KR101496190B1 - 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 다른 질환 및 상태를 치료하기 위한, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제제의 용도에 관한 것이다.
11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소, 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군, 스테로이드-유도된 급성 정신병, 우울증 또는 불안증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.

Description

11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체{Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme}
본 발명은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 다른 질환 및 상태를 치료하기 위한, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제제의 용도에 관한 것이다.
인슐린은 글루코즈 및 지질 대사를 조절하는 호르몬이다. 인슐린 작용이 손상되면(즉, 인슐린 내성), 인슐린-유도된 글루코즈 흡수, 산화 및 저장이 감소하고, 지방 조직으로부터의 지방산 방출(즉, 지방 분해)의 인슐린-의존적 억제가 감소하며, 간 글루코즈 생성 및 분비의 인슐린-매개된 억제가 감소한다. 인슐린 내성은 조기 이환율 및 사망률의 증가를 야기하는 질환에서 종종 발생한다.
당뇨병은 공복 상태 또는 글루코즈 내성 시험 동안 인슐린을 투여한 후의 혈장 글루코즈 수준의 증가(고혈당)를 특징으로 한다. 이 질환은 몇 가지 근원적인 요인에 의해 야기될 수 있지만, 일반적으로 두 가지 카테고리, 타입 1 및 타입 2 당뇨병으로 분류된다. 인슐린 의존성 당뇨병("IDDM")이라고도 하는 타입 1 당뇨병은 인슐린의 생성 및 분비 감소에 의해 야기된다. 인슐린 비의존성 당뇨병("NIDDM")이라고도 하는 타입 2 당뇨병에서는, 인슐린 내성이 고혈당 발생에 있어서 중요한 발병 인자이다. 전형적으로, 타입 2 당뇨병 환자에서 인슐린 수준이 증가하지만(즉, 고인슐린혈증), 이러한 보상적인 증가로는 인슐린 내성을 극복하기에 충분하지 않다. 타입 1 및 타입 2 당뇨병 둘 다에서의 지속적이거나 제어되지 않는 고혈당은 죽상경화증, 관상 심장 질환, 말초 혈관 질환, 졸중, 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 포함한 거대혈관 및/또는 미세혈관 합병증의 발생 증가와 관련이 있다.
인슐린 내성은, 심각한 고혈당의 부재하에서도, 대사 증후군의 구성 요소가 된다. 최근, 대사 증후군의 진단 기준이 확립되었다. 환자가 대사 증후군을 나타내는 것으로 판정하기 위해서는, 다음의 다섯 가지 기준 중에 세 가지를 충족하여야 한다: 130/85 mmHg 초과의 증가된 혈압, 110 mg/dl 초과의 공복시 혈중 글루코즈, 허리 둘레 40"(남성) 또는 35"(여성) 초과의 복부 비만 및 150 mg/dl 초과의 증가된 트리글리세라이드 또는 40 mg/dl(남성) 또는 50 mg/dl(여성) 미만의 감소된 HDL 콜레스테롤에 의해 정의되는 바와 같은 혈중 지질 변화. 현재, 미국에서만 5천만명의 성인이 이러한 기준을 충족하는 것으로 추정된다. 이러한 집단에서는 명백히 당뇨병을 앓고 있던 그렇지 않던 간에 앞서 열거한 타입 2 당뇨병의 거대혈관 및 미세혈관 합병증을 발병할 위험이 증가한다.
타입 2 당뇨병을 위한 이용 가능한 치료법에는 제한이 있는 것으로 인지되고 있다. 식이 및 물리적 운동이 타입 2 당뇨병 환자에서 매우 유리한 효과를 가질 수는 있지만, 따르기가 힘들다. 잘 따라하는 환자에서 조차도, 글루코즈 및 지질 대사를 더욱 개선시키기 위해 다른 형태의 치료책이 요구될 수 있다.
한 가지 치료책은 인슐린 내성을 극복할 수 있도록 인슐린 수준을 증가시키는 것이다. 이것은 인슐린의 직접 주사 또는 췌장 베타 세포에서의 내인성 인슐린 분비의 자극을 통해 달성할 수 있다. 술포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드는 인슐린 분비를 자극하여 인슐린 내성 조직을 자극하기에 충분할 정도로 순환 인슐린 농도가 증가시키는 약제(즉, 인슐린 분비촉진제)의 예이다. 그러나, 인슐린 및 인슐린 분비촉진제는 위험할 정도로 낮은 글루코즈 농도(즉, 저혈당)을 야기할 수 있다. 또한, 인슐린 분비촉진제는 종종 시간 경과에 따라 치료 효능이 상실된다.
두 가지 비구아니드, 메트포르민 및 펜포르민은 당뇨병 환자에서 인슐린 민감도 및 글루코즈 대사를 개선시킬 수 있다. 그러나, 작용 메카니즘이 명확하게 파악되지 않고 있다. 두 가지 화합물 모두 유산 산증(lactic acidosis) 및 위장관 부작용(예를 들면, 구역질 또는 설사)을 야기할 수 있다.
알파-글루코시다아제 억제제(예를 들면, 아카보스)는 식사후 소화관으로부터의 탄수화물 흡수를 지연시켜, 특히 식사후 시기에 혈중 글루코즈 수준을 낮출 수 있다. 비구아니드와 마찬가지로, 이들 화합물 또한 위장관 부작용을 야기할 수 있다.
글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 타입 2 당뇨병 치료에 사용되는 보다 새로운 화합물류이다. 이들 제제는 다발성 조직에서 인슐린 내성을 감소시켜, 혈중 글루코즈를 낮출 수 있다. 저혈당의 위험도 피할 수 있다. 글리타존은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor; "PPAR") 감마 하위유형의 활성을 개질시킨다. 최근 PPAR이 이러한 화합물의 유리한 효과를 위한 주요 작용 메카니즘에 대한 1차 치료 표적인 것으로 믿어지고 있다. 단백질의 PPAR류의 또 다른 조절인자가 타입 2 당뇨병 및/또는 이상지질혈증 치료를 위해 개발되고 있다. 시판 글리타존은 체중 증가 및 말초 부종을 포함한 부작용이 있다.
당뇨병 환자에서 혈중 글루코즈 수준을 정상화시키기 위해 추가의 치료법이 필요하다. 또 다른 치료책이 개발중이다. 예를 들면, 인슐린 분비를 증가시키는 글루카곤-유사 펩타이드 1("GLP-1") 동족체 및 디펩티딜 펩티다아제 IV("DPP-IV")의 억제제에 대한 연구가 수행되고 있다. 또 다른 예는 간 글루코즈 생성 및 분비에 관여하는 주요 효소의 억제제(예를 들면, 프럭토즈-1,6-비스포스파타제 억제제) 및 인슐린 시그널링에 관여하는 효소(예를 들면, 단백질 티로신 포스파타제-1B, "PTP-1B")의 직접 조절을 포함한다.
당뇨병을 치료하거나 예방하는 또 다른 방법은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1)의 억제제를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 방법이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: J. R. Seckl et al., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001]에 논의되어 있다. 글루코코르티코이드는 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제인 스테로이드 호르몬이다. 과도한 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 복부 비만 증가 및 고혈압을 야기할 수 있다. 글루코코르티코이드는 활성 형태(즉, 사람에서 코르티솔) 및 불활성 형태(즉, 사람에서 코르티손)의 형태로 혈중 순환한다. 간 및 지방 조직에서 고도로 발현되는 11β-HSD1는 코르티손을 코르티솔로 전환시켜 코르티솔의 국부 농도를 증가시킨다. 11β-HSD1의 억제는 글루코코르티코이드 작용의 조직 특이적 증폭을 방지하거나 감소시켜, 혈압 및 글루코즈- 및 지질-대사에 유리한 효과를 제공한다.
따라서, 11β-HSD1을 억제하는 것은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 다른 질환 및 상태를 앓는 환자에게 도움이 된다.
발명의 요약
명세서에 인용되는 모든 특허, 특허 출원 및 문헌들은 전문이 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 한 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007056759238-pct00001
상기 화학식 I에서,
A1, A2, A3 및 A4는 수소, 알케닐, 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클술포닐, 할로겐, 할로알킬, -NR5-[C(R6 R7)]n-C(O)-R8, -O-[C(R9R10)]p-C(O)-R11, -OR12, -S-알킬, -S(O)-알킬, -N(R13R14), -CO2R15, -C(O)-N(R16R17), -C(R18R19)-OR20, -C(R21R22)-N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R18a 및 R19a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
D는 -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E는 알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R4 및 E는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R5은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6 및 R7는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R6 및 R7는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 환을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R11은 하이드록시 및 -N(R29R30)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 수소, 알킬, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 헤테로사이클술포닐로 이루어진 그룹 으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R15는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16 및 R17는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클술포닐, 하이드록시 및 알킬-C(O)N(R201R202)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R16 및 R17는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R201 및 R202는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R18, R19 및 R20는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R21 및 R22는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴술 포닐, 사이클로알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐 및 헤테로사이클술포닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R23 및 R24는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴술포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클술포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R23 및 R24는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
R25 및 R26는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클술포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R25 및 R26는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R27 및 R28는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클술포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R27 및 R28는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R29 및 R30는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클술포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R29 및 R30는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
이 때, R1이 수소인 경우, A1, A2, A3 및 A4 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 추가의 양상은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소에 의해 매개되는 장애, 예를 들면, 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군 및 과도한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 다른 질환 및 상태를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
명세서에 인용되는 모든 특허, 특허 출원 및 문헌들은 전문이 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 한 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
A2, A3 및 A4는 수소이고;
R1 및 R2는 수소이고; A1, R3, R4, D 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
A2, A3 및 A4는 수소이고;
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 수소이고; A1, D 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
A2, A3 및 A4는 수소이고;
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 수소이고;
D는 -O-이고; A1 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
A2, A3 및 A4는 수소이고;
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 수소이고;
D는 -O-이고;
E는 발명의 요약에 기재된 바와 같고; A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹에서부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 수소이고;
D는 -O-이고;
A1는 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26 은 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
E는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3는 수소이고;
R4는 알킬이고; A1, D 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3는 수소이고;
R4는 알킬이고;
D는 -O-이고; A1 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 알킬이고;
D는 -O-이고;
E는 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 알킬이고;
D는 -O-이고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
E는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 알킬이고; A1, D 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 알킬이고;
D는 -O-이고; A1 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 알킬이고;
D는 -O-이고;
E는 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 알킬이고;
D는 -O-이고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26는 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
E는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고; A1, D 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고; A1, D 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고;
D는 -O-이고; A1 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고;
D는 -O-이고;
E는 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고;
D는 -O-이고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26는 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
E는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성하고;
D는 -O-이고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
E는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로부틸 환을 형성하고;
D는 -O-이고;
A1는 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26는 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
E는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, A1, D 및 E 는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
D는 -O-이고; A1 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다;
D는 -O-이고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
D는 -O-이고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
E는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R4 및 E는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; A1 및 D는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R4 및 E는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
D는 -O-이고 A1은 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
R4 및 E는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
D는 -O-이고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 알킬술포닐, 아릴술포닐, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐 및 헤테로사이클술포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A2, A3 및 A4는 수소이고;
D는 -O-이고; R1, R2, R3, R4 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 -S(O)2-N(R25R26)이고 여기서 R25 및 R26은 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
A2, A3 및 A4는 수소이고;
D는 -O-이고; R1, R2, R3, R4 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 A1은 -C(O)-N(R16R17)이고 여기서 R16은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R17 은 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
D는 -O-이고;
A2, A3 및 A4는 수소이고; R1, R2, R3, R4 및 E는 발명의 요약에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서, A2, A3 및 A4는 수소이고;
삭제
R1 및 R2는 수소이고;
D는 -S-, -S(O)- 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A1은 알케닐, 알킬술포닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR12, 카복시알킬, -S-알킬, -S(O)-알킬, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R21R22)-N(R23R24)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26는 발명의 요약에 기재된 바와 같고;
E는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성한다.
본 발명의 또다른 양상은 하기 그룹으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
E-4-[(2-메틸-2-페녹시프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
E-4-[(2-메틸-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[(2-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
E-4-({2-메틸-2-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(사이클로헵틸옥시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[(4-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-[(2-페녹시프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-메틸-2-(2-메틸페녹시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(2-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(4-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(3-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-2-(4-클로로-페녹시)-N-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-2-메틸-프로피온아미드;
E-{[2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(3-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
4-({[((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)카보닐]아미노}메틸)벤조산;
E-4-{[2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
3급-부틸 4-(2-{[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)페닐카바메이트;
E-N-[4-(아미노카보닐)벤질]-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-N-[4-(아미노카보닐)메틸]-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
3-({[((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)카보닐]아미노}메틸)벤조산;
E-4-({2-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(2-시아노페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(4-하이드록시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)아세트산;
N-[(E)-5-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-아다만틸]-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드;
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(2H-테트라졸-5-일메틸)-2-아다만틸]프로판아미드;
N-{(E)-5-[(아미노술포닐)메틸]-2-아다만틸}-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드;
N-{(E)-5-[(Z)-아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-아다만틸}-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드;
E-N-[4-(아미노술포닐)벤질]-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-N-(4-{[(메틸술포닐)아미노]카보닐}벤질)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
E-4-({2-[(4-메톡시페닐)티오]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드 아미드;
E-4-({2-[(4-메톡시페닐)술피닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-[4-클로로-2-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[4-(메틸술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[2-(메틸술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-[(2-{4-클로로-2-[(디에틸아미노)술포닐]페녹시}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
삭제
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(2H-테트라졸-5-일)-2-아다만틸]프로판아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(메틸티오)-2-아다만틸]프로판아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(메틸술포닐)-2-아다만틸]프로판아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(메틸술피닐)-2-아다만틸]프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드;
E-4-({[1-(4-클로로페녹시)사이클로부틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
4-[({[((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)메틸]술포닐}아미노)메틸]벤조산;
2-(4-클로로페녹시)-N-[(E)-5-(1H-이미다졸-2-일)-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드;
(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)아크릴산;
(E)-4-[(2-메틸-2-{[5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-[(E)-5-이속사졸-5-일-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드;
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-N-{(E)-5-[(2-모르폴린-4-일에톡시)메틸]-2-아다만틸}프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(2-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-(2-메틸페녹시)프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-[2-(트리플루오로메톡시)페녹시]프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판아미드;
E-4-{[2-(2-클로로페녹시)-2-메틸-3-페닐프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드;
E-4-({2-메틸-2-[(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-N-{ E)-5-[(메틸아미노)술포닐]-2-아다만틸}프로판아미드;
3-((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)프로판산;
2-(4-클로로페녹시)-N-{(E)-5-[(디메틸아미노)술포닐]-2-아다만틸}-2-메틸프로판아미드;
E-4-[(2-{[5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(1H-피라졸-3-일)-2-아다만틸]프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(3-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-(3-메틸페녹시)프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(2-메톡시페녹시)-2-메틸프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(3-메톡시페녹시)-2-메틸프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(4-메톡시페녹시)-2-메틸프로판아미드;
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(4-시아노페녹시)-2-메틸프로판아미드;
E-4-{[2-메틸-2-(2-메틸페녹시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-메틸-2-(3-메틸페녹시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-[(2-메틸-2-{[(1S,2S)-2-메틸사이클로헥실]옥시}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산;
E-4-({2-메틸-2-[(2-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
E-4-{[2-(사이클로헵틸옥시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(2-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
4-{[({(E)-4-[(2-메틸-2-페녹시프로파노일)아미노]-1-아다만틸}카보닐)아미노]메틸}벤조산;
E-4-({2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)옥시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-메틸-2-(1-나프틸옥시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(2,5-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(2,4-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(2,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-메틸-2-(2-나프틸옥시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-({2-메틸-2-[(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(1,1'-바이페닐-3-일옥시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-(2-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-N-[4-(아미노카보닐)벤질]-4-[(2-메틸-2-페녹시프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-N-(피리딘-4-일메틸)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[2-(트리플루오로메톡시)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
E-4-({2-메틸-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-[(E)-5-시아노-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드;
E-4-[(2-메틸-2-{4-[(트리플루오로아세틸)아미노]페녹시}프로파노일)아미노] 아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(3-브로모-4-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(2,5-디브로모-4-메톡시페녹시)-2메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-N,N-디메틸아다만탄-1-카복사미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-((E)-5-{[(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)아미노]메틸}-2-아다만틸)-2-메틸프로판아미드;
E-4-{[2-(4-{[(3급-부틸아미노)카보닐]아미노}페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
에틸 4-(2-{[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)페닐카바메이트;
E-4-[(2-메틸-2-{4-[(프로필술포닐)아미노]페녹시}프로파노일)아미노] 아다만탄-1-카복사미드;
E-4-[(2-{4-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]페녹시}-2-메틸프로파노일)아미노] 아다만탄-1-카복사미드;
E-4-{[2-메틸-2-(페닐술피닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
E-4-{[2-메틸-2-(페닐술포닐)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
N-[(E)-5-시아노-2-아다만틸]-2-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸프로판아미드;
2-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸-N-[(E)-5-(2H-테트라졸-5-일)-2-아다만틸]프로판아미드 및
E-4-({2-[4-(벤질옥시)페녹시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소의 억제 방법을 기재하고 있다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제하여 포유류의 장애를 치료하는 방법을 기재하고 있다.
삭제
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제하여 포유류의 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법을 기재하고 있다.
삭제
삭제
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제하여 포유류의 인슐린 내성을 치료하는 방법을 기재하고 있다.
삭제
삭제
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제하여 포유류의 비만을 치료하는 방법을 기재하고 있다.
삭제
삭제
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제하여 포유류의 지질 장애를 치료하는 방법을 기재하고 있다.
삭제
삭제
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제하여 포유류의 대사 증후군을 치료하는 방법을 기재하고 있다.
삭제
삭제
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I 효소를 억제하여 포유류의 과다한 글루코코르티코이드 작용에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하는 방법을 기재하고 있다.
삭제
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본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 기재하고 있다.
용어의 정의
본원에서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는 2개의 수소가 제거되어 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 알케닐은 비치환되거나 카복시, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알콕시알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예로는 3급 부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알콕시카보닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급 부톡시카보닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알킬카보닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예로는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알킬술포닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 술포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬술포닐의 대표적인 예로는 메틸술포닐 및 에틸술포닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알킬-NH"라는 용어는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알킬-NH-알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬-NH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 페닐 그룹, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 환 시스템을 나타낸다. 바이사이클릭 융합 환 시스템은 모분자의 잔기에 결합되고 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클에 융합된 페닐 그룹에 의해 예시된다. 트리사이클릭 융합 환 시스템은, 본원에 정의된 바와 같고 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클에 융합된 아릴 바이사이클릭 융합 환 시스템에 의해 예시된다. 아릴의 대표적인 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드나프틸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 알키닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 에틸렌디옥시, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클술포닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐, N(H)C(O)N(H)(알킬) 및 RfRgN술포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체(여기서, Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알킬카보닐 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬은 Rf 및 Rg에 의해 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)로 임의로 치환될 수 있다. 치환체 아릴, 아릴알콕시의 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴술포닐의 아릴, 치환체 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐의 헤테로아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클, 헤테로사이클술포닐의 헤테로사이클은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN술포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬
그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을
의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나
프트-2-일에틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "아릴카보닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다. 아릴카보닐의 대표적인 예에는 벤조일 및 나프토일이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "아릴-NH"라는 용어는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에
결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴-NH-알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은
알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴-
NH- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 잔기를 통해 모분자에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴옥시"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 산소 잔
기를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의
미한다. 아릴옥시의 대표적인 예로는 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클
로로페녹시, 4-메틸페녹시 및 3,5-디메톡시페녹시가 포함되지만 이에 제한되는 것
은 아니다.
