WO2007060992A1 - メタボリックシンドロームもしくはインスリン抵抗性症候群の予防または改善剤 - Google Patents

メタボリックシンドロームもしくはインスリン抵抗性症候群の予防または改善剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2007060992A1
WO2007060992A1 PCT/JP2006/323324 JP2006323324W WO2007060992A1 WO 2007060992 A1 WO2007060992 A1 WO 2007060992A1 JP 2006323324 W JP2006323324 W JP 2006323324W WO 2007060992 A1 WO2007060992 A1 WO 2007060992A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
fractions
methanol
silica gel
agent
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/323324
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toyoaki Watanabe
Hozumi Tanaka
Shinichi Honda
Misuzu Tsukagawa
Minpei Kuroda
Yoshihiro Mimaki
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of WO2007060992A1 publication Critical patent/WO2007060992A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/248—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a specific licorice-derived hydrophobic compound, a preventive or ameliorating agent for metabolic syndrome and an agent for preventing or ameliorating insulin resistance syndrome, comprising the same as an active ingredient.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a ligand-dependent member of the nuclear receptor family that has been identified as a transcriptional regulator that regulates the expression of genes that maintain lipid metabolism. It is a sex transcription factor. In mammals, three subtypes are known to exist: PPAR a, PPAR ⁇ (PPAR ⁇ , NUC-1, FAAR), and PPAR y. PPAR ⁇ is mainly expressed in the liver and PPAR ⁇ is universally expressed. is doing.
  • PPAR y has two isoforms, PPAR ⁇ 1 and PPAR ⁇ 2, and PPAR y 1 is expressed in the adipose tissue, immune system organs, adrenal glands, and small intestine.
  • PPAR y 2 is specifically expressed in adipose tissue and is a master regulator that regulates differentiation and maturation of adipocytes (Non-patent Document 2).
  • PPAR ⁇ ligands include 15 deoxy ⁇ 12, 14 prostaglandin J2 and arachidonic acid metabolites such as ⁇ 12 prostaglandin J2, ⁇ -3 polyunsaturated fatty acids, a linolenic acid, eicosapentaenoic acid (EPA), unsaturated fatty acids such as docosahexaenoic acid (DHA), eicosanoids such as 9 hydroxyoctadecadienoic acid and 13 hydroxyoctadecadienoic acid are known (Non-patent Document 3).
  • a conjugated unsaturated fatty acid having 10 to 26 carbon atoms and having a conjugated triene structure or a conjugated tetraene structure is disclosed (Patent Document 1).
  • thiazolidine derivatives such as troglitazone, pioglitazone and rosiglitazone are known to be PPAR y ligands! /.
  • the thiazolidine derivative a PPAR gamma ligand
  • insulin resistance syndrome treatment due to the correlation between its agonist activity and hypoglycemic activity. It has been developed as a treatment for insulin resistance syndrome for diseases (non-insulin dependent diabetes mellitus: NIDDM).
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • thiazolidine derivatives which are PPAR y ligands, activate PPAR y, thereby increasing the number of normal adipocytes differentiated from preadipocytes and causing TNF a and free fatty acids that cause insulin resistance syndrome.
  • Insulin resistance syndrome is treated by reducing the number of hypertrophic adipocytes whose production and secretion are enhanced by apoptosis (Non-patent Document 4).
  • PPAR y ligand is also effective in preventing and improving insulin resistance syndromes such as hyperinsulinemia, dyslipidemia, obesity, hypertension, and arteriosclerotic diseases that are not limited to type II diabetes (Non-patent Document 5).
  • PPAR y ligand suppresses the production of inflammatory site force-in (Non-patent document 6) and induces apoptosis to suppress the growth of cancer cells (Non-patent document 7). It is also effective for prevention and treatment.
  • the development of chemically synthesized PPAR y regulators that can be expected to have a different pharmacological action from thiazolidine derivatives such as troglitazone is ongoing (Non-Patent Document 8).
  • PPAR y ligand has an effect of preventing or improving insulin resistance syndrome or metabolic syndrome such as type II diabetes, hyperinsulinemia, dyslipidemia, obesity, hypertension, arteriosclerotic disease and the like.
  • Patent Document 1 JP 2000-355538
  • Non-Patent Document 2 Teruo Kawada, History of Medicine, 184, 519-523, 1998
  • Non-Patent Document 3 J. Auwerx, Diabetologia, 42, 1033-1049, 1999
  • Non-Patent Document 4 A. Okuno, et al., Journal of Clinical Investigation, 101, 1354-1361
  • Non-Patent Document 5 R. A. DeFronzo, et al., Diabetes Care, 14, 173-194, 1991
  • Non-Patent Document 6 C. Jiang, et al "Nature, 391, 82-86, 1998
  • Non-Patent Document 7 Y. Tsubouchi, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405, 2000
  • Non Patent Literature 8 Molecular Endocrinology, 17, 662-676, 2003
  • an object of the present invention is to provide a PPA ligand agent comprising an edible natural product-derived compound as an active ingredient, and an agent for preventing or improving insulin resistance syndrome or metabolic syndrome. To do.
  • licorice extracts particularly licorice amphipathic organic solvent extracts have PPAR ⁇ ligand activity, and further have a hypoglycemic action and an improvement of lipid metabolism.
  • licorice extracts particularly licorice amphipathic organic solvent extracts have PPAR ⁇ ligand activity, and further have a hypoglycemic action and an improvement of lipid metabolism.
  • eight new compounds were identified as active ingredients, and the present invention was completed. That is, the present invention provides the following:
  • a PPAR y ligand agent comprising as an active ingredient at least one compound selected from the group consisting of the compounds according to [1] to [9].
  • An agent for preventing or improving metabolic syndrome comprising as an active ingredient at least one compound selected from the group consisting of the compounds according to [1] to [9].
  • An agent for preventing or ameliorating insulin resistance syndrome comprising at least one compound selected from the group consisting of the compounds according to [1] to [9] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the preventive or ameliorating agent according to [11] or [12].
  • the compound of the present invention is a novel compound derived from licorice with dietary experience and has peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ (PPAR y) ligand activity.
  • PPAR y peroxisome proliferator-activated receptor ⁇
  • the compound of the present invention and the composition containing it as an active ingredient are useful for the prevention or amelioration of insulin resistance syndrome and Z or metabolic syndrome.
  • the present invention relates to a specific compound having PPAR ⁇ ligand activity derived from an edible natural product, specifically, a novel compound represented by the above formulas (1) to (8). It is. These compounds can be used as active ingredients of PPAR y ligand agents.
  • the present invention is also a composition comprising as an active ingredient at least one selected from the compound powers represented by the above formulas (1) to (8), the composition comprising metabolic syndrome or insulin resistance It is useful as an agent for preventing or improving the syndrome.
  • PPAR here is a ligand-dependent transcriptional regulatory factor belonging to the nuclear receptor family that was identified as a transcriptional regulatory factor responsible for the expression control of genes that maintain lipid metabolism.
  • PPAR ⁇ One of its subtypes, PPAR ⁇ , has two isoforms, PPAR ⁇ 1 and PPAR y 2, in mammals.
  • PPAR y 1 is not only adipose tissue but also immune system organs, adrenal glands, small intestine. It is expressed in.
  • PPARy ligand agent means a compound showing affinity for PPARy. Whether a compound has PPAR ⁇ ligand activity is described in, for example, Example 9 below. It can be evaluated by the method.
  • the metabolic syndrome here is "Definition and criteria of metabolic syndrome” published by the Metabolic Syndrome Diagnostic Standards Review Committee in April 2005 (Matsuzawa et al., Journal of Japan Society for Internal Medicine, 94 (4) , 188-203, 2005) and 7 according to the definition of “Tne IDF consensus worldwide def inition of the metabolic syndrome” derived by the International Diabetes Federation.
  • the visceral fat accumulation is higher than the standard value (waist circumference male 85cm, female 90cm), hypertriglyceridemia (150mgZdl or more) and Z or low HDL cholesterolemia (less than 40mgZdl), hypertension (At systolic blood pressure 130mmHg and Z or diastolic blood pressure 85mmHg or higher), hyperglycemia (fasting lOmgZdl or higher), or more than two items.
  • the composition comprising as an active ingredient at least one of the compounds represented by the formulas (1) to (8) according to the present invention prevents or is in a state of the above-described metabolic syndrome. Has the effect of improving.
  • the insulin resistance syndrome referred to here is a syndrome in which at least two types of pathologies selected from the group consisting of hyperinsulinemia, dyslipidemia, obesity, hypertension, and arteriosclerotic disease are combined. Yes (see RA DeFronzo, et al., Diabetes Care, 14, 173-194, 1991).
  • the composition comprising as an active ingredient at least one compound selected from the compounds represented by formulas (1) to (8) of the present invention prevents or is in the state of insulin resistance syndrome. Has the effect of improving
  • the salts of the compounds represented by the above formulas (1) to (8) are also effective components for the prevention or amelioration of the PPAR y ligand agent, metabolic syndrome or insulin resistance syndrome of the present invention. It can be preferably used.
  • the salt is an acid that is acceptable for food, drink, medicine, feed or pet food of the compounds represented by the above formulas (1) to (8), such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid. Preference is given to salts with acids, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citrate, tartaric acid, carbonic acid or phosphoric acid.
  • an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt
  • an alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt
  • a salt formed with an organic ligand such as a quaternary ammonium salt
  • An esterified product such as a fatty acid ester of the compound represented by the above formulas (1) to (8) is also a PPAR y ligand agent, metabolic syndrome or insulin resistance symptom preventive or ameliorating agent of the present invention. It can be suitably used as an active ingredient.
  • the ester is formed by a compound represented by the above formulas (1) to (8) and an arbitrary organic acid or inorganic acid, and is preferably used for food and drink, for medicine, for cosmetics, for pets.
