5% HPMCに懸濁 して、 30mgZkgZday、 1日 1回、経口投与を行った。 8日目の投与後、絶食を行い 、その 7時間後、および 24時間後の 2ポイントで採血を行い、血中グルコースおよび 血中トリグリセリドを測定した。その結果、溶媒のみを投与した群に比し、血中ダルコ ースに関しては、上記採血 2ポイントにおいて、それぞれ 18%および 22%の低下作 用が見られ、また血中トリグリセリドに関しては、それぞれ、 32%および 18%の低下 作用が見られた。
[0162] ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性試験は、例えば以下のように試験され得る。
即ち、化合物（終濃度 1 μ Μ)および肝ミクロソーム（終蛋白濃度 0.5mgZmL)を含 むりん酸緩衝溶液 (PH7.4)を 37°Cにて 5分間プレインキュペートし、 NADPH生成 系の添加後 20分間反応させた後、ァセトニトリル添カ卩にて反応を停止し、遠心上清 中の未変化体濃度を測定する。なお、代謝分解率は未反応の検体と 20分間反応さ せた検体との未変化体濃度を比較し、未変化体の減少率として算出する。
[0163] 次に本発明の医薬組成物を以下に説明する。経口投与のための固体組成物とし ては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成 物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの不活性な担体と 組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マン-トール、 ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、メタケイ酸）、結合剤（例 えば結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、マクロゴール）、滑沢剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えばトウモロコシ デンプン、カルボキシメチルセルロース、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤 (例えばラタトース等の糖アルコールや糖)、可溶ィ匕ないしは溶解補助剤（例えばコレ ステロール、トリエタノールァミン、グルタミン酸、ァスパラギン酸）、着色剤、香味剤、 防腐剤、等張化剤、分散剤、酸ィ匕防止剤 (例えばァスコルビン酸、プチルヒドロキシ ァ-ソール）、緩衝剤、保存剤（例えばパラベン、ベンジルアルコール)を含みうる。 なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレートなどの胃溶性ある 、は腸溶性のフィルムコーティングを施し てもよい。
[0164] 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、 生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、エチルアルコールのよう なアルコール類、ポリソルベート 80 (TM)等がある。
こうした組成物は、更に上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定 ィ匕剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。これらは例えばメンブラ ンフィルターによる濾過、殺菌剤の配合又は紫外線照射等によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注 射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施 してちよい。
[0165] 当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、 ショ糖脂肪酸エステル類等)を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子 (ポリエ チレングリコール（PEG)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ポリビュル ピロリドン（PVP)等の水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ HPMCP)、メタアクリル酸メチル—メタアクリル酸共重合体 (オイドラギット L,S (TM)； ローム ·アンド ·ハース社製)等の腸溶性高分子)との固体分散体を形成する方法が 挙げられる。さらに必要により、 a―、 β—或いは γ —シクロデキストリン、ヒドロキシ プロビルシクロデキストリン等を用いて包接ィ匕合物を形成させる方法も挙げられる。ま た、「薬学モノグラフ No. l,生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエンス社、 78-82 ( 1988)或いは「最近の製剤技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャーナル 157-159 (19 83)などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更することも可 能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解 性を改善する方法が採用され得る（特開昭 56— 49314号、 FR2460667号)。 [0166] 望ましい用量は、好都合には単一用量において、または適切な間隔で (例えば、 1 日当たり 2、 3、 4以上の準用量で)投与される分割した用量として表され得る。この準 用量自体は、（例えば、大まかに間隔を空けた別々の多くの投与に；例えば、注入器 力もの複数の吸入、または眼への複数の滴の適用によって）さらに分割され得る。 本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人一日当たり経口で 0.001〜50mgZ kg、好ましくは 0.01〜25mgZkg、より好ましくは 0.05〜5mgZkgである。
実施例
[0167] <製剤の実施例 >
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
(a)錠剤 (lmg)
実施例 5の化合物 l.Og
乳糖 90.0g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 7.0g
コーンスターチペースト（5%WZVペースト） l.Og
ステアリン酸マグネシウム l.Og
上記の成分を秤量し、常法により打錠し、 lOOmgの錠剤となす。
[0168] (b)錠剤 (lOmg)
実施例 11の化合物 10g
乳糖 140g
クロスカルメロースナトリウム 7.0g
コーンスターチ 37.5g
ポリビニノレピロリドン 2.5g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記の成分を秤量し、常法により打錠して 200mgの錠剤としたのち、酢酸フタル酸 セルロースで被覆し腸溶剤となす。
[0169] (c)錠剤 (lOOmg)
実施例 10の化合物 lOOg 乳糖 180g
クロスカルメロースナトリウム 13g
コーンスターチ（5%WZVペースト） 4g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記の成分を秤量し、常法により 300mgの錠剤に打錠する。
[0170] (d)カプセル剤 (50mg)
実施例 31の化合物 lOOg
ラタ卜ース 395.5g
ステアリン酸マグネシウム 4.5g
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉体を局方 No.lのハード力 プセルに 250mgずつ封入する。
[0171] [合成実施例]
次に、本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例をあげるが、本発明はこ れに限定されるものではな 、。
核磁気共鳴スペクトル（NMR)の測定に ίお EOL JNM— ΕΧ270 (日本電子（株） 製)また ¾JEOL JNMLA300 (日本電子 (株)製)を用い、 TMS (テトラメチルシラン )を内部標準として δ (ppm)で表示した。 NMR ^ベクトルデータ中に *印がついて いるものは、 JEOL JNM— EX270 (日本電子 (株)製)で測定したデータであり、無 V、ものは、 JEOL JNMLA300 (日本電子 (株)製)で測定したデータである。液体ク 口マトグラフィー Z質量分析スペクトル（LCZMS)の測定には FractionLynx— MSシ ステム（Waters製）を用い、カラム： SunFire— C18 (4. 6 X 50mm; Waters製）、温度： 室温、流速： 3. OmLZ分、溶出溶媒： (A) 0. 05%酢酸水溶液、（B)ァセトニトリル、 勾配： 0分 90%AZB→6分 50% AZB→9分 10%AZBの条件で測定した。
[0172] (実施例 1)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシフエ-ルアミ ノ）— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾールの合成
<工程 1 >N, N'—ジメチルー N— (4—フルオロフェ -ル）チォゥレアの合成
4—フルオロー N—メチルァ-リン（6. Og)を塩化メチレン（60mL)に溶解し、氷水 冷下、イソチォシアン酸メチル（3. 5g)の塩化メチレン（lOmL)溶液を滴下した。 4時 間加熱還流後、有機層を、 1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜塩化メチレン:メタノール = 100 : 1)で精製 することにより、標記化合物（5. 7g)が得られた。
く工程 2 >N— (4 フルオロフェ-ル）一 N, Ν', S トリメチルイソチォゥレアヨウ化 水素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（5. 7g)を塩化メチレン (60. OmL)に溶解し、ヨウ化メチ ル（2. OmL)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、記化 合物（10. Og)が得られた。
く工程 3 > 1—ァミノ一 2, 3 ジメチル一 2— (4—フルオロフェ -ル）グァ-ジンヨウ 化水素酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（5. 9g)をエタノール（30mL)に溶解し、ヒドラジン一水和 物（0. 8mL)を加え、 1時間加熱還流をした。反応液を減圧濃縮することにより、標記 化合物 (5. 6g)が得られた。