본원에서 사용되는 "아릴옥시알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은
알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴옥
시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴옥시카보닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴술포닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 술
포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그
룹을 의미한다. 아릴술포닐의 대표적인 예로는 페닐술포닐, 4-브로모페닐술포닐
및 나프틸술포닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "카보닐"이라는 용어는 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "카복시"라는 용어는 -C(O)-OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "카복시알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "카복시사이클로알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 모노사이클릭 환 시스템은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 사이클릭 탄화수소 그룹에 의해 예시된다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 융합 환 시스템은 모분자 잔기에 결합되고, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로 아릴 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로 사이클에 융합된 사이클로알킬 그룹에 의해 예시된다. 트리사이클릭 융합 환 시스템은, 본원에 정의된 바와 같고 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클에 융합된 사이클로알킬 바이사이클릭 융합 환 시스템에 의해 예시된다.바이사이클릭 환 시스템은 또한 모노사이클릭 환의 2개의 비인접 탄소 원자가 1개 및 3개의 추가적인 탄소 원자 사이의 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 브릿지된 모노사이클릭 환 시스템에 의해 예시된다. 바이사이클릭 환 시스템의 예에는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 트리사이클릭 환 시스템은 또한 바이사이클릭 환의 2개의 비인접 탄소 원자가 결합 또는 1개 및 3개의 탄소 원자 사이의 알킬렌 브릿지에 의해 연결된 바이사이클릭 환 시스템에 의해 예시된다. 트리사이클릭 환 시스템의 대표적인 예에는 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 에틸렌디옥시, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN술포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알킬카보닐 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 Rf 및 Rg로 나타낸 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 치환체 아릴, 아릴알킬의 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴술포닐의 아릴, 치환체 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐의 헤테로아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클, 헤테로사이클술포닐의 헤테로사이클은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN술포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고 여기서 Rf 및 Rg 는 본원에 기재된 바와 같다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자의 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 대표적인 예에는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 4-사이클로헵틸부틸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬카보닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자의 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 나타낸다. 사이클로알킬카보닐의 대표적인 예에는 사이클로프로필카보닐, 2-사이클로부틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬옥시"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 옥시 그룹을 통해 모분자에 결합한, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬술포닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 술포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬술포닐의 대표적인 예로는 사이클로헥실술포닐 및 사이클로부틸술포닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "할로알킬카보닐"이라는 용어는 위에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 위에서 정의된 바와 같은 할로알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 모노사이클릭 환 또는 방향족 바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 방향족 모노사이클릭 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 이종 원자를 함유하는 5 또는 6원환이다. 5원 방향족 모노사이클릭 환은 2개의 이중 결합을 갖고 6원 방향족 모노사이클릭 환은 3개의 이중 결합을 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 모분자 잔기에 결합되어 있고 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 아릴 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴 환에 의해 예시된다. 헤테로아릴의 대표적인 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 퓨릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로 아릴을 나타낸다.
본 발명의 헤테로아릴은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 에틸렌디옥시, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN술포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알킬카보닐 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 Rf 및 Rg에 의해 나타낸 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된다. 치환체 아릴, 아릴알킬의 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴술포닐의 아릴, 치환체 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클은 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN술포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고 여기서 Rf 및 Rg는 상기 기재된 바와 같다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클"이라는 용어는 비방향족 모노사이클릭 환 또는 비방향족 바이사이클릭 환을 나타낸다. 비방향족 모노사이클릭 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 이종 원자를 함유하는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원환이다. 모노사이클릭 환의 대표적인 예에는 아제티디닐, 아지리디닐, 디아제피닐, 디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로티에닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 술폰) 및 티오피라닐이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 모분자의 잔기에 결합되고 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 모노사이클릭 아릴 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클에 결합된 모노사이클릭 헤테로사이클에 의해 예시된다. 바이사이클릭 환 시스템은 또한 모노사이클릭 환의 2개의 비인접 원자가 탄소, 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 및 3개의 추가적인 원자 사이의 브릿지에 의해 연결된 브릿지된 모노사이클릭 환 시스템에 의해 예시된다. 바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예에는 예를 들어, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 신놀리닐, 1,5-디아조카닐, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]논-9-일, 3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 에틸렌디옥시, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN술포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알킬카보닐 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있고 여기서 Rf 및 Rg로 나타낸 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된다. 치환체 아릴, 아릴알킬의 아릴, 아릴카보닐의 아릴, 아릴옥시의 아릴, 아릴술포닐의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴, 치환체 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐의 헤테로사이클, 헤테로사이클옥시의 헤테로사이클은, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, RfRgN-, RfRgN알킬, RfRgN카보닐 및 RfRgN술포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고 여기서 Rf 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클알킬의 대표적인 예로는 피리딘-3-일메틸 및 2-피리미딘-2-일프로필이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클알콕시"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클옥시"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 옥시 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클옥시알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클옥시를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클-NH-"라는 용어는 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클-NH-알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클-NH-를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클카보닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클카보닐의 대표적인 예로는 1-피페리디닐카보닐, 4-모르폴리닐카보닐, 피리딘-3-일카보닐 및 퀴놀린-3-일카보닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클술포닐"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 술포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클술포닐의 대표적인 예로는 1-피페리디닐술포닐, 4-모르폴리닐술포닐, 피리딘-3-일술포닐 및 퀴놀린-3-일술포닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "하이드록시"라는 용어는 -OH 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "하이드록시알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시 그룹을 나타낸다. 하이드록시알킬의 대표적인 예에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "옥소"라는 용어는 =O 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "옥시"라는 용어는 -O- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "술포닐"이라는 용어는 -S(O)2- 그룹을 의미한다.
염
본 발명의 화합물은 치료학적으로 적합한 염으로서 존재할 수 있다. "치료학적으로 적합한 염"이라는 용어는 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응없이 장애를 치료하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비와 양립하며 의도하는 용도에 효과적인, 수용성 또는 유용성 또는 분산성인 화합물의 염 또는 양쪽성 이온을 나타낸다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조되거나 화합물의 아미노 그룹을 적당한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만 메탄올 및 물에 용해시킬 수 있고, 염산 등의 1당량 이상의 산으로 처리할 수 있다. 생성된 염을 여과에 의해 분리 및 석출시키고 감압하에 건조시킬 수 있다. 또는, 용매 및 과량의 산을 감압하에 제거하여 염을 제공할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 포함한다. 화합물의 아미노 그룹은 또한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등과 같은 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로 4급화될 수 있다.
염기성 부가염은 금속 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 적당한 염기와 카복실 그룹과의 반응에 의해 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 4급 아민염은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
프로드럭
본 발명의 화합물은 또한 치료학적으로 적합한 프로드럭으로서 존재할 수 있다. "치료학적으로 적합한 프로드럭"이라는 용어는 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비와 양립하며 의도하는 용도에 효과적인, 프로드럭 또는 양쪽성 이온을 나타낸다. "프로드럭"이라는 용어는, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 생체내에서 화학식 I 내지 IXc의 모 화합물로 신속하게 전환되는 화합물을 나타낸다. "프로드럭"이라는 용어는 이에 제한되지는 않지만 "치료학적으로 적합한 에스테르"로서 공지된 치환체를 함유하는 화합물을 나타낸다. "치료학적으로 적합한 에스테르"라는 용어는 이용 가능한 탄소원자 상의 모분자에 결합되어 있는 알콕시카보닐 그룹을 나타낸다. 보다 구체적으로는, "치료학적으로 적합한 에스테르"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 이용 가능한 아릴, 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클 그룹 상의 모분자에 결합되어 있는 알콕시카보닐 그룹을 나타낸다. 치료학적으로 적합한 에스테르를 함유하는 화합물은 프로드럭의 한 가지 예이며, 프로드럭으로 간주되는 화합물의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 프로드럭 에스테르 그룹의 예는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 뿐만 아니라 당해 기술분야에 공지되어 있는 이러한 다른 그룹을 포함한다. 프로드럭 에스테르 그룹의 또 다른 예를 모두 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, 및 in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 찾아볼 수 있다.
광학 이성질체-부분입체 이성질체-기하 이성질체
비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 화합물의 각각의 입체
이성질체는 키랄성 출발 물질로부터의 합성하거나, 라세미 혼합물을 제조하고 부분입체이성질체의 혼합물로 전환시킨 다음 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법 또는 키랄성 크로마토그래피 컬럼에서의 거울상 이성질체의 직접 분리에 의한 분리에 의해 제조한다. 특정 입체화학의 출발 물질은 시판되는 것이거나, 후술하는 방법에 의해 제조하고 당해 기술분야에 널리 공지된 기법으로 분해한다.
기하이성질체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹 주변의 치환체의 배치로부터 야기되는 각종 기하이성질체 및 이의 혼합물을 고려한다. 탄소-탄소 이중결합주변의 치환체는 Z 또는 E 배위인 것으로 나타내고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환체는 시스 또는 트랜스 배위인 것으로 나타낸다. 추가로, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주변의 치환체의 배치로부터 야기되는 각종 이성질체 및 이의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주변의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배위인 것으로 나타낸다[예를 들어, 참조: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998].
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 수단을 예시하는 하기 합성 반응식 및 실험과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 각종 과정 및 합성 경로에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 과정 및 합성 경로가 반응식 1 내지 18에 도시되어 있지만, 이에 제한되지 않는다.
반응식 및 실시예의 설명에 사용되는 약어는 다음과 같다: Cbz 벤질옥시카보닐; CbzCl 벤질옥시카보닐 클로라이드; DCE 1,2-디클로로에탄; DCM 디클로로메탄; DMAP 디메틸아미노피리딘; DME 1,2-디메톡시 에탄; DMF N,N-디메틸포름 아미드; DMSO 디메틸술폭사이드; DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드; DIPEA 또는 휘니그 염기(Hunig's base) 디이소프로필에틸아민; DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논; EDCI (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl; EtOAc 에틸 아세테이트; Et2O 디에틸에테르; EtOH 에탄올; HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트; iPrOH 이소프로필 알코올; KOTMS 칼륨 트리메틸실라노에이트; LAH 수소화 알루미늄 리튬; MeOH 메탄올; NMO N-메틸모르폴린 N-옥사이드; NaOAc 아세트산 나트륨; OXONE 칼륨 퍼옥시모노술페이트 ; t-BuOK 칼륨 3급-부톡사이드 ; TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; THF 테트라하이드로푸란; TosMIC p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드; TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트; TAFF 트리플루오로아세트산 무수물; 토실 - 파라-톨루엔 술포닐, 메실 - 메탄 술포닐, 트리플레이트 - 트리플루오로메탄 술포닐.
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Figure 112007056759238-pct00002
X = OH인 화학식 2의 산을 EDCI 및 HOBt와 같은 시약으로 화학식 1의 치환된 아다만타민에 결합하여 화학식 3의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 3의 치환된 아다만탄(여기서 A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D 및 E는 화학식 1에 정의된 바와 같다)을 반응식 1과 같이 제조할 수 있다. 구매하거나 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조된 화학식 1의 치환된 아다만타민을 화학식 4의 아실화 시약으로 처리하여(여기서 X는 클로로, 브로모 또는 플루오로이고, Y는 Br(또는 보호되거나 마스킹된 이탈 그룹)과 같은 이탈 그룹이다) 화학식 5의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 5의 치환된 아미드를 화학식 6의 친핵체(여기서 J는 산소 또는 황이다) 및 수소화나트륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. J가 황인 경우 반응 후 옥손과 같은 시약에 의한 산화가 일어나 화학식 3의 아미드를 제공할 수 있고 이 때 D는 S(O) 또는 S(O)2가 될 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 1의 아민의 A1, A2, A3 및/또는 A4는 메틸 에스테르로 보호된 카복실산과 같은 보호 그룹으로 추가로 치환된 그룹으로 존재할 수 있다. 보호된 작용 그룹을 함유하는 예가 합성 과정 및 상기 그룹의 반응성에 의해 요구되고 후에 제거되어 목적 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 보호 그룹을 기술 분야의 당업자에게 알려지거나 문헌[참조: T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 기재된 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00003
화학식 8(여기서 A1, A2, A3, A4, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다)의 치환된 아다만탄 아민을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 화학식 7의 치환된 아다만탄 케톤은 구매하거나 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 7의 케톤을 암모니아 또는 1급 아민(R2NH2)으로 처리하고 메탄올과 같은 용매 내에서 Pd/C 상에서 수소화붕소 나트륨 또는 H2와 같은 시약으로 환원시켜 화학식 8의 아민을 제공할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 7의 케톤의 A1, A2, A3 및/또는 A4는 메틸 에스테르로 보호된 카복실산과 같은 보호 그룹으로 치환된 관능성 그룹일 수 있다. 이들 보호 그룹을 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 8의 아민에서, 또는 화학식 7의 케톤 또는 화학식 8의 아민으로부터 후속적으로 제조된 화합물에서 제거할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00004
화학식 10(여기서 A2, A3 및 A4는 화학식 I에 기재된 바와 같다)의 치환된 아다만탄을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 화학식 9의 치환된 아다만탄을 구매하거나 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 9의 아다만탄을 올레움 및 포름산, 및 이어서 알코올 GOH로 처리하여(여기서 G는 알킬, 사이클로알킬, 수소, 아릴 또는 산 보호 그룹이다) 화학식 10의 아다만탄을 제공할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 10의 G는 메틸과 같은 보호 그룹일 수 있다. 이들 보호 그룹은 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 화학식 10의 아다만탄 또는 화학식 10으로부터 후속적으로 제조된 화합물로부터 제거할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00005
화학식 14의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D, E, R16 및 R17는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 화학식 11의 아다만틸 산을 본원에 기재된 바와 같이 또는 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 11의 산을 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 시약을 사용하여 화학식 12의 아민(여기서 R16 및 R17은 화학식 I에 정의된 바와 같다)과 결합시켜서 화학식 13의 아미드를 제공할 수 있다. 몇몇 예에서, 화학식 13의 아민의 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R16 및 R17는 보호 그룹, 예를 들어 에스테르로 보호된 카복시로 치환된 관능성 그룹을 함유할 수 있다. 이들 보호 그룹은 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 제거하여 화학식 14의 아미드를 제공할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00006
화학식 17의 산(여기서 R3, R4, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반 응식 5에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 15의 페놀 및 티올(여기서 D는 -O- 또는 -S-이고, 구매하거나 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조한다)을 아세톤과 같은 용매 내에서 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서 1,1,1-트리클로로-2-메틸-프로판-2-올(16)과 같은 시약으로 처리하여 화학식 17의 산을 제공할 수 있다.
화학식 18의 에스테르(여기서 P는 이에 제한되지는 않지만 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬과 같은 산 보호 그룹이다)는, DMPU와 같은 용매에서 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서 화학식 E-X1(여기서 X1는 Cl, Br 또는 I이고 E는 화학식 I에 기재된 바와 같다)의 할라이드와 방향족 치환 또는 관련 반응을 하여 화학식 19의 화합물을 수득할 수 있다. 산 보호 그룹 P의 제거는 화학식 17의 산을 제공한다. 산 보호 그룹의 절단은 P가 C1-C6 알킬일 때 산성 또는 염기성 가수 분해에 의해, 또는 P가 벤질일 때 가수 분해에 의해 수행할 수 있다.
또는 화학식 18의 에스테르를 팔라듐과 같은 금속 촉매와 리간드 하에서, 화학식 E-X1의 할라이드(여기서 X1은 Cl, Br 또는 I이고 E는 아릴 또는 헤테로아릴이다)와 결합시켜 화학식 19의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 19의 화합물은 또한, 이에 제한되지는 않지만 탄산 칼륨과 같은 염기 존재하에서 화학식 20의 브로모에스테르를 화학식 15의 화합물(여기서 D는 -O- 또는 -S-이고 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)과 반응시킴으로부터 수득하여 화학식 19의 에스테르를 제공할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00007
화학식 21의 치환된 아다만탄 아미드(여기서 Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 Rf 및 Rg로 나타낸 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬의 사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, Z는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이고, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R18, R2, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)를 반응식 6에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 20의 아다만탄 산을 이에 제한되지는 않지만 TBTU와 같은 커플링 시약 및, 이에 제한되지는 않지만, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 RfRgNH의 아민과 결합시킬 수 있다. 반응을 통상적으로, 이에 제한되지는 않지만, DMF와 같은 용매에서 대략 실온 내지 약 50 ℃의 온도에서 수행하여 화학식 21의 아미드를 제공한다.
Figure 112007056759238-pct00008
화학식 25, 26 및 27의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반응식 7에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 22의 아다만탄(여기서 P는 수소 또는, 이에 제한되지는 않지만, C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬과 같은 산 보호 그룹이다)을 (a) 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 수소화 알루미늄 리튬과 같은 환원제로 THF와 같은 용매에서 처리하고; (b) 단계 (a)로부터의 생성물을 NMO의 존재하에서, 디클로로에탄과 같은 용매에서, 이에 제한되지는 않지만, TPAP와 같은 산화제로 처리하여, 화학식 23의 알데히드로 전환할 수 있다.
화학식 23의 아다만탄 알데히드를 DME 및 에탄올과 같은 용매 혼합물에서 TosMIC 및 t-BuOK와 같은 염기로 처리하여 화학식 24의 니트릴을 제공할 수 있다. 화학식 24의 니트릴을 에틸렌 글리콜과 같은 용매에서 수산화 칼륨으로 가수분해하여 화학식 25의 산을 제공할 수 있다. 메탄올 및 DMSO와 같은 용매 혼합물에서 과산화수소 및 수산화 나트륨으로 처리한 경우, 화학식 24의 니트릴을 화학식 26의 아미드로 변환시킬 수 있다.
물 및 이소프로판올과 같은 용매 내에서 아자이드화 나트륨 및 브롬화 아연과 같은 시약으로 처리한 경우 화학식 27의 테트라졸을 화학식 24의 아다만탄으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00009
화학식 30의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반응식 8에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 28의 치환된 아다만탄을 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 용매에서 이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 TBTU와 같은 시약으로 탈수시켜 화학식 29의 니트릴을 제공할 수 있다. 화학식 29의 니트릴을 톨루엔과 같은 용매에서 트리메틸 염화 주석 및 나트륨 아자이드와 같은 시약으로 처리하여 화학식 30의 테트라졸을 제공할 수 있다.
또는, 화학식 31의 아다만탄 아민(여기서 P는 수소 또는 C1-C6 알킬이다)을 (a) 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 CbzCl과 같은 시약으로 처리하고; (b) 결과 생성물을 THF와 같은 용매에서 KOTMS와 같은 시약으로 처리하고; (c) 단계 (b)로부터의 산을 EDCI 및 HOBt와 같은 시약 및, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, DMF와 같은 용매 내에서 암모니아 또는 수산화 암모늄으로 처리하여, 화학식 32의 아다만탄 아미드(여기서 P는 -C(O)OCH2C6H5와 같은 보호 그룹이다)를 수득할 수 있다. 화학식 32의 아미드를 (a) 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 시약으로 처리하고; (b) 단계 (a)로부터의 중간체를 수소 대기하에서 탄소 상 Pd(OH)2와 같은 촉매로 처리하여, 화학식 33의 아민을 제공할 수 있다. 화학식 33의 아민을 HATU와 같은 시약 및 디이소프
로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, DMF와 같은 용매 내에서 화학식 17의 산에 결합시켜, 화학식 29의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00010
화학식 34의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 DMSO와 같은 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화학식 29의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00011
화학식 37 및 38의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R101는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이다)을 반응식 10에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 35의 치환된 아다만탄을 (a) 트리플루오로아세트산과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하고; (b) 단계 (a)의 생성물을 전형적으로 약 120 ℃의 승온에서 약 20시간 동안, 트리플루오로아세트산과 같은 용매에서 화학식 R101SH의 티올로 처리하여 화학식 36의 티오에테르를 제공할 수 있다. 화학식 36의 티오에테르를, 이에 제한되지는 않지만, 3-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로, 이에 제한되지는 않지만, 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 산화시켜 화학식 37의 술폭사이드 및/또는 화학식 38의 술폰을 제공할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00012
화학식 42의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R25, R26, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반응식 11에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 22의 치환된 아다만탄(여기서 P는 수소 또는, 이에 제한되지는 않지만, C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이다)을, 이에 제한되지는 않지만, 수소화 알루미늄 리튬 또는 수소화 디이소부틸알루미늄과 같은 환원제로 THF와 같은 용매에서 처리하여 화학식 39의 알코올로 전환할 수 있다. 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매에서의 화학식 39의 알코올과 트리플루오로메탄술폰산 무수물과의 반응은 분리될 수 있는 중간체인 트리플레이트를 제공한다. 트리플레이트를 디메틸포름아미드와 같은 용매에서의 티오아세테이트 칼륨으로 처리하여 화학식 40의 아다만탄을 수득한다. 화학식 40의 아다만탄 티오아세테이트를, 이에 제한되지는 않지만, 과산화수소와 같은 산화제 및 아세트산 나트륨과 같은 염기로 아세트산과 같은 용매에서 처리하여 화학식 41의 술폰산을 제공한다.