  • the compounds of the above formulas (1) to (8), their salts, or their esterified compounds are the above compounds, Either a naturally-occurring compound such as a plant or a chemically synthesized compound can be used, but a naturally-occurring compound with food experience is preferred.
  • the method for obtaining the above compound is not particularly limited, but it can be obtained by a method of extracting and purifying from a plant of the genus Glycyrrhiza, which is a kind of licorice, and can also be obtained from other plant powers. it can.
  • the licorice that can be used when obtaining from licorice is a plant of the genus Glycyrrhiza, for example, Uralkanzo (G. uralensis Fisch. Et DC), butterfly licorice (G. inflata BAT.), They are G. glabra, G. glabra L. var glandu rifera Regel et Herder, Sina kanzo (G.
  • G. uralensis Fisch. Et DC G. inflata BAT., G. glabra L., etc.
  • the production area is not particularly limited, but licorice from China (from Xinjiang, Tohoku, Northwest), from Mongolia, from Russia, from Afghanistan, etc. can be used.
  • the above-mentioned licorice root, rhizome, stron, or, in some cases, excluding the pericarp (skinned licorice) is preferably used as the raw material.
  • fine pieces, crushed pieces, or preferably in powder form are used as raw materials in the form of fine pieces, crushed pieces, or preferably in powder form, and generally, for example, fine pieces, crushed pieces of about 10 mm or less, and average particle size of 100 microns or less (preferably 500 microns or less, preferably 200 ⁇ m or less powder is used as a raw material.
  • the above licorice contains a large amount of active ingredients in advance by experiment, since the amount and amount of active ingredients differ slightly depending on the type, place of production, harvest time, etc. It is preferable to use those in which is confirmed.
  • the extraction method is not particularly limited, and examples thereof include a method of extracting the licorice or a powder thereof with an organic solvent.
  • the organic solvent used in the extraction is preferably an amphiphilic organic solvent from the viewpoint of efficiently extracting the above compound.
  • the amphiphilic organic solvent here refers to an organic solvent that is miscible with both the hydrophilic solvent and the hydrophobic solvent.
  • Specific examples include ketones such as acetone; monovalent, divalent, trivalent or polyvalent alcohols such as methanol, ethanol, glycerin, butanol, propanol, propylene alcohol; esters such as ethyl acetate; In addition, at least two of these solvents may be mixed and used.
  • one or two or more kinds of solvents selected from alcohol and keton power are used alone or in combination.
  • ethanol is preferably used from the viewpoint of being suitable for medicine or eating and drinking.
  • amphiphilic organic solvents may be used in an anhydrous state, but may also be used in the state of a hydrous solvent obtained by mixing an amphiphilic organic solvent and water. Needless to say, it does not prevent other solvents and Z or soluble components from coexisting to the extent that there is no adverse effect.
  • the desired compound can be fractionated or isolated from the obtained extract using column chromatography such as silica gel or ODS.
  • a dried licorice (Glycyrrhiza glabra) log is extracted with an organic solvent such as ethanol, and the extract is concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain an extract.
  • organic solvent such as ethanol
  • silica gel column chromatography, ODS silica gel column chromatography, high performance liquid chromatography equipped with an ODS column, gel filtration column chromatography, etc. are appropriately selected or purified by repetition to purify the above compound. It can be separated and purified.
  • Preferable examples of the production method of the above compound are described in the examples described later.
  • the roots and strons of licorice are extracted using 95% ethanol, and the extract is concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain an extract.
  • the extract was subjected to normal phase silica gel column chromatography (hereinafter referred to as CC) and eluted with chloroform-methanol (19: 1), and the obtained fraction was again subjected to normal phase silica gel CC for chromatography. Elution with oral form-methanol (99: 1), and a part of the obtained fraction was applied to reversed-phase silica gel CC.
  • these target compounds may be obtained by using other chemical synthesis, or the target compound may be obtained by a combination of an extraction method and chemical synthesis.
  • the preventive or ameliorating agent for metabolic syndrome and the method for producing the prophylactic or ameliorating agent for insulin resistance syndrome of the present invention will be described.
  • the compound obtained by the above method may be used as it is, or it may be mixed with a carrier to prevent or improve metabolic syndrome or insulin resistance. May be manufactured.
  • the above compound may be a pure compound, or it may be half as long as it does not contain impurities that are inappropriate as pharmaceuticals or foods.
  • a purified or roughly purified product can also be used.
  • the licorice extract obtained by a conventional method may be subjected to, for example, activated carbon treatment, filtration, column treatment and the like to increase the content of the above compound.
  • the form of the preventive or ameliorating agent for metabolic syndrome or insulin resistance of the present invention is not limited.
  • health functional foods specific health foods, nutritional functional foods
  • health foods dietary supplements, and general foods It can be used as food and drinks such as foods, pharmaceuticals, and quasi drugs.
  • Sarasako mixed with food and drink ingredients, chewing gum, chocolate, candy, jelly, biscuits, crackers and other confectionery, ice cream, ice confectionery and other frozen confectionery, tea, Beverages such as soft drinks, energy drinks and beauty drinks, udon, Chinese rice bowls, spaghetti, instant rice cakes, kneaded products such as rice cakes, bamboo rings and halves, seasonings such as dressings, mayonnaise, sauces, margarine, butter It can be used for fats and oils such as salad oil, food and drink such as bread, ham, soup, retort food and frozen food. It can also be used as livestock and pet food and pet food.
  • the dosage form When used as a pharmaceutical, the dosage form is not particularly limited, and examples thereof include capsules, tablets, granules, injections, suppositories, and patches.
  • other pharmaceutically acceptable formulation materials such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, antioxidants, colorants, anti-aggregation agents, absorption enhancers, dissolution agents Auxiliaries, stabilizers and the like can be added as appropriate. It can also be used as a medicine for livestock and pets.
  • the PPAR gamma ligand agent, metabolic syndrome or insulin resistance preventive or ameliorating agent comprising the above compound of the present invention as an active ingredient is a component contained in a licorice extract with dietary experience, Toxicity is considered low. Furthermore, it has superior properties compared to the highly unsaturated fatty acids that have been reported as PPARy ligands, and has properties suitable for foods and pharmaceutical compositions.
  • the licorice ethanol extract was subjected to normal phase silica gel column chromatography (hereinafter referred to as CC), and then eluted sequentially with chloroform-methanol (19: 1) to obtain 16 fractions (500 ml per fraction).
  • Compound 1 is a novel compound 3,4,2 ', 4'-tetrahydroxy-3', 5-diprenylchalcone having the structure shown in Table 1 as a result of detailed structural analysis such as various two-dimensional NMR. I understood it.
  • Compound 2 is a novel compound 2 ', 4'-dihydroxy-5 and formyl-6 ", 6" -dimethylpyrano [ 2 ", 3": 7,8] It was found to be isofla vane.
  • Compound 3 has the structure shown in Table 1 as a result of detailed structural analysis such as various two-dimensional NMR. It was found to be 8-hydroxymethy8-methylpyrano [8,7-e] chroman-3ol.
  • Compound 4 was found to be a novel compound 3,4 ′, 7-trihydroxy-3′-prenylflavanone having the structure shown in Table 1.
  • compound 5 is a novel compound 7,8-dihydroxy—4'-methoxy—6-prenylisoflavone having the structure shown in Table 1. I was strong.
  • Compound 6 is a result of detailed structural analysis such as various two-dimensional NMR, and as a result, a novel compound having the structure shown in Table 1 2'4'—dihydroxy—6 ”—hydroxymethy ⁇ 6” —methy ⁇ pyrano [2 ", 3": 7,8] I've been able to mess with isof lavane.
  • Compound 8 is a novel compound 2 ′, 3,4,4 ′, -pentahydroxy— 3′-prenylchalcone having the structure shown in Table 1. I was acknowledged that it was.
  • CV-1 cells (cultured cells from male African green monkey kidney) in 96-well culture plates 6 X 10 3 cells were planted in Zwell, and cultured for 24 hours under conditions of 37 ° C and 5% CO.
  • the medium contains 10% FBS (Ushi Fetal Serum), lOmlZL penicillin'streptomycin solution (5000IU / ml, 5000 ⁇ g / ml, GIBCO, respectively), DMEM (37% ZL ascorbic acid (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) Dulbecco's Modified Eagle Medium (GIBCO) was used. After the cells were washed with OPTI-MEM (GIBCO), pM-mPPARy and 4 X UA Sg-luc were transfected using Lipofectamine Plus (GIBCO).
  • PM—mPPAR y is a chimeric protein expression plasmid that combines the yeast-derived transcription factor GAL4 gene (amino acid sequence 1-147) and the mouse PPAR ⁇ ligand binding site gene (amino acid sequence 174-475).
  • 4 X UASg luc is a reporter plasmid in which a GA L4 response element (UASg) is incorporated four times upstream of the luciferase gene.
  • UASg GA L4 response element
  • the cells were washed with Ca- and Mg-containing phosphate buffered saline (PBS +), then added with Looklite (Packard), and luciferase was added to the top count 'microplate scintillation Z luminescence counter (Packard). The emission intensity of was measured.
  • PBS + Ca- and Mg-containing phosphate buffered saline
  • Packard Looklite
  • luciferase was added to the top count 'microplate scintillation Z luminescence counter (Packard). The emission intensity of was measured.
  • Table 2 shows the results of measuring the PPAR ⁇ ligand activity of Compounds 1 to 8 obtained in Examples 1 to 8.
  • Troglitazone (Sankyo Co., Ltd.) was used as a positive control, and the PPAR ⁇ ligand activity of each compound was compared. As a result, a clear PPAR ⁇ ligand activity stronger than that of troglitazone 0.5 ⁇ was observed in 10 ⁇ of Compound 1 to Compound 6 and Compound 8. In addition, Compound 7 showed a tendency to have PPAR ⁇ ligand activity.