く工程 4> 3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5—メルカプト— 4 —メチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 3で得られた化合物（3. Og)をピリジン（30mL)に溶解し、 N, Ν'—チォカルボ -ルジイミダゾール（2. Og)を加え室温で 1時間攪拌をした。 1時間加熱還流後、反 応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後乾燥剤を濾去し、濾液を減圧 濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え吸引ろ過することにより標記化合物（1. 7 g)が得られた。
く工程 5 > 3—クロ口一 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メ チルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 4で得られた化合物（0. 80g)を塩化チォ -ル（5. OmL)に溶解し、 N, N ジ メチルホルムアミドを 1滴加え、 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽 和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3： 7〜 1： 1)で精製することに より、標記化合物（0. 50g)が得られた。
く工程 6 > 3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ フエ-ルァミノ）ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 5で得られた化合物（0. 10g)および 2—メトキシァ-リン（0. 23mL)を 160から
180度で 1時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸ェチル： へキサン = 1 : 1〜酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物（0. 12g)が得られ た。
[0173] 実施例 1の工程 5で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1の工程 6と同様にして下記化合物を合成した。
(実施例 2)
3—（2 べンジルォキシフエ-ルァミノ） 5— [N—（4 フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール
(実施例 3)
3—（4一べンジルォキシフエ-ルァミノ） 5— [N—（4 フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール
[0174] (実施例 4)
3—（4 フルオロフェ-ルァミノ） 5— [N—（4 フルオロフェ -ル） N—メチルァ ミノ）ー4ーメチノレー 4H—1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成
実施例 1の工程 5で得られた化合物（50mg)および 4 フルォロア-リン（98 μ L) を用い、実施例 1の工程 6と同様にして得られたィ匕合物をメタノール (0. 5mL)に溶 解し、 4規定塩化水素—酢酸ェチル溶液 (0. 5mL)を加えた。減圧濃縮して得た残 渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（27mg)が得られた。
[0175] 実施例 1の工程 5で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 4と同様 にして下記化合物を合成した。
(実施例 5)
3, 5 ビス [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩
(実施例 6)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— [N— (3—メトキシフエ- ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩
(実施例 7)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—メトキシフエ- ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩
[0176] (実施例 8)
3— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）ァミノ一 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 1の工程 5で得られたィ匕合物（0. 10g)および 4 アミノテトラヒドロピラン (0. 21mL)を封管中、 180〜200度で 4時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィ 一 [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3〜酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物（0. l lg)が得られた。
[0177] (実施例 9)
3—シクロへキシルアミノー 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ） 4 —メチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成
実施例 1の工程 5で得られた化合物（50mg)およびシクロへキシルァミン（0. 12m L)を用い、実施例 8と同様にして得られたィ匕合物をメタノール (0. 5mL)に溶解し、 4 規定塩化水素 酢酸ェチル溶液 (0. 5mL)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にェ 一テルを加え、濾過することにより、標記化合物（23mg)が得られた。
[0178] 実施例 1の工程 5で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 9と同様 にして下記化合物を合成した。
(実施例 10)
3— (N シクロへキシル—N—メチルァミノ）—5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N —メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩
(実施例 11)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (ピロリジン — 1—ィル） 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩
(実施例 12)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (ピペリジン — 1—ィル） 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩
(実施例 13)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (へキサヒドロアゼピン一 1—ィル） 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール塩酸塩
(実施例 14)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— (ピペラジン — 1—ィル） 4H— 1, 2, 4 トリァゾールニ塩酸塩
(実施例 15)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (モルホリン — 4—ィル） 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール塩酸塩
(実施例 16)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (チオモル ホリン— 4ーィル）—4Η—1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩
(実施例 17)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— (4—メチル ピぺラジン— 1—ィル） 4H— 1, 2, 4 トリァゾールニ塩酸塩
(実施例 18)
3—（4ーァセチルピペラジン 1 ィル）—5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N— メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩
(実施例 19)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— (4—フエ- ルビペラジンー1ーィル）—4Η—1, 2, 4 トリァゾールニ塩酸塩
(実施例 20)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (ピリジ ン— 2—ィル）ピぺラジン— 1—ィル] 4H— 1, 2, 4 トリァゾールニ塩酸塩 (実施例 21)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [4— (ピリミ ジン— 2—ィル）ピぺラジン— 1—ィル] 4H— 1, 2, 4 トリァゾールニ塩酸塩 (実施例 22)
3—（4一力ルバモイルピペリジン 1 ィル）ー5— [N- (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩
(実施例 23)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシピペリジン — 1—ィル） 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール塩酸塩
(実施例 24)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—メトキシピぺリジン — 1—ィル） 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール塩酸塩