화학식 41의 술폰산을 화학식 R25R26NH의 아민(여기서 R25 및 R26은 화학식 I에 정의된 바와 같다)과 결합시켜 화학식 42의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 전환을 위한 많은 반응 조건은 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 결합 중 하나는 디메틸포름아미드의 촉매량이 포함된 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매내에서 트리포스젠을 사용하고, 이어서 화학식 R25R26NH의 아민을 첨가하였다.
화학식 42의 화합물(여기서 R25는 수소 이외에는 화학식 I에 정의된 바와 같고 R26는 수소이거나, R25 및 R26는 수소 이외에는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 또한 화학식 42의 화합물(여기서 R25 및 R26는 수소이다)의 모노 또는 디알킬화로부터 수득할 수 있다.
모노 알킬화는 화학식 R25X1의 알킬화 시약(여기서 R25는 메틸, 벤질, 알릴이고, X1은, 이에 제한되지는 않지만, Cl, Br, I, 트리플레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈 그룹이다)으로 촉진될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로, 이에 제한되지는 않지만, 알칼리 금속 탄산염(예를 들어, 탄산 세슘 등)과 같은 염기의 존재 하에서, 이에 제한되지는 않지만, DMF와 같은 용매에서 수행되어 화학식 42의 화합물(여기서 R25는 메틸, 벤질 및 알릴이고, R26는 수소이다)을 제공한다. 상술한 반응 조건에서 R26X1(여기서 R26는 메틸, 벤질 및 알릴이고 X1은 상기 정의된 바와 같다)을 사용한 추가의 알킬화로 화학식 42의 화합물(여기서 R25 및 R26는 메틸, 벤질 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 수득한다. 상기 반응을 단계별로 또는 모노알킬화 생성물의 분리 없이 동일계(in situ) 반응으로 수행할 수 있다.
또는, 화학식 42의 화합물(여기서 R25 및 R26는 동일하고 수소 이외에는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 화학식 42의 화합물(여기서 R25 및 R26는 수소이다)과 약 2당량의 알킬화 시약의 반응으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00013
반응식 46의 치환된 아다만탄(여기서, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R16, R17, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반응식 12에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 43의 치환된 아다만탄을 포름산 및 올레움으로 카보닐화시키고 화학식 R15OH의 용액에 넣어 화학식 44의 아다만탄(여기서 R15는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 제공하였다. 화학식 44의 아다만탄(여기서 R15는 수소가 아니다)을 문헌[참조: T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 열거된 방법들을 사용하여 화학식 44의 아다만탄(여기서 R15는 수소이다)으로 전환시킬 수 있다. 생성된 산을, 이에 제한되지는 않지만, EDCI 및 HOBt와 같은 결합 시약의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 화학식 R16R17NH의 아민에 결합시켜 화학식 45의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 45의 아다만탄을 화학식 15의 알코올 또는 티올(여기서 D는 -O- 또는 -S-이고 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 톨루엔과 같은 용매에서 처리하여 화학식 46의 아다만탄을 제공할 수 있다.
화학식 46의 아다만탄(여기서 D는 -S-이다)을 메탄올과 같은 용매에서, 이에 제한되지는 않지만, 옥손과 같은 산화제와 반응시켜 화학식 46의 화합물(여기서 D는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이다)로 전환할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00014
화학식 54의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R25 및 R26는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반응식 13에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 47의 치환된 아다만탄을 물과 같은 용매에서 브롬산과 같은 시약으로 브롬화시켜 화학식 48의 브로마이드를 제공할 수 있다. 화학식 48의 아다만탄을 벤젠과 같은 용매에서 에틸렌 글리콜 및 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 촉매량으로 처리하여 화학식 49의 아다만탄을 제공한다. 화학식 49의 브로마이드를 (a) 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 리에케(Rieke) 아연으로 처리하고; (b) 이어서 문헌[참조: Han, Z.; Krishnamurthy, D.; Grover, P.; Fang, Q. K.; Senanayake, C. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7880-7881]에 기재된 바와 같이 제조된 시약 50으로 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 처리하여 화학식 51의 아다만탄을 제공할 수 있다. 화학식 51의 아다만탄을 화학식 LiNHR25R26(암모니아를 리튬과 반응시키거나, R25 및 R26가 수소가 아닌 화학식 R25R26NH의 아민을 암모니아 및 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 혼합물에서 t-부틸 리튬과 동일계 반응시켜 제조된다)의 리튬 아미드로 처리할 수 있다. 생성된 술핀아미드를 NMO와 같은 산화 촉매가 포함된 오스뮴 4산화물과 같은 시약으로 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 산화시켜 화학식 52의 술폰아미드를 제공할 수 있다. 화학식 52의 아다만탄을 물 및 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 염산과 같은 시약으로 탈케탈화(deketalize)시켜 화학식 53의 케톤을 제공할 수 있다. 화학식 53의 케톤을 화학식 R25R26NH의 아민으로 처리하고 이어서, 이에 제한되지는 않지만, 수소화 붕소 나트륨 또는 Pd/C 상의 수소와 같은 환원제로 메탄올과 같은 용매에서 환원시켜 화학식 54의 아민을 제공하였다.
Figure 112007056759238-pct00015
화학식 55, 56 및 57의 치환된 아다만탄(여기서 R102는 수소, 알킬 또는 아릴 이고, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R23, R24, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반응식 14에 나타난 바와 같이 제조하였다.
화학식 23의 치환된 아다만탄을 물과 같은 용매에서 암모니아 및 글리옥살과 같은 시약으로 처리하여 화학식 55의 이미다졸을 제공할 수 있다.
디메톡시에탄과 같은 용매에서의 화학식 23의 화합물과, 이에 제한되지는 않지만, 트리에틸 포스포노아세테이트와 같은 위티그(Wittig) 시약 및 수소화 나트륨과 같은 염기의 반응이 화학식 56의 에스테르(여기서 R102는 알킬 또는 아릴이다)를 제공한다. 화학식 56의 에스테르를 테트라하이드로퓨란 및 물과 같은 용매 혼합물에서 수산화 리튬으로 절단하여 화학식 56의 산(여기서 R102는 수소이다)을 제공할 수 있다.
화학식 23의 아다만탄을 디클로로에탄과 같은 용매에서 아세트산과 같은 산의 존재하에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 시약으로 화학식 R23R24NH의 아민으로 환원적 아민화시켜 화학식 57의 아민을 수득할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00016
화학식 60의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같고 Q는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이다)을 반응식 15에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 23의 치환된 아다만탄을 THF와 같은 용매에서 염화 아세틸렌마그네슘과 같은 시약으로 처리하여 화학식 58의 알코올을 수득할 수 있다. 화학식 58의 아다만탄 알코올을 디클로로메탄과 같은 용매에서 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)과 같은 시약으로 산화시켜 화학식 59의 알키논을 제공할 수 있다. 화학식 59의 알키논을 이소프로판올과 같은 용매에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 염화수소산염 하이드록실아민과 같은 시약과 반응시켜 화학식 60의 헤테로사이클을 제공할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00017
화학식 61의 치환된 아다만탄(여기서 A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R20, D 및 E은 화학식 I에 정의된 바와 같다)을 반응식 16에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 39의 아다만탄을 화학식 R20X1의 시약(여기서 X1은 할라이드 또는 브로마이드, 아이오다이드, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 기타 이탈 그룹이다)으로 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서 알킬화시켜 화학식 61의 에테르를 수득할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00018
화학식 63의 치환된 아다만탄(여기서 E는 아릴 또는 헤테로아릴이고 A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 D는 화학식 I에 정의된 바와 같고 R103 및 R104는 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, R103 및 R104는 이들이 결합한 원자에 결합하여 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성한다)을 반응식 17에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 62의 치환된 아다만탄(여기서 X1은 할라이드 또는 트리플레이트이다)을 마이크로웨이브 가열하에서 DMSO와 같은 용매 내에서 요오드화 구리 및 N,N-디메틸글리신과 같은 배합 시약으로 화학식 NHR103R104의 아민과 결합시켜 화학식 63의 아다만탄을 제공할 수 있다.
Figure 112007056759238-pct00019
화학식 65의 치환된 아다만탄(m이 1 또는 2이고, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 및 D는 화학식 I에 정의된 바와 같고, E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, X2는 할로겐이다)을 반응식 18에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 64의 아다만탄을 HBr과 같은 산의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 N-브로모숙신이미드와 같은 시약으로 할로겐화시켜 화학식 65의 할로겐화 아릴을 수득할 수 있다.
본원에 기재된 반응식은 설명적인 목적을 위한 것이고, 일련의 합성 경로의 적절한 조절, 반응 조건과 양립할 수 없는 임의의 화학 작용기의 보호 및 탈보호를 포함하는 통상의 실험이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해된다. 카복실산 및 아민의 보호 및 탈보호가 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있고 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1999, Wiley & Sons, Inc.]에 밝혀져있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 다음의 실시예에 의해 보다 잘 이해될 것이고, 이는 설명을 위한 것으로 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 추가로, 본원에 언급된 모든 인용은 참조로서 포함되어 있다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch version 5.01(Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada에 의해 개발됨)에 의해 명명되거나 ACD 명명법과 일치하는 명칭이 주어졌다. 아다만탄 환 시스템 이성질체를 통상의 규정에 따라 명명하였다. 아다만탄 환 시스템 내 단일환의 주위의 2개의 치환체를 Z 또는 E 상대 배위로 지정하였다(예를 들어, 참조: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998).
실시예 1
E-4-(2-메틸-2-페녹시-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드
실시예 1A
E- 및 Z- 5-하이드록시-2-아다만타민
메탄올성 암모니아(7N, 100 mL) 내의 5-하이드록시-2-아다만타논(10 g, 60.161 mmol) 및 4Å 분자체(5 g) 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 수소화붕소 나트륨(9.1 g, 240.64 mmol)를 조금씩 첨가하여 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 MeOH를 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)에 흡수시키고, 1N HCl로 pH = 3으로 산화시키고 층들을 분리하였다. 수성층을 2N NaOH 용액으로 pH = 12가 되도록 처리하고 4:1 THF:DCM으로 3회 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 제공하였다 (9.84 g, 97.9 %).
실시예 1B
E-2-브로모-N-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-2-메틸-프로피온아미드
DCM(15.0 mL) 및 DIPEA(2.5 mL) 내의 E- 및 Z-5-하이드록시-2-아다만타민(0.868g, 5.2 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고 DCM(2.5 mL) 내의 2-브로모이소부티릴 브로마이드(0.72 mL, 5.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 감압하에서 DCM을 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 진한 베이지색 고체로 수득하였다(1.17 g, 71 %). 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 내의 5-35 % 아세톤)로 분리하여 0.78 g의 E-2-브로모-N-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-2-메틸-프로피온아미드 및 0.39 g의 Z-2-브로모-N-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-2-메틸-프로피온아미드를 공급하였다.
실시예 1C
E-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
99 % 포름산(2.5 mL) 내의 E-2-브로모-N-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-2-메틸-프로피온아미드(0.78 g, 2.48 mmol) 용액을 60 ℃로 가열된 빠르게 교반되는 30 % 올레움 용액(7.5 ml)에 기체를 격렬하게 발생시키면서 10분 이상 적가하였다[참조: W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983]. 첨가 완료 후, 추가의 99 % 포름산 (2.5 mL)을 이후 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 추가의 60분 동안 교반하고 격렬하게 교반되는 0 ℃로 냉각된 냉각수(30.0 mL)에 천천히 넣었다. 혼합물을 천천히 23 ℃로 가온하고, 여과하고 물로 세척하여 중성 pH가 되도록 하였다(100 mL). 침전물을 진공 오븐에서 건조시키고, MeOH에 흡수시키고 0 ℃에서 티오닐 클로라이드로 처리하였다(0.2 mL, 2.8 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 MeOH를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 제공하였다.
실시예 1D
E-4-(2-메틸-2-페녹시-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산
단계 A
톨루엔(2 mL) 내의 페놀(20.7 mg, 0.22 mmol) 및 수소화 나트륨(60 %, 10.8 mg, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 E-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르(71.6 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 100 ℃에서 48시간 동안 진탕하였다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 역상 HPLC에서 정제된 표제화합물인 조 메틸 에스테르를 제공하였다.
단계 B
단계 A로부터 수득한 표제화합물인 메틸 에스테르를 2N 수성 NaOH, THF 및 에탄올(2:1:1, 2 mL)로 실온에서 밤새 가수분해하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 식염수로 각각 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1E
E-4-(2-메틸-2-페녹시-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드
DCM(2 mL) 내의 E-4-(2-메틸-2-페녹시-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산(23 mg, 0.064 mmol) 용액을 HOBt(9.5 mg, 0.07 mmol) 및 EDCI(14.7 mg, 0.077 mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 수성(30 %) 암모니아(2 mL)를 첨가하고 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성층을 염화 메틸렌으로 2회 추출하였다(2x2 mL). 합해진 유기 추출물을 물(3x2 mL), 식염수(2 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 역상 HPLC에서 정제된 조 표제 화합물을 제공하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.25 (d, J=7.49 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.91 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 1.91 (s, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 5 H) 1.71 (s, 2 H) 1.65 (d, J=12.79 Hz, 2 H) 1.45 (s, 6 H) 1.38 (d, J=12.79 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 357 (M+H)+.
실시예 2
E-4-[2-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸-벤질옥시)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 4-(트리플루오로메틸)벤질 알코올을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D 및 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.73 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=7.49 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.78 (d, J=7.49 Hz, 1 H) 1.88 (s, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 5 H) 1.72 (s, 2 H) 1.59 (d, J=13.10 Hz, 2 H) 1.39 - 1.44 (m, 8 H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+
실시예 3
E-4-[2-메틸-2-(2-메틸-사이클로헥실옥시)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
DCM(1.0 mL) 및 50 % 수성 NaOH(1.0 mL) 내의 E-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르(71.6 mg, 0.2 mmol), 2-메틸사이클로헥사놀(0.033 mL, 0.24 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(6 mg, 0.02 mmol)의 2상(two phase) 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 3N HCl로 중화시키고 층들을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고(3x2 mL), 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 역상 HPLC에서 정제하고 2N 수성 NaOH, THF 및 에탄올(2:1:1, 2 mL)로 실온에서 20시간 동안 가수분해된 표제화합물의 조 메틸 에스테르를 제공하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 식염수로 각각 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.77 - 12.49 (m, 1 H) 7.27 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 3.76 (d, J=6.75 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 0.98 - 1.96 (m, 28 H) 0.85 - 0.96 (m, 3 H) MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+
실시예 4
E-4-[2-메틸-2-(3-메틸-사이클로헥실옥시)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 3-메틸사이클로헥사놀을 2-메틸사이클로헥사놀 대신 사용하여 실시예 3에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.70 - 12.38 (m, 1 H) 7.16 (d, J=7.36 Hz, 1 H) 3.76 (s, 1 H) 3.41 - 3.53 (m, 1 H) 1.33 - 1.96 (m, 18 H) 1.05 - 1.31 (m, 8 H) 0.66 - 0.99 (m, 5 H). MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+
실시예 5
E-4-(2-사이클로헵틸옥시-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 사이클로헵탄올을 2-메틸사이클로헥사놀 대신 사용하여 실시예 3에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.85 - 12.35 (m, 1 H) 7.21 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 3.70 - 3.88 (m, 2 H) 1.37 - 1.96 (m, 25 H) 1.27 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+
실시예 6
E-4-(2-(사이클로헥실메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 사이클로헥실메탄올을 2-메틸사이클로헥사놀 대신 사용하여 실시예 3에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.70 - 12.50 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.36 Hz, 1 H) 3.76 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 3.19 (d, J=6.14 Hz, 2 H) 1.41 - 1.95 (m, 19 H) 1.26 (s, 6 H) 0.90 - 1.25 (m, 5 H). MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+
실시예 7
E-4-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
실시예 7A
E-4-아미노-아다만탄-1-카복실산
1.0 g(10 wt%)의 5 % Pd/C에 4-옥소-아다만탄-1-카복실산(10.0 g, 51.5 mmol) 및 이어서 MeOH(200 mL) 내의 7M NH3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16-24시간 동안 23 ℃에서 H2 대기하에서 교반하고; 물(200 mL)을 첨가하고; 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 촉매를 메탄올로 세척하고 여과액을 용매가 나오지 않을 때까지 중탕 온도 35 ℃의 감압 하에서 농축시켰다. 약 150 mL의 현탁액이 남았다. 아세토니트릴(300 mL)을 현탁액에 첨가하고 23 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 아세토니트릴(100 mL)로 1회 세척하였다. 습윤 침전케이크(cake)를 50 ℃ 및 N2 하의 20 mmHg에서 건조시켜 E-4-아미노-아다만탄-1-카복실산 (8.65 g, 86 %, D2O 내의 1H-NMR에 의한 E:Z 비율= 13.1:1.0)을 수득하였다.
실시예 7B
E-4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
메탄올(85 mL)을 0 ℃로 냉각시키고; 염화 아세틸(15.5 mL)을 적가하고; 용액을 15-20분 동안 23 ℃로 가온하였다. E-4-아미노-아다만탄-1-카복실산(8.53 g, 43.7 mmol)을 첨가하고 반응 용액을 16시간 동안 45 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 23 ℃로 냉각시키고 아세토니트릴(85 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 갑압하에서 ~1/4 부피로 농축시켰다. 반응 용액을 추가로 아세토니트릴(2x85 mL)로 추적 증류하였다(chase distilled). 생성 현탁액을 23 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 2회 재순환시켜 습윤 침전물을 세척하였다. 생성물을 50 ℃, 20 mmHg에서 16시간 동안 건조시켜 E-4-아미노-아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르를 흰색 결정성 고체로 수득하였다(10.02 g, 93 %).
실시예 7C
E-4-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산
DCM(1.0 mL) 내의 E-4-아다만타민-1-카복실산 메틸 에스테르(49 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.097 mL, 0.7 mmol) 용액에 DCM(1.0 mL) 내의 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오닐 클로라이드(55 mg, 0.24 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 1N HCl, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 역상 HPLC에서 정제되고 2N 수성 NaOH, THF 및 에탄올(2:1:1, 2 mL)로 실온에서 20시간 동안 가수분해된 표제 화합물인 조 메틸 에스테르를 제공하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 식염수로 각각 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.94 - 12.25 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 3 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 1.93 (s, 2 H) 1.85 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 1.80 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 1.75 (s, 2 H) 1.68 (d, J=12.82 Hz, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.38 (d, J=12.82 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+
실시예 8
E-4-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 E-4-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만 탄-1-카복실산(실시예 7C)로부터 실시예 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.25 - 7.36 (m, 3 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 3.83 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 1.91 (s, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 5 H) 1.63 - 1.73 (m, 4 H) 1.46 (s, 6 H) 1.32 - 1.42 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+
실시예 9
E-4-[2-메틸-2-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 4-메틸사이클로헥사놀을 2-메틸사이클로헥사놀 대신 사용하여 실시예 3 및 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.14 (d, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 1.19 - 1.96 (m, 26 H) 0.91 - 1.05 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 377 (M+H)+.
실시예 10
E-4-[(2-페녹시프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 2-페녹시-프로피오닐 클로라이드를 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오닐 클로라이드 대신 사용하여 실시예 7C 및 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.74 (d, J=7.36 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.98 Hz, 2 H) 6.83 - 6.99 (m, 4 H) 6.68 (s, 1 H) 4.86 (q, J=6.55 Hz, 1 H) 3.78 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.92 (m, 11 H) 1.43 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.37 (d, J=12.89 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+
실시예 11
E-4-{[2-메틸-2-(2-메틸페녹시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 2-메틸페놀을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.58 - 12.61 (br. s, 1 H) 7.28 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 6.91 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.95 (s, 2 H) 1.86 (d, J=2.75 Hz, 3 H) 1.82 (s, 2 H) 1.76 (s, 2 H) 1.68 (d, J=13.12 Hz, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.43 (d, J=13.73 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+
실시예 12
E-4-{[2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 4-메틸페놀을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.75 - 12.46 (br.s, 1 H) 7.30 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 3.80 - 3.86 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 1.94 (s, 2 H) 1.86 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 1.82 (s, 2 H) 1.76 (s, 2 H) 1.69 (d, J=12.82 Hz, 2 H) 1.38 - 1.45 (m, 8 H). MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+
실시예 13
E-4-{[2-(2-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 2-클로로페놀을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.50 - 12.76 (br. s, 1 H) 7.63 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 (t, 1 H) 7.24 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.16 (t, 1 H) 3.88 - 3.98 (m, 1 H) 2.04 (s, 2 H) 1.94 (d, J=2.44 Hz, 5 H) 1.82 - 1.88 (m, 4 H) 1.52 - 1.59 (m, 8 H). MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+
실시예 14
E-4-{[2-(2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 2-메톡시페놀을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D 및 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.91 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 1.96 (s, 2 H) 1.76 - 1.92 (m, 9 H) 1.54 (d, J=13.20 Hz, 2 H) 1.36 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+
실시예 15
E-4-{[2-(4-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 4-메톡시페놀을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D 및 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.30 (d, J=7.36 Hz, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 6.82 - 6.92 (m, 4 H) 6.70 (s, 1 H) 3.85 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 1.92 - 1.97 (m, 2 H) 1.77 - 1.89 (m, 5 H) 1.74 (s, 3 H) 1.71 (s, 1 H) 1.44 (d, J=12.58 Hz, 2 H) 1.37 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+
실시예 16
E-4-({2-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 3-트리플루오로메틸페놀을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D 및 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.53 (t, J=7.98 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=12.12, 7.21 Hz, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 3.81 (s, 1 H) 1.90 (s, 2 H) 1.80 (d, J=7.67 Hz, 4 H) 1.76 (s, 1 H) 1.70 (s, 2 H) 1.61 (d, 2 H) 1.52 (s, 6 H) 1.32 (d, J=13.50 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+
실시예 17
E-4-{[2-(3-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 3-메톡시페놀을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D 및 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.26 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.60 (dd, J=8.39, 1.98 Hz, 1 H) 6.43 - 6.48 (m, 2 H) 3.82 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 1.91 (s, 2 H) 1.76 - 1.86 (m, 5 H) 1.71 (s, 2 H) 1.66 (d, J=12.82 Hz, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.36 (d, J=12.51 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+
실시예 18
N-아다만탄-2-일-2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드
표제 화합물을 4-아다만타민 하이드로클로라이드를 E-4-아다만타민-1-카복실산 메틸 에스테르 대신 사용하여 실시예 7C에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.25 (d, J=7.36 Hz, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 1.82 (d, J=10.74 Hz, 2 H) 1.77 (s, 5 H) 1.64 - 1.73 (m, 5 H) 1.42 - 1.49 (m, 8 H). MS (ESI+) m/z 348 (M+H)+.
실시예 19
E-2-(4-클로로-페녹시)-N-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-2-메틸-프로피온아미드
표제 화합물을 E-4-아미노아다만탄-1-올을 E-4-아다만타민 -1-카복실산 메틸 에스테르 대신 사용하여 실시예 7C에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.22 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 2 H) 4.21 - 4.52 (br s, 1 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 1.96 (s, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 1.64 - 1.71 (m, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 6 H) 1.45 (s, 6 H) 1.27 (d, J=12.58 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 364 (M+H)+.
실시예 20
E-{[2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
DCM(2 mL) 내의 실시예 12(24 mg, 0.064 mmol)의 생성물 용액을 HOBt(9.5 mg, 0.07 mmol) 및 EDCI(14.7 mg, 0.077 mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 수성(30 %) 암모니아(2 mL)를 첨가하고 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성층을 DCM(2x2 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물(3x2 mL), 식염수(2 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제된 조 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 6.98-6.99 (bs, 1H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.71-6.73 (bs, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 5H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
실시예 21
E-4-{[2-(3-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
실시예 21A
실시예 21A을 3-클로로페놀을 페놀 대신 사용하여 실시예 1D에 약술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 21B
E-4-{[2-(3-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 실시예 21A의 생성물을 실시예 1D의 생성물 대신 사용하여 실시예 1E에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (d, J = 6.93 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.83, 1.91 Hz, 1H), 6.97-6.98 (bs, 1H), 6.92 (t, J = 2.15 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.22, 2.29 Hz, 1H), 6.70-6.72 (bs, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.70-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 3.80-3.84 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 5H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+.
실시예 22
E-4-({2-메틸-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄 -1-카복사미드
실시예 22A
실시예 22A를 4-트리플루오로메톡시페놀을 페놀 대신 사용하여, 실시예 1D에 약술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 22B
E-4-({2-메틸-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 실시예 22A의 생성물을 실시예 1D의 생성물 대신 사용하여, 실시예 1E에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 (t, J = 8.25 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.94 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.82-6.84 (bs, 1H), 6.67-6.69 (bs, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 5H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.29-1.37 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
실시예 23
E-4-{[2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
표제 화합물을 3-브로모-페놀 대신 페놀을 사용하여, 실시예 1D에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05-12.10 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.06 (t, J = 2.06 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.09, 2.36, 1.18 Hz, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.84-1.85 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.36-1.40 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
실시예 24
4-({[((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)카보닐]아미노}메틸)벤조산
DMF(5 mL) 내의 실시예 7C의 생성물(200 mg, 0.51 mmol) 및 TBTU(246 mg, 0.77 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.27 mL, 1.53 mmol)을 첨가한 다음 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(123 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 물 및 식염수로 각각 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜, Waters Symmetry C8 컬럼(40 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 70 mL/min에서 12분에 걸쳐(15분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제되고 농축된 표제 화합물인 조 메틸 에스테르를 수득하였다. 표제 화합물의 메틸 에스테르를 실시예 1D의 단계 B에 기재된 바와 같이 가수분해하였다. 조 산 생성물을 Waters Symmetry C8 컬럼(40 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 70 mL/min에서 12분에 걸쳐(15분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77-12.82 (bs, 1H), 8.08 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.99 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.31 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 3.84-3.89 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 5H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32-1.45 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
실시예 25
E-4-{[2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
실시예 25A
2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸-프로판산
아세톤(2 mL) 내의 2,3-디메틸페놀(136 mg, 1.0 mmol) 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 수화물(492 mg, 2.75 mmol)의 얼음 냉각 용액에 미분된 수산화 나트륨(393 mg, 9.83 mmol)을 1시간 간격으로 동일한 양으로 3회 첨가하였다. 각각의 첨가 후 반응 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 수산화 나트륨의 마지막 첨가 전에, 아세톤(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 디에틸 에테르(3x5 mL)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 건조시키고(Na2SO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 Waters Symmetry C8 컬럼(40 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 70 mL/min에서 12분에 걸쳐(15분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제된 조 화합물을 제공하여 표제 화합물을 담황색 고체로 제공하였다(158 mg, 76 %).
실시예 25B
E-4-{[2-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산
DMF(1 mL) 내의 실시예 25A의 생성물(20.8 mg, 0.1 mmol) 및 TBTU(48 mg, 0.15 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.052 mL, 0.3 mmol)을 첨가한 후 실시예 7B의 생성물(30 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제하고 실시예 1D의 단계 B에 기재된 것과 같이 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03-12.14 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 5H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
실시예 26
3급-부틸 4-(2-{[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)페닐카바메이트
실시예 26A
실시예 26A를 (4-하이드록시-페닐)-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 2,3-디메틸페놀 대신 사용하여, 실시예 25A에 약술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 26B
실시예 26A의 생성물을 실시예 25A의 생성물 대신 사용하여, 실시예 26B을 실시예 25B에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 26C
3급-부틸 4-(2-{[(E)-5-(아미노카보닐)-2-아다만틸]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)페닐카바메이트
표제 화합물을 실시예 26B의 생성물을 실시예 1D의 생성물 대신 사용하여, 실시예 1E에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18-9.20 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 6.96-6.98 (bs, 1H), 6.84 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.68-6.70 (bs, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 5H), 1.68-1.75 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 27
E-N-[4-(아미노카보닐)벤질]-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
표제화합물을 실시예 24의 생성물을 실시예 1D의 생성물 대신 사용하여, 실 시예 1E에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03-8.08 (m, 1H), 7.86-7.88 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 3.83-3.89 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 7H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
실시예 28
E-N-[4-(아미노카보닐)메틸]-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
실시예 28A
글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여, 실시예 28A를 실시예 24에 약술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 28B
E-N-[4-(아미노카보닐)메틸]-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
실시예 28A의 생성물을 실시예 1D의 생성물 대신 사용하여, 실시예 1E에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49-7.54 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 7.08-7.11 (bs, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.58 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 5H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.36-1.41 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
실시예 29
3-({[((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)카보닐]아미노}메틸)벤조산
3-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여, 실시예 24에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.81-12.91 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.89 Hz, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 5H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
실시예 30
E-4-({2-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 30A
2-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-프로판산
단계 A
THF(26 mL) 및 DMPU(13 mL) 내의 2-하이드록시-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르(2.6 mL, 22.70 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로-피리딘(3.32 g, 18.92 mmol)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 NaH(1g, 오일 중 60 %, 24.59 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 생성 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이후 포화 NH4Cl를 첨가하여 반응물을 퀸칭시키고 Et2O를 사용하여 혼합물을 분배하였다. 유기상을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 20 % EtOAc / 헥산을 사용하여 정제하고 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다.
단계 B
단계 A의 생성물(1.56 g, 5.71 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시키고 KOTMS(1.1 g, 8.57 mmol)를 하나의 분획으로 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. Et2O(30 mL) 및 물(40 mL)을 반응물에 첨가하여 혼합물을 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 10 % NaHSO4 용액을 사용하여 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 30B
E-4-({2-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
단계 A
HATU(2.46 g, 6.48 mmol)를 무수 CH2Cl2(20 mL) 내의 실시예 30A의 단계 B의 생성물(1.40 g, 5.40 mmol), 실시예 7B의 생성물(1.45 g, 5.95 mmol), 및 DIPEA(2.82 mL, 16.2 mmol)의 용액에 하나의 분획으로 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후 CH2Cl2로 희석하고 수성 NaHSO4 용액, 1 M NaOH로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 30 % EtOAc / 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하고 농축시켜 오일을 수득하였다.
단계 B
THF(15 mL) 내의 단계 A의 생성물(2.27 g, 5.04 mmol)에 KOTMS(1.42 g, 11.08 mmol)를 첨가하고 생성 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 Et2O 및 물로 희석하였다. 상들을 분리하고 수성상을 NaHSO4 용액을 사용하여 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기상을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 흰색 고체를 수득하였다.
단계 C
EDCI(1.40 g, 7.25 mmol)을 무수 CH2Cl2(20 mL) 내의 단계 B의 생성물(2.17 g, 4.84 mmol), HOBt(1.17 g, 8.71 mmol), DIPEA(2.5 mL, 14.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 NH3 용액을 첨가하였다(12 mL, iPrOH 내의 2M). 혼합물을 2시간 동안 25 ℃에서 교반하고, CH2Cl2로 희석하고 NaHSO4 용액, 1M NaOH, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5 % MeOH / CH2Cl2를 사용하여 정제하고 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.74, 2.60 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.41-1.62 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+.
실시예 31
E-4-{[2-(2-시아노페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
실시예 31A
2-하이드록시-벤조니트릴을 2,3-디메틸페놀 대신 사용하여, 실시예 25A에 약술된 방법에 따라 실시예 31A를 제조하였다.
실시예 31B
실시예 31A의 생성물을 실시예 25A의 생성물 대신 사용하여, 실시예 25B에 기재된 방법에 따라 실시예 31B를 제조하였다.
실시예 31C
E-4-{[2-(2-시아노페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
실시예 31B의 생성물을 실시예 1D의 생성물 대신 사용하여, 실시예 1E에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (dd, J = 7.68, 1.75 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.54, 7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.94 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.58, 0.87 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 6.98-6.99 (bs, 1H), 6.71-6.72 (bs, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 7H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.35-1.39 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 382 (M+H)+.
실시예 32
E-4-{[2-(4-하이드록시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
실시예 32 A
4-벤질옥시-페놀 대신 2,3-디메틸페놀을 사용하여, 실시예 25A에 약술된 방법에 따라 실시예 32A를 제조하였다.
실시예 32B
실시예 32A의 생성물 대신 실시예 25A의 생성물을 사용하여, 실시예 25B에 약술된 방법에 따라 실시예 32B를 제조하였다.
실시예 32C
실시예 32B의 생성물 대신 실시예 1D의 생성물을 사용하여, 실시예 1E에 약술된 방법에 따라 실시예 32C를 제조하였다.
실시예 32D
E-4-{[2-(4-하이드록시페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사 미드
실시예 32C(62 mg, 0.13 mmol)의 생성물을 20 % Pd(OH)2/C(63 mg) 및 메탄올(2 mL)을 사용하여 60 psi에서 실온에서 20시간 동안 탈벤질화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 갑압 하에서 농축시켜 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제된 조 생성물을 제공하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 6.96-6.99 (bs, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 6.69-6.71 (bs, 1H), 6.63-6.69 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 5H), 1.69-1.76 (m, 4H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
실시예 33
((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)아세트산
실시예 33A
2-(4-클로로페녹시)-N-[(E)-5-(하이드록시메틸)-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드
THF(3.0 mL) 내의 실시예 7C의 메틸 에스테르(870 mg, 2.15 mmol)의 냉각(-30 ℃) 용액에 THF(3.22 ml, 3.22 mmol) 내의 1N LAH 용액을 N2 흐름 하에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 -30 ℃ 내지 0 ℃로 교반하였다. 이를 조심스럽게 물로 퀸칭시키고, 1N HCl로 산성화시키고 DCM으로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고 잔류물을 30 % 에틸 아세테이트 / 70 % 헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(690 mg, 85 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.32 - 9.39 (m, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H), 1.44 - 2.15 (m, 21 H). MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+.
실시예 33B
E-4-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카브알데히드
DCE(8.0 mL) 내의 실시예 33A의 생성물(990 mg, 2.63 mmol) 용액에 NMO(461 mg, 3.94 mmol), TPAP(46 mg, 0.13 mmol) 및 분자체를 실온에서 N2 흐름하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 DCM으로 3회 세척하였다. 합해진 여액을 감압하에서 농축시키고 30 % 에틸 아세테이트 / 70 % 헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(740 mg, 75 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.36 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 6.95 - 7.05 (m, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 4.00 - 4.10 (m, 1 H), 1.48 - 2.13 (m, 19 H). MS (ESI+) m/z 376 (M+H)+.
실시예 33C
E-{4-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-일}-아세토니트릴
DME(5.0 mL) /EtOH(0.15 ml) 내의 실시예 33B의 생성물(375 mg, 1 mmol) 냉각(0 ℃) 용액에 N2 흐름 하에서 TosMIC(254 mg, 1.3 mmol) 및 t-BuOK(281 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 35-40 ℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 식혀진 후 Al2O3 플러그를 통해 여과하고 DME(3 X)로 세척하였다. 합해진 여액을 감압 하에서 농축시키고 30 % 에틸 아세테이트/ 70 % 헥산를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(200 mg, 52 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 6.91 - 7.01 (m, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 2 H), 3.96 - 4.05 (m, 1 H), 2.14 (s, 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 3 H), 1.47 - 1.75 (m, 15 H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
실시예 33D
((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)아세트산
에틸렌 글리콜(0.5 ml) 내의 실시예 33C(40 mg, 0.1 mmol)의 생성물 용액에 25 % KOH 용액(0.2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃로 밤새 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(19 mg, 45 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 2.11 - 2.18 (m, 2 H), 1.88 - 2.03 (m, 3 H), 1.47 - 1.85 (m, 16 H). MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+.
실시예 34
N-[(E)-5-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-아다만틸]-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
MeOH(0.15 ml) / DMSO(0.005 ml) 내의 실시예 33C의 생성물(22 mg, 0.057 mmol) 용액에 30 % H2O2(0.011 ml) 및 0.2 M NaOH(0.006 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 밤새 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(13 mg, 56 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 6.94 - 7.04 (m, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 2 H), 5.62 - 5.72 (m, 1 H), 5.35 - 5.43 (m, 1 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 1.89 - 2.05 (m, 5 H), 1.48 - 1.80 (m, 18 H). MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+.
실시예 35
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(2H-테트라졸-5-일메틸)-2-아다만틸]프로판아미드
물(0.2 ml) / 이소프로판올(0.1 ml) 내의 실시예 33C의 생성물(65 mg, 0.168 mmol)의 용액에 NaN3(22 mg, 0.337 mmol) 및 ZnBr2(19 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 2일 동안 150 ℃로 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(43 mg, 45 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 2.75 (s, 2 H), 1.86 - 2.02 (m, 3 H), 1.43 - 1.74 (m, 16 H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
실시예 36
N-{(E)-5-[(아미노술포닐)메틸]-2-아다만틸}-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
실시예 36A
N-{(E)-5-[(티오아세틸)메틸]-2-아다만틸}-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
CH2Cl2(5.0 mL) 및 피리딘(0.46 mL, 5.64 mmol) 내의 실시예 33A의 생성물(0.71 g, 1.88 mmol) 0 ℃ 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.35 mL, 2.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성 조 물질을 DMF(5.0 mL)에 용해시키고, 칼륨 티오아세테이트(0.43 g, 3.76 mmol)로 처리하고, 밤새 70 ℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x) 및 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용매 구배(헥산→60:40 헥산:EtOAc)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(0.74 g, 90 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.89 - 1.97 (m, 3 H) 1.45-1.68 (m, 10 H), 1.50 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+.
실시예 36B
N-{(E)-5-[(술폰산)메틸]-2-아다만틸}-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
아세트산(10 mL) 내의 실시예 36A의 생성물(0.74 g, 1.70 mmol) 및 NaOAc(0.1392 g, 1.70 mmol) 용액에 물(1.6 mL, 15.3 mmol) 내의 30 % 과산화수소를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고 과잉의 과산화물을 디메틸술파이드(1.9 mL, 25.5 mmol)를 첨가하여 퀸칭시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜서 조 생성물을 흰색 고체로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 1.51 - 2.17 (m, 13 H) 1.46 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 36C
N-{(E)-5-[(아미노술포닐)메틸]-2-아다만틸}-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
DCM(1.2 mL) 및 DMF(1 소적) 내의 실시예 36B(55.8 mg, 0.126 mmol)의 생성물의 용액에 트리포스젠(27.4 mg, 0.0922 mmol) 및 트리에틸아민(0.018 mL, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고 암모니아(디옥산 내의 0.5 M, 2.5 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후 반응물을 물로 퀸칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 이후 유기층을 식염수로 헹구고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 YMC Guardpak 컬럼 상에서 아세토니트릴:10 mM NH4OAc를 사용한 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체로 제공하였다(20 mg, 36 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.79 (s, 2H), 4.04 (m, 1 H), 3.04 (s, 2H), 1.87-2.04 (m, 8 H), 1.54-1.66 (m, 5 H), 1.50 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
실시예 37
N-{(E)-5-[(Z)-아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-아다만틸}-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
실시예 37A
(5-카바모일-아다만탄-2-일)-카르밤산 벤질 에스테르
단계 A
CbzCl(3.48 mL, 24.72 mmol)을 실시예 7B의 생성물(5.05 g, 20.60 mmol) 및 무수 CH2Cl2(100 mL) 내의 DIPEA(7.9 mL, 45.32 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 적가하였다. 첨가 후, 용액을 실온으로 가온하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 퀸칭시키고 상들을 분리하였다. 유기상을 NaHSO4 용액, NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 내의 20 % EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하고 농축시켰다.
단계 B
단계 A의 생성물(6.49 g, 18.91 mmol)을 무수 THF(90 mL)에 용해시키고 KOTMS(4.85 g, 37.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반한 후 물(100 mL) 및 Et2O(100 mL)를 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 pH 1에 도달할 때까지 고체 NaHSO4를 사용하여 산성화시켰다. 이후 수성상을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다.
단계 C
단계 B(18.91 mmol)의 생성물을 무수 CH2Cl2(60 mL)에 용해시키고 DIPEA(10 mL, 56.7 mmol), HOBt(5.1 g, 37.82 mmol), 및 EDCI(5.4 g, 28.36 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 NH3(30 mL, iPrOH 내의 2 M, 56.7 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 1시간 교반한 후, 상기 용액을 CH2Cl2(200 mL)로 희석하고, NaHSO4 용액, 1 M NaOH, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 잔류물을 CH2Cl2 내의 5 % MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 고체로 제공하였다.
실시예 37B
E-4-아미노-아다만탄-1-카보니트릴
단계 A
실시예 37A의 단계 C의 생성물(18.91 mmol)을 무수 CH2Cl2(60 mL) 및 Et3N(10.5 mL, 75.64 mmol)에 용해시켰다. TFAA(7.9 mL, 56.73 mmol)를 0 ℃에서 상기 용액에 적가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한 후 MeOH를 첨가하여 반응을 퀸칭하였다. 상기 용액을 NaHSO4 용액, NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 내의 30 % EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하고 농축시켜 오일을 수득하였다.
단계 B
Pd(OH)2 / C(0.9 g)를 단계 A의 생성물(3.22 g, 10.38 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 H2(풍선) 하에서 출발 물질이 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
실시예 37C
2-(4-클로로-페녹시)-N-[(E)-5-(N-하이드록시카르밤이미도일)-아다만탄-2-일]-2-메틸-프로피온아미드
단계 A
HATU(0.64 g, 1.67 mmol)를 2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로판산(0.3 g, 1.50 mmol) 및 실시예 37B의 단계 B의 생성물(0.27 g, 1.53 mmol), 및 무수 DMF(7 ml) 내의 DIPEA(0.73 mL, 4.2 mmol)의 교반된 용액에 하나의 분획으로 첨가하였다. 상기 반응물을 5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석시키고 NaHSO4 용액, 1M NaOH, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 20 % EtOAc / 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하고 농축시켜 흰색 고체를 수득하였다.
단계 B
NH3OHCl(87 mg, 1.25 mmol), DIPEA(0.29 mL, 1.67 mmol) 및 무수 DMSO(1 mL)를 단계 A(87 mg, 0.209 mmol)의 생성물에 첨가하였다. 생성 용액을 8시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 당해 용매를 증발시키고 잔류물을 CH3CN / 물 1 % TFA를 용출액으로 사용한 HPLC에서 정제하여 표제 화합물을 오일로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.49-7.54 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 5H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 406.1(M+H)+.
실시예 38
E-N-[4-(아미노술포닐)벤질]-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 4-아미노메틸-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드를 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신 사용하여, 실시예 24에 약술된 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10-8.15 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.29-7.29 (bs, 2H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 5H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.37-1.41 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+.
실시예 39
E-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-N-(4-{[(메틸술포닐)아미노]카보닐}벤질)아다만탄-1-카복사미드
DMAP(7 mg, 0.055 mmol), EDCI(12 mg, 0.06 mmol) 및 메틸술폰아미드(7 mg, 0.075 mmol)를 DMF(1 mL) 내의 실시예 24의 생성물(26 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01-12.05 (bs, 1H), 8.11 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.31 (d, J = 5.89 Hz, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.82-1.96 (m, 7H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 602 (M+H)+.
실시예 40
E-4-({2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 40A
4-클로로-벤젠티올을 2,3-디메틸페놀 대신 사용하여, 실시예 25A에 약술된 방법에 따라 실시예 40A를 제조하였다.
실시예 40B
E-4-({2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산
실시예 40A의 생성물을 실시예 25A의 생성물 대신 사용하여, 실시예 25B에 약술된 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42-7.45 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 6H), 1.75-1.80 (m, 3H), 1.44 (s, 8H). MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
실시예 41
E-4-({2-[(4-메톡시페닐)티오]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드 아미드
실시예 41A
E-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산
99 % 포름산(2.5 mL) 내의 실시예 1B의 생성물(0.78 g, 2.48 mmol)의 용액을 60 ℃로 가열된 빠르게 교반되는 30 % 올레움 용액(7.5 mL)에 10분에 걸쳐 기체가 격렬하게 발생되면서 적가하였다[참조: W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983]. 첨가 종료시, 추가의 99 % 포름산(2.5 mL)를 이후의 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 추가의 60분 동안 60 ℃에서 교반하였고 이후 격렬하게 교반되는 냉각수(30.0 mL)에 천천히 넣고 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 23 ℃로 천천히 가온하고, 여과하고 물로 세척하여 중성 pH(100 mL)가 되게 하였다. 침전물을 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 41B
E-4-(2-브로모-2-메틸-프로피오닐아미노)-아다만탄-1-카복실산 아미드
DCM(30 mL) 내의 실시예 41A의 생성물(250 mg, 0.670 mmol)의 용액을 HOBt(109 mg, 0.80 mmol) 및 EDCI(154 mg, 0.80 mmol)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 과잉의 수성 (30 %) 암모니아(20 mL)를 첨가하고 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성층을 염화 메틸렌(2x40 mL)으로 2회 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물(3x20 mL) 및 식염수(20mL)로 세척하고; 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 정상 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 내의 5 % 메탄올)에 의해 정제된 조 표제 화합물을 제공하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+.
실시예 41C
E-4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드
톨루엔(4 mL) 내의 4-메톡시-벤젠티올(44 mg, 0.31 mmol) 및 수소화 나트륨(60 %, 15.0 mg, 0.37 mmol)용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 41B(106.0 mg, 0.31 mmol)의 생성물을 상기 용액에 첨가하고 생성 혼합물을 24시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 정제된 조생성물을 제공하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33-7.35 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 6.99-7.01 (s, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.72-6.74 (s, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.79-1.95 (m, 9H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
실시예 42
E-4-({2-[(4-메톡시페닐)술피닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
메탄올 (5 mL) 내의 실시예 41C의 생성물(53 mg, 0.087 mmol) 용액을 OXONE(80 mg, 0.130 mmol)으로 처리하고 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 YMC Guardpak 컬럼에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 0 % 내지 70 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 후속적으로 정제된 조생성물을 제공하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.93 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.96-6.99 (s, 1H), 6.68-6.71 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 8H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+.
실시예 43
E-4-({2-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
메탄올(5 mL) 내의 실시예 41C의 생성물(53 mg, 0.087 mmol) 용액을 OXONE (80 mg, 0.130 mmol)로 처리하고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 Waters Symmetry C8 컬럼(25 mm X 100 mm, 7 um 입자 크기)에서의 역상 분취용 HPLC(유속 40 mL/min에서 8분에 걸쳐(10분 가동 시간) 10 % 내지 100 % 아세토니트릴:0.1 % 수성 TFA 구배를 사용)에 의해 후속적으로 정제된 조 표제 화합물을 제공하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J = 8.65 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 3H), 6.97-6.99 (s, 1H), 6.70-6.72 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 3H), 1.82-1.89 (m, 6H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
실시예 44
E-4-({2-[4-클로로-2-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 44A
2-하이드록시-5-클로로벤젠 술포닐 클로라이드
빙욕에서 냉각시키면서 4-클로로페놀(4 g, 31.25 mmol)을 클로로술폰산(10.3 mL, 156 mmol)에 분획 단위로 첨가하였다. 생성 용액을 25 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이를 이후 얼음 및 물에 적가하여 에멀젼을 생성시켰다. 이를 CHCl3로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고 증발시키고 사이클로헥산으로 대체하였다. 생성 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 오일로 수득하였다(2.16 g).
실시예 44B
2-하이드록시-5-클로로벤젠 술포닐 피롤리딘
CHCl3(8 mL) 내의 실시예 44A의 생성물(2.16 g, 9.51 mmol) 용액에, 얼음 냉각시키면서, 피롤리딘(4.05 g, 57.04 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해 시키고, HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 생성 오일을 헥산으로부터 결정화시키고 크로마토그래피하여(CH2Cl2) 표제 화합물을 수득하였다. (1.92 g), 융점: 101-102 ℃.
실시예 44C
2-[4-클로로-2-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-2-메틸-프로판산
실시예 44B의 생성물(1.0 g, 3.82 mmol) 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 수화물(1.832 g, 10.32 mmol)을 아세톤(8.5 mL)에 용해시켰다. 미분된 NaOH(0.47 g. 11.75 mmol)를 냉각시키면서 첨가하였다. 생성 혼합물을 25 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 미분된 NaOH(0.47 g)의 2번째 뱃치를 첨가하고 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 이후 미분된 NaOH(0.47 g)의 마지막 뱃치를 아세톤(2.5 mL)과 함께 첨가한다. 생성 혼합물을 15시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 아세톤을 첨가하고 상기 용액을 여과하였다. 생성 용액을 농축시켰다. 물(3 mL)을 첨가하고 농축된 HCl을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 이를 톨루엔으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피시켰다. CH2Cl2로 용출하여 380 mg의 출발 물질을 회수하였다. 에틸 아세테이트 내에서 5 % MeOH로 변화시켜 표제 화합물을 수득하였다(357 mg, 27 % 수율).
실시예 44D
E-4-({2-[4-클로로-2-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 7B의 생성물(75 mg, 0.305 mmol), 실시예 44C의 생성물(116 mg, 0.335 mmol), 및 TBTU(108 mg, 0.336 mmol)를 디메틸아세트아미드(0.5 mL)에 현탁시켰다. 디이소프로필에틸아민(135 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고 생성 용액을 25 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 농축시켰다. 추가의 톨루엔을 첨가하고, 희석 H3PO4, H2O, 및 이후 KHCO3로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에테르 및 헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (133 mg), 융점: 152-154 ℃.
실시예 44E
E-4-{2-[4-클로로-2-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아다만탄-1-카복실산
MeOH(0.75 mL) 내의 실시예 44D의 생성물(125 mg, 0.231 mmol) 용액을 물(0.5 mL) 내의 NaOH (100 mg)로 처리하였다. 혼합물을 전체가 용해될 때까지 가열하고 1시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 HCl로 산성화시키고, CHCl3로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜서 표제 화합물을 수득하였다(92 mg, 77 % 수율), 융점: 226-228 ℃.
실시예 44F
E-4-({2-[4-클로로-2-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 44E의 생성물(76 mg, 0.145 mmol), TBTU(52 mg, 0.162 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(40 mg, 0.31 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(0.3 mL)에 용해시켰다. 25분 후 25 ℃에서, THF 내의 10 % 암모니아 용액을 첨가하였다. 고체가 형성되고 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고 희석 H3PO4, H2O, 및 KHCO3로 세척하고; 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (64 mg, 융점: 249-252 ℃). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.62 (br s 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.38-3.46 (m, 4H), 1.81-2.03, (m, 9H), 1.86-1.94 (m, 4H), 1.76 (s, 6H), 1.63 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 12 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 524, 526 (M+H)+.
실시예 45
E-4-({2-메틸-2-[4-(메틸술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 45A
4-(메탄술포닐)-페놀을 실시예 44B의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44C에 약술된 방법에 따라 실시예 45A를 제조하였다.
실시예 45B
실시예 45A의 생성물을 실시예 44C의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44D에 약술된 방법에 따라 실시예 45B를 제조하였다.
실시예 45C
실시예 45B의 생성물을 실시예 44D의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44E에 약술된 방법에 따라 실시예 45C를 제조하였다.
실시예 45D
E-4-({2-메틸-2-[4-(메틸술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 45C의 생성물을 실시예 44E의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44F에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 생성물의 융점은 217-219 ℃이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.49 (br s 1H), 4.06 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.86-2.10 (m, 9H), 1.62 (s, 6H), 1.52 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
실시예 46
E-4-({2-메틸-2-[2-(메틸술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 46A
2-메틸-2-(2-메틸술파닐-페녹시)-프로판산, 에틸 에스테르
2-메틸술파닐-페놀(2.00 g, 14.29 mmol), 2-브로모-2-메틸-프로판산, 에틸 에스테르(28 g, 142.8 mmol) 및 미분된 K2CO3(4.93 g, 35.7 mmol)를 혼합하고(용매 없음) 8시간 동안 105 ℃에서 교반하였다. 냉각 후, 물 및 CHCl3를 첨가하였다. CHCl3를 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 자일렌을 첨가하고 진공에서 농축시켜(4회) 브로모 에스테르를 제거하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2로 용출시켜 실리카 겔에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.30 g, 63 % 수율).
실시예 46B
2-메틸-2-(2-메탄술포닐-페녹시)-프로판산, 에틸 에스테르
3-클로로퍼옥시벤조산(70 %의 3.00 g, 12.16 mmol)을 교반하고 수조에서 냉각시키면서 CH2Cl2(15 mL) 내의 실시예 46A의 생성물(1.00 g, 3.93 mmol)에 분획 단위로 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고 혼합물을 KHCO3, Na2S2O3로, 다시 KHCO3로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고 농축시켜 고체화된 오일을 수득하였다(1.22 g, 이론값 = 1.142 g).
실시예 46C
2-메틸-2-(2-메탄술포닐-페녹시)-프로판산
실시예 46B(1.22 g)의 생성물을 MeOH(8 mL)에 용해시키고 50 % NaOH(1.75 g, 21.27 mmol) 및 물(6 mL)로 처리하였다. 혼합물을 전체가 용해될 때까지 가열하고 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(6 mL)을 첨가하고 용액을 HCl로 산성화하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 및 헵탄 (1:4)으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.953 g), 융점: 114-116 ℃.
실시예 46D
실시예 46C의 생성물을 실시예 44C의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44D에 약술된 방법에 따라 실시예 46D를 제조하였다.
실시예 46E
실시예 46D의 생성물을 실시예 44D의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44E에 약술된 방법에 따라 실시예 46E를 제조하였다.
실시예 46F
E-4-({2-메틸-2-[2-(메틸술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 46E의 생성물을 실시예 44E의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44F에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 5.60 (br s 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.80-1.96 (m, 9H), 1.55 (d, J =12 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 12 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
실시예 47
E-4-[(2-{4-클로로-2-[(디에틸아미노)술포닐]페녹시}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드
실시예 47A
디에틸아민을 피롤리딘 대신 사용하여, 실시예 44B에 약술된 방법에 따라 실시예 47A를 제조하였다.
실시예 47B
실시예 47A의 생성물을 실시예 44B의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44에 약술된 방법에 따라 실시예 47B를 제조하였다.
실시예 47C
실시예 47B의 생성물을 실시예 44C의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44D에 약술된 방법에 따라 실시예 47C를 제조하였다.
실시예 47D
실시예 47C의 생성물 대신 실시예 44D의 생성물을 사용하여, 실시예 44E에 약술된 방법에 따라 실시예 47D를 제조하였다.
실시예 47E
E-4-[(2-{4-클로로-2-[(디에틸아미노)술포닐]페녹시}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드
실시예 47D의 생성물을 실시예 44E의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44F에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 화합물의 융점은 159-161 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.58 (br s 1H), 5.38 (br s, 1H), 3.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 7 Hz, 4H), 1.81-1.98, (m, 9H), 1.75 (s, 6H), 1.56 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 526, 528 (M+H)+.
실시예 48
E-4-({2-메틸-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 48A
1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피롤리딘
0 ℃에서 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드(3.00 g, 14.52 mmol)를 CHCl3(15 mL) 내의 피롤리딘(5.15 g, 72.6 mmol) 용액에 교반하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 1시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해키시고 수성 H3PO4 용액, 및 이후 수성 KHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에테르 및 헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(3.21 g, 융점: 88-89 ℃).
실시예 48B
1-(4-하이드록시-벤젠술포닐)-피롤리딘
실시예 48A(3.21 g, 13.3 mmol)의 생성물을 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키고 BBr3(8.31 g, 3.26 mmol)로 처리하였다. 생성된 흑적색 용액을 25 ℃에서 4분 동안 교반하고, -78 ℃로 냉각시켰다. 메탄올(100 mL)을 천천히 첨가하였다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 톨루엔을 조 생성물에 첨가하고 다시 농축시켰다. 추가의 톨루엔을 첨가한 후, 용액을 물로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 물(8ml) 내의 NaOH(1.0 g)로 추출하였다. 수성층을 제거하고 15분 동안 교반하고, 이후 농축 HCl로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고 잔류물을 에테르 및 헵탄(2:1)으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다(1.063 g, 융점: 122-125 ℃).
실시예 48C
실시예 48B의 생성물을 실시예 44B의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44C에 약술된 방법에 따라 실시예 48C를 제조하였다.
실시예 48D
실시예 48C의 생성물을 실시예 44C 대신 사용하여, 실시예 44D에 약술된 방법에 따라 실시예 48D를 제조하였다.
실시예 48E
실시예 48D의 생성물을 실시예 44D의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44E에 약술된 방법에 따라 실시예 48E를 제조하였다.
실시예 48F
E-4-({2-메틸-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페녹시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 48E의 생성물을 실시예 44E의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44F에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다. 화합물의 융점은 206-209 ℃이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.067 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.20-3.26 (m, 4H), 1.86-2.06 (m, 9H), 1.77-1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.51 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+.
실시예 49
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드
실시예 49A
2-(4-플루오로-2-클로로페녹시)-2-메틸-프로판산
실시예 44C에 기재된 바와 같이 4-플루오로-2-클로로페놀(6.00g, 41.1 mmol)을 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 수화물(120 g, 12.70 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다(6.075 g, 64 % 수율, 융점: 63-65 ℃).
실시예 49B
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-[(E)-5-하이드록시-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드
실시예 1A의 생성물(175 mg, 1.05 mmol), 2-(4-플루오로-2-클로로페녹시)-2-메틸-프로판산(232 mg, 1.00 mmol), 및 TBTU(353 mg, 1.1 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시켰다. 디-이소프로필에틸아민(258 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 수성 H3PO4 용액, 및 이후 수성 KHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에테르 및 헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다(262 mg, 융점: 177-179 ℃). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.12-2.21 (m, 3H), 1.91 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.70-1.84 (m, 6H), 1.43-1.65 (m, 3H), 1.53 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 382, 384 (M+H)+.
실시예 50
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(2H-테트라졸-5-일)-2-아다만틸]프로판아미드
실시예 50A
실시예 49A의 생성물을 실시예 44C의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44D에 약술된 방법에 따라 실시예 50A를 제조하였다.
실시예 50B
실시예 50A의 생성물을 실시예 44D의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44E에 약술된 방법에 따라 실시예 50B를 제조하였다.
실시예 50C
E-4-[2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카보니트릴
단계 A
실시예 50B의 생성물을 실시예 44E의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44F에 약술된 방법에 따라 E-4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-아다만탄-1-카복실산 아미드를 제조하였다.
단계 B
디옥산(0.5 mL) 내의 단계 A의 생성물(207 mg, 0.506 mmol) 용액 및 피리딘(100 mg)을 트리플루오로아세트산 무수물(167 mg, 0.795 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 25 ℃에서 5시간 동안 교반하고 톨루엔을 첨가한 후 진공에서 농축시켰다. 추가의 톨루엔을 첨가하고 용액을 희석 H3PO4, 물, 및 수성 KHCO3 용액으로 각각 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 상기 용액을 여과하고, 진공에서 농축시키고 잔류물을 에테르 및 헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다(115 mg, 융점: 159-160 ℃).
실시예 50D
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(2H-테트라졸-5-일)-2-아다만틸]프로판아미드
톨루엔(0.3 mL) 내의 실시예 50C의 단계 B의 생성물(50 mg, 0.128 mmol), 트리메틸틴 클로라이드(31 mg, 0.153 mmol) 및 NaN3(10 mg, 0.153 mmol) 용액을 교반하고 밀봉된 바이알에서 120 ℃에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 디옥산(1 mL) 내의 4N HCl을 첨가하였다. 25 ℃에서 90분 동안 교반한 후 상기 용액을 진공에서 농축시켰다. 물 및 HCl을 첨가하고 혼합물을 CHCl3로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 에테르로 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(33 mg, 융점: 256-257 ℃). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8 Hz 1H), 1.98-2.12 (m, 9H), 1.90 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 434, 435 (M+H)+.
실시예 51
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(메틸티오)-2-아다만틸]프로판아미드
CF3COOH(750 mg) 내의 실시예 49B(150 mg, 0.392 mmol)의 생성물 용액을 트리플루오로아세트산 무수물(375 mg, 1.78 mmol)로 5분 동안 처리하였다. 이후, CF3COOH(1.68 g, 14.9 mmol) 및 NaSCH3(549 mg, 7.8 mmol)를 7 mL의 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 톨루엔을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 추가의 톨루엔을 첨가하고 이를 K2CO3 용액으로 진탕시켰다. 상기 톨루엔 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고 DCM 내의 4 % EtOAc에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득하였다(132 mg, 융점: 100-101 ℃). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5, 8Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.82-2.15 (m, 9H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H),.MS (ESI+) m/z 412, 414 (M+H)+.
실시예 52
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(메틸술포닐)-2-아다만틸]프로판아미드
CH2Cl2(1 ml) 내의 실시예 51의 생성물(100 mg, 0.235 mmol) 용액을 3-클로로퍼벤조산(180 mg, 70 %, 1.05 mmol)으로 처리하였다. 25 ℃에서 17시간 동안 교반한 후, CHCl3를 반응 혼합물에 첨가하고 상기 용액을 KHCO3, Na2S2O3, 및 KHCO3로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시킨 후, 잔류물을 헵탄 및 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다(89 mg, 융점: 172-173 ℃). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.07-2.25 (m, 9H), 1.90 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 444, 446 (M+H)+.
실시예 53
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-(메틸술피닐)-2-아다만틸]프로판아미드
아세트산(75 mL) 내의 실시예 51의 생성물(71 mg, 0.172 mmol) 용액을 제조하였다. 나트륨 퍼보레이트(NaBO3.H2O, 18 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 추가의 톨루엔을 첨가하였다. 이를 K2CO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다(44 mg, 융점: 134-135 ℃). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.30 (m, 3H), 2.01 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.82-2.05 (m, 6H), 1.55 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 428, 430 (M+H)+.
실시예 54
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
실시예 54A
1-브로모아다만-4-온
5-하이드록시-2-아다만타논(5.00 g, 30.1 mmol)을 48 % 브롬산(50 mL)과 혼합하고 100 ℃에서 48시간 동안 가열하였다[참조: H. W. Geluk, J. L. M. A. Schlatmann, Tetrahedron 24: 5369-5377, 1968]. 반응물을 물로 희석하고 에테르로 2회 추출하였다. 합해진 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 디캔팅(decanting)하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 HPLC(실리카 겔, 헥산 내의 5-10 % 에틸 아세테이트)에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(4.19 g, 61 %).
실시예 54B
1-브로모아다만탄-4-온 에틸렌 케탈
실시예 54A의 생성물(4.19 g, 18.3 mmol), 에틸렌 글리콜(2.05 mL, 36.6 mmol), 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산(20 mg)을 벤젠(100 mL)에 용해시키고 부착된 Dean-Stark 장치를 사용하여 16시간 동안 환류에서 가열하였다[참조: M. Xie, W. J. le Noble, J. Org. Chem. 54: 3836-3839, 1989]. 반응물을 냉각시키고, 2N 탄산 나트륨, 물, 및 식염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 54C
(1R, 2S)-1-아미노-2-인다놀-N-4-톨루엔 술폰아미드
(1R, 2S)-아미노인다놀(5.00 g, 33.5 mmol) 및 에틸 아세테이트(75 mL)를 실온에서 20분 동안 교반된 물(30 mL) 내의 탄산 나트륨(6.89 g, 65.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 1:1 THF/에틸 아세테이트(12 mL) 내의 p-톨루엔술포닐 클로라이드(6.20 g, 32.5 mmol) 용액을 20분 동안 첨가 깔때기를 사용하여 적가하였다[참조: Z. Han, D. Krishnamurthy, P. Grover, Q. K. Fang, C. H. Senanayake, J. Am. Chem. Soc. 124: 7880-7881, 2002]. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반을 정지하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 물, 1N 염산, 및 식염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 54D
(2R, 4R, 5S)-3-(4-톨루엔술포닐)-3,3a,8,8a-테트라하이드로-1-옥사-2-티아-3-아자-사이클로펜타[a]인덴-2-옥사이드 및
(2S, 4R, 5S)-3-(4-톨루엔술포닐)-3,3a,8,8a-테트라하이드로-1-옥사-2-티아-3-아자-사이클로펜타[a]인덴-2-옥사이드
-45 ℃의 무수 THF(50 mL) 내의 실시예 54C의 생성물(10.2 g, 33.5 mmol) 용액을 하나의 분획으로, 티오닐 클로라이드(3.67 mL, 50.3 mmol)로 천천히 처리하였다. 이후 무수 THF(50 mL) 내의 이미다졸(6.84 g, 101mmol) 용액을 40분 동안 첨가 깔때기를 사용하여 상기 용액에 적가하였다[참조: Z. Han, D. Krishnamurthy, P. Grover, Q. K. Fang, C. H. Senanayake, J. Am. Chem. Soc. 124: 7880-7881, 2002]. 반응물을 -45 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 -45 ℃에서 포화 중탄산나트륨으로 퀸칭시킨다. 이후 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 층들을 분리되도록 하고 유기상을 물 및 식염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 54E
(S)-(4-아다만타논 에틸렌 케탈)-1-술핀산-(1R, 2S)-1-(4-톨루엔술포닐아미노)-인단-2-일 에스테르 및 (R)-(4-아다만타논 에틸렌 케탈)-1-술핀산-(1R,2S)-1-(4-톨루엔술포닐아미노)-인단-2-일 에스테르
THF 내의 리에케 아연(Rieke Zinc)(57 mL, 43.0 mmol)의 0.76 M 용액을 실온에서 질소하에서 무수 THF(10 mL) 내의 실시예 54B의 생성물(7.82 g, 28.6 mmol)을 함유하는 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 THF 내의 0.76 M 리에케 아연(50 mL, 38.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 브롬화 아연을 함유하는 상기 반응 혼합물을 도관을 사용하여 질소 하의 무수 THF(10 mL) 내의 실시예 54D의 생성물(6.66 g, 19.1 mmol)의 -45 ℃ 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 HPLC(실리카 겔, 헥산 내의 30-40 % 에틸 아세테이트)에서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 54F
1-((S)-아미노술피닐)아다만탄-4-온 에틸렌 케탈 및 1-((R)-아미노술피닐)아다만탄-4-온 에틸렌 케탈
-50 ℃ 욕조 내에 유리 교반 막대, 온도계, 가스 흡입구, 및 암모니아 응축기(-78 ℃) 장착된 아르곤 기체 하의 삼구 플라스크에 무수 액체 암모니아(40 mL)를 채웠다. 질산 철 9수화물(5 mg)의 결정 몇개를 암모니아에 첨가하고, 리튬 와이어(650 mg, 93.7 mmol)를 약 -45 ℃의 내부 온도를 유지하도록 조절된 방법으로 조금씩 첨가하였다. 모든 리튬을 첨가하고 청색 용액이 회색 현탁물이 될 때, 혼합물을 추가로 2시간 동안 -45 ℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 무수 THF(30 mL) 내의 실시예 54E의 생성물(7.00 g, 12.9 mmol) 용액을 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 이후 포화 암모늄 클로라이드로 퀸칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 HPLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트 내의 5 % 메탄올)에서 정제하고 표제 화합물을 제공하였다(1.19 g, 36 %).
실시예 54G
1-아미노술포닐아다만탄-4-온 에틸렌 케탈
실온의 무수 THF(10 mL) 내의 실시예 54F의 생성물(1.19 g, 4.63 mmol) 용액을 2-프로판올 내의 오스뮴 사산화물(0.35 mL)의 2.5 wt.% 용액 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.55 g, 4.67 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 54H
1-아미노술포닐아다만탄-4-온
실온의 THF(15 mL) 내의 실시예 54G의 생성물(1.26 g, 4.63 mmol) 용액을 1N 염산(14 mL)으로 처리하였다. 반응물을 16시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 반응물을 포화 중탄산 나트륨으로 퀸칭시키고, 생성물을 클로로포름(2X) 내의 20 % 메탄올 및 DCM(2X) 내의 40 % THF로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다(0.880 g, 82 %).
실시예 54I
E-4-아미노-아다만탄-1-술폰산 아미드
실시예 54H의 생성물을 4-옥소-아다만탄-1-카복실산 대신 사용하여, 실시예 7A에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54J
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
실시예 54I의 생성물(100 mg, 0.44 mmol), 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산(93 mg, 0.44 mmol), 및 TBTU(209 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 10분 동안 DMF(2 mL)에서 혼합시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.87 mmol)을 상기 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 중탄산 나트륨, 1N 인산, 및 식염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 내의 20-30 % 에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (d, J=6 hz, 1 H) 7.33 (d, J=8 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8 Hz, 2 H) 6.58 (s, 2 H) 3.79 (m, 1 H) 2.04 (bs, 2 H) 2.00-1.80 (m, 7 H) 1.71 (m, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.35 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
실시예 55
E-4-({[1-(4-클로로페녹시)사이클로부틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복사미드
실시예 55A
에틸 1-(4-클로로페녹시)사이클로부탄카복실산
DMF(14.5 ml) 내의 p-클로로페놀(621 mg, 4.83 mmol), 에틸 1-브로모사이클로부탄카복실레이트(1.0 g, 4.83 mmol) 및 탄산 칼륨(1.33 g, 9.66 mmol) 혼합물을 교반하고 약 18시간 동안 질소 대기하에서 약 55-60 ℃로 가열하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(50 ml)에 녹이고 물 및 식염수(각각 15 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1)를 이동상으로 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 320 mg(26 %)을 제공하였다. MS (DCI): m/z 272 (M+NH4)+.
실시예 55B
1-(4-클로로페녹시)사이클로부탄카복실산
실시예 55A의 생성물(320 mg, 1.26 mmol)에 빙초산(10 ml) 및 이어서 5 % 수성 염산(2.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 약 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고 증발시켜 건조시켜(2회) 250 mg(87 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS (DCI): m/z 244 (M+NH4)+.
실시예 55C
E-4-({[1-(4-클로로페녹시)사이클로부틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산 메틸 에스테르
DMF(11 ml) 내의 실시예 55B(207 mg, 0.81 mmol)의 생성물, 실시예 7B의 생성물(200 mg, 0.81 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(523 mg, 1.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.57 ml, 3.26 mmol)의 혼합물을 대기 온도에서 질소 대기하에서 약 18시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공에서 증발시키고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1)를 이동상으로 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240 mg(70 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS (DCI) m/z 418 (M+H)+.
실시예 55D
E-4-({[1-(4-클로로페녹시)사이클로부틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복실산
디옥산(8 mL) 내의 실시예 55C의 생성물(240 mg, 0.57 mmol) 용액에 2N 수성 염산(8 ml)을 첨가하고 약 18시간 동안 혼합물을 약 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 수상(water phase)으로 농축시켰다. 침전물을 여과하고 고진공에서 건조시켜 200 mg(86 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS (DCI) m/z 404 (M+H)+.
실시예 55E
E-4-({[1-(4-클로로페녹시)사이클로부틸]카보닐}아미노)아다만탄-1-카복사미드
디클로로메탄 (17 ml) 내의 실시예 55D의 생성물(200 mg, 0.5 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(380 mg, 2.0 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(217 mg, 1.61 mmol) 용액을 대기 온도에서 질소 대기하에서 약 1시간 동안 교반하였다. 디옥산 내의 0.5 M 암모니아 용액(9.9 ml, 4.95 mmol)을 첨가하고 약 2시간 동안 교반을 계속하였다. 수산화 암모늄(8.5 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 약 2시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(55 ml)으로 희석시키고, 층들을 분리하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15 : 1)을 이동상으로 사용하여 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 113 mg(57 %)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33-7.29 (m, 2H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 6.66 (bs, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.89-1.64 (m, 11H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
실시예 56
4-[({[((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)메틸]술포닐}아미노)메틸]벤조산
단계 A
DCM(8.9 mL) 내의 실시예 36B의 생성물(395 mg, 0.895 mmol) 및 DMF(1 소적)의 혼합물에 트리포스젠(194 mg, 0.653 mmol) 및 트리에틸아민(0.125 mL, 0.895 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 이후 용액의 절반을 DCM(1.0 mL) 내의 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트 하이드로클로라이드(67.6 mg, 0.447 mmol) 및 트리에틸아민(0.16 mL, 1.12 mmol) 용액에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 퀸칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이후 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다.
단계 B
단계 A의 생성물을 THF, 물, 및 에탄올의 혼합물에 용해시키고 과잉의 NaOH로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 YMC Guardpak column에서 아세토니트릴:10mM NH4OAc을 사용한 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(25 mg, 10 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 4.92 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 2.83 (s, 2H), 1.50-2.17 (m, 11 H), 1.50 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 575 (M+H)+.
실시예 57
2-(4-클로로페녹시)-N-[(E)-5-(1H-이미다졸-2-일)-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드
실시예 33B의 생성물(0.1 g, 0.266 mmol) 및 글리옥살(0.11 g, 물 내의 40 wt%, 0.8 mmol)을 암모니아 용액(6 mL, 7 N)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 1일 동안 실온에서 교반하였다. 휘발 물질을 증발시키고 잔류물을 물 내의 CH3CN / 0.1 % TFA를 사용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.48 - 1.59 (s, 6 H) 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 1.77 - 1.94 (m, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 3 H) 2.12 - 2.27 (m, 6 H) 4.01 - 4.12 (m, 1 H) 6.88 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 2 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 414.1 (M+H)+.
실시예 58
(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)아크릴산
실시예 58A
(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)아크릴산 에틸 에스테르
DME(1.0 mL) 내의 트리에틸 포스포노아세테이트(0.22 ml, 1.1 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 NaH(오일 중의 60 %, 42 mg, 1.1 mmol)를 N2 흐름 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였고 DME(0.2 ml) 내의 실시예 33B의 생성물(375 mg, 1 mmol) 용액을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 이를 실온으로 가온되도록 하였고 5시간 동안 교반하였다. 이를 물로 퀸칭시키고 DCM으로 3회 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 30 % 에틸 아세테이트 / 70 % 헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(350 mg (79 %)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 2 H), 6.80 (d, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 1.91 - 2.08 (m, 3 H), 1.46 - 1.83 (m, 16 H), 1.29 (t, 3 H). %). MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+.
실시예 58B
(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노일]아미노}-1-아다만틸)아크릴산
THF / 물(0.1 ml / 0.05 ml) 내의 실시예 58A의 생성물(45 mg, 0.1 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(26 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 1N HCl으로 산성화시키고 DCM으로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고 30 % 에틸 아세테이트 / 70 % 헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 표제 화합물을 제공하였다(35 mg (83 %)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 6.82 - 6.95 (m, 3 H), 5.70 (d, 1 H), 4.00 - 4.09 (m, 1 H), 1.93 - 2.08 (m, 3 H), 1.47 - 1.85 (m, 16 H). MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
실시예 59
(E)-4-[(2-메틸-2-{[5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드
CuI(10.5 mg, 0.055 mmol), N,N,-디메틸글리신(11.3 mg, 0.109 mmol), K2CO3 (76 mg, 0.549 mmol), 피라졸(22 mg, 0.329 mmol) 및 실시예 30B의 단계 C의 생성물(80 mg, 0.183 mmol)을 DMSO(1 mL)에 용해시키고 생성 혼합물을 Personal Chemistry's Emry Optimizer 마이크로웨이브 장치에서 160 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 실리카 패드를 통해 여과하고 증발 후 잔류물을 물 내의 CH3CN / 0.1 % TFA를 사용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 - 1.64 (m, 4 H) 1.66 - 1.76 (m, 7 H) 1.77 - 1.87 (m, 3 H) 1.90 - 2.04 (m, 7 H) 3.93 (s, 1 H) 6.53 (dd, J = 2.54, 1.86 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 7.72 (d, J = 2.03 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J = 8.99, 2.88 Hz, 1 H) 8.15 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 8.45 (d, J = 2.71 Hz, 1 H) 8.45 (d, J = 2.71 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 424.2 (M+H)+.
실시예 60
2-(4-클로로페녹시)-N-[(E)-5-이속사졸-5-일-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드
실시예 60A
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-N-[(E)-5-프로피오닐-아다만탄-2-일]-프로피온아미드
단계 A
아세틸렌마그네슘 클로라이드(8.22 mL, THF 내의 0.5 M, 4.11 mmol)를 무수 THF 내의 교반되고 냉각된(-78 ℃) 실시예 33B의 생성물(0.514 g, 1.37 mmol) 용액에 적가하였다. 포화 NH4Cl 용액으로 퀸칭시키기 전에 생성 용액을 점차 실온으로 가열하였다. 상기 혼합물을 Et2O 및 물에 배분하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 알코올을 오일로 수득하였다.
단계 B
데스-마틴 퍼아이오디난(1 g, 2.43 mmol)을 무수 CH2Cl2 내의 단계 A의 생성물(0.65 g, 1.62 mmol) 용액에 하나의 분획으로 첨가하였다. 생성 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액 및 Na2S2O3 용액으로 퀸칭시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 상들이 분리되었다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산 내의 30 % EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
실시예 60B
2-(4-클로로페녹시)-N-[(E)-5-이속사졸-5-일-2-아다만틸]-2-메틸프로판아미드
NH2OH.HCl(0.23 g, 2.75 mmol) 및 K2CO3(0.38 g, 2.75 mmol)를 이소프로판올 내의 실시예 60A의 단계 B의 생성물(0.11 g, 0.275 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 가열하였다(80 ℃). 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발 후 잔류물을 물 내의 CH3CN / 0.1 % TFA를 사용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 1.65 (d, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 4 H) 2.11 (s, 6 H) 4.06 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 6.12 (d, J = 2.03 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.29 (d, J = 9.16 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 6.78 Hz, 1 H) 8.25 (d, J = 2.03 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 415.1 (M+H)+.
실시예 61
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-N-{(E)-5-[(2-모르폴린-4-일에톡시)메틸]-2-아다만틸}프로판아미드
DMF(4 mL) 내의 실시예 33A의 생성물(61 mg, 0.16 mmol) 및 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드(36 mg, 0.19 mmol) 용액을 수소화 나트륨(60 %, 20.0 mg, 0.5 mmol)으로 처리하고 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 YMC Guardpak 컬럼에서의 아세토니트릴:10 mM NH4OAc를 사용한 역상 분취용 HPLC에 의해 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.41 (s, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 2 H) 6.93 - 6.96 (m, 2 H) 3.92 (s, 1 H) 3.66 - 3.72 (m, 4 H) 3.56 (t, J = 5.49 Hz, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 2.59 (t, J = 5.49 Hz, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 4 H) 1.96 (d, J = 2.14 Hz, 2 H) 1.86 (s, 1 H) 1.72 (s, 1 H) 1.69 (s, 1 H) 1.67 (s, 4 H) 1.57 (d, J = 3.36 Hz, 2 H) 1.53 (s, 2 H) 1.51 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
실시예 62
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(2-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
실시예 62A
2-(2-클로로페녹시)-2-메틸프로판산
2-클로로페놀을 실시예 44B의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44C에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 62B
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(2-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드
실시예 62A를 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산 대신 사용하여, 실시예 54J에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8 & 2 Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=8 & 2 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 2.30-2.10 (m, 8 H), 1.90 (m, 2 H), 1.60 (m, 3 H), 1.46 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
실시예 63
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-(2-메틸페녹시)프로판아미드
실시예 63A
2-메틸-2-(2-메틸페녹시)프로판산
2-메틸페놀을 실시예 44B 대신 사용하여, 실시예 44C에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 63B
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-(2-메틸페녹시)프로판아미드
실시예 63A의 생성물을 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산 대신 사용하여, 실시예 54J에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 (dd, J=8 & 2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=8 & 2 Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.30-2.05 (m, 8 H), 1.71 (m, 2 H), 1.59 (m, 3 H), 1.52 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
실시예 64
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로판아미드
실시예 64A
2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로판산
4-메틸페놀을 실시예 44B의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44C에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 64B
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로판아미드
실시예 64A의 생성물을 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산 대신 사용하여, 실시예 54J에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.30-2.00 (m, 8 H), 1.72 (m, 2 H), 1.59 (m, 3 H), 1.49 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
실시예 65
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판아미드
실시예 65A
2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸페녹시)프로판산
2-트리플루오로메틸페놀을 실시예 44B의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44C에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65B
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판아미드
실시예 65A를 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산 대신 사용하여, 실시예 54J에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (dd, J=8 & 2 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 2.30-2.05 (m, 8 H), 1.70 (m, 3 H), 1.64 (s, 6 H), 1.55 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
실시예 66
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-[2-(트리플루오로메톡시)페녹시]프로판아미드
실시예 66A
2-메틸-2-(2-트리플루오로메톡시페녹시)프로판산
2-트리플루오로메톡실페놀을 실시예 44B의 생성물 대신 사용하여, 실시예 44C에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66B
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-메틸-2-[2-(트리플루오로메톡시)페녹시]프로판아미드
실시예 66A의 생성물을 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산 대신 사용하여, 실시예 54J에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (dd, J=8 & 2 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 2.30-2.05 (m, 8 H), 1.75 (m, 2 H), 1.59 (m, 3 H), 1.55 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
실시예 67
N-[(E)-5-(아미노술포닐)-2-아다만틸]-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판아미드
실시예 49A의 생성물 대신 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산을 사용하여, 실시예 54J에 약술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 2.35-2.05 (m, 8 H), 1.87 (m, 2 H), 1.60 (m, 3 H), 1.54 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+.
생물학적 데이타 :
억제상수(inhibition constant)의 측정:
시험관내에서 사람 11β-HSD-1 효소 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay; SPA)으로 평가하였다. 삼중수소화-코르티손 기질, NADPH 조인자 및 적정된 화합물을 절단된 사람 11β-HSD-1 효소(24-287AA)와 함께 실온에서 배양하여 코르티솔로 전환되도록 하였다. 비특이적 11β-HSD 억제제인 18β-글리시르헤틴산을 가하여 반응을 중단시켰다. 삼중수소화 코르티솔을 항-코르티솔 단일클론 항체와, 항-마우스 항체로 피복된 SPA 비드와의 혼합물로 포획하였다. 반응 플레이트를 실온에서 진탕시킨 다음, SPA 비드에 결합된 방사능을 β-섬광 계수기에서 측정하였다. 220 ㎕의 총 용적으로 96웰 마이크로적정 플레이트에서 11β-HSD-1 분석을 실시하였다. 분석을 개시하기 위해, 17.5 nM 3H-코르티손, 157.5 nM 코르티손 및 181 mM NADPH를 함유하는 마스터 믹스 188 ㎕를 웰에 가하였다. 반응이 순방향으로 진행되도록 하기 위해, 1 mM G-6-P를 또한 가하였다. 고체 화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 스톡을 제조한 다음, Tris/EDTA 완충액(pH 7.4) 중의 3 % DMSO로 10배 희석시켰다. 이어서, 적정된 화합물 22 ㎕를 기질에 삼중으로 가하였다. 11β-HSD-1 효소를 과발현시키는 0.1 mg/ml 이. 콜라이(E. coli) 용리물 10 ㎕를 가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 진탕시키고 실온에서 30분 동안 배양한 후, 1 mM 글리시르헤틴산 10 ㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 생성물인 삼중수소화 코르티솔을 1μM 단일클론 항-코르티솔 항체 10 ㎕와, 항-마우스 항체로 피복된 SPA 비드 100 ㎕를 가하여 포획하였다. 30분 동안 진탕시킨 후, 플레이트를 액체 섬광 계수기 탑카운트(Topcount)에서 판독하였다. 백그라운드 및 최대 시그널을 기초로 하여 억제율을 계산하였다. 화합물이나 효소없이 기질을 함유하는 웰을 백그라운드로 사용하고, 반면에 화합물없이 기질과 효소를 함유하는 웰을 최대 시그널로서 간주하였다. 각 화합물의 억제율을 최대 시그널에 대하여 계산하였으며, IC50 곡선을 작성하였다. 이러한 분석을 11β-HSD-2에도 적용하며, 삼중수소화 코르티솔 및 NAD+를 각각 기질 및 조인자로서 사용하였다.
표 1에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기한 11β-HSD-1 분석에서 활성이며, 사람 11β-HSD-2를 능가하는 11β-HSD-1에 대한 선택도를 보여준다.
대표적인 화합물의 11-β-HSD-1 및 11-β-HSD-2 활성
화합물 11-β-HSD-1 IC50 (nM) 11-β-HSD-2 IC50 (nM)
A 28 > 10,000
B 35 10,000
C 35
D 34
E 72 29,000
F 24 32,000
G 44 11,000
H 40 2,600
I 38 15,000
J 45 37,000
K 18 35,000
L 45 59,000
M 43 21,000
N 41 >100,000
O 96 100,000
P 41 >100,000
Q 29 10,000
R 68 65,000
S 53 10,000
T 28 10,000
U 26 14,000
V 89 90,000
W 48 18,000
X 30 >100,000
Y 30 >100,000
Z 89 >100,000
표 1의 데이타는 화합물 A, B, C, D 및 E가 상기한 사람 11β-HSD-1 효소 SPA 분석에서 활성이며, 시험 화합물이 11β-HSD-2를 능가하는 11β-HSD-1에 대한 선택성을 보여준다는 것을 나타낸다. 본 발명의 11β-HSD-1 억제제의 억제상수 IC50은 일반적으로 600 nM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만이다. 11β-HSD-2에 대한 억제상수 IC50이 1000 nM 이상, 바람직하게는 10,000 nM 이상인 화합물이 바람직하게는 선택적이다. 일반적으로, 화합물의 11β-HSD-1에 대한 11β-HSD-2의 IC50 비는 적어도 10 이상, 바람직하게는 100 이상이다.
대사 안정성
배양 조건:
대사 안정성 스크린: 각각의 기질(10 μM)을 48-웰 플레이트의 50 mM 인산 칼륨 완충액(pH 7.4)에서 미소체(microsomal) 단백질(0.1 - 0.5 mg/ml)과 함께 배양하였다. 1 mM NADPH의 첨가에 의해 효소 반응을 개시하였고, 이어서 37 ℃에서 Forma Scientific 인큐베이터(Marietta, OH, USA)에서 서서히 진탕시키면서 배양하였다. 30분 동안 배양시킨 후, 반응물을 0.5 μM의 내부 표준(IS)을 함유하는 800 ㎕의 ACN/MeOH(1:1, v/v)의 첨가에 의해 퀸칭시켰다. 이후 샘플을 Captiva 96-Well Filtration(Varian, Lake Forest, CA, USA)을 사용하여 여과하고 LC/MS(질량 분석)에 의해 분석하였다. 간 미소체 배양을 2회 수행하였다.
LC/MS 분석:
배양 혼합물에 남아있는 모 잔류물을 LC/MS에 의해 측정하였다. LC/MS 시스템은 Agilent 1100 시리즈(Agilent Technologies, Waldbronn, Germany) 및 API 2000(MDS SCIEX, Ontario, Canada)로 이루어져 있다. Luna C8(2) (50 x 2.0 mm, 입자 크기 3 ㎛, Phenomenex, Torrance, CA, USA)를 대기 온도에서 각각의 화합물을 정량하는 데에 사용하였다. 이동상은 (A): 10 mM NH4AC(pH 3.3) 및 (B): 100 % ACN로 이루어져 있고 0.2 ml/min의 유속으로 운반되었다. 용출은 3분 동안 선형 구배 0-100 %를 사용하여 수행하였고, 이후 4분 동안 100 % B를 유지하고 1분 내에 100 % A로 되돌렸다. 컬럼을 7분 동안 평형화시킨 후 다음 주입을 수행하였다.
각각의 배양 시간에서의 피크 면적 비율(IS에 대한 각각의 기질)을 대조군 샘플(0분 배양)의 비율(%)(IS에 대한 각각의 기질)로 나타내었다. 배양 혼합물에 남아있는 모 잔류물을 0분 배양시 수치(%)로 나타내었다. 전환율을 다음의 식(% 전환 = 100 % 전환 - % 잔류 모 잔류물)을 사용하여 계산하고 표 2에 전환율(%)로 기록하였다.
미소체 대사 안정성
화합물 사람 간 미소체 전환율(%) 마우스 간 미소체 전환율(%)
A 19 37
B 47 25
E 0 0
EE 88 86
화합물 A, B 및 E는 치환된 아다만탄을 함유하고, 여기서 화합물 EE의 아다만탄 환은 비치환된다. 표 2의 미소체 대사 안정성 데이터는 본 발명의 치환된 아다만탄 화합물이 비치환된 아다만탄 화합물에 비해 증가된 대사 안정성을 나타내며 이는 비치환된 아다만탄에 비해 증가된 생체 내 반감기 및 약물 동력학적 장점을 가져온다는 것을 증명한다.
생화학적 메카니즘
글루코코르티코이드는 광범위한 조직 및 기관에서 다수의 생리학적 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 스테로이드 호르몬이다. 예를 들면, 글루코코르티코이드는 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제이다. 과도한 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 내장 비만 및 고혈압을 야기할 수 있다. 사람에서는 코르티솔 및 코르티손이 각각 글루코코르티코이드의 주요 활성 및 불활성 형태이며, 반면에 설치류에서는 코르티코스테론 및 데하이드로코르티코스테론이 주요 활성 및 불활성 형태이다.
이전에는, 글루코코르티코이드 작용의 주요 결정인자가 순환 호르몬 농도 및 표적 조직에서의 글루코코르티코이드 수용체의 밀도인 것으로 생각하였다. 지난 10년간, 조직 글루코코르티코이드 수준이 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 효소(11β-HSD)에 의해서도 조절될 수 있음이 밝혀졌다. 상이한 기질 친화력 및 조인자를 갖는 두 가지 11β-HSD 이소자임이 존재한다. 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소(11β-HSD-1)는 조인자로서 NADPH/NADP+(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드)를 선호하는, 코르티손에 대한 Km이 마이크로몰 범위인 저친화력 효소이다. 11β-HSD-1은 광범위하게 발현되며, 특히 간, 뇌, 폐, 지방 조직 및 혈관 평활근에서 높은 발현 수준을 나타낸다. 시험관내 연구에서 11β-HSD-1이 리덕타아제 및 데하이드로게나제 둘 다로서 작용할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, 여러 연구에서는 이것이 생체내에서 및 손상되지 않은 세포에서는 주로 리덕타아제로서 작용하는 것으로 나타났다. 이는 불활성 11-케토글루코코르티코이드(즉, 코르티손 또는 데하이드로코르티코스테론)를 활성 11-하이드록시글루코코르티코이드(즉, 코르티손 또는 코르티코스테론)로 전환시켜, 조직-특이적 방법으로 글루코코르티코이드 작용을 증대시킨다.
11β-HSD-1와 단지 20 % 상동 관계를 갖는 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 2 효소(11β-HSD-2)는 NAD+-의존적이고, 코르티솔에 대한 Km이 나노몰 범위인 고친화력 데하이드로게나제이다. 11β-HSD-2는 주로 미네랄로코르티코이드 표적 조직, 예를 들면, 신장, 결장 및 태반에서 발견된다. 글루코코르티코이드 작용은 글루코코르티코이드가 수용체, 예를 들면, 미네랄로코르티코이드 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에 결합함으로써 매개된다. 이의 수용체로의 결합을 통해, 주요 미네랄로코르티코이드 알도스테론이 체내에서 수분 및 전해질 균형을 제어한다. 그러나, 미네랄로코르티코이드 수용체는 코르티솔과 알도스테론 둘 다에 대해 높은 친화력을 갖는다. 11β-HSD-2는 코르티솔을 불활성 코르티손으로 전환시키므로, 비선택적 미네랄로코르티코이드 수용체가 높은 수준의 코르티솔에 노출되는 것을 방지한다. 11β-HSD-2를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 저칼륨혈증 및 중증 고혈압을 야기하는 선천성 증후군인 겉보기 미네랄로코르티코이드 과잉 증후군(AME: Apparent Mineralocorticoid Excess Syndrome)을 유발한다. 11β-HSD-2 활성 감소로 인해, AME 환자는 미네랄로코르티코이드 표적 조직에서 증가된 코르티솔 수준을 나타낸다. AME 증상은 또한 11β-HSD-2 억제제 글리시르헤틴산의 투여에 의해 유도될 수 있다. 태반에서의 11β-HSD-2의 활성이 아마도 태아가 어머니의 글루코코르티코이드에 과잉 노출되어 고혈압, 글루코즈 불내성 및 성장 지연을 야기하는 것을 방지하는 데 중요하다. 11β-HSD-2 억제로부터 야기되는 강력한 부작용 때문에, 본 발명은 선택적 11β-HSD-1 억제제를 설명한다.
글루코코르티코이드 수준 및/또는 활성은 타입 II 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하는 많은 장애에 도움이 될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여는 표적 조직에서의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드 수준을 감소시켜, 주요 표적 조직에서의 글루코코르티코이드 활성의 효과를 감소시켰다. 본 발명은 본원에 기재된 질환 및 병태를 치료, 억제, 완화, 예방하거나, 발병의 지연 또는 발생 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다.
글루코코르티코이드가 글루코즈 및 지질 대사의 강력한 조절제이기 때문에, 글루코코르티코이드 작용은 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 내장 비만 및 고혈압에 기여하거나 이를 야기할 수 있다. 예를 들어, 코르티솔은 간에서의 인슐린 효과를 상쇄시켜 인슐린 민감도를 감소시키고 글루코즈 신생(gluconeogenesis)을 증가시킨다. 따라서, 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔 존재하에서 이미 손상된 글루코즈 내성을 갖는 환자에 타입 2 당뇨병이 발생될 확률이 더 크다. 선행 연구[참조: B. R. Walker et al., J. of Clin. Endocrinology and Met., 80: 3155-3159, 1995]는 비선택적인 11β-HSD-1 억제제인 카르벤옥솔론의 투여가 사람의 인슐린 민감도를 개선시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, 치료적 유효량의 11β-HSD-1 억제제의 투여가 타입 2 당뇨병을 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방할 수 있다.
생체내 글루코코르티코이드의 투여가 래트에서의 인슐린 분비를 감소시키는 것으로 나타났다[참조: B. Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 11: 555-560, 1979]. 또한, 11β-HSD-1에 의해 데하이드로코르티코스테론이 코르티코스테론으로 전환되면 분리된 쥐 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 분비가 억제되고[참조: B. Davani et al., J. Biol. Chem., 275: 34841-34844, 2000], 분리된 췌도(islet)를 11β-HSD-1 억제제와 배양하면 글루코즈 자극된 인슐린 분비가 개선되는 것으로[참조: H Orstater et al., Diabetes Metab. Res. Rev.. 21: 359-366, 2005] 보고되었다. 따라서, 11β-HSD-1 억제제의 치료적 유효량의 투여는 췌장에서의 글루코즈 자극된 인슐린 분비를 개선시킴으로써 타입 2 당뇨병을 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방할 수 있다.
복부 비만은 글루코즈 불내성[문헌 참조: C. T. Montaque et al., Diabetes, 49: 883-888, 2000], 고인슐린혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 대사 증후군(또한 증후군 X로 공지되어 있음)의 기타 요인, 예를 들면, 높은 혈압, 증가된 VLDL 및 감소된 HDL과 밀접한 관련이 있다. 대사 증후군의 발병에 있어서의 11 β-HSD-1의 역할을 뒷받침하는 동물 데이타는 광범위하다[참조: Masuzaki, et al.; Science. 294: 2166-2170, 2001; Paterson et al.; Proc Natl.Acad Sci. USA. 101: 7088-93, 2004; Montague and O'Rahilly; Diabetes. 49: 883-888, 2000]. 따라서, 치료적 유효량의 11β-HSD-1 억제제를 투여하는 것이 비만을 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방할 수 있다. 11β-HSD-1 억제제를 사용한 장기간 치료는 또한 비만의 개시를 지연시키거나, 환자가 11β-HSD-1 억제제를 조절된 식이 및 운동과 함께, 또는 다른 약리학적 접근과 함께 또는 연속적으로 사용한다면 이를 전적으로 방지하는 데 유용할 수도 있다.
인슐린 내성을 감소시키고/키거나 혈청 글루코즈를 통상의 농도로 유지하고/하거나 비만을 감소시킴으로써 본 발명의 화합물은 또한 대사 증후군 또는 증후군 X, 비만, 반응성 저혈당증 및 당뇨병 이상지질혈증을 포함하는 타입 2 당뇨병 및 인슐린 내성을 수반하는 병태의 치료 또는 예방에의 용도를 갖는다.
11β-HSD-1는 국부 글루코코르티코이드 수준이 인슐린 내성을 증가시키는 것으로 여겨지는 혈관 평활근을 포함하는 다수의 조직에 존재하고, 산화 질소 생성을 감소시키고, 카테콜라민 및 안지오텐신 II 모두의 혈관수축 효과를 증가시킨다[참조: M. Pirpiris et al., Hypertension, 19:567-574, 1992, C. Kornel et al., Steroids, 58: 580-587, 1993, B. R. Walker and B. C. Williams, Clin. Sci. 82:597-605, 1992; Hodge, G. et al Exp. Physiol 87: 1-8, 2002]. 쿠싱(Cushing) 환자에 나타나는 것과 같이, 미네랄로코르티코이드 수용체가 존재하는 조직에 코르티솔의 수준이 높으면 고혈압이 야기될 수 있다[참조: D. N. Orth, N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995, M. Boscaro, et al., Lancet, 357: 783-791, 2001, X. Bertagna, et al, Cushing's Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Malden, MA: Blackwell; 592-612, 2002]. 간 및 지방에서 11β-HSD-1를 과발현하는 유전자 도입(transgenic) 마우스는 또한 고혈압성이고, 표현형은 레닌 안지오텐신 시스템의 글루코코르티코이드 활성으로부터 유래되는 것으로 여겨진다[참조: Paterson, J.M. et al, PNAS. 101: 7088-93, 2004; Masuzaki, H. et al, J. Clin. Invest. 112: 83-90, 2003]. 따라서, 11β-HSD-1 억제제의 치료적 유효량의 투여는 고혈압을 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방할 수 있다.