  • Mouth Griaison (2.0 / . ⁇ ⁇ ) 7.81 Sat o.
  • Compound Size 1 (10 / ⁇ ) 4.33 S 0.22 Chemical 2 (10 1)) 5.
  • Sfi Skill 0.26 Chemical 3 (10 it it) 1.82 Sat 0.06

Abstract

　本発明の目的は、天然物由来のインスリン抵抗性症候群および／またはメタボリックシンドロームの予防または改善剤を簡便且つ効率的に提供することである。本発明は、食経験のある甘草由来の、式（１）～式（８）で表される新規化合物、それらの塩またはエステル化物を提供する。これら化合物は、ＰＰＡＲγリガンド剤、インスリン抵抗性症候群の予防または改善剤、およびメタボリックシンドロームの予防または改善剤の有効成分として有用である。                                                                               

Description

明 細 書
メタボリックシンドロームもしくはインスリン抵抗性症候群の予防または改善 剤
技術分野
[0001] 本発明は、特定の甘草由来疎水性化合物、並びにそれを有効成分とするメタボリッ クシンドロームの予防または改善剤、及びインスリン抵抗性症候群の予防または改善 剤に関する。
背景技術
[0002] ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 (peroxisome proliferator- activated recepto r : PPAR)は、脂質代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う転写制御因子として 同定された核内受容体ファミリーに属するリガンド依存性転写制御因子である。哺乳 動物では PPAR a、 PPAR δ (PPAR β、 NUC— 1、 FAAR)、 PPAR yの 3種のサ ブタイプの存在が知られており、 PPAR αは主に肝臓で、 PPAR δは普遍的に発現 している。 PPAR yには PPAR γ 1と PPAR γ 2の 2種のアイソフォームが存在してお り、 PPAR y 1は脂肪組織の他に免疫系臓器や副腎、小腸で発現している。 PPAR y 2は脂肪組織で特異的に発現しており、脂肪細胞の分化'成熟を制御するマスタ 一レギュレーターである（非特許文献 2)。
[0003] PPAR γリガンドとしては、 15 デォキシー Δ 12, 14 プロスタグランジン J2や Δ 12 プロスタグランジン J2などのァラキドン酸代謝物、 ω— 3多価不飽和脂肪酸、 a リノレン酸、エイコサペンタエン酸（EPA)、ドコサへキサェン酸（DHA)などの不飽 和脂肪酸、 9 ヒドロキシォクタデカジエン酸ゃ 13 ヒドロキシォクタデカジエン酸な どのエイコサノイド類などが知られている (非特許文献 3)。また、共役トリェン構造また は共役テトラエン構造を有する炭素数 10〜26の共役不飽和脂肪酸が開示されてい る（特許文献 1)。合成化合物では、トログリタゾン、ピォグリタゾン、ロシグリタゾンなど のチアゾリジン誘導体が PPAR yリガンドであることが知られて!/、る。
[0004] PPAR γリガンドであるチアゾリジン誘導体は、そのァゴ-スト活性と血糖降下作用 が相関することからインスリン抵抗性症候群処置作用との関連が注目され、 II型糖尿 病 (インスリン非依存性糖尿病: NIDDM)に対するインスリン抵抗性症候群処置薬と して開発された。すなわち、 PPAR yリガンドであるチアゾリジン誘導体は PPAR yを 活性化することにより、前駆脂肪細胞から分化した正常機能を有する小型脂肪細胞 を増加させ、インスリン抵抗性症候群を惹起する TNF aや、遊離脂肪酸の産生や分 泌が亢進している肥大脂肪細胞をアポトーシスにより減少させることで、インスリン抵 抗性症候群を処置する（非特許文献 4)。また PPAR yリガンドは、 II型糖尿病だけで なぐ高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患といったイン スリン抵抗性症候群の予防 '改善にも有効である（非特許文献 5)。さらに PPAR yリ ガンドは、炎症性サイト力インの産生を抑制すること (非特許文献 6)、アポトーシスを 誘導して癌細胞の増殖を抑制すること (非特許文献 7)から、炎症や癌の予防 ·処置 にも有効である。さらに近年では、トログリタゾン等のチアゾリジン誘導体とは異なる薬 理作用を期待しうる、化学合成された PPAR y調節剤の開発も進行中である (非特 許文献 8)。
PPAR yリガンドは、 II型糖尿病をはじめ、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満 、高血圧、動脈硬化性疾患などのインスリン抵抗性症候群またはメタボリックシンドロ ームを予防または改善する効果を有する。
特許文献 1：特開 2000— 355538
非特許文献 2 :河田照雄、医学のあゆみ， 184, 519〜523, 1998
非特許文献 3 : J. Auwerx, Diabetologia, 42, 1033〜1049, 1999
非特許文献 4 : A. Okuno, et al., Journal of Clinical Investigation, 101, 1354〜1361,
1998
非特許文献 5 : R. A. DeFronzo, et al., Diabetes Care, 14, 173〜194, 1991 非特許文献 6 : C. Jiang, et al" Nature, 391, 82〜86, 1998
非特許文献 7 : Y. Tsubouchi, et al., Biochemical and Biophysical Research Communi cations, 270, 400〜405, 2000
非特許文献 8 : Molecular Endocrinology, 17, 662-676, 2003
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0006] 上記に鑑み、本発明は、食用可能な天然物由来の化合物を有効成分とする PPA リガンド剤、及びインスリン抵抗性症候群またはメタボリックシンドロームの予防ま たは改善剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、甘草の抽出物、特に甘草の両親媒性有機溶媒による抽出物が、 P PAR γリガンド活性を有し、さらに血糖降下作用及び脂質代謝改善作用を有するこ とから、その活性成分を鋭意探索した結果、有効成分として 8つの新規化合物を同定 し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明が提供するのは以下の通りである
[1] 式 (1) :
[0008] [化 9]
Figure imgf000004_0001
[0009] で表される化合物,
[2] 式 (2) :
[0010] [化 10]
Figure imgf000005_0001
CHO
[0011] で表される化合物。
[3] 式 (3):
[0012] [化 11]
Figure imgf000005_0002
[0015] で表される化合物。 [5] 式 (5):
[0016] [化 13]
Figure imgf000006_0001
[0017] で表される化合物。
[6] 式 (6):
[0018] [化 14]
Figure imgf000006_0002
[0019] で表される化合物。
[7] 式 (7):
[0020] [化 15]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
で表される化合物。
(8)
[9] [1]〜[8] ヽずれか記載の化合物の塩またはエステルイ匕物。
[10] [1]〜[9]記載の化合物からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物を有効 成分とする PPAR yリガンド剤。
[11] [1]〜[9]記載の化合物からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物を有効 成分とするメタボリックシンドロームの予防または改善剤。
[12] [1]〜[9]記載の化合物からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物を有効 成分とするインスリン抵抗性症候群の予防または改善剤。 [13] [11]または [12]記載の予防または改善剤を含有する飲食用組成物。
[14] [11]または [12]記載の予防または改善剤を含有する医薬用組成物。
[15] [ 11]または [ 12]記載の予防または改善剤を含有する家畜またはペット用組 成物。
[0024] なお、請求の範囲に係る発明は、いずれも、甘草由来の、好ましくは両親媒性有機 溶媒により抽出される特定の化合物であって PPAR yリガンド活性を有するもの、と いう同一または対応する特別の技術的特徴を共有するから、本願は、出願の単一性 を満たす。
発明の効果
[0025] 本発明の化合物は、食経験のある甘草由来の新規ィ匕合物であり、ペルォキシソー ム増殖剤応答性受容体 γ (PPAR y )リガンド活性を有する。本発明の化合物及び それを有効成分として含有する組成物は、インスリン抵抗性症候群および Zまたはメ タボリックシンドロームの予防または改善に有用である。
発明の実施の形態
[0026] 以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
[0027] 本発明は、食用可能な天然物由来の、 PPAR γリガンド活性を有する特定の化合 物、具体的には、上記式（1)〜式 (8)で表される新規ィ匕合物である。これら化合物は PPAR yリガンド剤の有効成分として使用できる。
[0028] また本発明は、上記式（1)〜式 (8)で表される化合物力 選ばれる少なくとも 1種を 有効成分とする組成物であり、該組成物は、メタボリックシンドロームもしくはインスリン 抵抗性症候群の予防または改善剤として有用である。
[0029] ここにいう PPARは、前述のとおり、脂質代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担 う転写制御因子として同定された、核内受容体ファミリーに属するリガンド依存性転 写制御因子である。そのサブタイプの 1つである PPAR γは、哺乳動物では PPAR γ 1と PPAR y 2の 2種のアイソフォームが存在しており、 PPAR y 1は脂肪組織の他 に免疫系臓器や副腎、小腸で発現している。
[0030] 本発明で ヽぅ PPAR yリガンド剤とは、 PPAR yと親和性を示す化合物を意味する 。ある化合物が PPAR γリガンド活性を有するかは、例えば、後述の実施例 9に記載 の方法によって評価することができる。
[0031] ここにいうメタボリックシンドロームとは、 2005年 4月、メタボリックシンドローム診断基 準検討委員会により発表された「メタボリックシンドロームの定義と診断基準」（松澤ら， 日本内科学会雑誌， 94(4), 188〜203, 2005参照）の定義および国際糖尿病連盟 (In ternational Diabetes Federation)により発 ¾され 7こ「Tne IDF consensus worldwide def inition of the metabolic syndrome」の定義に準じるものである。具体的には、内臓脂 肪蓄積が基準値 (ウェスト周囲径 男性 85cm、女性 90cm)以上でかつ、高トリグリセ ライド血症（150mgZdl以上）および Zまたは低 HDLコレステロール血症（40mgZ dl未満）、高血圧（収縮期血圧 130mmHgおよび Zまたは拡張期血圧 85mmHg以 上）、高血糖 (空腹時 l lOmgZdl以上)のうち 2項目以上が該当する状態である。本 発明の式（1)〜式 (8)で表される化合物力も選ばれる少なくとも 1種を有効成分とす る組成物は、上記メタボリックシンドロームの状態となるのを予防する、またはその状 態を改善する作用を有する。
[0032] ここにいうインスリン抵抗性症候群とは、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高 血圧、および動脈硬化性疾患力 なる群より選択される少なくとも 2種以上の病態を 併発する症候群である（R. A. DeFronzo, et al.， Diabetes Care, 14, 173〜194, 1991 参照)。本発明の式（ 1)〜式 (8)で表される化合物力も選ばれる少なくとも 1種を有効 成分とする組成物は、上記インスリン抵抗性症候群の状態となるのを予防する、また はその状態を改善する作用を有する。
[0033] 上記式（1)〜式 (8)で表される化合物の塩もまた、本発明の PPAR yリガンド剤、メ タボリックシンドロームもしくはインスリン抵抗性症候群の予防または改善剤の有効成 分として好適に使用しうる。この場合の塩は、上記式（1)〜式 (8)で表される化合物 の飲食用、医薬用、飼料用またはペットフード用に許容される酸、例えば塩酸、硫酸 、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シユウ酸、ク ェン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸との塩であるのが好ましい。あるいは、上記式（1 )〜式 (8)で表される化合物が酸性部分を有する場合、例えばナトリウム塩またはカリ ゥム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類 金属塩、または、第四級アンモ-ゥム塩などの有機配位子とで形成される塩であって ちょい。