(実施例 25)
3— [4— (4 フルオロフエノキシ）ピぺリジン一 1—ィル]—5— [N— (4 フルオロフ ェ -ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩 (実施例 26)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [4— (ピリミ ジン— 2—ィルォキシ）ピぺリジン— 1—ィル]—4H—1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩 (実施例 27)
3 [N— (2 ベンジルォキシフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— [N— (4 フルォ 口フエ-ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾールの合成 水素化ナトリウム（60%含有油性物； 66mg)をへキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン (2. 3mL)に懸濁した。ここに実施例 2で得られたィ匕合物（0. 20g)をカ卩えた。室温で 30分間攪拌後、氷水冷下、反応液にヨウ化メチル (37 L)を滴下した。氷水冷下で 1時間攪拌後、室温まで昇温し、さらに 2時間攪拌をした。氷水冷下反応液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマ トグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へ キサン = 1： 3〜酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物（0. 17g)が得られた [0180] (実施例 28)
3— [N— (4—ベンジルォキシフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—フルォ 口フエ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール
実施例 3で得られた化合物（0. 20g)を用い、実施例 27と同様にして、標記化合物 (0. 20g)が得られた。
[0181] (実施例 29)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— [N— (2—メトキシフエ- ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成 実施例 1の工程 6で得られたィ匕合物（0. 10g)を用い、実施例 27と同様にして得ら れたィ匕合物をメタノール (0. 5mL)に溶解し、 4規定塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液（1 . OmL)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標 記化合物（54mg)が得られた。
[0182] (実施例 30)
3— [N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—フルォ 口フエ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩 実施例 8で得られた化合物（0. 10g)を用い、実施例 29と同様にして、標記化合物 (12mg)が得られた。
[0183] (実施例 31)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5 [N— (2 ヒドロキシフエ -ル） N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成 実施例 27で得られた化合物（0. 15g)をメタノール（7. 5mL)に溶解し、 10%パラ ジゥム炭素（20mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。反応液をセ ライトを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール (0. 5mL)に溶解し、 4規定塩化水素 酢酸ェチル溶液（1. 5mL)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にェ 一テルを加え、濾過することにより、標記化合物（86mg)が得られた。
[0184] (実施例 32) 3- [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—ヒドロキシフエ -ル） N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成 実施例 28で得られた化合物（0. 18g)を用い、実施例 31と同様にして、標記化合 物（0. 12g)が得られた。
[0185] (実施例 33)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— [N— (3—ヒドロキシフエ -ル） N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成 実施例 6で得られた化合物（80mg)を塩化メチレン（1. 5mL)に溶解し、氷水冷下 、ボロントリプロミド (88 L)を滴下した。 4時間室温で攪拌後、反応液に飽和重曹水 を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;メタノール:塩化メチレン = 1： 19〜1： 9)で精製した。得られた化合物 をメタノール (0. 5mL)に溶解し、 4規定塩化水素—酢酸ェチル溶液（1. OmL)をカロ えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（2 7mg)が得られた。
[0186] (実施例 34)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5—メチルァミノ -4H- 1, 2, 4 トリァゾールの合成
く工程 1 > 3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— メチルチオ 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 1の工程 4で得られた化合物（0. 30g)を N, N ジメチルホルムアミド（2. 7 mL)に溶解し、氷水冷下、水素化ナトリウム（60%含有油性物； 60mg)を加え、同温 で 15分間攪拌した。ここに、ヨウ化メチル (86 L)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。 氷水冷下反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残 渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;メタノール:塩化メチレン = 1： 9)で精製する ことにより、標記化合物（0. 25g)が得られた。
く工程 2> 3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5—メタンスルホ -ル— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（0. 2g)を塩化メチレン（9. 5mL)に溶解し、氷水冷下、 m —クロ口過安息香酸（35%含水； 0. 40g)をゆっくり加え、室温で一夜攪拌した。反応 液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣 をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出溶媒；酢 酸ェチル：へキサン = 3 : 7〜酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物（0. 18 g)が得られた。
く工程 3 > 3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5 メチルアミノー 4H—1, 2, 4 トリァゾールの合成
N—メチル 2 ヒドロキシァセトアミド（0. 44g)を N, N ジメチルホルムアミド（4. 2mL)に溶解し、氷水冷下、水素化ナトリウム（60%含有油性物； 0. 43g)をカ卩え、室 温で 30分間攪拌した。氷水冷下、工程 2で得られたィ匕合物（0. 70g)を加えて、室温 で一夜攪拌した。氷水冷下反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、 水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を 減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexN H™] (溶出溶媒;酢酸ェチル：へキサン = 1： 3〜酢酸ェチル)で精製することにより、 標記化合物 (0. 42g)が得られた。
[0187] (実施例 35)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (ピリジン 2 ィル）アミノー 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ
実施例 34の工程 2で得られたィ匕合物（0. 20g)および N— (ピリジン— 2—ィル） —2—ヒドロキシァセトアミド (0. 13g)を用い、実施例 34の工程 3と同様にして、標記 化合物（50mg)が得られた。
[0188] (実施例 36)
3- [N- (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [N— (ピリ ジンー2 ィル）—N—メチルァミノ ]—4Η—1, 2, 4 トリァゾールニ塩酸塩
実施例 35で得られた化合物（25mg)を用い、実施例 29と同様にして、標記化合物 (14mg)が得られた。
[0189] (実施例 37)
3— [N— (4—フルォ口べンゾィル）—N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—フルオロフ ェ -ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩の合 成
実施例 34の工程 3で得られたィ匕合物（80mg)を塩化メチレン（1. 8mL)に溶解し、 トリェチルァミン（57 μ L)を加え、次いで氷水冷下 4 フルォロベンゾイルクロリド（44 を加えた。室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1： 3〜酢酸ェチル） で精製した。得られた化合物をメタノール (0. 5mL)に溶解し、 4規定塩化水素—酢 酸ェチル溶液（1. OmL)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過 することにより、標記化合物（71mg)が得られた。
[0190] 実施例 34の工程 3で得られたィ匕合物および対応する酸クロリドあるいはスルホ-ル クロリドを用い、実施例 37と同様にして下記化合物を合成した。
(実施例 38)
3- (N シクロへキサンカルボ-ルー N—メチルァミノ）—5— [N— (4—フルオロフ ェ -ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩 (実施例 39)
3— [N— (4—フルォロベンゼンスルホ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—フ ルォロフエ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4ートリアゾール塩酸 塩
(実施例 40)
3— (N シクロへキサンスルホ -ル— N—メチルァミノ）—5— [N— (4—フルオロフ ェ -ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩
[0191] (実施例 41)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (N—イソプロピル— N— メチノレアミノ）一 4—メチノレ一 4H—1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成
<工程 1 >N, N' ジメチル— N—イソプロピルチォゥレアの合成
N—イソプロピル一 N—メチルァミン（5. OmL)を塩化メチレン（30mL)に溶解し、 氷水冷下、イソチォシアン酸メチル (3. 5g)の塩化メチレン（20mL)溶液を滴下した 。 3時間加熱還流した。反応液を濃縮することにより、標記化合物（7. Og)が得られた く工程 2> 3— (N—イソプロピル— N—メチルァミノ）—5—メルカプト— 4—メチルー 4H- 1, 2, 4 トリァゾールの合成
水素化ナトリウム（60%含有油性物； 1. 7g)をへキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン (50mL)に懸濁した。ここに工程 1で得られた化合物（2. 8g)を加えた。 1時間加熱 還流した。ここに氷水冷下、二硫ィ匕炭素のテトラヒドロフラン溶液（30mL)をカ卩えた。 次いで、室温でヨウ化メチル（7. OmL)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧 濃縮し、残渣に氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残 渣をエタノール（130mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物（0. 8mL)をカ卩え、 1. 5時間 加熱還流をした。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え濾取することにより、 標記化合物 (0. 90g)が得られた。
<工程 3 > 3—クロ口一 5— (N—イソプロピル -N-メチルァミノ） 4—メチル 4H - 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 2で得られた化合物（0. 60g)を用いて、実施例 1の工程 5と同様にして、標記 化合物（0. 52g)が得られた。
く工程 4> 3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (N—イソプロ ピル— N—メチルァミノ）— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成 工程 3で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルオロー N—メチルァ-リン（0. 32 mL)を用い、実施例 4と同様にして、標記化合物（53mg)が得られた。
実施例 41の工程 3で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 9と同様 にして下記化合物を合成した。
(実施例 42) 3- (N シクロへキシル N—メチルァミノ） - 5 - (N—イソプロピル一 N—メチル ァミノ）— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾール塩酸塩
(実施例 43)
3- (N—イソプロピル一 N—メチルァミノ） 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） -4H- 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩
[0193] (実施例 44)
3, 5 ビス（ピペリジン— 1—ィル） 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸 塩の合成
く工程 1 > 3 クロ口一 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1, 2, 4 トリ ァゾールの合成
3—メルカプト一 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H—1, 2, 4 トリァゾ ール (0. 50g)を用いて、実施例 1の工程 5と同様にして、標記化合物（0. 32g)が得 られた。
く工程 2> 3, 5 ビス（ピペリジン一 1—ィル） 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾ ール塩酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（0. lOg)およびピぺリジン (0. 25mL)を用い、実施例 9と 同様にして、標記化合物（32mg)が得られた。
(実施例 45)
3- (3—シァノフエ-ル）ァミノ一 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 1の工程 5で得られたィ匕合物（0. 50g)および 3 ァミノべンゾ-トリル（1. 2 4g)を用いて、実施例 1の工程 6と同様にして、標記化合物（0. 43g)が得られた。
[0194] 実施例 1の工程 5で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 8と同様 にして下記化合物を合成した。
(実施例 46)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (3—ニトロ フエ-ル）ァミノ一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール
(実施例 47) 3- [4- (ァセチルァミノ）ピぺリジン 1ーィル ] 5— [N- (4 フルオロフェ -ル） — N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール
(実施例 48)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [4— (ヒドロキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール
(実施例 49)
3- [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒドロキシェチ ル）ピぺリジンー1ーィル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール
(実施例 50)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— (4—フエ- ルビペリジン— 1—ィル） 4H— 1, 2, 4 トリァゾール
(実施例 51)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (ピリジ ン— 2—ィルォキシ）ピぺリジン— 1—ィル] 4H— 1, 2, 4 トリァゾール
(実施例 52)
3— [4— (2 クロ口フエ-ノレ）ピぺラジン一 1—ィノレ]— 5— [N— (4 フノレオ口フエ- ル）一 N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール
[0195] (実施例 53)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）ー？^ーメチルァミノ]ー5— {4 [3—（4 フルォロ フエ二ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル]ピぺリジン一 1—ィル }— 4—メチ ルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 1の工程 5で得られたィ匕合物（0. 10g)、 4— [3— (4 フルオロフェ -ル） - 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル]ピぺリジン塩酸塩（0. 35g)およびジイソプロ ピルェチルァミン（72 L)を用いて、実施例 8と同様にして、標記化合物（64mg)が 得られた。
[0196] (実施例 54)
3- [N- (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— [4— (ヒドロ キシメチル）ピぺリジン— 1—ィル]—4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾールの合成 く工程 1 >N, N，一ジメチルー N— (4 フルオロー 3 メチルフエ-ル）チォゥレア の合成
4 フルオロー 3—メチルー N—メチルァニリン（4. 5g)およびイソチォシアン酸メチ ル（2. 3g)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（5. 6g)が得られた。 く工程 2>N— (4—フルォロ一 3—メチルフエ-ル）一 N, Ν' , S トリメチルイソチォ ゥレアヨウ化水素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（5. 6g)およびヨウ化メチル（1. 9mL)を用い、実施例 1の 工程 2と同様にして、標記化合物（9. 5g)が得られた。
<工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル 2— (4 フルォロ 3 メチルフエ-ル）グ ァ-ジンヨウ化水素酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（9. 2g)およびヒドラジン一水和物（1. 3mL)を用い、実施 例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（8. 8g)が得られた。
<工程 4 > 3— [N— (4—フルォロ 3—メチルフエ-ル） N メチルァミノ]— 5—メ ルカプトー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 3で得られた化合物（2. Og)および N, N' -チォカルボ-ルジイミダゾール（ 1 . 3g)を用い、実施例 1の工程 4と同様にして、標記化合物（1. 4g)が得られた。 く工程 5 > 3—クロ口一 5— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル） N—メチルァ ミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 卜リアゾールの合成
工程 4で得られた化合物（0. 70g)をトルエン（33mL)に溶解し、硝酸カリウム (0. 8 4g)をカ卩えた後、氷水冷下、塩化スルフリル (0. 66mL)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し た。氷水冷下、反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性にし、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を 濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™ ； Chromatorex NH™] (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチル）で精 製することにより、標記化合物 (0. 63g)が得られた。
<工程 6 > 3— [N— (4—フルォロ 3—メチルフエ-ル） N メチルァミノ]— 5— [ 4—(ヒドロキシメチル）ピぺリジンー1ーィル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾ ールの合成 工程 5で得られた化合物（0. 10g)、4— (ヒドロキシメチル)ピぺリジン (0. 23g)を 用いて、実施例 8と同様にして、標記化合物（97mg)が得られた。
[0197] (実施例 55)
3—（4一力ルバモイルピペリジン 1 ィル）—5— [N— (4 フルオロー 3 メチル フエ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成 実施例 54の工程 5で得られた化合物（0. 10g)、 4一力ルバモイルビペリジン（0. 2 5g)を用いて、実施例 8と同様にして、標記化合物（94mg)が得られた。
(実施例 56)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [N—メチル — N— (3— -トロフエ-ル）ァミノ]— 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 46で得られた化合物（0. 65g)を用いて、実施例 27と同様にして、標記化 合物（0. 60g)が得られた。
(実施例 57)
3— [N— (3—シァノフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—フルオロフェ-ル )— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 45で得られた化合物（0. 30g)を用いて、実施例 27と同様にして、標記化 合物（0. 28g)が得られた。
(実施例 58)
3— [N— (3—ァミノフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—フルオロフェ-ル )— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 56で得られた化合物（0. 40g)をメタノール（20mL)に溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 (40mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応液をセライ トを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [ク 口マトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1： 1 〜酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物（0. 32g)が得られた。
[0198] (実施例 59)
3— {N— [3— (ァセチルァミノ）フエ-ル] N—メチルアミノ}— 5— [N— (4—フル オロフェ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾールの合成 実施例 58で得られた化合物（0. 10g)を塩化メチレン (4. OmL)に溶解し、ピリジン (25 L)、次 、で氷水冷下ァセチルクロリド（22 μ L)を加え、室温で 1時間攪拌した 。氷水冷下、反応液に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮した。得られた残渣にエーテルを加え吸引ろ過することにより標記化合物（85mg) が得られた。
(実施例 60)
3- [N- (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— {N— [3- (ヒドロキシァ セチル）ァミノフエ-ル]— N—メチルアミノ}— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾー ルの合成
実施例 58で得られた化合物（0. 10g)およびヒドロキシ酢酸（23mg)を塩化メチレ ン（14mL)溶解し、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸 塩（70mg)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (41mg)をカ卩えて室温で一夜攪拌をした。 反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮 して得た残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 2〜 酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物（67mg)が得られた。
(実施例 61)
3— {N— [3— (エトキシカルボ-ルァミノ）フエ-ル]— N—メチルアミノ}— 5— [N— (
4—フルオロフェ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4—トリァゾー ルの合成
実施例 58で得られた化合物（0. 10g)を塩化メチレン（10mL)に溶解し、トリェチ ルァミン（51 L)を加え、次いで氷水冷下クロ口ぎ酸ェチル（32 L)をカ卩えた。室温 で 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を 、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液 を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； Chromatorex NH™] (溶出溶媒;酢酸ェチル：へキサン = 1： 3〜酢酸ェチル)で精製することにより 、標記化合物 (0. 12g)が得られた。 (実施例 62)
3- [N— (4—フルオロフェ -ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— [N—メチル — N— (3—ウレイドフエ-ル）ァミノ]— 4H— 1, 2, 4—トリァゾールの合成
実施例 58で得られた化合物（0. 20g)を酢酸（1. OmL)および水（2mL)に懸濁さ せ、シアン酸ナトリウム (0. 12g)水溶液（2mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。シァ ン酸ナトリウム（80mg)水溶液（1. 5mL)を加え、さらに 2時間室温で攪拌した。反応 液に飽和重曹水をカ卩ぇアルカリ性とした後、析出物を濾取し、カラムクロマトグラフィ 一 [クロマトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒;メタノール：塩化メチレン = 1： 20〜1： 10)で精製することにより、標記化合物（89mg)が得られた。
(実施例 63)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— {N— [3— (3—メトキシ ウレイド）フエ-ル]— N—メチルアミノ}— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾールの 合成
実施例 58で得られた化合物（0. 10g)を N, N—ジメチルァセトアミド（1. OmL)に 溶解し、ピリジン（30 μ L)を加え、次!、で、氷水冷下、クロ口ぎ酸フエニル (46 L)を 加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に、 Ο—メチルヒドロキシルアンモ -ゥムクロリド (28mg)、トリエチルァミン（0. 14mL)をカ卩え、 80度で 3時間加熱した。 O—メチルヒ ドロキシルアンモ -ゥムクロリド（25mg)、トリエチルァミン（0. 13mL)をカ卩え、さらに 8 0度で 5時間加熱した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； Chroma torexNH™] (溶出溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 1： 99〜メタノール：酢酸ェチル = 1： 10)で精製することにより、標記化合物（71mg)が得られた。
(実施例 64)
3— [N— (3—力ルバモイルフエ-ル）— N—メチルァミノ]— 5— [N— (4—フルォロ フエ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾールの合成 実施例 57で得られた化合物（0. 20g)をメタノール（2. OmL)に溶解し、 10%水酸 化ナトリウム水溶液（2. OmL)および 30%過酸ィ匕水素水（2. OmL)をカ卩え、室温で 1 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロ マトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出溶媒;メタノール： 塩化メチレン= 1 : 19〜1 : 9)で精製することにょり、標記化合物（0. 19g)が得られた
[0201] (実施例 65)
3- (4—アミノビペリジン一 1—ィル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチ ルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 47で得られた化合物（1. 9g)をエチレングリコール（15mL)に溶解し、水酸 化カリウム（2. 4g、粉末)を加え、 150度で 3時間加熱した。反応液に水を加え、塩ィ匕 メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を 減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； Chromatore xNH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル〜メタノール：酢酸ェチル = 1 : 19)で精製すること により、標記化合物（1. lg)が得られた。
(実施例 66)
3— [4— (エトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン— 1—ィル]—5— [N— (4 フルォロ フエ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成 実施例 65で得られた化合物（0. 10g)を用いて、実施例 61と同様にして、標記化 合物（35mg)が得られた。
[0202] (実施例 67)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4— (2— ォキソォキサゾリジン 3 ィル）ピぺリジン 1ーィル ] 4H—1, 2, 4 トリァゾー ルの合成
実施例 65で得られた化合物（0. 10g)を塩化メチレン（2. OmL)に溶解し、ピリジン (32 L)、次いで、氷水冷下クロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル (41 L)を加え、室温で 2 時間攪拌した。氷水冷下クロ口ぎ酸 2—クロ口ェチル（20 L)をカ卩え、さらに室温で 1 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽 和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮して得た残渣を N, N ジメチルホルムアミド (0. 3mL)に溶解し、 氷水冷下水素化ナトリウム (60%含有油性物； 8. 8mg)を加え、同温で 1時間攪拌し た。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラ ムクロマトグラフィー [クロマトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒；酢酸ェ チル〜メタノール:酢酸ェチル = 1： 97)で精製することにより、標記化合物（23mg) が得られた。
(実施例 68)
3— [4— (3, 3 ジメチルウレイド）ピぺリジン— 1—ィル]—5— [N— (4 フルォロ フエ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成 実施例 65で得られた化合物（0. 10g)およびジメチルァミン塩酸塩 (61mg)を用い て、実施例 63と同様にして、標記化合物（65mg)が得られた。
(実施例 69)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシゥレイ ド）ピぺリジン— 1—ィル] 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 65で得られた化合物（64mg)を塩化メチレン（1. OmL)に溶解し、トリェチ ルァミン（44 L)を加え、次いで、氷水冷下、クロ口ぎ酸 4 -トロフエ-ル（5 lmg) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾 液を減圧濃縮して得た残渣を N, N ジメチルホルムアミド (0. 3mL)に溶解し、 O —メチルヒドロキシルアンモ -ゥムクロリド（49mg)、ピリジン（0. 50mL)を加え、 100 度で 1時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;メタノール:酢酸ェチル = 1： 99〜 メタノール:酢酸ェチル = 1： 10)で精製することにより、標記化合物（20mg)が得ら れた。
(実施例 70)
3— (4—カルボキシピペリジン— 1—ィル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N —メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 22で得られた化合物のフリー体（0. 90g)をエチレングリコール（0. 5mL) に溶解し、水酸化カリウム（0. 46g、粉末)を加え、 150度で 2時間加熱した。反応液 に水を加え、ここに濃塩酸を加えて pHを約 5に調製し、塩化メチレンで抽出し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;メタノール：酢酸ェチル = 1： 99〜メタノール：酢 酸ェチル = 1： 9)で精製することにより、標記化合物（0. 61g)が得られた。
[0204] (実施例 71)
3— [4— (N, N—ジメチルァミノカルボ-ル）ピぺリジン— 1—ィル]—5— [N— (4— フルオロフェ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾールの 合成
実施例 70で得られた化合物（0. 10g)およびジメチルァミン（2. 0Mテトラヒドロフラ ン溶液； 1. OmL)を用いて、実施例 60と同様にして、標記化合物 (43mg)が得られ た。
(実施例 72)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— {4— [ (2—メトキシェチ ル）ァミノカルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィル }— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾー ルの合成
実施例 70で得られた化合物（0. 10g)および 2—メトキシェチルァミン (0. 13mL) を用いて、実施例 60と同様にして、標記化合物（93mg)が得られた。
(実施例 73)
3— [N—t—ブトキシカルボ-ルメチルー N— (4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 5— [ N— (4 フルオロフェ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4ートリア ゾールの合成
実施例 4で得られた化合物のフリー体 (0. 50g)をおよびブロモ酢酸 t ブチル (0. 98mL)を用いて、実施例 27と同様にして、標記化合物（0. 59g)が得られた。
[0205] (実施例 74)
3— [N カルボキシメチル N— (4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 5— [N— (4—フ ルオロフヱ-ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾールの合 成
実施例 73で得られた化合物（0. 50g)を塩化メチレン（2. 5mL)およびベンゼン（2 . 5mL)に溶解し、氷水冷下濃塩酸（lOmL)カ卩え、室温で 2時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルを加え吸引ろ過することにより標記 化合物（0. 39g)が得られた。
(実施例 75)
3— [N 力ルバモイルメチル N— (4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 5— [N— (4— フルオロフェ-ル）— N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H—1, 2, 4 トリァゾールの 合成
ベンゾトリァゾ—ル— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフル ォロホスフェート（0. 30g)を N, N ジメチルホルムアミド（1. 5mL)に溶解し、氷水冷 下トリエチルァミン (0. l lmL)を加え、同温で 10分間攪拌した。氷水冷下実施例 74 で得られたィ匕合物（0. 10g)を加え、同温で 30分間攪拌した。氷水冷下 25%アンモ ニァ水（1. 5mL)加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ 一 [クロマトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1〜酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物 (44mg)が得られた。
[0206] 上記の実施例で得られた本発明化合物の構造を表 5 表 8に示す。
また、実施例化合物およびその中間体の物性データを表 9に示す。なお、表 9にお いて、「実施例番号 1— 1」とあるのは、「実施例 1の工程 1」により得られた化合物を意 味する。各実施例において、例えば工程 1、工程 2とあるものにおいては、工程 1の産 物は工程 2の原料であり、式 (I)の化合物には含まれないことを注記しておく。
物性データは、最終ィ匕合物については主に質量分析スペクトルデータを記載し、 紙面の関係で一部の NMRデータは省略した。尚、省略した部分には「一」を付した
[0207] [表 5] 'HCI
V.
Figure imgf000094_0001
表 6]
Figure imgf000095_0001
[表 7]
Figure imgf000096_0001
表 8]
Figure imgf000096_0002
[表 9] 表 （練き)
LC/MS 実施例 N MR (ppm) 保持時 m/z 番号 (無印 ： 300MHz, *： 270MHz) 間
[M+1]+ (分）
CDCI3： 7.26-7.13 (4H, m), 5.33 (1 H, br.s), 3.65
1 -1 ― ― (3H, s), 3.04 (3H, d, J=4Hz)
D SO-d6： 9.53 (1 H, br.s), 7.62—7.52 (2H, m)，
1-2 7.45-7.34 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.12 (3H, br.s), 一 一 2.33 (3H, br.s)
DMSO-de： 7.34-7.20 (4H, m), 3.25 (3H, s), 2.43
1 -3 ― ― (3H, s)
1 -4 ― 239 4.8
1 -5 ― 241 4.5
1 -6 一 328 4.7
2 一 404 6.7
3 一 404 6.2
DMS0-d6： 7.56-7.45 (2H, m), 7.34-7.18 (6H， m)，
4 316 4.7 3.34 (3H， s), 3.12 (3H, s)
DMS0-d6： 7.29-7.14 (8H, m)， 3.37 (6H, s), 2,62
5 330 6.2 (3H, s)
6 ― 342 6.2
7 一 342 5.8
8 ― 306 1.6
9 一 304 2.8
1 0 一 318 5.2 DMSO-d6： 7.30-7.06 (4H, m), 3.68-3.54 (4H, m),
276 2.2 3,28 (3H, s), 3.25 (3H, s), 2.06-1.88 (4H, m)
一 290 4.4 一 304 4.0 一 291 0.5
― 292 3.8
― 308 4.7
― 305 0.6
― 333 3.6
― 367 6.3 一 368 3.6 一 369 4.9
― 333 2.8 一 306 3.0
― 320 4.0 一 400 6.8
― 384 3.9
― 418 7.2 一 418 7.8
― 342 5.4 一 320 1.2
― 328 4.6
― 328 4.3 93 ε ― 乙
Lt ― 9セ se ―
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一 一 L~t7f
8S L- " t '("J Ή^) βο'ε— sに ε '(s Ήε) - ε： ειοαο
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82 681 一 ε— LP ゲ ε Z.81 ― Z- L1?
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—— ― L— L1?
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89 38 ― 0
9·ε we ― 6ε
09 9 ε 一 8ε
99 8SC ― 乙 ε
に S ειε ― 9ε
ζ 66Ζ 一
L0 9CZ ―
Sfr 98Ζ ―
Z.fr ― L— ε
OS 82ε ― εε
Tl9ClC/900Zdf/X3d 86 889.00/.00Z OAV 48 一 320 2.5 寸ォ 49 一 334 2.8 O
50 ― 366 4.1
51 ― 383 3.6
52 ― 401 4.3
53 ― 452 4.4
*CDCl3： 7.15-6.97 (3H, m), 5.35 (1 H, br.s), 3.63
4- 1 ― ― (3H, s), 3.04 (3H, d, J=5Hz), 2.30 (3H, d, J=2Hz)
DMSO-d6： 9.49 (1 H, br.s). 7.51-7.43 (1 H, m),
4-2 7.43-7.27 (2H, m)， 3.51 (3H, s), 3.11 (3H, br.s), ― ―
2.36 (3H, br.s), 2.27 (3H. d, J=2Hz)
DMSO— de： 7.27-7.13 (2H, m), 7.12-7.03 (1 H, m),
一 一 3.25 (3H, s)， 2.43 (3H, s). 2.24 (3H, d, J=2Hz)
*CDCl3： 10.02 (1 H, br.s), 7.06-6.95 (IH, m),
4-4 6.87-6.77 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.26 一 ― (3H, d, J=2Hz)
4-5 一 255 3.5 一 334 2.8
55 一 347 2.6
56 一 357 4.0
57 ― 337 3.8
58 ― 327 3.1
59 ― 369 3.3
60 ― 385 3.1
61 399 3.9 62 一 370 4.4 一
63 400 5.1
64 一 355 3.0
65 ― 305 0.3
66 ― 377 3.1
67 一 375 2.8
68 ― 376 37
69 一 378 2.7
70 ― 334 2.7
71 一 361 3.5
72 一 391 2.6
73 ― 430 8.1
74 一 374 4.2
75 ― 373 3.4
[0210] また、以下に示す化合物も、前記実施例同様にして合成される。化合物は下記の R ^R^R^R5等の各々力も選ばれる基で任意に組み合わされて合成されうる力 特に 表中に示される組合せが好ましい。表における U群 (U1〜U41) , R^^ ^ N—及 び Z群 (Z1〜Z66) , R5W2 (R4) N—の具体例は、それぞれ以下に示す化学式、 U1 〜U41、 Z1〜Z66で示す。
[0211] [化 11] 〔〕0212
Figure imgf000102_0001
R5 CH3
Figure imgf000103_0001
Z1 N、
Z15
Figure imgf000103_0002
29 Z31 Z32
Figure imgf000103_0003
33 :34 :35 36
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
11]
Figure imgf000106_0001
[9 ISO]
Figure imgf000107_0001
Tl9ClC/900Zdf/X3d 901· 889.00/.00Ζ OAV
Figure imgf000108_0001
14]
m [8 ISO]
Figure imgf000109_0001
Tl9ClC/900Zdf/X3d 801· 889.00/.00Ζ OAV
mm [6 ISO]
Figure imgf000110_0001
Tl9ClC/900Zdf/X3d 601· 889.00/.00Ζ OAV
Figure imgf000111_0001
17]
Figure imgf000112_0001
18]
Figure imgf000113_0001
19]
Figure imgf000114_0001
20]
Figure imgf000115_0001
21]
Figure imgf000116_0001
22]
Figure imgf000117_0001
23]
Figure imgf000118_0001
24]
Figure imgf000119_0001
U9£W900Zdr/lJd 8 889.00/.00Ζ OAV
Figure imgf000120_0001
26]
Figure imgf000121_0001
27]
Figure imgf000122_0001
[表 28]
Figure imgf000123_0001
[表 29]
Figure imgf000124_0001
[表 30]
[繊
Figure imgf000125_0001
Tl9ClC/900Zdf/X3d 1731- 889.00/.00Z OAV
zzm
Figure imgf000126_0001
Tl9ClC/900Zdf/X3d 931- 889.00/.00Z OAV
Figure imgf000127_0001
i

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
2 N-N
R ,N N入 N R ( I )
R4 ^ R2
(式中、 w1が単結合であり、
R1は、
R'b)置換基群 A'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて ヽても
よい C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
1〜6
及び 力 なる群力 選ばれる基であり、
Q1は、
ς^ι)ァリール基、
<^2)脂環式炭化水素基、
及び
Qx3) 6員環のへテロアリール基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R2は、
R )置換基群 C'から任意に選ばれる基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは
1〜3 分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び 3〜6員脂環式炭化水素基、
力 なる群力 選ばれる基であり、
或 ヽは I^W1 (R2) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 当該脂環式複素炭化水素基は置換基群 B'から任意に選ばれる基で 1〜3個置換さ れていてもよぐ
R3は置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよい、 C 直鎖 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
w2は単結合であり、
R5は、
R5b)置換基群 G'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて 、てもよ 、C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び、
R5c) Q5、
力 なる群力 選ばれる基であり、
Q5は、
Q51)ァリール基、
Q52)脂環式炭化水素基、
Q53) 6員環のへテロアリール基、
及び
Q54)脂環式複素炭化水素基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Q5は更に置換基群 H力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R4は、
R4b)置換基群 F'で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化
1〜3
水素基であり、
或 ヽは R5W2 (R4) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい 3〜10員脂環式複素炭化水素基を表し、 当該脂環式複素炭化水素基は置換基群 Hから任意に選ばれる基で 1〜3個置換さ れていてもよぐ
置換基群 A，、 C，、 D，、 F，および G，は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ
1 ""^ '6 1 "^· '6
ニル基、 C アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（力ルバモイ
1〜6
ル基)からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにァミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、 C アルキル基又は C アルキルカルボ-ル基力 任意に選ばれる基でモノもしく
1 1 "^· '6
はジ―置換されて!ヽても良ぐ
置換基群 B'は、
1)ハロゲン原子、水酸基、 C ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ
1 ""^ '6 1 ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
1 1
キル基、
Figure imgf000130_0001
4) C アルコキシ基、
1〜6
からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び c ァ
1 1 "^· '6 ルキルスルフィエル基からなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていても よぐ
4)の当該 C アルコキシ基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び c ァ
1 1 "^· '6 ルキルスルフィエル基からなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていても よぐ
置換基群 Hは、
1)ハロゲン原子、水酸基、 c ァルケ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシ力
2〜6 1〜6
ルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキ
1 ""^ '6 1 ルスルホニル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び C アルキルスルフィエル基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホ -ル 基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選 ばれる基で 1〜2個置換されていても良ぐ
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
当該置換基群は、
a) C アルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、及び C アルキル基で 1 2個置
1〜6 1〜6 1〜6
換されて!/、てもよ 、アミノスルホ -ル基、
b) C アルコキシ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ァミノ C アルキル
1〜6 1〜6 1〜6 1〜6
基、ァミノ C アルキルカルボ-ル基、及びアミノカルボ-ル C アルキル基、
1〜6 1〜6
c) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボニル基、及び C アルキルス
1 ·6 1 ""^ 6 1 ""^
ルホニル基、
d)ァリール基、ァリールカルボニル基、及ぴァリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、及びへテロアリールスルホ -ル基
からなり、
b)におけるァミノ C アルキル基、ァミノ C アルキルカルボニル基、及びアミノカル
l〜o 1〜6
ボニル C アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
1〜6
b-l)C アルキル基、 C アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任
1 '6 1 ""^
意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
b-1)におけるァミノカルボ-ル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていてもよぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)における C アルキル鎖は、
1〜6
c-l)ヒドロキシル基、 C アルコキシ基、アミノ基、ァミノカルボ-ル基、及び脂環式炭
1〜6
化水素基、
力もなる群から任意に選ばれる基で 1〜2個置換されていてもよぐ
c-l)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、 c-2)C アルキル基で 1〜2個置換されていても良ぐ若しくは当該窒素原子を含ん
1〜6
で脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくは C アルコキシ基
1〜6
で 1 2個置換されて 、てもよく、
並びに、
3) C アルキル基、
1〜6
4) C アルコキシ基、
1〜6
5)ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキルカルボ-ル基、ァリー
1〜6
ルォキシ基、及びァリールォキシカルボニル基、
6)脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリール C アルキル力
1〜6 ルボニル基、ヘテロァリールォキシ基、及びへテロアリールォキシカルボ-ル基、 からなる群であり、
ここで、 3)の当該 C アルキル基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び c ァ
1 1 "^· '6 ルキルスルフィエル基からなる群から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていても よぐ
4)の当該 C アルコキシ基は、
1〜6
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルスルホ
1 1 "^· '6
-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 C アルキルスルフエ-ル基、及び c ァ ルキルスルフィエル基力 任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよぐ 以上の置換基群 B'、 Hにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、 a)水酸基、
b)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、及びアミノスルホ -ル基、 c) C アルキル基、及び C アルコキシ基、
1 ""^" 1 "^· '6
d)シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、及びカルボキシル基、
e) C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ
1 1 '6 1 "^· '6
-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、及び C アルキルスルホ -ルァミノ基、 f)ァリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g)ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、及びトリフルォロメトキシ基、
力もなる群力 選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
ここで、
b)の当該アミノ基、ァミノカルボ-ル基もしくはアミノスルホ -ル基は、
b-1)何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれ る基で 1〜2個個置換されていても良ぐ
当該置換基群は、
C アルキル基、ァリール基、 C アルキルカルボニル基、及び C アルキルスル
1 1 ""^ '6 1 "^· '6
ホ-ル基、
からなり、
b-2)或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c) C アルキル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に 以下の置換基群から任意に選ばれる基で 1 5個置換されていても良ぐ 当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 '6 1 ""^ '6 1 キルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、及び C アルキルチ ォ基、
力 なる群力 なる。 )
で表される化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
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