쿠싱 증후군은 부신으로부터의 코르티솔의 과도한 내인성 생성에 의해 야기되는 지속적이고 증가된 글루코코르티코이드 수준을 특징으로 하는 생명을 위협하는 대사 장애이다. 전형적인 쿠싱양 형태(Cushingoid characteristics)는 특히 중심성 비만, 당뇨병 및/또는 인슐린 내성, 월상안(moon face), 목 뒤의 지방 축적(buffalo hump), 피부박층화, 이상지질혈증, 골다공증, 인지력 감소, 치매, 고혈압, 수면 부족 및 죽상동맥경화증을 포함한다[참조: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Edited by Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkins Pulishers, Philadelphia, 2001; pg 723-8]. 동일한 형태가 또한 항염증성 치료 계획의 일환으로, 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 외인성 글루코코르티코이드의 고용량 외인성 투여로부터 발생될 수 있다. 내인성 쿠싱 질환은 전형적으로 뇌하수체 과다형성, ACTH의 몇몇 다른 이소성 원인으로부터, 또는 부신 암종 또는 결절 과다형성으로부터 발전한다. 11β-HSD-1 억제제의 치료적 유효량의 투여는 국소 글루코코르티코이드 농도를 감소시키고 이에 따라 쿠싱 질환 및/또는 글루코코르티코이드 치료로부터 발생되는 유사한 증상을 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 완화시킬 수 있다.
11β-HSD-1은 포유동물 뇌에서 발현되며, 공개된 데이타에서 글루코코르티코이드가 특히 노인에 있어서 신경 퇴행 및 기능부전을 야기할 수 있는 것으로 나타나 있다[참조: de Quervain et al.; Hum Mol Genet. 13: 47-52, 2004; Belanoff et al. J. Psychiatr Res. 35: 127-35, 2001]. 설치류 및 사람에서의 증거는 혈장 글루코코르티코이드 수준의 연장된 상승은 인지 기능을 손상시키며, 이는 노화에 따라 더욱 심각해진다는 것을 시사하고 있다[참조: Issa, A.M. et al. J. Neurosci. 10: 3247-54, 1990; Lupien, S.J et al. Nat. Neurosci. 1: 69-73, 1998; Yau, J.L.W. et al Proc Natl Acad Sci USA. 98: 4716-4712, 2001]. 테카팟(Thekkapat) 등은 최근 11β-HSD-1 mRNA가 사람 해마, 전두엽 영역(frontal cortex) 및 소뇌에서 발현되며, 비선택적 HSD1/2 억제제 카벤옥솔론으로 노인 당뇨병 환자를 치료하면 언어유창성(verbal fluency) 및 기억력이 개선된다고 보고하였다[참조: Proc Natl Acad Sci USA. 101: 6743-9, 2004]. 글루코코르티코이드의 추가의 CNS 효과는 이러한 스테로이드제로 환자를 치료할 경우에 담당의의 주요 관심사가 되는 글루코코르티코이드-유도된 급성 정신병을 포함한다[참조: Wolkowitz et al.; Ann NY Acad Sci. 1032: 191-4, 2004]. 마우스의 글루코코르티코이드 수용체의 조건부의 돌연변이 연구는 또한 뇌에서의 감소된 글르코코르티코이드 시그널링이 불안을 감소시킨다는 유전적 증거를 제공하였다[참조: Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103]. 따라서, 강력하고 선택적인 11β-HSD-1 억제제가 인지 저하, 치매, 스테로이드-유도된 급성 정신병, 우울증 및/또는 불안을 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방할 것으로 예상된다.
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쿠싱 환자에서, 초과의 코르티솔 수준은 대사 증후군의 특징적 상태인 고혈압, 이상지질혈증, 인슐린 내성, 및 비만의 발생에 기여한다[참조: Orth, D.N. et al N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995; Boscaro, M. et al., Lancet, 357: 783-791, 2001, Bertagna, X. et al, Cushing's Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Malden, MA: Blackwell; 592-612, 2002]. 고혈압 및 이상지질혈증은 또한 죽상동맥경화증의 발생과 관련있다. 11β-HSD-1 녹아웃(knockout) 마우스는 고지방 식단의 이상지질혈증성 효과에 내성을 갖고 와일드형 대조군보다 개선된 지질 프로파일을 갖고[참조: Morton N.M. et al, JBC, 276: 41293-41300, 2001], 지방에서 11β-HSD-1를 과발현하는 마우스는 증가된 유리 지방산 및 트리글리세라이드 순환을 포함하는, 대사 증후군의 이상지질혈증성 표현형을 나타낸다[참조: Masuzaki, H., et al Science. 294: 2166-2170, 2001]. 선택적 11β-HSD-1 억제제의 투여는 또한 고지방 식단의 마우스에서 증가된 혈장 트리글리세라이드 및 유리 지방산을 감소시키고, 콜레스테롤 에스테르의 대동맥 함량을 현저하게 감소시키고, 마우스에서의 죽상 경화판(atherosclerotic plaques)의 진행을 감소시킨다[참조: Hermanowski-Vosatka, A. et al. J. Exp. Med. 202: 517-27, 2005]. 따라서 11β-HSD-1 억제제의 치료적 유효량의 투여는 이상지질혈증 및/또는 죽상동맥경화증을 치료, 억제, 완화하거나 발병을 지연 또는 예방할 것으로 기대된다.
글루코코르티코이드는 피부 박층화 및 상처 치유 손상을 포함한 각종 피부 관련 부작용을 야기하는 것으로 공지되어 있다[참조: Anstead, G. Adv Wound Care. 11: 277-85, 1998; Beer, et al.; Vitam Horm. 59: 217-39, 2000]. 11β-HSD-1은 사람 피부 섬유아세포에서 발현되며, 비선택적 HSD1/2 억제제 글리세르헤틴산으로 국부 치료시 피부 혈관수축 분석에서 국부적으로 적용된 하이드로코르티손의 효능을 증가시키는 것으로 나타났다[참조: Hammami, MM, and Siiteri, PK. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 326-34, 1991]. BVT.2733와 같은, 상처 치유에 대한 선택적 11β-HSD-1 억제제의 유리한 효과가 또한 공개되었다[WO 제2004/11310호 참조]. 고농도의 글루코코르티코이드는 치유중인 조직으로의 혈류 및 신생 혈관의 형성을 억제한다. 혈관 형성의 시험관 내 및 생체내 모델은 글루코코르티코이드 수용체 RU-486에 의한 전신성 길항작용이 관상 동맥 결찰 이후의 마우스 경색에서 뿐 아니라 피하 해면에서의 혈관 생성을 향상시킨다[참조: Walker, et al, PNAS, 102: 12165-70, 2005]. 11β-HSD-1 녹아웃 마우스는 또한 해면, 상처 및 심근 경색 내의 시험관 내 및 생체내의 향상된 혈관 형성을 나타내었다. 따라서 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제가 피부 박층화를 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방하고/하거나 상처 치유 및/또는 혈관 생성을 촉진할 것으로 기대할 수 있다.
코르티솔이 중요하면서도 널리 인지되어 있는 소염제이기는 하지만[참조: J. Baxer, Pharmac. Ther., 2: 605-659, 1976], 다량으로 존재할 경우, 역시 해로운 효과를 나타낸다. 결핵, 건선 및 일반적인 스트레스와 같은 특정 질환 상태에서, 높은 글루코코르티코이드 활성은 사실상 세포계 반응이 환자에게 더욱 유리할 수 있는 상황에서 면역 반응을 체액성 반응으로 전환시킨다. 11β-HSD-1 활성의 억제는 글루코코르티코이드 수준을 감소시켜, 면역 반응을 세포계 반응으로 전환시킬 수 있다[참조: D. Mason, Immunology Today, 12: 57-60, 1991, G. A. W. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581, 1999]. 따라서, 11β-HSD-1 특이적 억제제의 투여는 결핵, 건선, 스트레스 및 높은 글루코코르티코이드 활성이 면역 반응을 체액성 반응으로 전환시키는 질환 또는 병태를 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방할 수 있다.
국부 및 전신 글루코코르티코이드 요법과 관련된 한 가지 중요한 부작용은 녹내장이고, 이러한 상태는 안내압을 심각하게 상승시켜, 실명을 야기할 수 있다[참조: Armaly et al.; Arch Ophthalmol. 78: 193- 7, 1967; Stokes etal.; Invest Ophthalmol Vis Sci. 44: 5163-7, 2003]. 안구에서 수성 액의 대부분을 생산하는 세포는 무색소 상피 세포(nonpigmented epithelial cell; NPE)이다. 이들 세포는 11β-HSD-1을 발현시키는 것으로 입증되었으며, 수성 액 중의 코르티솔:코르티손의 비가 증가한다는 관찰사항이 11β-HSD-1의 발현과 부합한다[참조: Rauz et al.; Invest Ophthalmol Vis Sci. 42: 2037-2042, 2001]. 추가로, 녹내장을 앓고 있지만 외인성 스테로이드를 복용하고 있지 않은 환자는 이들의 수성 액 중에서 코르티손에 비해 코르티솔의 비가 상승하는 것으로 나타났다[참조: Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003]. 환자를 비선택적 HSD1/2 억제제 카벤옥솔론으로 4일 또는 7일 동안 치료하면 안내압이 상당히 낮아지며, 안구내의 국부 코르티솔 생성도 감소되었다[참조: Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003]. 따라서, 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제가 녹내장을 치료, 억제, 완화시키거나, 발병을 지연 또는 예방할 수 있을 것으로 기대된다.
글루코코르티코이드(GC)는 포유동물에서 골 재흡수를 증가시키고 골 형성을 감소시키는 것으로 공지되어 있다[참조: Turner et al.; Calcif Tissue Int. 54: 311-5, 1995; Lane, NE et al.Med Pediatr Oncol. 41: 212-6, 2003]. 11β-HSD-1 mRNA 발현 및 리덕타아제 활성이 사람 골의 동종물에서의 사람 조골세포의 1차 배양물에서 입증된 바 있다[참조: Bland et al.; J. Endocrinol. 161: 455-464, 1999; Cooper et al.; Bone, 23: 119-125, 2000]. 정형 외과 수술로부터 입수한 수술 추출물에서, 조골세포의 1차 배양물에서의 11β-HSD-1 발현이 젊은 공여자와 노인 공여자 사이에 대략 3배 증가하는 것으로 나타났다[참조: Cooper et al.; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002]. 프레드니손 및 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드도 관절염, 염증성 장 질환 및 천식을 포함한 각종 염증 상태를 치료하는 데 통상적으로 사용된다. 이러한 스테로이드제는 11β-HSD-1 mRNA의 발현 및 사람 조골세포에서 활성을 증가시키는 것으로 나타났다[참조: Cooper et al.; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002]. 이러한 연구들은 11β-HSD-1이 과도한 글루코코르티코이드 수준 또는 활성의 결과로서 골 관련 부작용의 발병에 잠재적으로 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 비선택적 HSD1/2 억제제 카벤옥솔론을 경구 투여한 건강한 사람 참여자로부터 채취한 골 샘플에서는 골 재흡수의 마커가 상당히 감소하는 것으로 나타났다[참조: Cooper et al.; Bone. 27: 375-81, 2000]. 따라서, 강력한 선택적 11β-HSD-1 억제제는 글루코코르티코이드-유도되거나 연령-의존적인 골다공증 병태를 치료, 억제, 완화하거나 발병을 지연 또는 예방할 것으로 예상된다.
다음의 질환, 장애 및 병태는 본 발명의 화합물로 처리함으로써 치료, 억제, 예방 또는 지연될 수 있다: (1) 고혈당, (2) 낮은 글루코즈 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 지질 장애, (5) 고지혈증, (6)고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 낮은 HDL 수준, (11) 높은 LDL 수준, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착증, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) 고혈압 및 인슐린 내성이 한 가지 요인이 되는 기타 장애 및 (21) 감소된 국소 글루코코르티코이드 수준으로부터 이득을 얻는 기타 질환, 장애 및 병태.
본 발명의 화합물의 치료학적 조성물은 하나 이상의 치료학적으로 적합한 부형제와 함께 제형화된 유효량의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 "치료학적으로 적합한 부형제"라는 용어는 일반적으로 약제학적으로 적합한 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화제, 제형 보조제 등을 나타낸다. 치료학적으로 적합한 부형제의 예는 당, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 오일, 글리콜, 용액, 완충제, 착색제, 이형제(releasing agent), 피복제, 감미제, 방향제, 향미제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 치료학적 조성물은 비경구, 조내, 경구, 직장, 복강내 투여하거나, 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 투여 형태로 투여할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 일릭서(elixir)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 액체 투여 형태는 또한 희석제, 가용화제, 유화 제제, 불활성 희석제, 습윤제, 유화제, 감미제, 방향제, 향미제 등을 함유할 수 있다.
주사용 제제는 멸균, 주사용, 수성, 유성 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 제제는 또한 이제 제한되지 않지만 비경구적으로 적합한 희석제, 붕해제, 습윤제, 현탁제 등을 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 주사성 제제는 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균시킬 수 있다. 이러한 제제는 또한 주사성 매질에 용해 또는 분산시킨 멸균제 또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 방법으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 흡수는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 지연시킬 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 일반적으로 용해 속도 및 결정화도에 따라 좌우된다. 비경구 투여된 화합물의 지연 흡수는 또한 화합물을 오일에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다. 주사성 저장(depot) 투여 형태는 또한 화합물을 생분해성 중합체에 미세캡슐화하여 제조할 수 있다. 약제 방출 속도는 또한 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 중합체의 성질을 조정함으로써 조절할 수 있다. 저장 주사성 제형은 또한 화합물을 체조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 캡슐화시켜 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 복용 형태는 캡슐제, 정제, 젤, 환약, 파우더, 미립 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 약제 화합물은 통상적으로 적어도 하나의 치료적으로 적합한 부형제, 예를 들어 담체, 충전제, 증량제(extenders), 붕해제, 용해 지연제, 습윤제, 흡수제, 윤활제 등과 함께 결합된다. 캡슐제, 정제 및 환약은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 직장 투여용 좌제는 화합물을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 내에서는 유체인 적합한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약제 화합물은 또한 하나 이상의 부형제를 사용하여 미세캡슐화할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제도 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용제피 또는 속도 조절 중합체성 및 비중합체성 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 정제는 추가로 윤활제 및 다른 가공 조제를 포함할 수 있다. 유사하게, 캡슐제는 장관에서 화합물의 방출을 지연시키는 불투명제를 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 추가의 잇점이 있다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질에 용해 또는 분산시켜 제조한다. 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 증강제가 사용될 수도 있다. 흡수 속도는 속도 제어 막을 사용하여 조절할 수 있다. 화합물은 또한 중합체 매트릭스 또는 겔에 혼입시킬 수 있다.
소정의 투여 형태의 경우, 적당한 투여 레지멘에 따라 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함으로써 환자에서 본 발명의 장애를 치료하거나 예방하거나 개시를 지연시킬 수 있다. 즉, 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IX의 화합물 중의 어느 하나의 화합물을 환자에게 투여하여, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소에 의해 매개되는 장애를 치료 및/또는 예방한다. 소정의 환자 집단을 위한 특정의 치료학적 유효량은 치료되는 특정 장애, 장애의 중증도, 화합물의 활성, 특정 조성물 또는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설율, 치료 지속시간, 병용 동시 요법에 사용되는 약제 및 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 내지 IX의 화합물의 생체내 생체전환(biotransformation)에 의해 형성된 치료학적으로 적합한 대사산물을 포함한다. 본원에서 사용되는 "치료학적으로 적합한 대사산물"이라는 용어는 일반적으로 화학식 I 내지 IX의 화합물의 생체내 생체전환에 의해 형성된 약제학적 활성 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 약제학적 활성 대사산물은 화학식 I 내지 IX의 화합물의 아다만탄 하이드록실화 또는 폴리하이드록실화에 의해 제조되는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 생체전환에 대한 논의는 문헌[참조: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 작용을 효과적으로 억제하기 위해 필요한 본 발명의 약제 화합물의 총 일일 복용량(단일 또는 다수)은 체중의 약 0.01 mg/kg/day 내지 약 50 mg/kg/day 및 바람직하게는 체중의 약 0.1 mg/kg/day 내지 약 25 mg/kg/day의 범주에 있다. 치료 레지멘은 통상적으로 1일당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 화합물을 단일 또는 다수 복용량으로 투여하는 것을 포함한다.
상기의 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 이는 첨부된 청구의 범위 및 이의 상당 어구에 의해서만 한정된다는 것을 이해해야 한다. 명시된 양상에 대한 다양한 변화 및 개질이 당해 기술분야의 숙련가들에게는 자명할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형화 및/또는 사용방법에 관한 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 변화 및 개질은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (39)

  1. 화학식 I의 화합물.
    Figure 112013018516267-pct00020
    상기 화학식 I에서,
    A1은 알케닐, 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클술포닐, 할로겐, 할로알킬, -NR5-[C(R6 R7)]n-C(O)-R8, -O-[C(R9R10)]p-C(O)-R11, -OR12, -S-알킬, -S(O)-알킬, -N(R13R14), -CO2R15, -C(O)-N(R16R17), -C(R18R19)-OR20, -C(R21R22)-N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    A2, A3 및 A4는 각각 수소, 알케닐, 알킬, 알킬-NH-알킬, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클술포닐, 할로겐, 할로알킬, -NR5-[C(R6 R7)]n-C(O)-R8, -O-[C(R9R10)]p-C(O)-R11, -OR12, -S-알킬, -S(O)-알킬, -N(R13R14), -CO2R15, -C(O)-N(R16R17), -C(R18R19)-OR20, -C(R21R22)-N(R23R24), -C(=NOH)-N(H)2, -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -S(O)2-N(R25R26) 및 -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R18a 및 R19a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    D는 -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    E는 알콕시알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, 알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R5은 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6 및 R7는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R6 및 R7는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 환을 형성하고;
    R8은 수소, 알킬, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬 및 -N(R27R28)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 이들이 결합한 원자와 함께 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R11은 하이드록시 및 -N(R29R30)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R12는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 수소, 알킬, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬 및 헤테로사이클술포닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R15는 수소, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 카복시사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R16 및 R17는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클술포닐, 하이드록시 및 -알킬-C(O)N(R201R202)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R16 및 R17는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R201 및 R202는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R18, R19 및 R20는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R21 및 R22는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴술포닐, 사이클로알킬, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐 및 헤테로사이클술포닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R23 및 R24는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴술포닐, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클카보닐, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클술포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R23 및 R24는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하고;
    R25 및 R26는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클술포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R25 및 R26는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R27 및 R28는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클술포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R27 및 R28는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R29 및 R30는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 카복시사이클로알킬, 사이클로알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클술포닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R29 및 R30는 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    E-4-[(2-메틸-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-({2-메틸-2-[(2-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
    E-4-({2-메틸-2-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산;
    E-4-{[2-(사이클로헵틸옥시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
    E-4-{[2-(사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산;
    E-4-({2-메틸-2-[(4-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-({2-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
    (E)-4-[(2-메틸-2-{[5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-({2-메틸-2-[(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-{[2-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-[(2-{[5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}-2-메틸프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-[(2-메틸-2-{[(1S,2S)-2-메틸사이클로헥실]옥시}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복실산;
    E-4-({2-메틸-2-[(2-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-{[2-(사이클로헵틸옥시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-{[2-(사이클로헥실메톡시)-2-메틸프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-({2-메틸-2-[(3-메틸사이클로헥실)옥시]프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복사미드;
    E-4-({2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)옥시]-2-메틸프로파노일}아미노)아다만탄-1-카복실산; 및
    E-4-{[2-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)프로파노일]아미노}아다만탄-1-카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  3. 제2항에 있어서, E-4-[(2-메틸-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}프로파노일)아미노]아다만탄-1-카복사미드인 화합물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 대사 증후군, 인지력 감소, 치매, 스테로이드-유도된 급성 정신병, 우울증 또는 불안증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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