[0034] 上記式（1)〜式 (8)で表される化合物の脂肪酸エステルなどのエステルイ匕物もまた 、本発明の PPAR yリガンド剤、メタボリックシンドロームもしくはインスリン抵抗性症候 群の予防または改善剤の有効成分として好適に使用しうる。該エステルは、上記式（ 1)〜式 (8)で表される化合物と任意の有機酸または無機酸とで形成されるものであり 、好適には、飲食用、医薬用、美容用、ペットフード用または飼料用に好適な有機酸 または無機酸と形成するエステル体である。
[0035] 本発明においては、上記式（1)〜（8)の化合物、それらの塩、またはそれらのエス テル化物（以下、単に「上記化合物」と総称する）は、上記化合物であれば、植物等 の天然由来の化合物、あるいは化学合成した化合物のいずれも使用することができ るが、食経験のある天然由来の化合物であるのが好ま 、。
[0036] 次に、上記化合物の製造方法について説明する。上記化合物を得る方法は、特に 限定されな 、が、甘草の 1種であるマメ科カンゾゥ属（Glycyrrhiza属）の植物から抽出 、精製する方法によって得ることができ、他の植物力ら得ることもできる。甘草から得る 場合に使用しうる甘草はマメ科カンゾゥ属（Glycyrrhiza属）の植物であれば良ぐ例え ば、ウラルカンゾゥ（G. uralensis Fisch. et DC)、チョウ力カンゾゥ（G. inflata BAT.) , ヨウカンゾゥ（G. glabraし）、ナンキンカンゾゥ（G. glabra L. var glandu rifera Regel et Herder)、シナカンゾゥ（G. echinata L. )、ィヌカンゾゥ（G. pallidiflora Maxim)やその 他同属植物（Leguminosae)であり、好ましくは、ウラルカンゾゥ（G. uralensis Fisch. et DC)、チョウ力カンゾゥ（G. inflata BAT.)、ヨウカンゾゥ（G. glabra L.)等が用いられる 。産地としては、特に制限されないが、中国産 (新彊産、東北産、西北産）、モンゴル 産、ロシア産、アフガニスタン産等の甘草を使用することができる。本発明において、 上記甘草の根、根茎、ストロン、又は、場合により周皮を除いたもの (皮去り甘草)がそ の原料として好ましく用いられる。これらは、細片、砕片、又は、好ましくは粉末状態 で原料として用いられ、一般に、例えば、約 10mm以下の細片、砕片や平均粒径 10 00ミクロン以下 (好ましくは 500ミクロン以下、より好ましくは 200ミクロン以下）の粉末 ものが原料として用いられる。尚、上記甘草は、その種類、産地、採取時期等により 有効成分の糸且成 ·量が多少異なるので、予め実験により有効成分を多く含有すること が確認されたものを使用するのが好ましい。
[0037] 抽出の方法としては、特に限定されないが、例えば、上記甘草またはその粉末を有 機溶媒により抽出する方法が挙げられる。抽出において用いる有機溶媒は、上記化 合物を効率よく抽出する観点から、両親媒性の有機溶媒が好ましい。ここにいう両親 媒性の有機溶媒とは、親水性溶媒および疎水性溶媒の両者と混和可能である有機 溶媒をいう。具体例としては、ケトン、例えばアセトン； 1価、 2価、 3価または多価のァ ルコール、例えば、メタノール、エタノール、グリセリン、ブタノール、プロパノール、プ ロピレンダリコール；エステル、例えば酢酸ェチル；などが挙げられ、またこれらの溶媒 のうち少なくとも 2種以上を混合して用いても良い。好ましくは、アルコールおよびケト ン力 選ばれる 1種または 2種以上の溶媒を単独または混合して使用される。医薬ま たは飲食に適する観点から、とりわけエタノールが好適に使用される。
[0038] これらの両親媒性有機溶媒は、無水の状態で使用しても構わないが、両親媒性有 機溶媒と水とを混合させた含水溶媒の状態でも使用しうる。尚、言うまでもなぐ悪影 響のな 、範囲で、他の溶媒および Zまたは溶解可能成分を共存させることを妨げな い。
[0039] さらに、得られた抽出物より、シリカゲルや ODSなどのカラムクロマトグラフィーを用 いて、 目的の上記化合物を分画または単離することができる。
[0040] 例えば、甘草（Glycyrrhiza glabra)の乾燥原木を、エタノールなどの有機溶媒で抽 出し、その抽出液を減圧下濃縮して溶媒を除去し、抽出物を得る。その抽出物から、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 ODSシリカゲルカラムクロマトグラフィー、 ODSカラ ムを装着した高速液体クロマトグラフィー、およびゲル濾過カラムクロマトグラフィー等 を適宜選択し、あるいは繰り返すことにより精製し、上記化合物を単離精製することが できる。上記化合物の製造法の好ま 、具体例は後述の実施例に記載する。
[0041] 具体的には、甘草（Glycyrrhiza glabra)の根やストロンを、 95%エタノールを用いて抽 出し、その抽出液を減圧下濃縮して溶媒を除去し、抽出物を得る。その抽出物を、順 相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（以下、 CC)に付してクロ口ホルム-メタノール（19 :1)で溶出し、得られたフラクションを再度、順相シリカゲル CCに付してクロ口ホルム- メタノール (99:1)で溶出し、得られたフラクションの一部を逆相シリカゲル CCに付して ァセトニトリル-水（3:2)で溶出し、その一部を再度逆相シリカゲル CCに付してァセト 二トリル-水（2:1)で溶出し、さらにその一部を逆相シリカゲルカラムを装着した分取 H PLCを用いて分離を行ない (溶離液:ァセトニトリル-水、 3:1)、さらに順相シリカゲル C Cに付してクロ口ホルム-メタノール (49:1)で溶出して分取することにより、上記式（1) で表される化合物 1を得ることができる。
[0042] 勿論、その他化学合成を利用してこれら目的の化合物を得ても良いし、抽出法と化 学合成の組み合わせによって目的化合物を得ることもできる。
[0043] 次に、本発明のメタボリックシンドロームの予防または改善剤、並びに、インスリン抵 抗性症候群の予防または改善剤の製造方法を述べる。具体的には、上記方法によ つて得られたィ匕合物をそのまま使用してもよ 、し、ある 、はこれを担体などと混合して 、メタボリックシンドロームまたはインスリン抵抗性の予防または改善剤を製造してもよ い。
[0044] 本発明のメタボリックシンドロームまたはインスリン抵抗性の予防または改善剤にお いて、上記化合物は、純粋な化合物を使用してもよぐまた、医薬品や食品として不 適当な不純物を含有しない限り半精製または粗精製のものを使用することもできる。 また、常法により得られる甘草抽出物に、例えば、活性炭処理、濾過、カラム処理な どを行 、上記化合物の含有量を高めたものを使用しても構わな 、。
[0045] 本発明のメタボリックシンドロームまたはインスリン抵抗性の予防または改善剤の形 態は限定されず、例えば、保健機能食品 (特定保健用食品、栄養機能食品)や健康 食品、栄養補助食品、一般食品などの飲食品、医薬品、医薬部外品などとして用い ることがでさる。
[0046] 飲食品として用いる場合は、そのまま直接摂取することができ、また、公知の担体や 助剤などを使用してカプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂 取することができる。更に、上記化合物以外の製剤素材を、常法により適宜添加混合 しても良い。このようなものとしては特に制限されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢 剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、安定化剤等が挙げら れる。さら〖こ、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、 ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類、アイスクリーム、氷菓などの冷菓類、茶、 清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料、うどん、中華麵、スパゲティー、即 席麵などの麵類、蒲鋅、竹輪、半片などの練り製品、ドレッシング、マヨネーズ、ソース などの調味料、マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類、パン、ハム、スープ、レト ルト食品、冷凍食品などの飲食物に使用することができる。また、家畜やペット用の飼 料やペットフードとしても使用することができる。
[0047] 医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠 剤、顆粒剤、注射剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学 的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防 止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加し て調製することができる。また、家畜やペット用の医薬品としても使用することができる
[0048] 本発明の上記化合物を有効成分とする PPAR γリガンド剤、メタボリックシンドロー ムまたはインスリン抵抗性の予防または改善剤は、食経験のある甘草抽出物中に含 有される成分であり、毒性が低いと考えられる。さらに、従来 PPAR yリガンドとして報 告されている高度不飽和脂肪酸類に比べて安定性が高ぐ食品や医薬組成物に適 した性質を有して 、ると 、う点も優れて 、る。
実施例
[0049] 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する力 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
[0050] (実施例 1)甘草力 の化合物 1の抽出、単離
甘草（Glycyrrhiza glabra)の根およびストロン部分の混合物 4kgを、 95%エタノール 2. 5Lを用いて 2回抽出（45°C、 2hrX 2)し、その抽出液を減圧下濃縮して溶媒を除去し 、抽出物 120.8gを得た。その甘草エタノール抽出物を順相シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（以下、 CC)に付し、はじめにクロ口ホルム-メタノール（19:1)で順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (9: 1)で順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、続 、てクロロホ ルム-メタノール (2:1)で順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取 し、最後にメタノールで順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取 することで、計 64のフラクションを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め 溶媒を留去した後、順相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール (99: 1)で 100m Lずつ分取しながら溶出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 17から 30^ め溶媒を留去した後、逆相シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（3:2)で 40mLずつ 分取しながら溶出し、計 60のフラクションを得た。フラクション番号 30力 59を集め溶 媒を留去した後、逆相シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（2: 1)で 40mLずつ分取 しながら溶出し、計 66のフラクションを得た。フラクション番号 25力も 38を集め溶媒を 留去した後、逆相シリカゲルカラムを装着した分取 HPLCを用いて分離を行な ヽ (溶 離液:ァセトニトリル-水、 3: 1)、計 2つのフラクションを得た。フラクション番号 2につい て順相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（49: 1)で 25mLずつ分取しなが ら溶出し、化合物 1 (13.8 mg)を得た。
[0051] 化合物 1は、各種二次元 NMRなどの詳細な構造解析の結果、表 1に示す構造を有 する新規化合物 3,4,2',4'- tetrahydroxy- 3',5- diprenylchalconeであることがわかった。
[0052] 化合物 1の件状及びスペクトル
黄褐色粉末状， C H 0
25 28 5
HR-ESI-MS m/z: 409.2032 (計算値， C H 0： 409.2015)
25 29 5
UV λ max (メタノール） nm： 383 (4.39)
Figure imgf000014_0001
sSTS, 2974, 2925, 2857, 1702, 1614, 1566, 1494, 1441 , 1374, 1 280, 1234, 1110.
NMR (重アセトン） ppm : 14.0 (1H, s, 2'— OH), 7.90 (1H, d, J=8.9 Hz, H— 6'), 7.75 (1H, d, J=15.3 Hz, H- j8 ), 7.64 (1H, d, J=15.3 Hz, H— a ), 7.20 (1H, br s, H— 2), 7.1 9 (1H, br s, H-6), 6.53 (1H, d, J=8.9 Hz, H- 5'), 5.38 (1H, m, H- 2"), 5.29 (1H, m, H-2'"), 3.39 (2H, d, J=7.1 Hz, H- 1 "), 3.39 (2H, d, J=7.1 Hz, H— 1 "'), 1.79 (3H, br s, Me-4' "), 1.76 (3H, br s, Me— 5"), 1.74 (3H, br s, Me— 4"), 1.66 (3H, br s, Me— 5' ").
13C- NMR (重アセトン） ppm : 192.5 (C- β '), 164.6 (C- 2'), 162.1 (C- 4'), 146.8 (C- 4), 145.2 (C- j8 ), 145.1 (C- 3), 132.2 (C- 3"), 131.0 (C- 3"'), 129.6 (C- 6'), 129.1 (C- 5 ), 126.8 (C-l), 123.4 (C- 6), 122.9 (C- 2"), 122.8 (C- 2" '), 117.8 (C- a ), 115.7 (C- 1'), 113.9 (C- 3'), 113.3 (C- 2), 107.5 (C- 5'), 28.5 (C- 1"), 25.4 x 2 (C- 5" and C- 5' "), 21.8 (C- 1'"), 17.4 x 2 (C- 4" and C- 4"')
[0053] (実施例 2)甘草力 の化合物 2の抽出、単離
実施例 1と同じようにして得た甘草エタノール抽出物 120.8gを、順相シリカゲル CC に付し、はじめにクロ口ホルム-メタノール（19:1)で順次溶出して 16フラクション（1フラ クシヨンにつき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (9:1)で順次溶出して 16 フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、続いてクロ口ホルム-メタノール（2:1) で順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、最後にメタノール で順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取することで、計 64のフ ラタシヨンを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め溶媒を留去した後、順 相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（99:1)で lOOmLずつ分取しながら溶 出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 2から 5嫌め溶媒を留去した後、 順相シリカゲル CCに付し、へキサン-アセトン (3:1)で 50mLずつ分取しながら溶出し、 計 64のフラクションを得た。フラクション番号 15力も め溶媒を留去した後、逆相 シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（3:1)で 50mLずつ分取しながら溶出し、計 38 のフラクションを得た。フラクション番号 3から 6 め溶媒を留去した後、逆相シリカゲ ル CCに付し、ァセトニトリル-水（2:1)で 25mLずつ分取しながら溶出し、計 19のフラク シヨンを得た。フラクション番号 9を集め溶媒を留去した後、逆相シリカゲル CCを装着 した分取 HPLCを用いて分離を行ない (溶離液:ァセトニトリル-水、 2:1)、化合物 2 (13 .8 mg)を得た。
[0054] 化合物 2は、各種二次元 NMRなどの詳細な構造解析の結果、表 1に示す構造を有 する新規化合物 2',4'- dihydroxy- 5し formyl- 6",6"- dimethylpyrano[2",3":7,8] isofla vaneであることがゎカゝつた。
[0055] 化合物 2の性状及びスペクトル
淡黄色粉末状， C H 0
21 20 5
HR-ESI-MS m/z: 353.1407 (計算値， C H 0： 353.1389)
21 21 5
UV λ max (メタノール） nm： 318 (3.80), 280 (4.16).
Figure imgf000015_0001
sSSS, 2974, 2928, 2857, 1702, 1633, 1506, 1478, 1435, 1375, 1 273, 1239, 1215, 1115, 1091, 878, 884, 849.
1H- NMR (重アセトン） ppm: 9.77 (IH, s, CHO), 7.58 (IH, s, H- 6'), 6.87 (IH, d, J=8. 2 Hz, H-5), 6.63 (IH, d, J=9.8 Hz, H— 4"), 6.49 (IH, s, H— 3'), 6.32 (IH, d, J=8.2 H z, H-6), 5.65 (IH, d, J=9.8 Hz, H-5"), 4.43 (IH, ddd, J=10.2, 3.4, 2.2 Hz, H- 2a), 4.07 (IH, dd, J=10.2, 10.2 Hz, H- 2b), 3.54 (IH, m, H— 3), 3.07 (IH, dd, J=15.5, 11. 1 Hz, H-4a), 2.90 (IH, ddd, J=15.5, 5.0, 2.2 Hz, H— 4b), 1.40 (3H, s, Me— 7"), 1.38 (3H, s, Me-8").
13C-NMR (重アセトン） ppm : 195.3 (CHO), 163.6 (C- 2'), 163.6 (C- 4'), 152.4 (C- 7), 150.0 (C-8a), 133.9 (C- 6'), 129.7 (C- 5), 129.2 (C- 5"), 121.5 (C- 1'), 117.1 (C- 4") , 115.4 (C- 5'), 114.5 (C- 4a), 110.0 (C- 8), 109.0 (C- 6), 102.7 (C- 3'), 75.6 (C- 6"), 70.0 (C-2), 31.8 (C-3), 30.4 (C- 4), 27.5 (C- 7"), 27.3 (C- 8")
[0056] (実施例 3)甘草力 の化合物 3の抽出、単離
実施例 1と同じようにして得た甘草エタノール抽出物 120.8gを順相シリカゲル CCに 付し、はじめにクロ口ホルム-メタノール（19:1)で順次溶出して 16フラクション（1フラク シヨンにつき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (9:1)で順次溶出して 16フ ラタシヨン（1フラクションにっき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (2:1)で 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、最後にメタノールで 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取することで、計 64のフラ クシヨンを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め溶媒を留去した後、順 相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（99:1)で lOOmLずつ分取しながら溶 出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 17から 30^め溶媒を留去した後 、逆相シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（3:2)で 40mLずつ分取しながら溶出し 、計 60のフラクションを得た。フラクション番号 6から 10を集め溶媒を留去した後、逆相 シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（2:3)で 25mLずつ分取しながら溶出し、計 61 のフラクションを得た。フラクション番号 4から 6 め溶媒を留去した後、逆相シリカゲ ル CCを装着した分取 HPLCを用いて分離を行ない (溶離液:メタノール-水、 7:3)、ィ匕 合物 3 (30.2 mg)を得た。
[0057] 化合物 3は各種二次元 NMRなどの詳細な構造解析の結果、表 1に示す構造を有す る新規ィ匕合物 8— hydroxymethy卜 8— methylpyrano [8,7— e]chroman— 3— olであることがわ かった。
[0058] 化合物 3の性状及びスペクトル
淡黄色粉末状， C H 0
14 16 4
HR-ESI-MS m/z: 249.1142 (計算値, C H 0： 249.1127)
14 17 4
UV λ max (メタノール） nm： 283 (3.88).
Figure imgf000017_0001
2974, 2929, 2878, 1634, 1608, 1585, 1478, 1455, 1391, 1 373, 1263, 1228, 1160, 1107, 1054, 985, 947, 884.
- NMR (重アセトン） ppm: 6.78 (IH, d, J=8.2 Hz, H- 5), 6.68 (IH, d, J=10.1 Hz, H- 1'), 6.28 (IH, d, J=8.2 Hz, H— 6), 5.64 (IH, d, J=10.1 Hz, H- 2'), 4.16 (IH, m, H- 2a ), 4.13 (IH, m, H-3), 3.90 (IH, m, H- 2b), 3.62 (IH, d, J=11.3 Hz, H- 4'a), 3.54 (IH , d, J=11.3 Hz, Η-4'b), 2.95 (IH, dd, J=15.7, 4.6 Hz, H- 4a), 2.63 (IH, dd, J=15.7, 6.7 Hz, H-4b), 1.34 (3H, s, Me— 5').
13C-NMR (重アセトン） ppm : 152.3 (C- 7), 149.8 (C- 8a), 130.1 (C- 5), 126.2 (C- 2'), 1 18.5 (C- 1'), 112.8 (C-4a), 109.8 (C- 8), 109.0 (C— 6), 78.8 (C- 3'), 70.4 (C— 2), 67.8 (C- 4'), 62.8 (C-3), 33.6 (C- 4), 22.5 (C- 5，)
[0059] (実施例 4)甘草力 の化合物 4の抽出、単離
実施例 1と同じようにして得た甘草エタノール抽出物 120.8gを順相シリカゲル CCに 付し、はじめにクロ口ホルム-メタノール（19:1)で順次溶出して 16フラクション（1フラク シヨンにつき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (9:1)で順次溶出して 16フ ラタシヨン（1フラクションにっき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (2:1)で 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、最後にメタノールで 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取することで、計 64のフラ クシヨンを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め溶媒を留去した後、順 相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（99:1)で lOOmLずつ分取しながら溶 出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 17から 30^め溶媒を留去した後 、逆相シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（3:2)で 40mLずつ分取しながら溶出し 、計 60のフラクションを得た。フラクション番号 6から 10を集め溶媒を留去した後、逆相 シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（2:3)で 25mLずつ分取しながら溶出し、計 61 のフラクションを得た。フラクション番号 16から 21^め溶媒を留去した後、逆相シリカ ゲル CCを装着した分取 HPLCを用いて分離を行ない (溶離液:メタノール-水、 7:3)、 化合物 4 (18.5 mg)を得た。
[0060] 化合物 4は各種二次元 NMRなどの詳細な構造解析の結果、表 1に示す構造を有す る新規化合物 3,4',7-trihydroxy-3'-prenylflavanoneであることがわかった。
[0061] 化合物 4の性状及びスペクトル
白色粉末状， C H 0
20 20 5
HR-ESI-MS m/z: 341.1411 (計算値， C H 0： 341.1389)
20 21 5
UV λ max (メタノール） nm： 313 (3.84), 276 (4.10).
Figure imgf000018_0001
2972, 2927, 1673, 1608, 1502, 1463, 1344, 1259, 1162, 1 107, 1011.
- NMR (重アセトン） ppm: 7.74 (IH, d, J=8.6 Hz, H- 5), 7.35 (IH, d, J=2.0 Hz, H- 2 '), 7.27 (IH, dd, J=8.2, 2.0 Hz, H-6'), 6.90 (IH, d, J=8.2 Hz, H— 5'), 6.64 (IH, dd, J=8.6, 2.2 Hz, H-6), 6.41 (IH, d, J=2.2 Hz, H— 8), 5.39 (IH, m, H-2"), 5.03 (IH, d,
J=11.9 Hz, H-2), 4.59 (IH, d, J=11.9 Hz, H— 3), 3.38 (2H, d, J=7.3 Hz, H- 1"), 1.7 4 (3H, br s, Me— 5"), 1.72 (3H, br s, Me— 4").
13C- NMR (重アセトン） ppm : 103.1 (C- 8), 165.4 (C- 7), 111.2 (C- 6), 129.3 (C- 5), 11 2.5 (C-4a), 164.1 (C- 8a), 192.7 (C- 4), 73.4 (C-3), 84.6 (C- 2), 128.9 (C- 1'), 130.0 (C- 2'), 128.1 (C-3), 155.8 (C- 4'), 115.0 (C- 5'), 127.1 (C- 6'), 123.1 (C- 2"), 132.0 (C-3"), 17.4 (C- 5"), 28.7 (C- 1"), 25.4 (C- 4")
[0062] (実施例 5)甘草力 の化合物 5の抽出、単離
実施例 1と同じようにして得た甘草エタノール抽出物 120.8gを順相シリカゲル CCに 付し、はじめにクロ口ホルム-メタノール（19:1)で順次溶出して 16フラクション（1フラク シヨンにつき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (9:1)で順次溶出して 16フ ラタシヨン（1フラクションにっき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (2:1)で 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、最後にメタノールで 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取することで、計 64のフラ クシヨンを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め溶媒を留去した後、順 相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（99: 1)で lOOmLずつ分取しながら溶 出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 6から l l め溶媒を留去した後、 順相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（99: 1)で 50mLずつ分取しながら 溶出し、計 87のフラクションを得た。フラクション番号 31から 40^め溶媒を留去した 後、逆相シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（5: 1)で 40mLずつ分取しながら溶出 し、計 43のフラクションを得た。フラクション番号 4と 5を集め溶媒を留去した後、逆相シ リカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（1 : 1)で 40mLずつ分取しながら溶出し、計 51の フラクションを得た。フラクション番号 7から 18を集め溶媒を留去した後、逆相シリカゲ ル CCに付し、メタノール-水（5:2)で 40mLずつ分取しながら溶出し、計 18のフラクショ ンを得た。フラクション番号 10から 13を集め溶媒を留去した後、逆相シリカゲル CCを 装着した分取 HPLCを用いて分離を行ない (溶離液:メタノール-水、 5:2)、化合物 5 ( 4.9 mg)を得た。
[0063] 化合物 5は各種二次元 NMRなどの詳細な構造解析の結果、表 1に示す構造を有す る新規ィ匕合物 7,8— dihydroxy— 4'— methoxy— 6— prenylisoflavoneであることがわ力つた。
[0064] 化合物 5の件状及びスペクトル
白色粉末状， C H 0
21 20 5
HR-ESI-MS m/z: 353.1382 (計算値， C H 0： 353.1389)
21 21 5
UV λ max (メタノール） nm： 310 (4.06), 263 (3.57).
Figure imgf000019_0001
SSS, 2970, 2920, 1602, 1512, 1471 , 1383, 1330, 1287, 1246, 1 179, 1107, 1034.
NMR (重アセトン） ppm : 8.16 (1H, s, H— 2), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz, H— 2', H— 6'), 7 .54 (1H, s, H-5), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz, H- 3' , H- 5'), 5.41 (1H, m, H- 2"), 3.84 (3 H, s, OMe), 3.56 (2H, d, J=7.3 Hz, H- 1 "), 1.76 (3H x 2, br s, Me- 5" , Me- 4"). 13C- NMR (重アセトン） ppm : 175.4 (C- 4), 159.9 (C- 4'), 152.2 (C- 2), 148.7 (C- 7), 14 5.7 (C-8), 145.7 (C- 8a), 132.8 (C- 3"), 130.6 (C- 2', C- 6'), 127.4 (C- 6), 125.3 (C- 1 '), 124.1 (C-3), 122.4 (C- 2"), 117.7 (C- 4a), 116.2 (C- 5), 113.8 (C- 3' , C- 5'), 55. 1 (OMe), 28.4 (C- 1 "), 25.4 (C- 4"), 17.4 (C- 5") [0065] (実施例 6)甘草力 の化合物 6の抽出、単離
実施例 1と同じようにして得た甘草エタノール抽出物 120.8gを順相シリカゲル CCに 付し、はじめにクロ口ホルム-メタノール（19: 1)で順次溶出して 16フラクション（1フラク シヨンにつき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (9: 1)で順次溶出して 16フ ラタシヨン（1フラクションにっき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (2: 1)で 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、最後にメタノールで 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取することで、計 64のフラ クシヨンを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め溶媒を留去した後、順 相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（99: 1)で lOOmLずつ分取しながら溶 出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 33から 37嫌め溶媒を留去した後 、逆相シリカゲル CCに付し、メタノール-水（8:2)で 50mLずつ分取しながら溶出し、計 88のフラクションを得た。フラクション番号 3から 10^め溶媒を留去した後、順相シリ 力ゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（100: 1)で 50mLずつ分取しながら溶出し、 計 62のフラクションを得た。フラクション番号 34力 め溶媒を留去した後、逆相 シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（2:3)で 20mLずつ分取しながら溶出し、計 31 のフラクションを得た。フラクション番号 15から 19^め溶媒を留去した後、逆相シリカ ゲル CCを装着した分取 HPLCを用いて分離を行ない (溶離液:ァセトニトリル-水、 1 : 1 )、化合物 6 (6.4 mg)を得た。
[0066] 化合物 6は各種二次元 NMRなどの詳細な構造解析の結果、表 1に示す構造を有す る新規ィ匕合物 2'4'— dihydroxy— 6"— hydroxymethy卜 6"— methy卜 pyrano[2",3":7,8] isof lavaneでめること^わ力つた。
[0067] 化合物 6の性状及びスペクトル
白色粉末状， C H 0
20 20 5
HR-ESI-MS m/z: 341.1414 (計算値， C H 0： 341.1389)
20 21 5
UV λ max (メタノール） nm： 283 (4.09).
Figure imgf000020_0001
SS?, 2974, 2928, 1700, 1613, 1520, 1474, 1371 , 1268, 1220, 1 165, 1096, 1052, 976.
— NMR (重アセトン） ppm : 6.98 (1H, d, J=8.3 Hz, H— 6'), 6.84 (1H, d, J=8.2 Hz, H— (i: ε、氺- (Η^ι^ : 鍋缀)、 ¾ ^鑭 ェ ¾ί¾:τΜΗ ^ _η*¾¾つつ
Figure imgf000021_0001
024-1、つ ; ^^OS、 （ΐ:6)氺 - /— ^ 、O ^つ: / ( 、目
、 >η辛爵¾瀚缀 0?騎 οε Q^S各暴べョ έ 。 べョ 、 ½^o)soi
、つ ; ^^os （ΐ:οε) /— ^ -マ / crn^、っ コ ίί
^mwi、 >n辛爵¾瀚缀 0?騎 ε wss各暴べョ έ 。 べョ 、 ½ 《88
4-1、つ ^ i^os、 （s:8)氺- 一, ^ 、っ つ: / ( 、目
¾_η辛爵¾瀚缀 騎^ 各暴べョ έ 。 べョ 、 ½^o)os i nffi
; ^^OOI、 （ΐ:66) /— ^ -マ / cm^、っ コ)つ: / f 、目 廳、 _η辛恩 瀚缀 0?奮 ベョ έ 《9i wi各暴べョ έ
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0004
ョ 、 べョ 、 ½ 91ェ ffl缀^廳
(V-Z) /—, -マ fmc^ェ、へ q¾^ (iraoos^ ^べョ ΐ)べョ
9ΐェ ffl缀 ^難 （ΐ:6) /— ^ -マ fmc^ェ、へ 、つ ¾ （iraoOS^ ^べョ/^
ΐ)べョ έ 9ΐェ ffl缀 廳 （ΐ:6ΐ) 一, —マ fmc^^g?:i¾ q 鑭南 ^ ^ ^^^ ^ u m [89oo]
("8-0) f-D) 8·οε '(ε-ο) o ε ' (' -つ) υι
9 Z-D) VOL '("9-つ) 8"8Z つ) FSOT '('S-つ) ε· '(9-つ) Οΐ '(8-D) 6·60ΐ ' (^f-D) ren '("，-つ) ·8ΐΐ '('ΐ—つ） 8·8ΐΐ '(' —つ） V9ZI '('9-つ) Z^Zl '(3-D) ·62ΐ
8-つ) '(Z-D) Z'Z l '( —つ） S"9ST '('，—つ） S^ST： ^dd { ^J ) H N-DgI
•("8— 3w 's Ήε)
9ε·ΐ '(q - H 'ZH 6·ΐ '6·， TST=f 'PPP 'HI) 08 'ZH 0·ΐΐ TST=f 'PP 'HI) 6
6'Z '(S-H 'ω 'Ηΐ) LVZ '(q(iZ-H 'ZH S"U=f 'P 'HI) WZ ' - H '^Η Ζ'\\=ΐ 'P 'HI
) ε9·ε '(qs-H 'ZH S T
Figure imgf000021_0005
'ΡΡΡ 'ΗΙ)
'("S- Η 'ΖΗ 0 ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9' '(9— Η '^Η Ζ'8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 6Ζ'9 '('S- Η '^Η Ζ'Ζ '£ •8=1" 'ΡΡ 'Ηΐ) 9ε·9 '('ε- Η 'ΖΗ Ζ-Ζ=[ 'Ρ 'Ηΐ) LV9 '(" Η '^Η 0 ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐΖ·9 '(S
03 Ζ66090/.00Ζ OAV ΐ)べョ έ 9ΐェ ffl缀 廳 （ΐ:6ΐ) 一, —マ fmc^^g?:i¾ q 鑭南 ^ ^ ^ )^ ^ m [uoo]
('""8—つ -つ) Z'LZ ΙΖ '( "8—つ '" 一つ） VIZ '("'，一つ） 9·0ε '("'ε—つ） 8·ΐε '(" 一つ） VOL '(""'9—つ） 9"SZ
'("9—つ） -9Z '(8-D) 8 Οΐ '('"'ε—つ） VZOl '('ε—つ） V90l '(9-D) 9"Ζ0ΐ '("'9—つ） 6·80 ΐ '(""ΐ—つ） 6·60ΐ '("'8-0) Ο Π '('S—つ） ·εΐΐ '(^f-D) ' " つ） 8· ΐΐ
D) 6"Sn '(""'，—つ） τΐ\\ '('9-つ) Γ02ΐ '(S-D) Γ02ΐ '(""S-つ) S ST '('ΐ—つ） Z'ZZl
'(""'S-つ) Γ62ΐ '(""9-0) V6ZI '("S-つ) Z'6SI '("S-つ) '(3-D) S'SSI '( —つ） 6·6 ΐ ' "8—つ） ΐ 3ΐ '('，—つ） Γΐ3ΐ ' (" -つ) VZ 1 '('" —：)） Vf l '(""，-つ) O'SS ΐ Z-D) 6"Ζ3ΐ '(Z-D) 8· 9ΐ 8-つ） 8"39ΐ f-D) ' 6l- ^dd { ^J ) H N-DgI •(""'8 - H - H 's lZ x WZ) 6S'I '("8- H '"Z— H 's 'Z x HS) 8 ·ΐ ' "ト H '^Η Γ3
'Z"ST=f 'PP 'Ηΐ) LS'Z '" H 'ZH 9 Ϊ 'Z"ST=f 'PP 'Ηΐ) SOT '(q' ' — H '^H Ο ΐ= f <9¾ 'Ηΐ) IVf " — H 'ZH Q-Z 'ST 'S T 'PPP 'Ηΐ) LZ'f '("'S— H 'Ηΐ) Z 'f
'(""'S— H 'ZH 6"6=f 'P 'Ηΐ) f9' '("S- H '^H 8"6=f 'P 'Ηΐ) 68'S '(9— H '^H Z'Z '8·8
=f 'PP 'Ηΐ) ΖΓ9 '("'9 - H 'ZH S'8=f 'P 'Ηΐ) '(8— H '^H ε =f 'P 'HI) '(""S
- H 's 'HI) 2S"9 '("'" H 'ZH 6"6=f 'P 'HI) S9"9 '('S- H '^H S"8=f 'P 'Ηΐ) 9Γ9
— H 'ZH 8"6=f 'P 'Ηΐ) Z8"9 '("'S— H '^H 2"8=f 'P 'Ηΐ) 88·9 '('9— H '^Η S"8=f 'P 'HI) SZ'L '(S-H 'ZH 8"8=f 'P 'Ηΐ) WL '(""9— H 's 'Ηΐ) LVL - ^dd ( ^ .W) H N-HT
SOI 'S60 ΐ ' ΐΐΐ '63Π ' ΐ 'fLZl '08 ΐ '929ΐ '8691 'LZ6Z 'ZL6Z 'LZZZ-^i O^
6 9g ο
(I8^'6S9 : Ο Η つ '軍翥 )8ISS'6S9： ζ/ω S -IS3-HH
6 U Of
O H D '^W^l
V ^TW^W M ^ [OZOO]
。 c^Q!c¾g^^^^ suoABBos!し ''S:"S'"S]OUB ίι [； Θΐιι!ρ— "9'"9— [ ί— g— 3UBABBOS!「 8'"' ： g' 0UBjAdiAq 9iiii -(( ' "9' " ' "9— xojp q!p— ' ' ' '' ((2]-2-Λ οα λ¾ -
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Z££Z£/900Zdr/13d Z66090/.00Z OAV シヨンにつき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (9: 1)で順次溶出して 16フ ラタシヨン（1フラクションにっき 500ml)分取し、続 、てクロ口ホルム-メタノール (2: 1)で 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取し、最後にメタノールで 順次溶出して 16フラクション（1フラクションにっき 500ml)分取することで、計 64のフラ クシヨンを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め溶媒を留去した後、順 相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（99: 1)で lOOmLずつ分取しながら溶 出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 33から 37嫌め溶媒を留去した後 、逆相シリカゲル CCに付し、メタノール-水（8:2)で 50mLずつ分取しながら溶出し、計 88のフラクションを得た。フラクション番号 3から 10^め溶媒を留去した後、順相シリ 力ゲル CCに付し、クロ口ホルム-メタノール（100: 1)で 50mLずつ分取しながら溶出し、 計 62のフラクションを得た。フラクション番号 34力 め溶媒を留去した後、逆相 シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル-水（2:3)で 50mLずつ分取しながら溶出し、計 40 のフラクションを得た。フラクション番号 20から め溶媒を留去した後、逆相シリカ ゲルカラムを装着した分取 HPLCを用いて精製を行ない (溶離液:メタノール-水、 7:3 )、計 3つのフラクションを得た。フラクション番号 2について逆相シリカゲルカラムを装 着した分取 HPLCを用いて精製を行ない (溶離液:ァセトニトリル-水、 1 : 1)、化合物 8 ( 3.2 mg)を得た。
[0072] 化合物 8は各種二次元 NMRなどの詳細な構造解析の結果、表 1に示す構造を有す る新規ィ匕合物 2', 3,4,4', -pentahydroxy— 3'— prenylchalconeであることがわ力つた。
[0073] 化合物 8の性状及びスペクトル
白色粉末状， C H 0
20 22 6
HR-ESI-MS m/z: 359.1499 (計算値， C H 0： 359.1494)
20 23 6
1H—NMR (重アセトン） ppm : 12.78 (IH, s, OH— 2'), 7.76 (IH, d, J=8.9 Hz, H— 6'), 6.7 8 (IH, d, J=2.0 Hz, H-2), 6.71 (IH, d, J=8.1 Hz, H— 5), 6.57 (IH, dd, J=8.1 , 2.0 Hz, H-6), 6.55 (IH, d, J=8.9 Hz, H- 5'), 5.27 (IH, m, H-2"), 5.17 (IH, m, H~ a ), 3.37 (IH, d, J=7.2 Hz, H-l "), 3.02 (IH, dd, J=14.0, 4.4 Hz, H- β a), 2.81 (IH, dd, J=14 .0, 7.7 Hz, H- β b), 1.78 (3H, br s, Me- 5"), 1.66 (3H, br s, Me- 4").
13C- NMR (重アセトン） ppm : 204.9 (C- b，), 163.9 (C- 2'), 162.7 (C- 4'), 145.1 (C- 3), 144.0 (C-4), 131.2 (C- 3"), 130.2 (C- 6'), 129.6 (C- 1), 122.6 (C-2"), 121.2 (C- 6), 117.0 (C-2), 115.7 (C- 3'), 115.3 (C- 5)， 111.1 (C-l')， 107.9 (C- 5'), 73.6 (C- a), 41 .9 (C- ), 25.4 (C-4"), 21.7 (C- 1")， 17.4 (C- 5")
[0074] 上記化合物 1〜化合物 8の構造を表 1に示す。
[0075] [表 1]
Figure imgf000024_0001
[0076] (実施例 9) PPAR Yリガンド活性の測定
CV- 1細胞 (雄性アフリカミドリザル腎臓由来の培養細胞）を 96穴培養プレートに 6 X 103cellsZwellとなるように植え込み、 37°C、 5%CO条件下で 24時間培養した。
2
培地には、 10%FBS (ゥシ胎仔血清）、 lOmlZLペニシリン 'ストレプトマイシン溶液（ それぞれ 5000IU/ml、 5000 μ g/ml, GIBCO社）、 37mgZLァスコルビン酸（和光純薬 工業株式会社）を含む DMEM (Dulbecco' s Modified Eagle Medium: GIBCO社）を用 いた。細胞を OPTI— MEM (GIBCO社）で洗浄した後、 pM— mPPAR yと 4 X UA Sg—lucをリポフエクトァミン ·プラス（GIBCO社）を用いてトランスフエクシヨンした。な お、 pM— mPPAR yは酵母由来転写因子 GAL4遺伝子（アミノ酸配列 1〜147)と マウス PPAR γリガンド結合部位遺伝子 (アミノ酸配列 174〜475)を結合したキメラ 蛋白発現用プラスミドであり、 4 X UASg lucはルシフェラーゼ遺伝子の上流に GA L4の応答配列（UASg)を 4回組み込んだレポーター ·プラスミドである。トランスフエ クシヨンの約 24時間後、サンプルを含む培地に交換し、 24時間培養した (n=4)。各 サンプルはジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解して培地に 1Z 1000量（DMSO 溶液量として）添加した。無処置対照には DMSOのみを使用した。細胞を Ca、 Mg 含有リン酸緩衝生理食塩水（PBS + )で洗浄した後、ルックライト (Packard社)を添カロ し、トップカウント 'マイクロプレートシンチレーシヨン Zルミネッセンスカウンター（Pack ard社）にてルシフェラーゼの発光強度を測定した。
[0077] 測定群と同様に、コントロール群として pM— mPPAR yの代わりに pM (PPAR yリ ガンド結合部位遺伝子を除去したプラスミド）を用いて測定した。各サンプルにつ ヽ て、測定群及びコントロール群の発光強度の平均値 (n=4)の比（測定群 Zコント口 ール群）を算出し、無処置対照に対する比活性をサンプルの PPAR yリガンド剤活 性とした。
[0078] 実施例 1〜8で得られた化合物 1〜化合物 8の PPAR γリガンド活性を測定した結 果を表 2に示す。
[0079] 陽性対照としてトログリタゾン (三共株式会社)を用い、各化合物の PPAR γリガンド 活性を比較した。その結果、化合物 1〜化合物 6およびィ匕合物 8の 10 Μに、トログ リタゾン 0. 5 Μよりも強い、明確な PPAR γリガンド活性が認められた。また、化合 物 7に PPAR γリガンド活性を有する傾向が認められた。
[0080] [表 2] 化^物 比活性 卜ログリタゾン (0.5/i M) 1.78 土 0.31 卜口グリ 夕ゾン （し0/ M) 3.5 土 0.37 く：
ト口グリ夕ゾン (2.0/.ί Μ) 7.81 土 o. 化合物寸 1 (10/ Μ) 4.33 士 0.22 化 物 2 (10 1 Μ ) 5. Sfi 士 0.26 化 物 3 ( 10 it Μ ) 1.82 土 0.06
5.65 士 0.18
2.37 土 0.19 化 r物 6 ( 10；( M ) 3.29 土 0.24 化 物 7 (50〃. M) 1.33 土 0.28 化合物 8 flO/i M) 2.15 土 0.31

Claims

Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
で表される化合物, 式 (3):
[化 3]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
で表される化合物。 式 (5):
[化 5]
Figure imgf000028_0003
で表される化合物。 式 (6): [化 6]
Figure imgf000029_0001
で表される化合物。 式 (7):
[化 7]
Figure imgf000029_0002
で表される化合物。 式 (8):
[化 8]
Figure imgf000030_0001
で表される化合物。
[9] 請求項 1〜8 、ずれか 1項記載の化合物の塩またはエステル化物。
[10] 請求項 1〜9記載の化合物からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物を有効成 分とする PPAR γリガンド剤。
[11] 請求項 1〜9記載の化合物からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物を有効成 分とするメタボリックシンドロームの予防または改善剤。
[12] 請求項 1〜9記載の化合物からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物を有効成 分とするインスリン抵抗性症候群の予防または改善剤。
[13] 請求項 11または 12記載の予防または改善剤を含有する飲食用組成物。
[14] 請求項 11または 12記載の予防または改善剤を含有する医薬用組成物。
[15] 請求項 11または 12記載の予防または改善剤を含有する家畜またはペット用組成 物。
PCT/JP2006/323324 2005-11-25 2006-11-22 メタボリックシンドロームもしくはインスリン抵抗性症候群の予防または改善剤 WO2007060992A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-339626 2005-11-25
JP2005339626 2005-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007060992A1 true WO2007060992A1 (ja) 2007-05-31

Family

ID=38067217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/323324 WO2007060992A1 (ja) 2005-11-25 2006-11-22 メタボリックシンドロームもしくはインスリン抵抗性症候群の予防または改善剤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2007060992A1 (ja)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008143182A1 (ja) 2007-05-17 2008-11-27 Kaneka Corporation 甘草ポリフェノールを含有する組成物
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2009025277A1 (ja) 2007-08-22 2009-02-26 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ10の製造方法、ならびに、その安定化方法
EP2042183A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-01 Scindia AG Herbal compositions
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
CN106699772A (zh) * 2016-12-23 2017-05-24 江苏耐雀生物工程技术有限公司 一种光甘草定脂肪酸酯类衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037316A1 (fr) * 2001-10-11 2003-05-08 Kaneka Corporation Ligands de recepteurs actives par le proliferateur de peroxisome et procede de fabrication correspondant
WO2005011672A1 (ja) * 2003-07-31 2005-02-10 Kaneka Corporation 生活習慣病予防・改善用の油脂加工組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037316A1 (fr) * 2001-10-11 2003-05-08 Kaneka Corporation Ligands de recepteurs actives par le proliferateur de peroxisome et procede de fabrication correspondant
WO2005011672A1 (ja) * 2003-07-31 2005-02-10 Kaneka Corporation 生活習慣病予防・改善用の油脂加工組成物

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008143182A1 (ja) 2007-05-17 2008-11-27 Kaneka Corporation 甘草ポリフェノールを含有する組成物
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2009025277A1 (ja) 2007-08-22 2009-02-26 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ10の製造方法、ならびに、その安定化方法
EP2042183A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-01 Scindia AG Herbal compositions
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
CN106699772A (zh) * 2016-12-23 2017-05-24 江苏耐雀生物工程技术有限公司 一种光甘草定脂肪酸酯类衍生物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007060992A1 (ja) メタボリックシンドロームもしくはインスリン抵抗性症候群の予防または改善剤
US7524975B2 (en) Peroxisome proliferator activated receptor ligand and process for producing the same
JP4179494B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤
JP2010116371A (ja) メタボリックシンドロームの予防または改善用組成物
JP2007261993A (ja) アディポネクチン産生促進剤
KR100704299B1 (ko) 신규한 퀴놀린계 화합물, 및 지네 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물
JP2006273741A (ja) ＰＰＡＲγリガンド活性を有する組成物
JP5602049B2 (ja) 抗肥満剤及び脂肪蓄積を抑制するための医薬品
JPWO2006085562A1 (ja) メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び／又は処置用組成物
KR20130047458A (ko) Ｐｐａｒ 작용 조절 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR101677168B1 (ko) ＰＰＡＲγ의 발현을 증진시키는 펠로프테린
KR20130083427A (ko) Ｐｐａｒ 작용 조절 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
JP2007063161A (ja) 急性相反応タンパク質転写抑制活性剤。
JPWO2006068075A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γリガンド剤
KR101747696B1 (ko) 식용피로부터 분리된 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN106995475B (zh) 单半乳糖基单酰基甘油酯的制备方法与用途
JP5186084B2 (ja) ロボフルーツ含有サポニンとその用途
KR20130135133A (ko) 유동추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 디테르펜 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부노화 방지 및 개선용 약학적 조성물
KR100575253B1 (ko) 신규 아비에탄 디터페노이드계 화합물 및 이를유효성분으로 함유하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용조성물
KR102076808B1 (ko) 갈조류 추출물을 유효성분으로 포함하는 항산화 또는 항염증 조성물
EP4292593A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing cytokine storm
KR101964889B1 (ko) 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP3914519B2 (ja) グリセロ糖脂質化合物を含有してなるリパーゼ活性阻害剤
JP2005320292A (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤
KR101882876B1 (ko) 방향족 케톤계 화합물, 이의 생산 방법, 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06833146

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP