KR20100090250A - 글루코키나제 활성체로서 유용한 피리딘 유도체 - Google Patents

글루코키나제 활성체로서 유용한 피리딘 유도체 Download PDF

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노르베르트 바이어
요한네스 글라이츠
크리스틴 샤론
다니엘 크라보
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

R1, R2, R3, R4, 및 D가 청구항 1에 표시된 의미를 갖는, 식 (Ι)의 신규한 헤테로시클릭 화합물로서, 이는 글루코키나제의 활성체이며, 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경 장애 및/또는 신장병의 치료 및/또는 예방에 쓰일 수 있다.
Figure pct00087
Ι

Description

글루코키나제 활성체로서 유용한 피리딘 유도체 {PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS GLUCOKINASE ACTIVATORS}
본 발명은, 특히 약제의 조제를 위해 사용될 수 있는, 귀중한 성질을 갖는 새로운 화합물을 찾아내는데 그 목적을 갖는다.
본 발명은, 예를 들어 당뇨병과 같은, 글루코키나제 활성의 부족한 레벨을 매개로 하는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 그리고 이러한 화합물을 제조하는 방법과 관련된다. 또한 본 발명의 화합물의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 글루코키나제 활성에 의해 치료가 될 수 있는, 또는 글루코키나제 활성 부족을 특징으로 하는 질병 및 장애 치료 방법이 제공된다.
그러므로, 글루코키나제의 신호 변환을 특별하게 활성화하거나, 조절(regulate)하는 및/또는 조정(modulate)하는 작은 화합물의 확인은 바람직하며, 또한 본 발명의 목표이다. 또한, 본 발명의 목표는, 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경 장애 및/또는 신장병(nephropathy)의 예방 및/또는 치료를 위한 새로운 화합물의 조제이다.
놀랍게도 헤테로아릴 아미노 피리딘류가 글루코키나제를 활성화하는 것을 알아내었다; 그러므로, 이들 화합물은 특히 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경 장애 및/또는 신장병(nephropathy)의 예방 및 치료에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은, 내성을 가지는(tolerated) 동시에 귀중한 약제학적 성질을 갖는다는 것을 알아내었다. 특히, 이들은 글루코키나제 활성화 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 있어 약제 및/또는 약제 활성 성분으로써 본 발명에 따른 화합물, 상기한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조제를 위한 본 발명에 따른 화합물의 사용, 그리고 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 상기한 질병을 치료하기 위한 과정에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 어느 포유류에도 포함될 수 있는데, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 생쥐, 쥐 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이, 등등. 동물 모델은 인간 질병의 치료를 위한 모델로서 제공되는데, 실험적 조사용도로 흥미가 있다.
당뇨병(DM)은 인슐린 결핍 및 인슐린 저항 또는 이들 모두에 의해 특징지어지는 비만과 종종 관련되는 점진적인 질병이다. 단식 및 식후의 혈당은 높아지고, 실명, 신부전, 심장병, 뇌졸중 및 절단으로 이끄는 급성 및 만성적 합병증(마이크로- 및 매크로-혈관의)이 환자에게 노출된다. 혈당 조절을 향상하는 것이 이런 합병증들의 위험을 낮추는 것으로 입증되었다. 이러한 병의 점진적인 성질 때문에, 혈당 조절을 유지하기 위하여, 점진적인 치료 전략이 필요하다. 당뇨병에는 두 형태가 있다: 타입 1, 또는 연소자형(juvenile) 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM), 및 타입 2, 또는 성인기 발증형(adult-onset) 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM). 타입 1 당뇨병 환자들은 인슐린을 합성 및 분비하는 췌장의 β 세포의 면역학적 파괴로 인한 절대적인 인슐린 부족을 가진다. 타입 2 당뇨병은 병인학(etiology)적인 것으로 좀 더 복잡하고, 상대적인 인슐린 결핍, 감소된 인슐린 활동, 및 인슐린 저항에 의해 특징지어진다. 초기-발병(Early-onset) NIDDM 또는 청소년기의 성인형 당뇨병(MODY)은 중년기에 발병이 일어나는 NIDDM의 대부분의 흔한 형태의 많은 특징들을 공유한다 (Rotter 외. 1990). MODY에 관하여는 유전의 분명한 형태(상염색체성)가 관찰되었다. 최소한, 3 가지의 뚜렷한 돌연변이가 MODY족에서 확인 되었다 (Bell 외. 1996). 당 항상성에서의 글루코키나제(GK)의 중요성은, 인간의 당뇨병과 함께 GK돌연변이의 관련(MODY-2)에 의해, 이식 유전자를 가진 쥐 및 유전자를 떼어낸 쥐에서의 포도당 대사에서의 교대에 의해 입증 되었다 (Froguel 외. 2003; Bali 외. 1995, Postic 외. 1999). 또한 헥소키나제 IV 또는 D로 알려진, GK는 포도당을 포도당 6-인산염으로 대사하는 4가지 헥소키나제 동위 효소 중 하나이다[Wilson, 2004]. GK는 신경/신경 내분비 세포, 간세포(hepatocytes) 및 췌장 세포에서 나타나는 것으로 알려져 있고, 전신의 항상성에서 중심적인 역할을 한다[Matschinsky 외. 1996; 2004]. GK는, L-세포로 부터 GLP1 분비를 증가시킬 뿐만 아니라 간에서의 포도당 대사 및 췌장의 β-세포에서의 인슐린 분비를 강화함으로써, 플라즈마 포도당 항상성을 조절하기 위한 포도당 센서로서 중요한 역할을 한다. 아치형의(ARC) 시상하부 세포핵에서 포도당-감지(glucose-sensing)의 β-세포는 포도당의 증가를 검출 및 포도당-유발성-인슐린 분비를 촉진하기 위한, GK에 의존할 수도 있다. GK 활성체가 당뇨 및 비만 환자에게 GK활성의 증진이라는 합리적인 기대를 제공하는 몸 전체의 포도당 인식을 향상함으로써 생물학적 효과를 나타낼 것이라는 다양한 메커니즘의 작용의 제안은, 대사 장애에 대한 새로운 치료 전략이 될 것이다. GK 활성체가 적절한 췌장 호르몬 및 심각한 저혈당의 유발 없이 간(hepatic)포도당 생성의 억제와 관련이 되는 인크레틴(incretin) 분비를 회복시킬 것이라고 예상된다.
종래 기술
글루코키나제 활성체로서 다른 아미노피리딘 유도체가 WO 2007/053345 A1 , WO 2007/117381 및 WO 2007/089512 A1에 개시되어 있다.
헤테로싸이클릭 잔류물과 함께 다른 화합물이: US2006019967, WO2002050071 , WO2004060305, WO2004103959, US2006019967, WO2007010273, WO2003013523, WO9618616, WO9618617, WO2006078621 , WO200230358, WO2003027085, WO9616650, WO200196307, WO2006028958 에 개시되어 있다.
하기의 특허 출원(GK가 아닌)에는 다른 헤테로싸이클릭 화합물이 개시되어 있다 WO2007023382, WO2005021529, WO200117995, US2005227989, US2004157845, WO2006101740, JP07285962, WO2007016228.
관련문헌
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokanase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16.
Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004
Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41.
Matschinsky F. M.; Magnuson M.A. eds. Glucokanase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004
Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte(Eds) NY, 378-413
Bell et al 1996
Froguel et al. 2003
Bali et al. 1995
Postic et al. 1999
본 발명의 요약
본 발명은 식 I의 화합물 및 여하한 비율로 이들 화합물을 함유하는 혼합물을 포함하는 약학적으로 유용한 이들의 염과 이들의 입체이성질체에 관한 것이다
Figure pct00001
여기서,
R1, R2, R3, R4 는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, 0-AIk-NR10R11, 0-AIk-O-AIk-NR10R11, O-Alk-O-R12, O[C(R12)2]mCONR10R11, 0-AIk-NR10COR11, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
만약 D가 티아졸(thiazole)이면 R1 이 OCH2Ar 또는 OCH2Het와 같지 않다는 조건 하에,
D는 하기의 식을 나타내며
Figure pct00002
여기서,
R5, R6, R7, R8 은 각각, 서로 독립적으로, H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NR10R11, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-AIk-NR10R11, O[C(R12)2]mCONR10R11, 0-AIk-NR10COR11, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
R9 는 H, A, S(O)n[C(R12)2]mR10, CONR10R11, COR10, SOnNR10R11, [C(R12)2]mAr 또는 [C(R12)2]mHet 를 나타내며,
R10, R11 은 각각, 서로 독립적으로,H, A, Ar 또는 Het를 나타내고,
A는, 하나 또는 두개의 비-인접한 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NA', NAr, NHet 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 치환 되거나 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl, Br, =S, =NR12 및/또는 =0 에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 직쇄 알킬을 나타내거나,
또는
치환되지 않거나 또는 =0, F, Cl, OH, OA', OAr', OHet', SOnA', SOnAr', SOnHet', NH2, NHA', NA'2, NHAr' 및/또는 NHHet'으로 모노-, 디- 또는 3중 치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,
A'는, 1-7의 수소 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 1-6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내고,
AIk는 1, 2, 3 또는 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬렌을 나타내며,
Ar은, 각각, 치환되지 않거나, A, Hal, [C(R12)2]mAr', [C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NH2, NHA', NA'2, NHAr', NHHet', NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COR12, NR12CON(R12)2, NR12SOnR12, COR12, SO3H, SOnN(R12)2, O-Alk-N(R12)2, O[C(R12)2]mCON(R12)2, 0-AIk-NR12COR12, O[C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mAr', S(O)n[C(R12)2]mHet, 및/또는 S(O)n[C(R12)2]mAr'에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 5중 치환된, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐(biphenyl)을 나타내고,
Het는, Hal, A, [C(R12)2]mAr', [C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mAr', 0[C(R12)2]mHet', [C(R12)2]m시클로알킬, [C(R12)2]mOR12, [C(R12)2]mN(R12)2, NO2, CN, [C(R12)2]mCOOR12, O[C(R12)2]mCOOR12, [C(R12)2]mCON(R12)2, [C(R12)2]mCONR12N(R12)2, O[C(R12)2]mCON(R12)2, O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2, [C(R12)2]mNR12COA, NR12CON(R12)2, [C(R12)2]mNR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, =S, =NR2 및/또는 =0 (카르보닐 산소)로 모노-, 디- 또는 3중 치환될 수 있는, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노- 또는 바이싸이클릭(bicyclic), 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타내며,
Ar'는, 각각, Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA, [C(R12)2]mCOOR12 및/또는 O[C(R12)2]mCOOR12 에 의해 모노-, 디- 또는 3중 치환 또는 치환되지 않은, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐(biphenyl)을 나타내고,
Het'는, Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA, =S, =NR12 및/또는 =0 (카르보닐 산소)에 의해 모노-, 디- 또는 3중 치환된, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노- 또는 바이싸이클릭(bicyclic), 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타내며,
R12 는 H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나
또는
3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고 ,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I을 나타내며,
m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
n은 O, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은, 식 I의 화합물과 이의 염 그리고, 하기와 같이 특징되는, 식 I의 화합물 및 약학적으로 유용한 이의 염 및 입체 이성질의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서,
a) 여기서, D는 다음과 같이 나타내며,
Figure pct00003
식 Ⅱ의 화합물을
Figure pct00004
여기서, R1, R2, R3 및 R4 는 청구항 1에 표시된 의미를 갖는다,
식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나;
Figure pct00005
여기서,
L은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 기능적으로 변환된 OH기 이고,
R5 및 R6 는 청구항 1에 표시된 의미를 갖는다,
또는
b) 여기서, D는 다음과 같이 나타내며,
Figure pct00006
식 IV의 화합물을
Figure pct00007
여기서,
R1, R2, R3, R4 및 Hal 은 청구항 1에 표시된 의미를 갖는다,
식 V의 화합물과 반응시킨다.
D-NH2 Ⅴ
여기서, D는 하기의 식으로 나타내고, R7, R8 및 R9는 청구항 1에 표시된 의미를 갖는다,
Figure pct00008
또는
c) 상기 식 I의 화합물에서, 라디칼 R6 을
i) 할로겐기를 방향족 헤테로시클로 변환시키고;
ii)에스테르기를 알콜기로 변환시킴으로써 다른 라디칼 R6 로 변환시키고
및/또는 상기 식 I의 염기 또는 산을 이의 하나의 염으로 변환시킨다.
상기 식 I의 화합물은 또한 이들 화합물의 약학적으로 유용한 유도체 및 용매화합물을 의미한다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 입체 이성질체 (E, Z 이성질체) 및 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. 이들 화합물의 용매화합물은, 서로의 인력 때문에 형성되는 화합물쪽으로의 비활성 용매 분자의 내전(adductions)을 의도하기 위해, 채택된다. 용매화합물은, 예를 들어, 모노- 또는 디하이드레이트(dihydrates) 또는 알코올레이트(alcoholates)이다.
약학적으로 유용한 유도체는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염, 또는 소위 프로드러그(prodrug)라고 불리는 화합물을 의도하기 위해 채택된다.
프로드러그 유도체는, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 설탕 또는 올리고 펩티드로 변환되고, 본 발명에 따른 활성적 화합물을 형성하기 위해 유기체에서 빠르게 쪼개지는, 상기 식 I의 화합물을 의도하기 위해 채택된다.
이들은 또한, 예를 들어 Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 개시되어 있는 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은, 예를 들어 조직, 계통(system), 동물 또는 사람에서, 연구자 또는 의사에 의해, 추구되고 또한 목표되는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는, 약학적으로 활성화 성분 또는 약제의 양을 의미한다.
또한, "치료상의 유효량" 이라는 표현은 이런 양을 투여 받지 않은 대응되는 대상과 비교해서, 다음과 같은 결과를 갖는, 양을 의미한다:
향상된 치료, 치유, 질병, 증후군, 이상(condition), 통증(complaint), 장애의 제거 또는 예방, 또는 부작용의 예방 혹은 또한 질병, 이상(condition), 장애 또는 부작용의 진행 감소(reduction) 혹은 또한 장애 또는 이상(condition) 또는 부작용의 진행 감소(reduction).
"치료상의 유효량" 이라는 표현은, 또한 정상적 생리학 기능을 증가하기 위한, 유효량을 포함한다.
본 발명은, 또한 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 섞인, 예를 들어 2개의 부분 입체 이성질체의 혼합물 같은, 본 발명에 따른 상기 식 I의 화합물의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게는 입체 이성질체 화합물의 혼합물이다.
한번 이상 나타난 모든 라디칼에 대해서, 이들의 의미는 각각 독립적이다.
상기 및 하기에서, 만약 명확히 다르게 명시하지 않는다면, 라디칼 및 파라미터 R1, R2, R3, R4 및 D는 상기 식 I에서 명시한 의미를 갖는다.
A는 알킬을 나타내고, 직쇄(선형) 또는 분지로 되어있고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 탄소 원자를 갖는다. A는 바람직하게는, 메틸, 더욱이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 그리고 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A는, 아주 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 알킬로서,바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.
또한, A는, 바람직하게는 하나 또는 두개의 비-인접한 CH2기가 O, S 및/또는 NH에 의해 치환되거나 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl 및/또는 Br에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며, 또는 치환되지 않거나, =O에 의해 단일 치환된 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타낸다.
시클로알킬은 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
AIk는 바람직하게는 CH2 또는 CH2CH2를 나타낸다.
R1 은 바람직하게는 H, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, 0-AIk-NR10R11, 0-AIk-O-AIk-NR10R11, O-Alk-O-R12 또는 [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12를 나타내고;
R1은 더 바람직하게는 H, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, 0-AIk-NR10R11, 0-AIk-O-AIk-NR10R11, O-Alk-O-R12 또는 [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12을 나타내며, 여기서
R10, R11 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고,
R12 는 H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 치환되지 않거나 또는 =0에 의해 단일 치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
AIk는 1, 2, 3 또는 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬렌을 나타내며,
Het는, 치환되지 않거나 또는 A 및/또는 =0(카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 이중치환된, 1 내지 2의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노싸이클릭 포화된 헤테로싸이클을 나타내고,
m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R3 는 바람직하게는 Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타낸다.
R3 는 더욱 바람직하게는 Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 ,O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
여기서,
R12 는 H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며,
Ar은, 치환되지 않거나 또는 O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12 또는 SOnN(R12)2에 의해 단일치환된 페닐을 나타내고,
Het은 1 내지 2의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노싸이클릭 방향족 헤테로싸이클을 나타내며,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
R3 은 특히 바람직하게는 F, Cl, Br, 페녹시, 벤질옥시, 페닐술파닐, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 아미노술포닐-페녹시, 피리딜록시(pyridyloxy), 카바모일-피리딜-메톡시, 메톡시벤질, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-메톡시-에톡시를 나타내고; 가장 바람직하게는 R3는 Br, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-메톡시-에톡시를 나타낸다.
R4 는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R5 는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R6 는 바람직하게는 H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12를 나타낸다.
R6 는 특히 바람직하게는 H, A, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12를 나타내고, 여기서,
R12 는 H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내며,
A는, 하나 또는 두개의 비-인접한 CH2기가 O, S 및/또는 NH에 의해 치환 되거나 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl 및/또는 Br에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내고,
Het는 1 내지 2의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노싸이클릭 방향족 헤테로싸이클을 나타내며,
m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
R7 는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R8 는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R9 은 바람직하게는 H, A 또는 [C(R12)2]mHet를 나타낸다.
R9 은 더욱 바람직하게는 H, A 또는 [C(R12)2]mHet를 나타내고, 여기서,
R12 는 H를 나타내며,
A는 1-6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내고,
Het는 1 내지 2의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노싸이클릭 방향족 헤테로싸이클을 나타내며,
m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
Ar은, 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert.-부틸- 페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시- 페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐-페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 더욱 바람직하게는, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-아이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6- 메톡시페닐, 3-클로로-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4- 클로로페닐을 나타낸다.
Ar은, 바람직하게는, 예를 들어, 비치환되거나 또는 O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12 또는 SOnN(R12)2에 의해 단일치환된 페닐을 나타낸다.
Ar은 특히 바람직하게는, 비치환되거나 또는 예를 들어, OCH3, SO2CH3 또는 SO2NH2에 의해 단일치환된 페닐을 나타낸다.
Ar'은, 바람직하게는, 예를 들어, 비치환되거나 또는 Hal, A, OH, OA, SO2A, COOA 또는 CN에 의해 모노-, 디-, 또는 삼중치환된 페닐을 나타내며, 아주 특히 바람직하게는, 비치환되거나 또는 Hal 및/또는 A에 의해 모노-, 디- 또는 삼중치환된 페닐을 나타낸다.
추가적인 치환과 관계없이, Het는, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴(furyl), 2- 또는 3-티에닐(thienyl), 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-아미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이소제이졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐을 나타내며, 더 바람직하게는, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤지미다졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조제이졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이소옥사졸릴-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인노리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나조리닐, 5- 또는 6-퀴녹자리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐을 나타내고, 더욱 바람직하게는, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한, 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
Het는, 또한 이와 같은, 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥소란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 좀 더 바람직하게는, 2,3-디하이드로벤조푸란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소푸란일을 나타낼 수 있다.
Het는, 바람직하게는, 치환되지 않거나, 또는 A, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노시클릭 포화되거나, 불포화된 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타낸다.
Het는, 특히 바람직하게는, 각각, 치환되지 않거나, 또는 A, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 이중치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸일, 티아졸일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티에닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
Het'는, 바람직하게는, 치환되지 않거나, 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA에 의해 모노-, 디- 또는 삼중치환된, 1 내지 2의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화되거나, 불포화된 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타낸다.
Het'는, 특히 바람직하게는, 치환되지 않거나, 또는 A에 의해 모노- 또는 이중치환된, 1 내지 2의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화된 헤테로싸이클을 나타낸다.
추가 실시형태에서, Het'는 아주 특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
추가 실시형태에서, Het'는 특히 바람직하게는, 각각 치환되지 않거나, 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA에 의해 모노-, 디-, 또는 삼중치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸일, 티아졸일, 인돌일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
모노- 또는 바이시클릭 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로싸이클은, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이소제이졸일(benzisoxazolyl), 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈- 2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신노리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴노자리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더 바람직하게는, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일, 또한, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥소란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3- 디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5- 피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-아미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4-, 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4- 테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐, 또는 또한 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또는 2,3-디하이드로벤조푸란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소푸란일을 나타낸다.
상기 식 I의 화합물은, 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 그러므로 다양한 입체이성질체 형태가 일어날 수 있다. 상기 식 I 은 이들 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은, 특히, 상기한 라디칼의 하나 이상이, 상기에 채택된 의미의 하나를 갖는, 식 I의 화합물에 관한 것이다. 몇몇의 바람직한 화합물 그룹은아래와 같은 Ia 에서 It까지의 하위식으로 표시되는데, 이들 화합물은 상기 식 I을 따르며, 여기서 아주 상세하게 표기 되지 않은 라디칼은 상기 식 I에 지시된 의미를 갖는 것이며, 또한 여하한 비율로 이들 화합물을 함유하는 약학적으로 유용한 이들의 염과 이들의 입체이성질체을 포함하며, 여기서,
Ia에서 R1, R2, R3, R4 는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet, 0-AIk-NR10R11, 0-AIk-O-AIk-NR10R11, O-Alk-O-R12 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내며;
Ib에서 R1은 H, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, 0-AIk-NR10R11, 0-AIk-O-AIk-NR10R11, O-Alk-O-R12 또는 [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12를 나타내고;
Ic에서 R2 는 H를 나타내며;
Id에서 R3는 Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고;
Ie에서 R3는 Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내며;
If에서 R4 는 H를 나타내고;
Ig에서 R5, R6, R7, R8 는 각각, 서로 독립적으로, H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12 를 나타내며;
Ih에서 R5 는 H를 나타내고;
Ii에서 R6 는 H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12 를 나타내며;
Ij에서 R7는 H를 나타내고;
Ik에서 R8 는 H를 나타내며;
Il에서 R9 은 H, A 또는 [C(R12)2]mHet를 나타내고;
Im에서 R10, R11 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내며;
In에서 A는, 하나 또는 두개의 비-인접한 CH2기가 O, S 및/또는 NH에 의해 치환이 되거나 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl 및/또는 Br에 의해 치환이 될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 치환되지 않거나, =O 에 의해 단일 치환된 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고;
Io에서 Ar은, 치환되지 않거나, O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12 또는 SOnN(R12)2에 의해 단일 치환된, 페닐을 나타내며;
Ip에서 Het는, 치환되지 않거나 A, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 이중 치환된, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노시클릭 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타내고;
Iq에서 Het는, 각각, 치환되지 않거나 A, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 이중 치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸일, 티아졸일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테라하이드로푸란일, 테트라하이드로티에닐 또는 피페라지닐을 나타내며;
Ir에서 R1, R2, R3, R4 는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O-Alk-NR10R11, O-Alk-O-Alk-NR10R11, O-Alk-O-R12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
D는 다음과 같이 나타내며,
Figure pct00009
여기서, R5, R6, R7, R8 는 각각, 서로 독립적으로, H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA,[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12를 나타내고,
R9 는 H, A 또는 [C(R12)2]mHet를 나타내며,
R10, R11 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고,
A는, 하나 또는 두개의 비-인접한 CH2기가 O, S 및/또는 NH에 의해 치환되거나 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl 및/또는 Br에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 치환되지 않거나, =O에 의해 단일 치환된 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,
AIk는 1, 2, 3 또는 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬렌을 나타내고,
Ar은, 치환되지 않거나 O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12 또는 SOnN(R12)2 에 의해 단일 치환된, 페닐을 나타내며,
Het는, 치환되지 않거나, A에 의해 모노- 또는 이중치환된, 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노시클릭 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타내고,
R12는 H 또는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 치환되지 않거나, =O에 의해 단일치환된 3-7의 탄소를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2를 나타내며,
Is에서 R1은 H, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, 0-AIk-NR10R11, 0-AIk-O-AIk-NR10R11, O-Alk-O-R12 또는[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12를 나타내고,
R2는 H를 나타내며,
R3은 Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
R4는 H를 나타내며,
D는 다음과 같이 나타내고,
Figure pct00010
여기서, R5는 H를 나타내며,
R6은 H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12를 나타내고,
R7은 H를 나타내며,
R8은 H를 나타내고,
R9는 H, A 또는 [C(R12)2]mHet를 나타내며,
R10, R11 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고,
A는, 하나 또는 두개의 비-인접한 CH2기가 O, S 및/또는 NH에 의해 치환되거나 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl 및/또는 Br에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 치환되지 않거나, =O에 의해 단일 치환된 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
AIk는 1, 2, 3 또는 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬렌을 나타내며,
Ar은, 치환되지 않거나, O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12 또는 SOnN(R12)2에 의해 단일 치환된 페닐을 나타내고,
Het는, 치환되지 않거나, A에 의해 모노- 또는 이중 치환된 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노시클릭 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로시클릭을 나타내며,
R12는, H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나, 또는 치환되지 않거나, =O에 의해 단일 치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
It에서 R12 는 H를 나타내며, 전제 조건으로 만약 D가 티아졸을 나타내면, R1은 OCH2Ar 또는 OCH2Het와 같지 않다.
본 발명의 따른 화합물과 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질은, 다음 문헌에 기재된 바와 같은(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은, 표준 방법), 공지되고, 언급된 반응에 적합한 반응 조건하에서 정확하게, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조된다. 여기에는 아주 상세하게는 언급되지 않은, 그 자체로서 알려진 이것의 변이체도 또한 이용될 수 있다.
만약 바란다면, 출발 물질은, 반응 혼합물로부터 분리되지 않고, 본 발명에 따른 화합물로 즉시 변환될 수 있도록 현장에서 바로 형성될 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지된 것이다. 그러나, 만약 이들이 새로운 것이라면, 이들은 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
D가 다음과 같이 나타나는, 식 I의 화합물은,
Figure pct00011
식 Ⅱ의 화합물과 식 Ⅲ의 화합물의 반응으로 바람직하게 얻어질 수 있다.
식 Ⅲ의 화합물에서, L은 Cl, Br, OH 또는 반응적인 에스테르화된 OH기 이다. 만약 L이 반응적인 에스테르화된 OH기라면, 이것은 바람직하게는, 1-6의 탄소 원자 (바람직하게는 메틸술포닐옥시)를 갖는 알킬설포닐옥시 또는 6-10의 탄소 원자 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨일-설포닐옥시, 또한 2-나프날렌설포닐옥시)를 갖는 아릴설포닐옥시 이다.
이 반응은, 이 분야의 전문가들에게 주지된 방법에 의해 수행된다.
이 반응은 일반적으로 불활성 용매하에서 수행된다. 식 Ⅱ 및 Ⅲ의 출발 물질은 몇몇 경우에는 공지된 것이다. 만약 이들이 공지된 것이 아니라면, 이들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있을 것이다.
적합한 불활성 용매로는, 예를 들어, 헥산, 석유에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(diglyme)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 설폭사이드류; 카본 디설폭사이드; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 또는 상기한 용매의 혼합물이 있다.
사용되는 조건에 따라서, 반응시간은 몇 분 내지 14일이 되고, 반응 온도는 약 -30°내지 140°이며, 통상은 -10°내지 110°이고, 특히, 약 20°내지 대략 100°이다.
D가 다음과 같이 나타나는, 식 I의 화합물은,
Figure pct00012
식 Ⅳ의 화합물과 식 V의 화합물의 반응으로 바람직하게 얻어질 수 있다.
이 반응은, 바람직하게는 트리스-(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐 및 BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)과 같은 촉매의 존재하에 수행된다. BINAP는 촉매의 리간드이다. 다른 바람직한 리간드에는 트리-(o-톨릴)-포스핀, 2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert.-부틸포스피노)바이페닐 또는 클로로(디-2- 노르보닐포스피노)(2-디메틸아미노페로센-1-일)팔라듐(Ⅱ)이 있다.
이 반응은 일반적으로, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 약산의 기타 염, 바람직하게는, 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘과 같은, 산-결합 제제의 존재하에 수행된다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은, 유기 염의 첨가도 또한 바람직하다.
특히 바람직한 것은 나트륨-tert.-부틸레이트 또는 칼륨-tert.-부틸레이트이다.
식 Ⅳ 및 Ⅴ의 출발 물질은 몇몇 경우에는 공지의 것이다. 만약 이들이 공지된 것이 아니라면, 이들은 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있을 것이다.
상세하게는, 식 Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물의 반응은, 상기한 바와 같은, 온도 조건과 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 수행된다.
더욱이, 식 Ι의 화합물에서 라디칼 R6가 다른 라디칼 R6로 변화되는 것은, 예를 들어, 할로겐기를 방향족 헤테로싸이클로 변환하거나 또는, 에스테르를 알콜기로 변환함으로써 가능하다.
다른 라디칼들은 니트로기(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은, 불활성 용매에서 Raney 니켈 또는 Pd/탄소 상에서 수소화)를 아미노기로 환원하거나 또는, 시아노기를 COOH기로 가수분해하여 변환될 수 있다.
또한, 자유 아미노기는, 유리하게는, -60°내지 +30°온도에서, 디클로로메탄 또는 THF와 같은 비활성 용매, 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은, 염기 존재하에서, 산 염화물 또는 무수물을 이용하는 통상의 방법으로 아실화 되거나 또는, 치환되지 않거나 또는 치환된 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화될 수 있다. 에스테르기는, 0°내지 100°의 온도에서, 물, 물/THF 또는 물/디옥세인에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용해, 비누화(saponified) 될 수 있다.
카르복실산은, 예를 들어 티오닐 클로라이드를 이용해, 상응하는 카르복실산 클로라이드로 변환될 수 있고, 그 후에, 카르복사마이드로 변환 될 수 있다. 공지된 방법으로 물을 제거하면 카르보니트릴이 된다.
약제학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 화합물은, 이들의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 반면에, 본 발명은 또한, 주지된 방법에 의해서, 다양한 유기 및 무기 산과 염기로 부터 유도될 수 있는,이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 된, 이들 화합물도 이용될 수 있다. 식Ι의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 통상적인 방법에 의해서 대부분이 제조된다. 만약 식 I의 화합물이 카르복실기를 함유하고 있다면, 이것의 적합한 염의 하나는, 상응하는 염기-첨가 염을 부여하는, 적합한 염기와 이 화합물을 반응시켜 형성될 수 있다.
이런 염기들로는, 예를 들어, 칼륨 수산화물, 나트륨 수산화물 및 리튬 수산화물과 같은 알칼리 금속 수산화물; 바륨 수산화물 및 칼슘 수산화물과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 예를 들어, 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로포사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 그리고, 피페리딘,디에탄올아민 및 N-메틸-글루타민과 같은, 다양한 유기 염기들이 있다. 식 I의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I의 어떤 화합물의 경우, 산-첨가 염은, 이들 화합물과, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화수소와 같은 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 황산염, 질산염 또는 인산염 등과 같은 기타 미네랄산 및 이들의 상응하는 염, 또한 에탄술폰산염, 톨루엔술폰산염 및 벤젠술폰산염과 같은 알킬- 및 모노아릴술폰산염과, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 주석산염, 말레산염, 석신산염, 구연산염, 벤조산염, 살리실산염, 아스코르브산염과 같은 기타 유기산 및 이의 상응하는 염을 함께 처리함으로써, 형성될 수 있다. 따라서, 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 염은 다음과 같은 것을 포함한다:
아세트산염, 아디핀산염, 알긴산염, 알지닌염, 아스파트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염 (베실산염), 중황산염, 중아황산염, 브롬화물, 낙산염, 장뇌산염, 캄파술폰산염, 카프릴산염, 염화물, 클로로벤조산염, 구연산염, 시클로펜테인프로피온산염, 중글루콘산염, 중수소인산염, 중니트로벤조산염, 도데실황삼염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 갈락테이트 (점액산으로부터), 갈락트로네이트, 글루코-헵탄산염, 글루콘산염, 글루타민산염, 글리세로인산염, 헤미석신산염, 헤미황산염, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 마뇨산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 2-하이드록시에탄술폰산염, 요오드화물, 이세티온산염, 이소낙산염, 젖산염, 락토바이오산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 만델산염, 메타인산염, 메탄설폰산염, 메틸벤조산염, 일수소-인산염, 2-타프탈렌술폰산염, 니코틴산, 질산염, 수산염, 올레산염, 팜오에이트, 펙티네이트, 과황산염, 페닐아세트산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 포스폰산염, 프탈레이트,
그러나, 이것으로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 칼륨, 나트륨 및 아연 염,을 포함하고, 이것으로 제한하는 것을 의도하지는 않는다. 상기된 염에서, 선호되는 것은, 암모늄; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염과, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기성 비-독성 염기에서 유도된, 식 I의 화합물의 염은, 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함하고, 또한 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 시클릭아민도 포함하며, 또한 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필- 아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민 (트로메타아민)과 같은 것을 포함하나, 이것으로 제한하는 것을 의도하지는 않는다.
염기성 질소를 함유한 작용기를 포함하는, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 te실온-부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 (C1-C4)알킬 할로겐화물; 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 황산염과 같은 디(C1-C4)알킬 황산염; 예를 들어, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 (C10-C18)알킬 할로겐화물; 예를 들어 벤질 염화물 및 펜에틸 브롬화물과 같은 아릴(C1-C4)알킬 할로겐화물을 이용하여, 4개의 기를(quaternised) 가질 수 있다. 본 발명에 따른, 물- 및 오일-용해성 화합물 둘 다는 이와 같은 염을 이용해서 제조될 수 있다.
상기한 약학적 염 중에서, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 베실산염, 구연산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 헤미숙신산염, 마뇨산염, 염산염, 브롬화수소산염, 이세티온산염, 만델산염, 메글루민, 질산염, 올레산염, 인산염, 피발산염, 나트륨 인산염, 스테아르산염, 황산염, 술포살리실레이트, 타르타르산염, 치오말산염, 토실레이트 및 트로메타민이 바람직하나, 이것으로 제한하는 것을 의도하지는 않는다.
식 I의 염기성 화합물의 산-첨가 염은, 자유 염기성 형태의 것을 충분한 양의 소망하는 산과 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염의 형성을 일으킴으로써 제조된다. 자유 염기는, 염 형태의 것을 염기와 접촉시켜, 통상적인 방법으로 자유 염기를 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는, 극성 용매에서의 용해도와 같은 어떤 물리적 성질에서는 상응하는 이의 염의 형태와는 다르나; 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 이 염들은 이의 자유 염기 형태와 상응한다.
상기한 바와 같이, 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-첨가 염은, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은, 금속 또는 아민과 형성된다. 선호되는 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 선호되는 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-첨가 염은, 자유 산성 형태의 것을 충분한 양의 소망하는 염기와 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염의 형성을 일으킴으로써 제조된다. 자유 산은, 염 형태의 것을 산과 접촉시켜, 통상적인 방법으로 자유 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 극성 용매에서의 용해도와 같은 어떤 물리적 성질에서는 상응하는 이의 염의 형태와는 다르나; 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 이 염들은 이의 자유 산 형태와 상응한다.
만약 본 발명에 따른 화합물이, 이런 타입의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는, 하나 이상의 기를 포함한다면, 본 발명은 또한 복합 염도 포함한다. 전형적인 복합 염 형태는, 예를 들어, 산성 주석산염, 디초산염, 디푸마레이트, 디메글루민, 이인산염, 디나트륨 및 트리염산염을 포함하나, 이것으로 제한하는 것을 의도하지는 않는다.
상기된 것을 고려해서, 현 맥락에서, "약학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은 이들 염의 하나의 형태에서, 식 Ι의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 보일 수 있으며, 특히, 전제조건으로 이 염의 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 다른 염 형태와 비교해서, 활성 성분에서 향상된 약학동력학적 성질을 부여하는 것이다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 이전에 가지지 않았고,또한 신체에 치료적인 효력이라는 면에서 활성화된 성분의 약학동력학적에 긍정적 영향을 가질 수 있는, 첫 번째로 바라는 약학동력학적 성질을 가진, 이런 활성 성분을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물은 이들의 분자 구조 때문에 키랄성일 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태가 일어날 수 있다. 그러므로, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미화합물 또는 입체이성질체의 약학적인 활성은 다를 수도 있기 때문에, 거울상이성질체를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 경우에, 최종 산물 또는 중간체라도, 이 분야의 전문가들에게 주지된 또는 이런 합성에 사용된 화학적 또는 물리적 방법에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있다.
라세믹아민의 경우, 부분입체이성질체는, 광학적으로 활성화된 분해제와의 반응에 의한 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예로는, 타르타르산의 R 및 S 형태, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적합하게는, N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)과 같은 광학적으로 활성 산, 또는 다양한 광학적으로 활성 장뇌술포닉산이 있다. 또한, 바람직한 것은 광학적으로 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체 또는 실리카 겔에 고정된 키랄성으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로, 크로마토그래프로 입체이성질체 분해이다. 이런 목적에 적합한 이동상은, 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토나이트릴이 82:15:3과 같은 비율로 된, 수용성 또는 알콜성 용매의 혼합물이다.
또한, 본 발명은, 특히 비-화학적 방법으로, 약제(약학적인 조성)를 제조하기 위한, 생리학적으로 허용가능한 이의 염 및/또는 이 화합물의 사용에 관련이 있다. 이것들은, 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체의 첨가제 또는 보조제와 함께, 적합한 투약 형태로 변환될 수 있고, 또한, 원한다면, 하나 이상의 활성 성분과 결합할 수도 있다.
게다가, 본 발명은, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 염, 이의 입체이성질체 및, 또한 여하한 비율로 된 이의 혼합물, 선택적으로 첨가제 및/또는 보조제를 포함하는, 약제와도 관련이 있다.
약제학적 조성물(Pharmaceutical formulations)은, 소정의 활성 성분의 양당 복용량을 포함하는, 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이런 단위는, 병의 치료 상태, 투여 방법 몇 연령, 몸무게 및 환자의 상태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물을, 예를 들어, 0.5mg 내지 1g, 바람직하게는, 1mg 내지 700mg, 특히 바람직하게는, 5mg 내지 100mg 포함할 수 있고, 또는 약제학적 조성물은 소정의 활성 성분의 양당 복용량을 포함하는, 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 선호되는 투약단위는, 매일 복용 또는 부분-복용, 상기된 바와 같이, 또는 활성 성분에 상응하는 이의 부분 복용을 포함한다. 또는, 이 타입의 약제학적 조성물은, 제약분야에 일반적으로 공지된 방법을 이용해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 경구 (입 또는 혀 밑을 포함하는), 직장, 코, 국부 (구강, 혀 밑 또는 피부를 포함하는), 질 또는 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 내 또는 피부 내)로 투여하는 방법 등 소망하는 적합한 방법으로, 투여에 적용될 수 있다. 이런 조성물은, 예를 들어, 활성 성분을 첨가제(들) 또는 보조제(들)와 결합시키는, 제약 분야에 주지된 모든 방법을 이용해 제조될 수 있다.
경구 투여 되는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 캡슐 또는 알약; 분말 또는 과립; 수용액 또는 비-수용액인 용액 또는 현탁액; 먹을 수 있는 거품 또는 거품으로된 식품; 또는 오일-인-워터 액체 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼과 같은, 분리 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 알약 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 성분의 조성은, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등 과 같은, 입에 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 첨가제와 결합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 이것을, 예를 들어, 식용성 탄수화물, 녹말, 마니톨과 같은, 위와 같은 방법으로 분쇄된 약학적인 첨가제와 혼합하여 제조될 수 있다.
캡슐은, 상기된 바와 같이 분말 혼합물을 준비하고, 이를 젤라틴 껍질 모양체에 채워 넣음으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 고도로 분산된 규산, 탈크, 마그네슘 스테아르산염, 칼슘 스테아르산염 또는 고체형태로 된 폴리에틸렌글리콜과 같은, 활택제(Glidants) 및 윤활제가, 채우는 공정 전에, 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 마찬가지로, 예를 들어, 한천(agar-agar), 칼슘탄산염 또는 나트륨탄산염과 같은, 붕괴제(disintegrant) 또는 솔루빌라이저(solubiliser)가, 캡슐을 복용한 후 약제의 효용을 향상시키기 위해, 첨가될 수 있다.
또한, 만약 소망하거나 또는 필요하다면, 염료는 물론, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제도 혼합물에 포함될 수 있다. 적합한 결합제는, 녹말, 젤라틴, 및 예를 들어, 포도당 또는 베타-젖당, 옥수수로 부터 만들어진 감미료와 같은 천연당, 및 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 고무(tragacanth)와 같은 천연 또는 합성 고무, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 등을 포함한다. 이런 복용 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨올레산염, 나트륨스테아르산염, 마그네슘스테아르산염, 나트륨벤조산염, 나트륨아세트산염, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕괴제는, 여기에 제한되지는 않지만, 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 산탄 검(xanthan gum) 등을 포함한다.
알약은, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조한 후, 과립로 만들거나 또는 혼합물을 건조 압착시키고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 이 전체 혼합물을 압착시켜 형성된다. 분말 혼합물은, 적합한 방법으로 분쇄된 화합물과, 상기된 희석액 또는 염기, 선택적으로는, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 또는, 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들어, 제4기 염(quaternary salt)과 같은 흡수 촉진제, 및/또는 예를 들어, 벤토나이트, 카올린, 또는 디칼슘인산염과 같은 흡수제와 혼합됨으로써 제조된다.
분말 혼합물은, 예를 들어 시럽, 녹말풀, 아카디아 점액과 같은 결합제, 또는 셀룰로오스의 용액 또는 폴리머 물질과 함께 반죽하고, 이것을 고운 체에 내려, 과립체로 만들 수 있다. 과립 형태 대신에, 이 분말 혼합물은, 알약제조기계 (tableting machine)을 통과시켜 과립 형태를 분쇄한 비-균일한 모양의 덩어리로 될 수도 있다.
이 과립형태는, 알약 제조 금형 (tablet casting moulds)에 들러 붙는 것을 방지하기 위하여, 스테아르산, 스테아르산염, 탈크 또는 미네랄오일의 첨가로 매끄럽게 될 수 있다.
윤활유가 들어간 이 혼합물은 알약 형태로 압착된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한, 자유롭게 흐르는 비활성 첨가제와 결합되고, 이후에 과립화(granulation) 또는 건조-압착 단계 없이, 바로 알약으로 압착될 수 있다. 셸락 실링(shellac sealing) 층, 설탕 또는 폴리머 물질로 된 층 또는 왁스의 광택 층으로 된 투명 또는 불투명 보호막도 있을 수 있다. 다른 복용 단위와 구별할 수 있게 하기 위하여, 이들 코팅에 염료도 첨가될 수 있다.
경구 액체는 주어진 양이 화합물의 구체적인 양을 포함하기 위하여, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)와 같은, 복용단위 형태로도 제조될 수 있다. 시럽은, 적합한 특성을 가진 수용액에 화합물을 녹임으로써 제조될 수 있고, 반면에, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클(vehicle)을 이용해 제조될 수 있다. 현탁액은, 비-독성 비히클에 화합물을 분산시켜 형성된다. 예를 들어, 에톡시레이트된 이소스테아린 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 또는 예를 들어, 박하유 또는 천연감미료 또는 사카린, 또는 기타 인공감미료 등과 같은 향미료와 같은, 솔루빌라이저 및 유화제도 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 이런 복용 단위 약품은, 소망한다면, 마이크로캡슐 내에 싸여 진다. 이런 약품은 또한, 방출이 연장되거나 또는 지연되도록, 예를 들어, 코팅하거나 또는 왁스, 폴리머 안에 미립자 물질을 채워 넣는 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 염, 용매화합물 및 생리학적 기능을 가진 이의 유도체는 또한, 예를 들어, 작은 단층 소낭, 큰 단층 소낭 및 여러층으로된 소낭과 같은, 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로 부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 염, 용매화합물 및 생리학적 기능을 가진 이의 유도체는 또한, 화합물의 분자가 연결된 개별적 담체로써, 단일클론 항체를 이용해 전달될 수 있다. 이 화합물은 또한, 타켓이 된 약제의 담체로써, 가용성 폴리머에 결합될 수 있다. 이런 폴리머에는, 팔미토일 라디칼에 의해 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파탐아이도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신이 포함될 수 있다.
또한, 이 화합물은, 약제의 통제된 방출을 얻기 위해, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드록시피란, 폴리시아노아크릴산염 및 교차결합된 또는 양친매성(amphipathic) 블록 코폴리머의 하이드로겔과 같은, 적합한 생물분해성 폴리머의 집단과 결합될 수 있다.
경피 투여에 적용되는 약제학적 조성물은, 수용기의 표피에 광범위하고, 근접하게 접촉하기 위한, 독립적인 고약(plasters)으로써 투여될 수 있다. 활성 성분은, 예를 들어, Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)에 개시된 바와 같이 이온영동법(iontophoresis)에 의해 고약으로부터 전달될 수 있다.
국부 투여에 적용되는 약학적인 화합물은, 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트(pastes), 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로써 적용된다.
예를 들어 입 및 피부와 같은 기타 외부 조직 또는 눈(eye) 치료를 위해 서는, 약품은 바람직하게는 국부의 연고 또는 크림으로써 적용된다. 연고 형태의 약품인 경우에, 활성 성분은, 파라핀 또는 물과-섞일 수 있는 크림 성분에 함유될(employed) 수 있다. 대안으로는, 활성 성분이, 오일-인-워터 크림 성분 또는 워터-인-오일 성분과 함께 크림으로 형성될 수 있다.
눈의 국소적 투여에 적용되는 약제학적 조성물은, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되어 있거나, 부유되는, 안약을 포함한다.
입의 국소적 투여에 적용되는 약제학적 조성물은, 마름모꼴 정제(lozenges), 향정(pastilles) 및 양치질물약(mouthwashes)을 포함한다.
직장 투여에 적용되는 약제학적 조성물은, 좌약 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인, 코의 약물투여에 적용되는 약제학적 조성물은, 코에 가깝게 유지되는 분말를 함유하는 용기로부터 나오며, 코를 통과하는 빠른 흡입에 의해 들이쉬는 형태로 투여되는, 과립 크기가 예를 들어, 20-500 마이크론 범위의 굵은 분말를 포함한다. 담체 물질이 액체로 되어 점비약 또는 비강 스프레이로, 투여하기에 적합한 약품은, 물 또는 오일로 된 활성-성분 용액을 포함한다.
흡입에 의해 투여되는 약제학적 조성물은, 에어로졸, 네뷸라이저(nebulizers) 또는 취분기(insufflators) 및 다양한 타입의 압력 디스펜서에 의해 작동될 수 있는, 미세한 미립자 분말 또는 분무제를 포함한다.
질로 투여 되는 약제학적 조성물은 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이 약품과 같은 형태로 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적용되는 약제학적 조성물은, 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 용질을 포함하여 이루어지며, 치료되는 사람의 혈액과 등장성으로 된, 수용성 및 비-수용성 살균 주사 용액과 현탁제 및 침전제(thickeners)를 포함하여 이루어지는 수용성 및 비-수용성 살균 현탁액을 포함한다. 이 약품은, 예를 들어, 사용이 필요한 직전에 주사를 위하여 물과 같은 살균된 담체 액체를 첨가하기만 하면 되도록, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알, 및 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 된, 단일-용량 또는 다용량 제제 용기로 투여될 수 있다.
이 방법을 따라서 제조된 주사액 및 현탁액은 살균된 분말, 과립 및 알약으로부터 제조될 수 있다.
게다가 특히 상기된 구성물에서, 말할 나위도 없이, 이 약품은 또한, 특정 유형의 약품이라는 면에서 보통 주지된 기타 제제도 포함된다; 이와 같이, 예를 들어, 구강 투여에 적합한 약품은 향미료(flavours)를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 사람 또는 동물의 나이 및 무게, 치료가 필요한 병의 정확한 이상(condition), 및 이의 통증, 약품의 성질 및 투여의 방법을 포함하는, 여러가지 요인에 의존하고, 궁극적으로는 의사 또는 수의사의 치료의 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은, 일반적으로, 하루당 수여자(포유동물)의 몸무게의 0.1 내지 100 mg/kg의 범위, 특히, 전형적으로, 하루당 몸무게의 1 내지 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 70 kg이 나가는 성인 포유동물을 위한 하루당 실제적인 양은, 대개 70 내지 700 mg인데, 이는 전체적으로 같은 투여량으로, 하루당 개별적 투여 또는, 하루당 대개 부분적 투여의 연속 (예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6회 같은)으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화합물의 유효량 또는 생리학적으로 기능된 이의 유도체의 유효량은, 본 발명에 따른 화합물 부분 그 자체의 유효량에 따라 결정된다. 상기한 기타 이상의 치료에도 비슷한 복용량이 적합하다고 생각된다.
또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체이성질체를 포함하거나, 또는 여하한 비율로 섞인 이의 혼합물 및 하나 이상의 약제 유효 성분을 더욱 포함하는 약제와 관련이 있다.
본 발명은 또한,
(a) 여하한 비율로 섞인 이의 혼합물을 포함하는, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체이성질체의 유효량,
및
(b) 추가 약제 유효 성분의 유효량을
별도의 팩(packs)으로 가져 구성된, 세트(키트)와 관련이 있다.
이 세트는, 박스, 각각의 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 이 세트는, 예를 들어, 각각 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체이성질체 또는, 여하한 비율로 섞여진 이의 혼합물의 유효량과, 용해되거나 동결건조된 형태로 된 추가 약제 유효 성분의 유효량을 각각 수용하는 별개로 된 앰플들로 이루어진다.
용도
본 화합물은 포유류, 특히 인간에게 있어서의 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경 장애 및/또는 신장병의 치료용 약학적 활성 성분으로써 적합하다.
따라서, 본 발명은, 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경 장애 및/또는 신장병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 청구항 1에 따른 화합물과 여하한 비율로 섞인 혼합물을 포함하는, 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체이성질체의 사용에 관련이 있다.
본 발명의 화합물은, 글루코키나제 활성의 부족한 레벨을 매개로 하는 질병 또는 장애, 또는 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), IFG (공복 혈당 장애) 및 IFG (공복 혈당 이상)을 포함하는, 글루코키나제 활성에 의해 치료될 수 있는, 하기된 바와 같은 기타 질병 및 장애의 치료를 위한 예방제 또는 치료제로써 이용될 수 있으나, 하지만 이에 국한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 또한, 내당능장애, IFG (공복 혈당 장애) 또는 IFG (공복 혈당 이상)가 당뇨병으로 진행하는 경계성 타입의 진행을 예방하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 신경 장애, 신장병, 망막증(retinopathy), 백내장, 대혈관 합병증(macroangiopathy), 골감소증, 당뇨병성 고삼투성 혼수(diabetic hyperosmolar coma), 전염성 질병 [예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염증, 위장 요로 감염, 피부 연조직 감염, 낮은 사지 감염(lower limb infection) 등], 당뇨병괴저, 구강 건조증, 청각의 감퇴, 뇌혈관 질환, 말초순환장애, 등 이에 국한되지 않는, 당뇨 합병증의 예방제 또는 치료제로 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 비만, 신진 대사 증후군 (증후군 X), 고인슐린증, 고인슐린증-유발된 감각 장애, 이상지질단백혈증 (혈액 내 비정상적 지단백질) 및 당뇨성이상지혈증, 고지혈증, 타입 I, Ⅱ-a (콜레스테롤혈증), Ⅱ-b, Ⅲ, Ⅳ (고중성지방혈증) 및 V (고중성지방혈증)를 포함하는 고리포단백혈증 (혈액 내 지단백질의 과다), 낮은 HDL 레벨, 높은 LDL 레벨, 죽상경화증 (동맥경화증) 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 퇴행성 신경 질환, 우울증, CNS 장애, 간지방증, 골다공증, 고혈압, 신장병 (예를 들어, 당뇨성 신장병, 사구체신염, 사구체경화증, 신장 증후군, 고혈압성 신장질환, 신장 말단(terminal) 장애 등.), 심근 경색, 협심증, 및 뇌혈관 질환 (예를 들어, 뇌경색, 뇌일혈)등을 포함하여, 이에 국한되지 않는 질병 및 장애의 치료에, 예방제 또는 치료제로 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 골다공증, 지방간, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 염증성 질병 [예를 들어, 만성 류머티즘성 관절염, 변형성 척추증, 골관절염, 요통, 통풍, 수술 후 또는 외상성 염증, 종기의 경감, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비-알코올성 지방 간염을 포함), 폐렴, 염증성 대장염, 궤양성 대장염], 췌장염, 내장 비만 증후군, 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨성 악액질, 동종 요법의 악액질, 내분비성 악액질, 감염성 악액질, 면역 결핍 증후군에 의해 얻어지는 악액질), 다낭성 난소 증후군, 근위축증, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등.), 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 변형성 척추증, 골관절염, 종기의 경감, 신경통, 인후염, 방광염, SIDS 등, 이에 국한되지 않는 기타 질병 및 장애의 치료에, 예방제 또는 치료제로 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 하기된 바와 같은, 하나 이상의 부가적인 약물과 결합하여 이용될 수 있다. 두 번째 약물의 복용량은, 임상적으로 쓰이는 복용양을 기반으로 적절하게 선택될 수 있다. 식 I의 화합물과 두 번째 약물의 비율은, 투여 대상, 투여 방법, 대상 질병, 임상 조건, 요법, 및 기타 요인에 따라서 적절하게 결정될 수 있다. 투여 대상이 사람인 경우, 예를 들어, 두 번째 약물은 식 Ι의 화합물의 중량부 당, 0.01 내지 100 중량부의 양으로 이용될 수 있다.
약제학적 결합 조성물의 이차 화합물 또는 투약 계획은 바람직하게는, 서로 불리한 효과를 가지지 않는, 식Ι의 화합물에게 상보적인 활성을 갖는다. 이런 약물은, 의도하는 목적에 효과가 있는 양과 결합하여 적절히 존재한다. 따라서, 본 발명의 기타 측면은, 상기된 바와 같이 2차 약물과 결합하는, 식 I의 화합물, 또는 용매화합물, 대사산물, 또는 약제학적 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그(prodrug)를 포함하는 조성물을 제공한다.
식 I의 화합물 및 추가적인 약제학적 활성 제제(들)는, 단일 약제학적 조성물로, 또는 각각 개별적으로 투여될 수 있는데, 개별적으로 투여될 경우에는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이런 순차적인 투여는 짧은 시간 내 또는 긴 시간 내가 될 수도 있다. 이차 제제(들) 및 식 I의 화합물의 양과 투여의 상대적인 타이밍은, 소망하는 복합 치료 효과를 얻기 위하여 선택될 수 있다.
복합 치료법은 "상승작용" 을 제공하고, "상승적임"을 증명할 수 있으며, 즉, 화합물을 따로 사용함으로써 얻어지는 효과의 합보다, 활성 성분을 함께 사용해서 얻어지는 효과가 더 크다. 상승 효과는, 활성 성분이 다음과 같을 때, 얻어질 수 있다:
(1) 결합된, 단위 복용 조성물로 공동-조성되어, 투여되거나, 또는 동시에 전달되는 경우;
(2) 개별적인 조성물로서 병행 또는 교대로 전달되는 경우; 또는
(3) 기타 복용 계획에 의해 전달되는 경우.
교번 치료법(alternation therapy)으로 전달된 때에는, 상승 효과는, 화합물이 순차적으로 투여되거나 전달될 때, 예를 들어, 개별적인 주사기로 다른 투여를 한 경우에 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교번 치료법 동안, 각 활성 성분의 효과적인 투약은 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되나, 반면에, 복합 치료법은, 2개 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량이 함께 투여된다.
본 발명의 화합물은, 상기에 정의한 바와 같이, 예를 들어 당뇨병 치료제 및/또는 당뇨 합병증의 치료제와 같은 추가적인 약물(들)과 결합하여 이용될 수 있다.
식 I의 화합물과 결합하여 이용될 수 있는 당뇨병 치료제로 알려진 예에는, 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지 췌장에서 추출한 동물성 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 이용한 유전공학기술로 합성된 인간 인슐린 제제), 인슐린의 분절(fragment) 또는 이의 유도체 (예를 들어, INS-i), 인슐린 저항성을 향상한 제제 (예를 들어, 피오글리타존 염산염, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 이것의 말레이트, GI-262570, JTT-50 1 , MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-Oil, FK-614), 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 보글리보스(voglibose), 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 인슐린분비 촉진제 [술포닐 요소 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라마이드, 글리클라지드, 치오르프로파마이드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리나이드, 나테글리나이드, 미티글리나이드 또는 이의 칼슘 염 수화물, GLP-1J, 디펩티딜펩티다제 IV 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100), 베타-3 작용제(agonists) (예를 들어, CL-3 16243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-I96085, AZ-40140, 등.), 아밀린 작용제 (예를 들어, 프람린타이드), 포스포티로신 포스파타아제 억제제 (예를 들어, 바나드 산), 글루코네오제네시스 억제제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 포도당-6-포스파타아제 억제제, 글루카곤 길항제), SGLT (나트륨-포도당 전달체) 억제제 (예를 들어, T-1095) 등을 포함한다.
당뇨 합병증에 치료제로서 알려진 예로는, 알도스 환원효소 억제제 (예를 들어, 톨레스타트, 환원효소억제제(epairestat), 제나레스타트, 조포베스타트(zopobestat), 미나이레스타트(minairestat), 피다레스타트 (SNK-860), CT-i 12), 신경영양인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF), 신경영양인자 생산 분비 촉진제, PKC 억제제 (예를 들어, LY-333531 ), AGE 억제제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라토자틴, N-페나실티아졸리움 브로마이드(ALT766), EXO-226), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산), 및 대뇌 혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 항 고지혈증제와 결합하여 이용될 수 있다. 역학적 증거는, 동맥경화증으로 인해 심장혈관질환(CVD)이 야기되는 주요 위험 요인으로 고지혈증이라는 것을 확실하게 입증하였다. 최근에는, CVD의 예방에 있어서 필수적인 단계로써, 플라즈마 콜레스테롤 레벨을 낮추는 것, 특히, 저밀도 지단백질 콜레스테롤에 촛점이 맞춰져 있었다.
이 집단에서는 다양한 독립적 위험 요소가 존재하기 때문에, 적어도 부분적으로는, 당뇨병 환자 사이에서는 심장혈관질환은 특히 널리 퍼져있다. 일반적인 집단에서, 특히 당뇨병 환자에서, 고지혈증의 성공적인 치료는 특별한 의료적 중요성을 갖는다. 항 고지혈증제의 예에는, 스타틴 화합물이 포함되는데, 여기에는 콜레스테롤 합성 억제제 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 이들의 염, 등.), 스쿠알렌 합성 효소 억제제 또는 트리글리세리드 저하 작용을 갖는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트) 등이 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 혈압강화제와 결합하여 사용될 수 있다. 고혈압은, 높은 혈중 인슐린 수치와, 고인슐린혈증이라고 알려진 이상(condition)과 연관이 되어 있다.
포도당 이용, 단백질 합성 및 중성지방의 형성 및 저장을 촉진시키는 것이 기본 작용인 펩타이드 호르몬인 인슐린은 또한 혈관 세포 성장을 촉진시키며, 그 중에서도 특히, 신장에 나트륨 체류(retention)를 증가시키는 역할을 한다. 이런 후자의 기능들은, 포도당의 레벨에 영향 없이 이루워지며, 고혈압의 원인으로 주지되어 있다. 예를 들어, 말초 혈관 성장은 나트륨 체류가 혈액량을 증가시키는 동안, 말초 모세관의 수축을 일으킬 수 있다.
이와 같이, 고 인슐린형증에서 인슐린 레벨의 저하는, 비정상적 혈관 성장 및 고 인슐린 레벨에 의해 야기되는 신장의 나트륨 체류를 예방할 수 있고, 이에 의하여 고혈압을 경감할 수 있다. 혈압강하제의 예에는, 앤지오텐신 변환 효소 억제제 (예를 들어, 캡토 프릴, 에날라 프릴, 델라프릴), 앤지오텐신 Ⅱ 길항제 (예를 들어, 칸데사탄 실렉세틸, 로잘탄, 에프로살탄, 발산탄, 터미산탈, 이베사탄, 타소살탄), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마디핀, 니페디핀, 니카디핀, 암로디핀, 에포니디핀), 및 클로니딘이 포함한다.
본 발명의 화합물은 항비만제와 결합하여 사용될 수 있다. "비만" 이라는 용어는 지방 조직의 과잉을 내포한다. 비만은, 당뇨병, 동맥경화증, 및 고혈압과 같은 많고 매우 흔한 질병을 발생시키는 것으로 잘-알려진 위험 요소이다. 식욕은, 어느 정도, 시상하부의 불연속 부위(discrete areas)에 의해 통제된다:
시상하부의 복외측 핵(ventrolateral nucleus) (VLH)내부의 섭취 중추 및 배쪽내측 (ventromedial)시상하부 (VMH)에 있는 포만 중추에 의해서 통제 된다. 대뇌 피질은 식욕을 자극 하는 섭취 중추로부터 양성(positive) 신호를 받으며, 포만 중추는, 섭취 중추에 억제 자극을 보냄으로써 이 과정을 조절한다. 몇몇의 조절 과정은 이들 시상하부 중추에 영향을 미친다. 포만 중추는 플라즈마 글루코즈 및/또는 식사 후에 나오는 인슐린의 증가에 의해 활성화될 수 있다.
항비만제의 예에는, 중추 신경계에서 작용하는 항비만 약물 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 안펨라몬, 덱스암페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스), 췌장 리파제 억제제 (예를 들어 올리스타트), 베타-3 작용제 (예를 들어, CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB- 226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40I40), 식욕억제성 펩티드 (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모신경성영양인자) 및 콜레시스토키닌 작용제 (예를 들어 린티트립트, FPL-1 5849)를 포함한다.
어세이
글루코키나제 활성 스크리닝 어세이
GK 활성 (인간 또는 쥐 효소)은, 커플링 효소로써 피루브산 키나아제(PK) 및 락테이트 탈수소효소(LDH)를 이용하여, 연결된(coupled) 효소 어세이에 의해 측정된다. GK 활성은, 340 nm 에서 광도 측정으로 마이크로티터 플레이트 (MTP) 리더에서 모니터되는 NADH의 감소로 부터 계산된다.
스크리닝의 목적으로, GK 어세이는, 총 부피 33 ㎕/웰(well)에서, 384-MTP 형식으로 관례적으로 이뤄진다. ATP-재생 용액 10㎕ (HEPES-버퍼* , pH 7.0, 6.73 U/㎖ 피부르산 키나아제, 6.8 U/㎖ 락테이트 탈수소효소) 및 글루코키나제-/포도당 용액 10 ㎕ ( HEPES-버퍼*에 15 ㎍/㎖, 6.6 mM 포도당, pH 7.0; 포도당 저장-용액의 농도는 밀리포(Millipore) H2O에서 66OmM)는, 1 nM 내지 30 μM (때때로 300μM)의 범위 내로 어세이 용액(s. 이하)의 최종 화합물 농도를 얻기 위하여 이 화합물의 3.3배의 양을 포함하는, 3 ㎕의 10 % DMSO 용액 (HEPES-버퍼*, pH 7.0)과 함께 혼합된다. 이 용액은 5초간 혼합되며, 그 후에 243 xg에서 5분간 원심분리 하고, 이 용액은 25분간 실온에서 사전배양(preincubated) 된다.
이 반응은, 10 ㎕의 NADH-/ATP-용액 (HEPES-버퍼*에서, 4.29 mM NADH, 4.95 mM ATP)의 첨가로 시작된다. MTP를 5초간 흔들고, 그 후에, 340 nm 에서 흡광도가 MTP-리더기 (TECAN 스펙트로 플루오르 플러스)로 다음 27분간 ( MTP-시클링 시간 199초를 포함) 지속적으로 모니터링 된다. 다양한 구성 요소의 최종 농도는 다음과 같다:
49.5 mM Hepes, pH 7.0, 1.49 mM PEP, 1.3 mM NADH, 49.5 mM KCI, 4.96 mM MgCI2, 1.5 mM Mg-ATP, 1.98 mM DTT, 2.04 U/㎖ 피부르산 키나아제, 2.06 U/㎖ 락테이트-탈수소효소, 0.91 % DMSO, 0.15 ㎍/웰 글루코키나제, 및 1 nM 내지 300 μM의 범위의 테스트 화합물.
화합물의 존재시 광학 밀도 (△OD340nm)의 변화는, 바탕(blank) 샘플 (2 mM 포도당의 부재하에서 배양)의 광학 밀도를 고려한, 제어 배양( 2 mM 포도당 및 0.91 % DMSO 존재하에)의 △OD340nm , ctrl 에 대하여 표현된다. 1/2 최대 효과 농도(Half Maximal Effective Concentration; EC50)를 결정하기 위하여, %-Ctrl-값은, 관심 화합물의 농도에 대한, 반-로그(semi-logarithmic)그래프로 도시화 된다. 데이타 점들은, 비선형 회귀 분석에 의해 S자 모양의 곡선 함수(f(x) = ((%-Ctrlmax - %- Ctrlmin)/(1 - (EC50/x**n( Hill ))) + %-Ctrlmin))에 맞춰졌다 .
* Hepes-버퍼 (5OmM Hepes, pH 7.0, 5mM MgCl2, 5OmM KCl, 1.5 mM PEP, 0.1% BSA). DTT는 200X 저장 용액 (밀리포 H2O)에서 Hepes-버퍼로 매일 새롭게 첨가 된다. Hepes-버퍼에서 DTT의 최종 농도는 2 mM이다.
췌장 INS -1 세포의 배양
INS-1 세포는, Asfari 등 외. (Endocrinology 130: 167- 178, 1992)에 기재되어 있는 바와 같이, 1OmM 포도당, 및 10% (vol/vol) 열-불활성된 소 태아 혈청(FCS)이 추가된, 1 mM 피루브산 나트륨, 50μM 2-머캅토에탄올, 2mM 글루타민, 1OmM HEPES, 100IU/㎖ 페니실린, 및 100μg/㎖ 스트렙토마이신(CM)을 포함하는, 완전 배지, RPMI 1640에서 배양되었다.
인슐린 분비 어세이
INS-1 세포는 48-웰 플레이트에 평판 배치하여, 배양된다. 배양 2일 후에, 배지는 제거되고, 세포는 24시간 동안 5mM 포도당, 1% FCS로 변화된 배지에서 배양된다. 이 세포는, Krebs-Ringer 바이카보네이트 HEPES 버퍼 (KRBH; 135mM NaCl; 3.6mM KCl; 5mM NaHCO3; 0.5mM NaH2PO4; 0.5mM MgCl2; 1.5mM CaCl2 및 1OmM HEPES; pH 7.4), 2.8mM 포도당을 포함하는 0.1% BSA 로 세척된 후, 37℃에서 30분간 같은 버퍼에서 사전 배양된다. 이 세포를 두 번 세척하고, 2.8 또는 4.2mM 포도당 및 테스트된 분자의 다른 농도를 포함하는 0.1% BSA, KRBH에서 1시간 동안 배양된다. 수집된 상청액(supematants)에서 인슐린 농도는, 쥐 인슐린 항체를 이용한 ELISA로 측정된다 (Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145- 01).
본 발명을 설명하기 위하여, 다음과 같은 예들을 포함한다. 그러나, 이러한 예들이 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 발명의 실시 방법을 제안하고자 하는 의미이다.
이 분야의 전문가들은, 기재된 화학 반응이 본 발명의 다수의 기타 글루코키나제 활성체를 준비하는데 쉽게 적용될 수 있음을 깨달을 것이고, 본 발명의 화합물의 제조을 위한 대안적인 방법은 본 발명의 범위 안에 있는 것으로 간주 된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시적 화합물의 합성은, 예를 들어, 상기된 것 이외의, 이 분야에 주지된 기타 적절한 제제를 이용하여, 간섭 작용기를 적절히 보호함으로서 및/또는 반응 조건을 통상적으로 변화시키는 등, 당업자에게 명백한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 대신에, 여기에 기재된 또는 이 분야에 주지된 기타 반응은 본 발명의 기타 화합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 인정할 수 있다.
상기 및 하기된, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 다음의 예들에서, "통상적인 워크-업" 의 의미는:
만약 필요하다면, 물이 첨가되고, 만약 필요하다면, 최종 생성물에 구성에 따라서 2 내지 10으로 pH가 조정이 되며, 혼합물은 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출이 되며, 상(phases)은 분리되고, 유기상은 황산나트륨으로 건조된 후, 증발시키며, 생성물은 실리카 겔의 크로마토그래피에 의해서 및/또는 결정화에 의해서 정제된다. 실리카 겔에서 Rf 값; 이동상:에틸 아세테이트/메탄올은 9:1 이다.
질량 분석법 (MS): El (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격) (M+H)+
ESI (전자 분부 이온화) (M+H)+ (명시되어 있지 않는 한 )
비등점 ( mp .): 비등점은 BUCHI Melting Point B-540로 결정된다.
LC - MS - 및 HPLC -조건
아래의 예에서 언급된 질량 데이타는 LC-MS 측정에서 나왔으며, 각각의 이온 (M+H+ 또는 M+Na+)은 m/z으로 주어진다:
다음과 같은 특징을 따르는, HP 1100 시리즈 계열의 Hewlett Packard System :
이온 원(source): 전자 분무 (positive mode); 스캔: 100-1000 m/z; 분열-전압: 60 V; 기체-온도: 300℃, DAD: 220 nm.
유속: 2.4 ㎖/분. MS에 대한 DAD가 0,75㎖/분으로 된 후에, 사용된 스플리터(splitter)는 유속을 줄인다.
컬럼: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6
용매: Merck KGaA 사의 LiChrosolv-quality
용매 A: H2O (0.01% TFA)
용매 B: ACN (0.01 % TFA)
방법 A: 80 % A 에서 100 % B까지 2.8분간, 이어서 100 % B 에 0.2분 및 80 %A 에 1분;
방법 B: 95 % A 에서 100 % B까지 3분간 변화, 이어서 95 % A에서 0.8 분간;
방법 C: 90 % A 에서 100 % B까지 2분간, 이어서 100 % B에서 3분간 및 90 % A에서 1분간;
방법 D: 100 % A에서 1분간. 100 % A 에서 100 % B까지 2.5분간, 이어서 100 % B에서 1.5분간 및 100 % A에서 1분간.
실시예 1
(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민("A1")의 제조
Figure pct00013
1.1 티오시안산암모늄 (76 mmol, 1.2 당량)를 아세톤(75 ㎖)에 녹이고, 벤조일 클로라이드(1 당량)가 한 방울씩 첨가된다. 실온(RT)에서 20분간 저은 후, 이 반응은 가열되어 환류된다. 아세톤 (50 ㎖)중의 2-아미노-5-브로모피리딘 (71 mmol)이 첨가되고, 30분간 가열하여 환류된다. 이후에, 반응 용액은 얼음에 부어진다. 침천물은 여과되고, 물/메탄올(1:1)로 세척해 준다. 침천물을 80℃에서 2M NaOH (120 ㎖)에 녹이고, 80℃에서 10분간 저어준다. 이 용액을 0℃의 HCI 용액 (5 %)에 부어 준다. 이 용액의 pH를 포화 Na2CO3 용액으로, 8로 조절한다. 최종 침전물은 여과되고, 물로 세척된다. 40℃ 진공하에서 건조된 후에, (5-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아 ("1")가 수득률 63%의 엷은 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C):1.43분; LC-MS (방법 A):1.062 분, 231.95 (MH+).
1.2 (5-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아 (1 mmol)를 DMF (2 ㎖)에 녹이고, DMF (2 ㎖)중의 1-클로로-프로판-2-온 (1 당량)이 첨가되며, 70 ℃에서 2시간 동안 저어 준다. 실온으로 식힌 후, 이 반응 용액을 물에 붓고, 최종 침전물은 여과되고, 물로 세척하여, 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조된다. (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민이 수득률 86%의 무색의 분말로 얻어진다. mp. 241.5-242.6 ℃; HPLC (방법C): 1.55 분, 269.95 (M+H+); LC-MS (방법 A): 1.432분; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ[ppm] 11.314 (s, 1H), 8.363 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.865 (dd, 1H, J=2.9 Hz, J=8.9 Hz), 7.037 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.578 (s, 1H), 2.242 (s, 3H).
실시예 2
(4-브로모메틸-티아졸-2-일)-(5-브로모-피리딘-2-일)-아민("A2")의 제조
Figure pct00014
(5-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아 (2.5 mmol)를 DMF (5 ㎖)에 녹이고, 1,3-디브롬아세톤 (1 당량)이 첨가되며, 70℃에서 2시간 동안 저어준다. 실온으로 식힌 후에, 이 반응 용액을 물에 붓고, 최종 침전물은 여과하고, 물에 세척하여, 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조된다. 컬럼 크로마토그래피 후, (에틸 아세테이트/메탄올)(4-브로모메틸-티아졸-2-일)-(5-브로모-피리딘-2-일)-아민이 수득률 16%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.92분; LC-MS (방법 A): 1.977분, 347.95 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ[ppm] 11.583 (s, 1H), 8.391 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.902 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=8.9 Hz), 7.119 (s, 1H), 7.023 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.622 (s, 2H).
실시예 3
(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-이미다졸-1-일메틸-티아졸-2-일)-아민("A3")의 제조
Figure pct00015
(4-브로모메틸-티아졸-2-일)-(5-브로모-피리딘-2-일)-아민 (64 μmol, 1 당량), 이미다졸 (1 당량), K2CO3 (3 당량) 및 요오드화 칼륨 (0.1 당량)을 아세토나이트릴 (1 ㎖)에 녹이고, 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된다: "A3" 는 무색의 분말로 분리된다 (수득률 49 %). HPLC (방법 C): 1.55분, LC-MS (방법 A): 1.062 분, 335.95 (M+H+).
실시예 4
2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카르복실릭산 에틸 에스테르("A4")의 제조
Figure pct00016
(5-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아 (1 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 녹이고, 3-브로모-2-옥소-프로피오닉산 에틸 에스테르 (1 당량)가 첨가되고, 70℃에서 2시간 동안 저어 준다. 이 현탁액은 DMF (2 ㎖)로 희석된다. 실온으로 식힌 후, 이 반응 용액을 물에 붓고, 최종 침전물은 여과하고, 물로 세척하여, 40℃ 진공하에서 건조 시킨다. "A4"가 수득률 78%의 무색의 분말로 얻어진다; mp. 299.8-300.8℃; HPLC (방법 C): 2.01분; LC-MS (방법 A): 2.002분, 327.95 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ[ppm] 11.868 (s, 1H), 8.421 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.926 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J=2.3 Hz), 7.891 (s, 1H), 6.991 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.265 (q, 2H J=7.2 Hz), 1.297 (t, 3H, J=7.2 Hz).
실시예 5
아세트산 2-(5-브로모-피리딘-2-일 아미노)-티아졸-4-일메틸 에스테르("A5")의 제조
Figure pct00017
(5-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아 (1 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 녹이고, 아세트산 3-클로로-2-옥소-프로필 에스테르 (1 당량)가 첨가되고, 70℃에서 2시간 저어 준다. 실온으로 식힌 후, 이 반응 용액을 물에 붓고, 최종 침전물을 여과한 이후에, 물로 세척하여 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조 시킨다. "A5"가 수득률 82%의 무색의 분말로 얻어진다; mp. 200.9-201.6 ℃; HPLC (방법 C): 1.80분; LC-MS (방법 A): 1.800분, 327.95 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 11.516 (s, 1H), 8.391 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.892 (dd, 1H, J=8.9 Hz, J=2.4 Hz), 7.020 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.998 (s, 1H), 5.015 (s, 2H), 2.062 (s, 3H).
실시예 6
[2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-일]-메탄올("A6")의 제조
Figure pct00018
아세트산 2-(5-브로모-피리딘-2-일 아미노)-티아졸-4-일메틸 에스테르 (0.29 mmol)를 에탄올 (1 ㎖)에 부유 시키고, 1 M NaOH (1 ㎖)가 첨가된다. 이 현탁액을 실온에서 75분간 젓는다. 침전물은 여과된 후, 물로 세척하여, 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조 시킨다. "A6"이 수득률 56%의 무색의 분말로 얻어진다; mp.207.0-209.0 ℃; HPLC (방법 C): 1.41분; LC-MS (방법 A): 1.222분, 285.95 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ[ppm] 11.335 (s, 1H), 8.372 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.870 (dd, 1H J=8.9 Hz, J=2.4 Hz), 7.041 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.755 (s, 1H), 5.105 (s, 1H), 4.449 (s, 2H).
실시예 7
[4-(2-아미노-에틸설파닐메틸)-티아졸-2-일]-(5-브로모-피리딘-2-일)-아민("A7")의 제조
Figure pct00019
(4-브로모메틸-티아졸-2-일)-(5-브로모-피리딘-2-일)-아민 (177 μmol, 1 당량), 2-아미노-티오 에탄올 (1.1 당량) 및 K2CO3 (1.1 당량)를 에탄올 (3 ㎖)에 녹이고, 실온에서 한시간 동안 젓는다. 용매는 진공하에서 제거하고, 잔류물을 0.5 M HCI에 녹여서, 에틸 아세테이트로 추출된다. 수 상(water phase)은 32% NaOH으로 pH가 12-14로 조절되고, 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기층은 혼합되어, 식염수로 추출된 후, 황산나트륨으로 건조된다. 이 생성물은 분취용 역상 컬럼 크로마토그래피 (물/아세토나이트릴)에 의해 정제된다. "A7"이 수득률 21%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.48분; LC-MS (방법 A): 1.108분, 344.95 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 11.400 (s, 1H), 8.342 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.855 (dd, 1H, J=8.9 Hz, J=2.4 Hz), 7.723 (s, 2H), 6.995 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.821 (s, 1H), 3.719 (s, 2H), 2.969-2.918 (m, 2H), 2.642 (t, 2H, J=7,8 Hz).
실시예 8
(5-페녹시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A8")의 제조
Figure pct00020
8.1 페놀 (25 mmol)을 DMF (30 ㎖)에 녹이고, NaH (1.1 당량, 액체 파라핀의 60% 현탁액)이 0℃에서 첨가된다. DMF (20 ㎖)중의 5-브로모-2-니트로-피리딘 (1.0 당량)이 첨가되고, 실온에서 16시간 동안 젓는다. 이 반응 용액을 물에 붓고 난 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기층은 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조 시키며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트) 후에 2-니트로-5-페녹시-피리딘이 수득률 78 %의 갈색 오일 형태로 얻어진다; HPLC (방법 A): 1.95분; LC-MS: 1.678분, 217.15 (M+H+).
8.2 2-니트로-5-페녹시-피리딘 (11.3 mmol)을 35 ℃, 아세트산(30 ㎖)에 녹인다. 물 (30 ㎖)을 첨가한 후에, 아연 분말 (6 당량)가 첨가되고, 이 반응 현탁액은 2.5시간 동안 105℃로 가열한다. 반응현탁액을 실온으로 식힌 후에 여과한다. 여과물을 3.5 % NaOH (700 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합된 유기 상은 식염수로 추출하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 5-페녹시-피리딘-2-일아민은 수득률 90%의 분홍색 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C):1.32 분, LC-MS (방법 A): 0.531분, 187.15 (M+H+).
8.3 5-페녹시-피리딘-2-일아민 (6.1 mmol)을 THF (70 ㎖)에 녹이고, 0℃까지 냉각한 후, 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (1.5 당량)이 첨가된다. 이 반응 용액을 0℃에서 3일간 젓는다. 32 % NH4OH (14 ㎖)이 첨가되고, 실온에서 2시간 동안 젓는다. 용매는 진공하에서 제거되고, 물(100 ㎖)이 첨가된다. 침전물을 여과한 후, 물로 세척하고, 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트) 후, (5-페녹시-피리딘-2-일)-티오우레아가 수득률 52%의 무색의 분말로 얻어진다; LC-MS (방법 A): 1.525분, 246.15 (M+H+).
8.4 (5-페녹시-피리딘-2-일)-티오우레아 (0.3 mmol)를 DMF (1 ㎖)에 녹이고, 클로로-아세트알데히드 (1.1 당량, 물 중의 55 %)가 첨가된 후, 70℃에서 2시간 동안 젓는다. 실온에서 식힌 후에, 침전물을 여과하여, 물로 세척하고, 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조시킨다. (5-페녹시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민이 수득률 66%의 무색의 분말로 얻어진다; mp. 161.4-162.4℃; HPLC (방법 C): 1.69분; LC-MS (방법 A): 1.559분, 270.15 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 11.248 (s, 1H), 8.114 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.523 (dd, 1 H, J=9.0 Hz, J=2.7 Hz), 7.387-7.355 (m, 3H), 7.151 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 7.107 (t, 1H, J=7.1 Hz), 6.997-6.967 (m, 3H).
실시예 9
아세트산 2-(5-페녹시-피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-일메틸 에스테르("A9")의 제조
Figure pct00021
(5-페녹시-피리딘-2-일)-티오우레아 (0.86 mmol)를 DMF (1 ㎖)에 녹이고, 1 ㎖ DMF중의 아세트산 3-클로로-2-옥소-프로필 에스테르 (1.1 당량)가 첨가되고, 70℃에서 2시간 동안 젓는다. 실온으로 식힌 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트) 후, "A9"가 수득률 69%의 무색의 분말로 얻어진다; mp. 158.5-160.5℃; HPLC (방법 C): 1.89분; LC-MS (방법 A): 1.938분, 342.15 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 11.375 (s, 1H), 8.105 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.519 (dd, 1H, J=8.9 Hz, J=2.8 Hz), 7.389-7.347 (m, 2H), 7.120-7.088 (m, 2H), 6.995-6.978 (m, 2H), 6.918 (s, 1H), 5.007 (s, 2H), 2.064 (s, 3H).
실시예 10
[2-(5-페녹시-피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-일]-메탄올("A1O")의 제조
Figure pct00022
아세트산 2-(5-페녹시-피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-일메틸 에스테르 (0.44 mmol) 를 에탄올 (1.5 ㎖)에 부유 시키고, 1 M NaOH (1.5 ㎖)가 첨가된다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 젓는다. 이 반응 용액을 물로 희석시킨다. 침전물을 여과한 후, 물로 세척하여, 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조시킨다. "A10"이 수득률 88%의 베이지색 분말로 얻어진다; mp. 130.0-131.0℃; HPLC (방법 C): 1.64분; LC-MS (방법 A): 1.430분, 300.15 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ[ppm] 11.221 (s, 1H), 8.102 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.515 (dd, 1H, J=8.9 Hz, J=2.8 Hz), 7.389-7.349 (m, 2H), 7.125-7.083 (m, 2H), 6.996-6.972 (s, 2H), 6.687 (s, 1H), 5.105 (t, 1H J=5.3 Hz), 4.442 (d, 2H, J=5.3 Hz).
실시예 11
(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민("A11")의 제조
Figure pct00023
11.1 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (2 mmol)을 DMF (2.5 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)이 첨가된다. 30분 후에, 벤질브로마이드 (1.1 당량)가 첨가되고, 실온에서 16시간 동안 젓는다. 이 반응 용액은 물로 희석되어, 메틸 tert.-부틸 에테르로 추출된다. 혼합된 유기층은 Na2SO4로 건조되고, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트)후, 5-벤질옥시-2-브로모-피리딘이 수득률 64%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 2.09분; LC-MS (방법 A): 1.987분, 263.95 (M+H+).
11.2 5-벤질옥시-2-브로모-피리딘 (0.53 mmol), 나드륨-tert.-부틸레이트 (1.4 당량), 트리스-(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐 (0.01 당량), BINAP (0.01 당량) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.2 당량)을 질소하에 마이크로웨이브 반응 용기에 채운다. 가스가 제거된 톨루엔 (50 당량)이 첨가된다. 이 반응 현탁물은 120℃로 10분간 가열된다. 에틸 아세테이트가 이 반응 현탁물에 첨가되고, 셀라이트로 여과된다. 여과물의 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트) 후, "A11"이 수득률 29%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.60분; LC-MS (방법 A): 1.008분, 281.15 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 8.859 (s, 1H), 7.886 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.449-7.429 (m, 3H), 7.400-7.370 (m, 2H), 7.342-7.308 (m, 2H), 7.246 (d, 1H, J=9.0 Hz), 6.169 (d, 1H, J=2.5 Hz), 5.062 (s, 2H), 3.709 (s, 3H).
실시예 12
(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A12")의 제조
Figure pct00024
12.1 (5-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아 (2.5 mmol)를 DMF (5 ㎖)에 녹이고, 클로로아세트알데히드 (1.3 당량, 물 중의 55% )가 첨가되어, 70℃에서 5시간 동안 젓는다. 실온으로 식힌 후, 이 반응 용액을 물에 붓고, 최종 침전물을 여과한 후, 물로 세척하여, 40℃ 진공하에서 16시간 동안 건조시킨다. (5-브로모-피리딘-2- 일)-티아졸-2-일-아민이 수득률 81%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.51분; LC-MS (방법 A): 1.464분, 255.95 (M+H+).
12.2 (5-브로모-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 (0.66 mmol)을 THF에 녹이고, -70℃로 냉각한 후, 메틸리튬이 첨가된다 (1.3 당량, 디메틸에테르 중의 5% ). 15분 후에, n-부틸 리튬 (1.3 당량, 헥산 중의 15%)이 -70℃에서 첨가된 후, 디페닐디설파이드 (7 당량)가 첨가되고, 이 반응 용액을 -70℃에서 4시간 동안 젓는다. 포화된 NH4Cl의 용액이 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합된 유기 추출물은 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴) 후, "A12"가 수득률 20%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.83분; LC-MS (방법 A): 1.892분, 285.95 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 11.506 (s, 1H), 8.398-8.392 (m, 1H), 7.804 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=8.6 Hz), 7.414 (d, 1H, J=3.4 Hz), 7.334-7.307 (m, 2H), 7.230-7.184 (m, 3H), 7.145 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.061 (d, 1H, J=3.6 Hz).
실시예 13
(5-페닐설피닐-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A13")의 제조
Figure pct00025
(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 (0.13 mmol)을 디클로로메탄에 녹이고, 0℃로 냉각한 후, m-클로로-과산화 벤조산 (1 당량)이 첨가된다. 이 반응을 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 2.5시간 동안 젓는다. 나트륨 디설파이트 (50 ㎖)가 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 이 혼합된 유기층은 포화된 NaHCO3으로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴) 후, "A13"이 수득률 44%의 황색 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.41분; LC-MS (방법 A): 1.223분, 301.95 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 11.657 (s, 1H), 8.634-8.628 (m, 1H), 7.853 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=8.9 Hz), 7.722-7.703 (m, 2H), 7.583-7.507 (m, 3H), 7.425 (d, 1H, J=3.6 Hz), 7.152 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.100 (d, 1H, J=3.6 Hz).
실시예 14
(5-페닐술포닐-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A14")의 제조
Figure pct00026
(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 (0.07 mmol)을 디클로로메탄에 녹이고, 0℃로 냉각한 후, m-클로로-과산화 벤조산 (3 당량)이 첨가된다. 이 반응을 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 22시간 동안 젓는다. 나트륨 디설파이트 (40 ㎖)가 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 이 혼합된 유기층은 포화된 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴) 후, "A14"가 수득률 41%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.63분; LC-MS (방법 A): 1.537분, 317.95 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ[ppm] 11.907 (s, 1H), 8.837-8.829 (m, 1H), 8.146 (dd, 1H, J=2.6 Hz, J=8.9 Hz), 8.006-7.976 (m, 2H), 7.714-7.671 (m, 1H), 7.645-7.605 (m, 2H), 7.456 (d, 1H, J=3.6 Hz), 7.185-7.154 (m, 2H).
실시예 15
[3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민("A20")의 제조
Figure pct00027
단계 A: 5-클로로-3-피리딘올 (15.3 mmol)을 농축된 H2SO4 (15 ㎖)에 녹인다. 5℃에서 농축된 질산 (0.9 ㎖)이 첨가된다. 이 반응 혼합물은 실온에서 6일 동안 따뜻하게 한다. 이 반응 용액을 얼음 (50 ㎖)위에 붓고, 물 (200 ㎖)로 희석한다. 침전물은 여과되고, 물로 세척하여, 40℃의 진공하에서 건조된다. 5-클로로-2-니트로-피리딘-3-올은 황색 분말로 얻어진다; mp. 97°; LC-MS (방법 B): 1.35분, 175.1 (M+H+).
단계 B: 5-클로로-2-니트로-피리딘-3-올 (1.15 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)이 첨가되며, 이 현탁액을 실온에서 45분간 젓는다. 1-브로모-2-메톡시-에탄 (1 당량)이 첨가되고, 이 반응 현탁액을 100℃로 24시간 동안 가열한다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 후에, 5-클로로-3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-피리딘이 수득률 60%의 베이지색 고체로 얻어진다; mp. 71.5-72.5°; HPLC (방법 C): 1.63분; LC-MS (방법 A): 1.36분, 232.95 (M+H+).
단계 C: 5-클로로-3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-피리딘 (0.68 mmol)을 DMF (7 ㎖)에 녹이고, 페놀 (3 당량) 및 K2CO3 (4 당량)가 첨가된다. 이 반응 혼합물은 마이크로웨이브에서 100℃로 30분간 가열된다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트) 후, 3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로- 5-페녹시-피리딘이 수득률 62%의 황색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.93분; LC-MS (방법 A): 1.80분, 291.15 (M+H+).
단계 D: 3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-5-페녹시-피리딘 (0.4 mmol)을 아세트산 (1.3 ㎖)에 녹인다. 물 (1.3 ㎖)의 첨가 후에, 아연 분말 (6 당량)이 첨가되고, 이 반응 현탁액을 100℃로 3시간 동안 가열한다. 이 반응 현탁액을 실온으로 식히고, 여과한다. 이 여과물을 3.5% NaOH (30 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 추출하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일아민이 수득률 76%의 갈색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.43분; LC-MS (방법 A): 0.808 분, 261.15 (M+H+).
단계 E: 3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일아민 (0.3 mmol)을 THF (4 ㎖)에 녹이고, 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (4 당량)이 첨가된다. 이 반응 용액을 19시간 동안 젓는다. 32% NH4OH (21 당량)이 첨가되고, 실온에서 3시간 동안 젓는다. 물 (50 ㎖)이 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 용매는 진공하에서 제거된다. [3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티오우레아가 수득률 81%의 갈색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.85분; LC-MS (방법 A): 1.68분, 320.15 (M+H+).
단계 F: [3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티오우레아 (0.24 mmol)를 DMF (1 ㎖)에 녹이고, 클로로-아세트알데히드 (1.1 당량, 물 중의 55% )가 첨가되며, 100℃에서 3시간 동안 젓는다. 실온으로 식힌 후, 이 현탁액을 얼음-물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기 상을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1% TFA) 후, [3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민 ("A20")이 수득률 45%의 황색 고체로 얻어진다; mp. 140.6-140.9°; HPLC (방법 C): 1.73분; LC-MS (방법 A): 1.589 분, 344.1 (M+H+);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 10.174 (s, 1H), 7.712 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.445 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.397-7.365 (m, 2H), 7.334 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.134-7.105 (m, 1H), 7.062 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.032-7.013 (m, 2H), 4.254-4.236 (m, 2H), 3.762-3.744 (m, 2H), 3.328 (s, 3H).
실시예 16
(3-시클로펜틸옥시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A21")의 제조
Figure pct00028
단계 A: 5-클로로-2-니트로-피리딘-3-올 (3.4 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)이 첨가되고, 이 현탁액을 실온에서 45분간 젓는다. 시클로펜틸아이오딘 (1 당량)이 첨가되며, 이 반응 현탁액을 100℃로 24시간 동안 가열한다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 후, 5-클로로-3-시클로펜틸옥시-2-니트로-피리딘이 수득률 60%의 황색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 2.11분; LC-MS (방법 A): 2.07분, 243.10 (M+H+).
단계 B: 5-클로로-3-시클로펜틸옥시-2-니트로-피리딘 (0.8 mmol)을 DMF (8 ㎖)에 녹이고, 페놀 (3 당량) 및 K2CO3 (4 당량)가 첨가된다. 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 60분간 가열한다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트) 후, 3-시클로펜틸옥시-2-니트로-5-페녹시-피리딘이 수득률 60%의 황색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 2.23분; LC-MS (방법 A): 2.31분, 301.15 (M+H+).
단계 C: 3-시클로펜틸옥시-2-니트로-5-페녹시-피리딘 (0.46 mmol)을 아세트산 (1.5 ㎖)에 녹인다. 물 (1.5 ㎖)의 첨가 후, 아연 분말 (6.2 당량)이 첨가되고, 이 반응 현탁액을 100℃로 3시간 동안 가열한다. 이 반응 현탁액을 실온으로 식히고, 여과된다. 이 여과물을 3.5% NaOH (30 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일아민이 수득률 72%의 갈색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.43분; LC-MS (방법 A): 1.231분, 271.15 (M+H+).
단계 D: 3-시클로펜틸옥시-5-페녹시-피리딘-2-일아민 (0.33 mmol)을 THF (5 ㎖)에 녹이고, 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (4 당량)이 첨가된다. 이 반응 용액을 19시간 동안 젓는다. 32% NH4OH (20 당량)가 첨가되고, 실온에서 3시간 동안 젓는다. 물 (50 ㎖)이 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 용매는 진공하에서 제거된다. (3-시클로펜틸옥시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티오우레아가 수득률 87%의 갈색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 2.13분; LC-MS (방법 A): 2.18분, 330.15 (M+H+).
단계 E: (3-시클로펜틸옥시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티오우레아 (0.29 mmol)를 DMF (1 ㎖)에 녹이고, 클로로-아세트알데히드 (1.1 당량, 물 중의 55% )가 첨가되며, 100℃에서 3시간 동안 젓는다. 실온으로 식힌 후, 이 현탁액을 얼음-물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1% TFA) 후, (3-시클로펜틸옥시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A21")이 수득률 47%의 황색 고체로 얻어진다; mp. 138.2-139.7°; HPLC (방법 C): 2.00분; LC-MS (방법 A): 2.00분, 354.1 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 10.272 (s, 1H), 7.672 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.458 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.409-7.377 (m, 2H), 7.211 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.143-7.113 (m, 1H), 7.065 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.043-7.024 (m, 2H), 4.964- 4.930 (m, 1H), 1.909-1.884 (m, 4H), 1.812-1.780 (m, 2H), 1.619-1.567 (m, 2H).
실시예 17
[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민("A22")의 제조
Figure pct00029
단계 A: 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (1 mmol)을 DMF (2.5 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)이 첨가된다. 30분 후에, 1-브로모-2-메톡시-에탄 (1.1 당량)이 첨가되고, 이 반응 용액을 3일간 젓는다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 후, 2-브로모-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘이 수득률 42%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.48분; LC-MS (방법 A): 1.11분, 231.95 (M+H+).
단계 B: 2-브로모-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘 (0.42 mmol), 나트륨-tert.-부틸레이트 (1.4 당량), 트리스-(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐 (0.1 당량), BINAP [= 2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프틸] (0.1 당량) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.4 당량)을 질소하에 마이크로웨이브 반응 용기에 채운다. 가스가 제거된 톨루엔 (45 당량)이 첨가된다. 이 반응 현탁액을 120℃로 100분간, 150℃로 30분간 가열한다. 에틸 아세테이트가 이 반응 현탁액에 첨가되고, 셀라이트로 여과된다. 여과물의 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1 % TFA) 후, [5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 ("A22")이 수득률 35%의 황색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.16분; LC-MS (방법 A): 0.43분, 249.15 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 10.803 (s, 1H), 7.900 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.802 (dd, 1H, J=2.8 Hz, J=9.4 Hz), 7.739 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.314 (d, 1H, J=9.4 Hz), 6.103 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.149-4.131 (m, 2H), 3.861 (s, 3H), 3.688-3.670 (m, 2H), 3.323 (s, 3H).
실시예 18
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(5-프로폭시-피리딘-2-일)-아민("A23")의 제조
Figure pct00030
단계 A: 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (6 mmol)을 DMF (10 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액 )이 첨가된다. 30분 후에, 1-아이오도프로판(1.1 당량)이 첨가되고, 이 반응 용액을 18시간 동안 젓는다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 2-브로모-5-프로폭시-피리딘이 수득률 87%의 황색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.93분; LC-MS (방법 A): 1.78분, 215.95 (M+H+).
단계 B: 2-브로모-5-프로폭시-피리딘 (0.96 mmol), 나트륨-tert.-부틸레이트 (1.4 당량), 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.3 당량)을 가스가 제거된 디옥산 (2 ㎖)에 녹이고, 80℃로 가열한다. 가스가 제거된 디옥산 (1 ㎖)중의 클로로-(디-2-노르보닐- 포스피노)(2-디메틸아미노페로센-1-일)팔라듐 (Ⅱ) (5.9 mg)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 150℃에서 60분간 마이크로웨이브에서 가열한다. 이 반응을 에틸아세테이트 / 메탄올 (30 ㎖, 9:1)로 제지되고, 셀라이트로 여과된다. 여과물의 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1 % TFA) 후, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(5-프로폭시-피리딘-2-일)-아민 ("A23")이 수득률 43%의 무색의 분말로 얻어진다: HPLC (방법 C): 1.41분; LC-MS (방법 A): 0.81분, 233.0 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ[ppm] 10.651 (s, 1H), 7.869 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.747-7.710 (m, 2H), 7.299 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.099 (d, 1H, J=2.3 Hz), 3.949 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.841 (s, 3H), 1.785-1.697 (m, 2H), 3.323 (t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 19
(5-메톡시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민("A24")의 제조
Figure pct00031
단계 A: 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (5 mmol)을 DMF (10 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)이 첨가된다. 30분 후, 아이오도메탄 (2 당량)이 첨가되고, 이 반응 용액을 3일간 젓는다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 2-브로모-5-메톡시-피리딘이 수득률 79 %의 황색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.49분; LC-MS (방법 A): 1.16분, 187.95 (M+H+).
단계 B: 2-브로모-5-메톡시-피리딘 (0.97 mmol), 나트륨-tert.-부틸레이트 (1.5 당량), 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.3 당량)을 가스가 제거된 디옥산 (2 ㎖)에 녹이고, 80℃로 가열한다. 가스가 제거된 디옥산 (1 ㎖)중의 클로로-(디-2-노르보닐-포스피노)(2-디메틸아미노페로센-1-일)팔라듐 (Ⅱ) (5 mg)이 첨가되고, 이 반응은 110℃에서 20시간 동안 가열된다. 이 반응은 에틸아세테이트 / 메탄올 (30 ㎖, 9:1)로 제지되고, 셀라이트로 여과된다. 이 여과물의 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1 % TFA) 후, (5-메톡시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 ("A24")이 수득률 55%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.09분; LC-MS (방법 A): 0.73분, 205.0 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ[ppm] 10.951 (s, 1H), 7.889 (d, 1H, J=2.9Hz), 7.799 (dd, 1H, J=2.9 Hz, J=9.6 Hz), 7.748 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.328 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.094 (d, 1H, J=2.3 Hz), 3.859 (s, 3H), 3.814 (s, 3H).
실시예 20
(5-시클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민("A25")의 제조
Figure pct00032
단계 A: 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (3 mmol)을 DMF (10 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)이 첨가된다. 30분 후에, 시클로펜틸 아이오딘 (2.2 당량)이 첨가되고, 이 반응 용액을 120℃에서 3일간 젓는다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸아세테이트) 후, 2-브로모-5-시클로펜틸옥시-피리딘이 수득률 45%의 황색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 2.08분; LC-MS (방법 A): 2.05분, 241.95 (M+H+).
단계 B: 2-브로모-5-시클로펜틸옥시-피리딘 (0.97 mmol), 나트륨-tert.-부틸레이트 (1.4 당량), 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.2 당량)이 가스가 제거된 디옥산 (2 ㎖)에 용해되고, 80℃로 가열된다. 가스가 제거된 디옥산 (1 ㎖)중의 클로로-(디-2-노르보닐포스피노)(2-디메틸아미노페로센-1-일)팔라듐 (Ⅱ) (3 mg)이 첨가되고, 이 반응 혼합물은 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열된다. 이 반응은 에틸아세테이트 / 메탄올 (30 ㎖, 9:1 )로 제지되고, 셀라이트로 여과된다. 이 여과물의 용매는 진공하에서 여과된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1 % TFA) 후, (5-시클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 ("A25")이 수득률 29%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.55분; LC-MS (방법 A): 0.97분, 259.15 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ[ppm] 10.745 (s, 1H), 7.848 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.739-7.709 (m, 2H), 7.282 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.091 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.793-4.764 (m, 1H), 3.850 (s, 3H), 1.953-1.865 (m, 2H), 1.751-1.688 (m, 4H), 1.661-1.583 (m, 2H).
실시예 21
(5-이소부톡시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민("A26")의 제조
Figure pct00033
단계 A: 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (2 mmol)을 DMF (10 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)이 첨가된다. 30분 후에, 1-브로모-2-메틸프로판 (1.1 당량)이 첨가되며, 이 반응 용액을 100℃에서 3일간 젓는다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1 % TFA) 후, 2-브로모-5-이소부톡시-피리딘이 수득률 19%의 황색 오일로 얻어진다; HPLC (방법 C): 2.08분; LC-MS (방법 A): 2.05분, 241.95 (M+H+).
단계 B: 2-브로모-5-이소부톡시-피리딘 (0.38 mmol), 나트륨-tert.-부틸레이트 (1.4 당량), 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.2 당량)을 가스가 제거된 디옥산 (2 ㎖)에 녹이고, 80℃로 가열한다. 가스가 제거된 디옥산 (1 ㎖)중의 클로로-(디-2-노르보닐-포스피노)(2-디메틸아미노페로센-1-일)팔라듐 (Ⅱ) (3 mg)을 첨가하고, 이 반응을 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열한다. 이 반응은 에틸아세테이트 / 메탄올 (30 ㎖, 9:1 )로 제지되고, 셀라이트로 여과된다. 이 여과물의 용매는 진공하에서 여과된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1 % TFA) 후, (5-이소부톡시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 ("A26")이 수득률 33%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.57분; LC-MS (방법 A): 0.936분, 247.15(M+H+);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 10.289 (s, 1H), 7.858 (d, 1H, J=2.9Hz), 7.663-7.644 (m, 2H), 7.282 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.107 (d, 1H, J=2.3 Hz), 3.817 (s, 3H), 3.760 (d, 2H, J=6.5 Hz), 2.058-1.978 (m, 1H), 0.982 (d, 6H, J=6.8Hz).

실시예 22
[5-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리딘-2-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민("A27")의 제조
Figure pct00034
단계 A: 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (2 mmol), 4-플루오로-페닐메틸-설폰 (1. 당량) 및 K2CO3 (1 당량)를 DMSO (4 ㎖)에 녹인다. 이 반응 용액을 180℃에서 10분간 마이크로웨이브에서 가열한다. 이 반응을 디클로로메탄으로 희석 시키고, 1 N NaOH 및 식염수로 추출한다. 이 유기층은 MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸아세테이트) 후, 2-브로모-5-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리딘이 수득률 31%의 무색의 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.71 분; LC-MS (방법 A): 1.46분, 327.95 (M+H+).
단계 B: 2-브로모-5-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리딘 (0.47 mmol), 나트륨-tert.-부틸레이트 (1.4 당량), 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.2 당량)을 가스가 제거된 디옥산 (2.5 ㎖)에 녹이고, 80℃로 가열한다. 가스가 제거된 디옥산 (1 ㎖)중의 클로로-(디-2-노르보닐포스피노)(2-디메틸아미노페로센-1-일)팔라듐 (Ⅱ) (5.9 mg)이 첨가되고, 이 반응 혼합물을 142℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열한다. 이 반응은 에틸아세테이트 (30 ㎖)로 제지되고, 셀라이트로 여과된다. 이 여과액의 용매는 진공하에서 여과된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1 % TFA) 후, [5-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리딘-2-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 ("A27")이 수득률 55%의 오랜지색 분말로 얻어진다; HPLC (방법 C): 1.57 분; LC-MS (방법 A): 0.787분, 345.15 (M+H+);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 9.317 (s, 1H), 8.020 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.883 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.504 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.470 (dd, 1H, J=2.9 Hz, J=9.0 Hz), 7.355 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.125 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.268 (d, 1H, J=2.2 Hz), 3.740 (s, 3H), 3.170 (s, 3H).
실시예 23
[3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민("A28")의 제조
Figure pct00035
단계 A: 5-클로로-3-피리디놀 (382 mmol)을 농축된 H2SO4 (375 ㎖)에 녹인다. 5℃에서 농축된 질산 (25 ㎖)이 첨가된다. 이 반응은 실온에서 3시간 동안 따뜻하게 한다. 이 반응 용액을 얼음물 (5000 ㎖)에 붓는다. 이 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 40℃의 진공하에서 하루 동안 건조시킨다. 5-클로로-2-니트로-피리딘-3-올이 수득률 74%의 황색 분말로 얻어진다; Mp.: 97 ℃; LC-MS (방법 B): 1.35분, 175.1 (MH+).
단계 B: 5-클로로-2-니트로-피리딘-3-올 (5.7 mmol)을 THF (35 ㎖)에 녹이고, 트리 페닐포스핀 (2 당량) 및 1-메톡시-2-프로판올 (1 당량)이 0℃에서 첨가된다. THF (10 ㎖)중의 디-tert.-부틸아조디카복시레이트 (1.5 eq)가 첨가된 후에, 이 반응을 0℃에서 5시간 동안 젓는다. 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸아세테이트) 후, 5-클로로-3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-2-니트로-피리딘이 수득률 100%의 노란색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.81분; LC-MS (방법 A): 1.64 분, 247.05 (MH+).
단계 C: 5-클로로-3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-2-니트로-피리딘 (2 mmol)을 DMF (15 ㎖)에 녹이고, 페놀 (3 당량) 및 K2CO3 (4 당량)가 첨가된다. 이 반응은 100℃에서 45분간 마이크로웨이브에서 가열된다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트) 후, 3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-2-니트로-5-페녹시-피리딘이 수득률 22%의 황색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 2.03분; LC-MS (방법 A): 1.99 분, 305.15 (MH+).
단계 D: 3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-2-니트로-5-페녹시-피리딘 (0.4 mmol)을 아세트산 (1.5 ㎖)에 녹인다. 물 (1.5 ㎖)의 첨가 후에, 아연 분말 (6 당량)이 첨가되고, 이 반응 현탁액은 100℃에서 90분간 가열된다. 이 반응 현탁액은 실온으로 냉각 되어, 여과된다. 이 여과물을 3.5% NaOH (30 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 추출하고, MgSO4로 건조하며, 용매는 진공하에서 제거된다. 3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일아민이 수득률 64%의 황색 분말로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.51분, LC-MS (방법 A): 0.923분, 275.15 (MH+).
단계 E: 3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일아민 (0.28 mmol)을 THF (4 ㎖)에 녹이고, 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (4 당량)이 첨가된다. 이 반응 용액을 22시간 동안 젓는다. 32 % NH4OH (20 당량)이 첨가되고, 실온에서 2시간 동안 젓는다. 물 (60 ㎖)이 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조된다. 용매는 진공하에서 제거된다. [3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티오우레아가 수득률 70%의 황색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.93분; LC-MS (방법 A): 1.85분, 334.15 (MH+).
단계 F: [3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티오우레아 (0.2 mmol)를 DMF (1 ㎖)에 녹이고, 클로로-아세트알데히드 (1.0 당량, 물 중의 55% )가 첨가되며, 100℃에서 3시간 동안 젓는다. 실온으로 냉각한 후에, 이 현탁액을 얼음-물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기 상을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토나이트릴 / 물 + 0.1 % TFA) 후, [3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민 ("A28")이 수득률 46%의 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.80분; LC-MS (방법 A): 1.72분, 358.15 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 7.739 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.477 (d, 1H, J=3.9 Hz), 7.421-7.369 (m, 3H), 7.142-7.087 (m, 2H), 7.025 (d, 2H, J=8 Hz), 5.408 (br, 1 H), 4.737-4.696 (m, 1H), 3.639 (dd, 1H, J=6.5 Hz, J=10.6 Hz), 3.505 (dd, 1H, J=3.6 Hz, J=10.6 Hz), 3.3 (s, 3H), 1.268 (d, 3H, J=6.4 Hz).
초임계유체(super critical fluid)크로마토그래피 [CO2 메탄올 용매 계(system)로 된 Chiralpak AD-H 컬럼] 후에, 2개의 거울상이성질체가 분리되는데, 컬럼에서 첫째는 [3-((R)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민 ("A28a")이고, 컬럼에서 두번째는 [3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민 ("A28b")이다.
실시예 24
(3-시클로펜틸메톡시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A29")의 제조
Figure pct00036
단계 A: 5-클로로-2-니트로-피리딘-3-올 (5.7 mmol)을 THF (35 ㎖)에 녹이고, 트리페닐포스핀 (2 당량) 및 시클로펜틸메탄올 (1 당량)이 0℃에서 첨가된다. THF (10 ㎖)중의 디-tert.-부틸아조디카복시레이트 (1.5 당량)의 첨가 후에, 이 반응은 0℃에서 5시간 동안 젓는다. 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸아세테이트) 후, 5-클로로-3-시클로펜틸메톡시-2-니트로-피리딘이 수득률 74%의 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 2.23분; LC-MS (방법 A): 2.27 분, 257.05 (MH+).
단계 B: 5-클로로-3-시클로펜틸메톡시-2-니트로-피리딘 (1.3 mmol)을 DMF (10 ㎖)에 녹이고, 페놀 (3 당량) 및 K2CO3 (4 당량)가 첨가된다. 이 반응은 100℃에서 45분간 마이크로웨이브에서 가열된다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출된다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트) 후, 3-시클로펜틸메톡시-2-니트로-5-페녹시-피리딘이 수득률 94%의 황색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 2.31분; LC-MS (방법 A): 2.48분, 315.15 (MH+).
단계 C: 3-시클로펜틸메톡시-2-니트로-5-페녹시-피리딘 (1.2 mmol)을 아세트산 (4 ㎖)에 녹인다. 물 (4 ㎖)의 첨가 후에, 아연 가루 (6 당량)가 첨가되고, 이 반응 현탁액은 100℃에서 90분간 가열된다. 이 반응 현탁액을 실온으로 식히고, 여과한다. 이 여과물을 3.5% NaOH (30 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 추출되고, MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 3-시클로펜틸메톡시-5-페녹시-피리딘-2-일아민이 수득률 80%의 황색 분말로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.83분, LC-MS (방법 A): 1.486분, 285.15 (MH+).
단계 D: 3-시클로펜틸메톡시-5-페녹시-피리딘-2-일아민 (0.97 mmol)을 THF (10 ㎖)에 녹이고, 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (4 당량)이 첨가된다. 이 반응 용액을 22시간 동안 젓는다. 32% NH4OH (20 당량)이 첨가되고, 실온에서 2시간 동안 젓는다. 물 (250 ㎖)이 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조된다. 용매는 진공하에서 제거된다. (3-시클로펜틸메톡시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티오우레아가 수득률 70%의 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 2.24분; LC-MS (방법 A): 2.372분, 344.15 (MH+).
단계 E: (3-시클로펜틸메톡시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티오우레아 (0.68 mmol)를 DMF (3 ㎖)에 녹이고, 클로로-아세트알데히드 (1.0 당량, 물 중의 55%)가 첨가되고, 100℃에서 3시간 동안 젓는다. 실온으로 냉각된 후에, 이 현탁액을 얼음-물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출된다. 이 혼합된 유기 상은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조된다. 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토나이트릴 / 물 + 0.1% TFA) 후, (3-시클로펜틸메톡시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A29")이 수득률 43%의 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 2.03분; LC-MS (방법 A): 2.22분, 368.15 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ[ppm] 7.705 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.509 (d, 1H, J=3.9 Hz), 7.387 (t, 2H, J=7.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.143-7.119 (m, 2H), 7.029 (d, 2H, J=7.9 Hz), 3.992 (d, 2H, J=7.1 Hz), 3.787 (br, 1H), 2.449-2.389 (m, 1H), 1.853-1.829 (m, 2H), 1.619-1.547 (m, 4H), 1.371-1.320 (m, 2H).
실시예 25
(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민("A30")의 제조
Figure pct00037
단계 A: 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (3 mmol)을 DMF (2.5 ㎖)에 녹이고, NaH (1.4 당량, 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)이 첨가된다. 30분 후에, 벤질브로마이드 (1.1 당량)가 첨가되고, 이 반응 용액을 24시간 동안 젓는다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 후, 5-벤질옥시-2-브로모-피리딘이 수득률 80%의 갈색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 2.01분; LC-MS (방법 A): 1.97분, 264.00 (MH+).
단계 B: 질소하에, 5-벤질옥시-2-브로모-피리딘 (0.25 mmol), 나트륨-tert.-부틸레이트 (1.4 당량), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0.1 당량), 비스-(2-디페닐포스피노페닐)-에테르 (0.4 당량) 및 2-아미노-티아졸 (1.5 당량)을 마이크로웨이브 반응 용기에 채운다. 가스가 제거된 톨루엔 (45 당량)이 첨가된다. 이 반응 현탁액은 150℃로 60분간, 180℃로 60분간 가열된다. 에틸 아세테이트가 이 반응 현탁액에 첨가되고, 셀라이트로 여과된다. 이 여과물의 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 / 아세토나이트릴 + 0.1 % TFA) 후, (5-벤질옥시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 ("A30")이 수득률 34%의 오렌지색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.69분; LC-MS (방법 A): 1.44분, 285.15 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 11.108 (s, 1H), 8.072 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.500-7.447 (m, 3H), 7.412-7.383 (m, 2H), 7.349-7.320 (m, 2H), 7.064 (d, 1H, J=9 Hz), 6.926 (d, 1H, J=3.5 Hz), 5.139 (s, 2H).
실시예 25b
[3-(2-메톡시-에톡시)-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민("A31")의 제조
Figure pct00038
단계 A: 5-클로로-2-니트로-피리딘-3-올 (86 mmol)을 THF (300 ㎖)에 녹이고, 트리페닐포스핀 (2 당량) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르(1 당량)가 0℃에서 첨가된다. THF (100 ㎖)중의 디-tert.-부틸아조디카복시레이트 (2 eq)의 첨가 후에, 이 반응을 실온에서 5시간 동안 젓는다. 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트) 후, 5-클로로-3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-피리딘이 수득률 90%의 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.59분; LC-MS (방법 A): 1.47분, 233.1 (MH+).
단계 B: 5-클로로-3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-피리딘 (2.6 mmol)을 DMF (12 ㎖) 에 녹이고, 3-하이드록시피리딘 (3 당량) 및 K2CO3 (4 당량)이 첨가된다. 이 반응은 120℃로 45분간 마이크로웨이브에서 가열된다. 용매는 진공하에서 제거되고, 물 (200 ㎖)에 용해되며, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출된다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트) 후, 3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘이 수득률 20%의 황색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.23 분; LC-MS (방법 A): 1.18분, 292.15 (MH+).
단계 C: 3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘 (0.52 mmol)을 아세트산 (50 당량)에 녹인다. 물 (1.5 ㎖)의 첨가 후에, 아연 가루 (6.3 당량)가 첨가되고, 이 반응 현탁액은 105℃로 90분간 가열된다. 이 반응 현탁액은 실온으로 냉각하고, 여과된다. 여과물을 3.5% NaOH (30 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 3-(2-메톡시-에톡시)-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일아민이 수득률 93%의 황색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 0.44분, LC-MS (방법 A): 0.46분, 262.15 (MH+).
단계 D: 3-(2-메톡시-에톡시)-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일아민 (0.48 mmol)을 THF (7 ㎖)에 녹이고, 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (4 당량)이 첨가된다. 이 반응 용액을 2일간 젓는다. 32% NH4OH (20 당량)이 첨가되고, 실온에서 4시간 동안 젓는다. 용매는 진공하에서 제거되고, 물 (150 ㎖)이 첨가되며, 디클로로메탄으로 추출된다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 세척되며, MgSO4로 건조된다. 용매는 진공하에서 제거된다. [3-(2-메톡시-에톡시)-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-티오우레아가 수득률 69%의 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.15분; LC-MS (방법 A): 0.9분, 321.15 (MH+).
단계 E: [3-(2-메톡시-에톡시)-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-티오우레아 (0.34 mmol)를 DMF (1.2 ㎖)에 녹이고, 클로로-아세트알데히드 (1.0 당량, 물 중의55%)가 첨가되고, 120℃에서 90분간 젓는다. 실온으로 냉각한 후, 이 현탁액을 얼음-물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기 상은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조된다. 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토나이트릴 / 물 + 0.1 % TFA) 후, [3-(2-메톡시-에톡시)-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민 ("A31")이 수득률 37%의 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.17분; LC-MS (방법 A): 1.07분, 345.15 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):δ[ppm] 10.403 (s, 1H), 8.477 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.398 (dd, 1H, J=1.3 Hz, J=4.6 Hz), 7.832 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.558-7.533 (m, 1H), 7.500-7.475 (m, 2H), 7.456 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.116 (d, 1H, J=3.7 Hz), 4.279 (t, 2H, J=4.6 Hz), 3.771 (t, 2H, J=4.6 Hz), 3.339 (s, 3H).
실시예 26
[5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민("A32")의 제조
Figure pct00039
단계 A: 5-클로로-3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-피리딘 (2.6 mmol)을 DMF (12 ㎖)에 녹이고, 4-(메틸술포닐)페놀 (3 당량) 및 K2CO3 (4 당량)이 첨가된다. 이 반응은 120℃에서 45분간 마이크로웨이브에서 가열된다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 메틸- tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트)후, 5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-피리딘이 수득률 15%의 황색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.65분; LC-MS (방법 A): 1.534 분, 369.1 (MH+).
단계 B: 5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-피리딘 (0.39 mmol)을 아세트산 (4 ㎖)에 녹인다. 물 (1.2 ㎖)의 첨가 후에, 아연 가루 (6.3 당량)가 첨가되고, 이 반응 현탁액은 105℃로 90분간 가열된다. 이 반응 현탁액은 실온으로 냉각되고, 여과된다. 이 여과물을 3.5% NaOH (30 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조되며, 용매는 진공하에서 제거된다. 5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아민이 수득률 96%의 황색 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.21분, LC-MS (방법 A): 0.55분, 339.15 (MH+).
단계 C: 5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아민 (0.37 mmol) 을 THF (5.5 ㎖)에 녹이고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (4 당량)이 첨가된다. 이 반응 용액을 3일 동안 젓는다. 32% NH4OH (20 당량)이 첨가되고, 실온에서 4시간 동안 젓는다. 물 (150 ㎖)이 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 이 혼합된 유기층은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조된다. 용매는 진공하에서 제거된다. [5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일]-티오우레아가 수득률 75%의 갈색의 오일로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.60분; LC-MS (방법 A): 1.37분, 398.15 (MH+).
단계 D: [5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일]-티오우레아 (0.28 mmol)를 DMF (1 ㎖)에 녹이고, 클로로-아세트알데히드 (1.1 당량, 물 중의 55%)가 첨가되고, 100℃에서 3시간 동안 젓는다. 실온으로 냉각한 후에, 이 현탁액을 얼음-물에 붓고, 메틸-tert.-부틸 에테르로 추출한다. 이 혼합된 유기 상은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조된다. 용매는 진공하에서 제거된다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토나이트릴 / 물 + 0.1 % TFA)후, [5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민 ("A32")이 수득률 22%의 황색 고체로 얻어진다. HPLC (방법 C): 1.52분; LC-MS (방법 A): 1.37분, 422.15 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6 , 500 MHz):δ[ppm] 10.272 (s, 1H), 7.906 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.853 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.462 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.201 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.087 (d, 1H, J=3.7 Hz), 4.261 (t, 2H, J=4.5 Hz), 3.764 (t, 2H, J=4.5 Hz), 3.333 (s, 3H), 3.184 (s, 3H).
예 23-27과 유사하게, 다음의 화합물들이 얻어진다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
상기한 예들과 유사하게 하여 다음의 화합물이 얻어진다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
약리학적 데이터
표 1 글루코키나제 활성 어세이
Figure pct00061
Figure pct00062
EC50: 10 nM - 1μM = A 폴드(fold) 활성 : 1.2 - 5 μM = D
1μM - 10μM = B 5 - 10 μM = E
> 10 μM = C > 10 μM =F
다음의 예들은 약제학적 조제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
본 발명에 따른 활성 성분 100 g의 용액 및 2번 증류된 물 3ℓ 중의 디소디윰 하이드로겐 포스페이트 5 g은 2N 염산을 이용해 pH 6.5로 조절되고, 살균여과되어, 주사 바이알로 옮겨지고, 무균조건하에서 동결건조된 후, 무균조건하에서 밀봉된다. 각각의 주사 바이알은 활성 성분 5 mg을 함유한다.
실시예 B: 좌약
본 발명에 따른 활성 성분 20 g과 소야 레시틴(soya lecithin) 100 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 녹이고, 몰드에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌약은 활성 성분 20 mg을 함유한다.
실시예 C: 용액
본 발명에 따른 활성 성분 1 g, NaH2PO4 ·2 H2O 9.38 g, Na2HPO4 ·12 H2O 28.48 g 및 2번 증류된 물 940 ㎖ 중의 벤잘코늄 클로라이드 0.1 g로 부터, 용액이 제조된다. pH는 6.8로 조절되고, 이 용액은 1ℓ로 만들어지며, 조사(irradiation)에 의해 살균된다. 이 용액은 안약(eye drops)의 형태로 이용될 수 있다.
실시예 D: 연고
본 발명에 따른 활성 성분 500 mg이 무균상태하에서 바셀린 99.5 g과 혼합된다.
실시예 E: 정제
본 발명에 따른 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 녹말 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아르산의 0.1 kg의 혼합물이 압착되어, 통상적인 방법으로, 각각의 정제에 활성 성분이 10 mg씩 함유되는 정제로 만들어진다.
실시예 F: 당의정( Dragees )
정제는 실시예 E와 유사하게 압축되고, 그 후에 설탕, 감자 녹말, 탈크, 트래거캔드 및, 염료로 코팅하는 통상적인 방법으로 코팅된다.
실시예 G: 캡슐
본 발명에 따른 활성 성분 2 kg이, 통상적인 방법으로, 각각의 캡슐에 활성 성분이 20 mg씩 함유되도록 딱딱한 젤라틴 캡슐에 투입된다.
실시예 H: 앰플
2번 증류된 물 60ℓ중에 본 발명에 따른 활성 성분 1 kg이 용해된 용액이 살균 여과되고, 앰플로 옮겨지고, 무균조건하에서 동결건조된 후, 무균조건하에서 밀봉된다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 함유한다.

Claims (28)

  1. 하기 식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
    Figure pct00063

    [여기서,
    R1, R2, R3, R4는 각각, 서로 독립적으로 H, A, Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, 0-Alk-NR10R11, 0-Alk-O-Alk-NR10R11, O-Alk-O-R12, O[C(R12)2]mCONR10R11, 0-Alk-NR10COR11 , O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
    만약 D가 티아졸이면, R1이 OCH2Ar 또는 OCH2Het와 같지 않다는 조건하에,
    D는 하기의 식을 나타내며,
    Figure pct00064

    여기서,
    R5, R6, R7, R8는 각각, 서로 독립적으로, H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NR10R11, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, 0-Alk-NR10R11, O[C(R12)2]mCONR10R11, 0-Alk-NR10COR11, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
    R9는 H, A, S(O)n[C(R12)2]mR10, CONR10R11, COR10, SOnNR10R11, [C(R12)2]mAr 또는 [C(R12)2]mHet를 나타내며,
    R10, R11 은 각각, 서로 독립적으로, H, A, Ar 또는 Het을 나타내고,
    A는,
    하나 또는 두개의 비-인접한 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NA', NAr, NHet 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 치환되거나 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl, Br, =S, =NR12 및/또는 =O 에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 직쇄 알킬을 나타내거나,
    또는
    치환되지 않거나 또는 =O, F, Cl, OH, OA', OAr', OHet', SOnA', SOnAr', SOnHet', NH2, NHA', NA'2, NHAr' 및/또는 NHHet' 으로 모노-, 디-, 또는 트리 치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,
    A'는, 1-7의 수소 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 1-6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내고,
    Alk는 1, 2, 3 또는 4의 탄소 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지 알킬렌을 나타내며,
    Ar은, 각각, 치환되지 않거나, A, Hal, [C(R12)2]mAr', [C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NH2, NHA', NA'2, NHAr', NHHet', NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COR12, NR12CON(R12)2, NR12SOnR12, COR12, SO3H, SOnN(R12)2, O-Alk-N(R12)2, O[C(R12)2]mCON(R12)2, 0-Alk-NR12COR12, O[C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mAr', S(O)n[C(R12)2]mHet' 및/또는 S(O)n[C(R12)2]mAr'에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타 치환된, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고,
    Het는 Hal, A, [C(R12)2]mAr', [C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mAr', O[C(R12)2]mHet', [C(R12)2]m시클로알킬, [C(R12)2]mOR12, [C(R12)2]mN(R12)2, NO2, CN, [C(R12)2]mCOOR12, O[C(R12)2]mCOOR12, [C(R12)2]mCON(R12)2, [C(R12)2]mCONR12N(R12)2, O[C(R12)2]mCON(R12)2, O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2, [C(R12)2]mNR12COA, NR12CON(R12)2, [C(R12)2]mNR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, =S, =NR2 및/또는 =0(카르보닐 산소)로 모노-, 디-, 또는 펜타 치환될 수 있는, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며,
    Ar'은, 각각, Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA, [C(R12)2]mCOOR12 및/또는 O[C(R12)2]mCOOR12에 의해 모노-, 디- 또는 트리 치환되거나 또는 치환되지 않은, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고,
    Het'는, Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA, =S, =NR12 및/또는 =0(카르보닐 탄소)에 의해 모노-, 디-, 또는 트리 치환될 수 있는, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며,
    R12는,
    H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나
    또는
    치환되지 않거나, =O으로 단일 치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I을 나타내며,
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2를 나타냄]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4는, 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet, 0-Alk-NR10R11, 0-Alk-O-Alk-NR10R11, O-Alk-O-R12 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 R1은 H, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, 0-Alk-NR10R11, 0-Alk-O-Alk-NR10R11, O-Alk-O-R12 또는 [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R2는 H을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R3는 Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R3는 Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R4는 H을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R5, R6, R7, R8는, 각각, 서로 독립적으로, H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R5는 H를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R6는 H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R7은 H을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R8은 H을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R9는 H, A 또는 [C(R12)2]mHet를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R10, R11은, 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 A는,
    하나 또는 두개의 비-인접한 CH2기가 O, S 및/또는 NH기에 의해 치환될 수 있는 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl 및/또는 Br에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 직쇄 또는 알킬을 나타내거나,
    또는
    치환되지 않거나 또는 =0으로 단일 치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 Ar은 치환되지 않거나, O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12 또는 SOnN(R12)2 에 의해 모노치환된, 페닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 Het는, A, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 디(di) 치환될 수 있는, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 Het는 각각, 치환되지 않거나, A, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 디(di) 치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸일, 티아졸일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티에닐 또는 피페라지닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, 0-Alk-NR10R11, 0-Alk-O-Alk-NR10R11, O-Alk-O-R12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
    만약 D가 티아졸이면, R1이 OCH2Ar 또는 OCH2Het와 같지 않다는 조건하에,
    D는 하기의 식을 나타내며,
    Figure pct00065

    여기서,
    상기 R5, R6, R7, R8는 각각, 서로 독립적으로 H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12를 나타내고,
    상기 R9 는 H, A 또는 [C(R12)2]mHet를 나타내며,
    상기 R10, R11은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고,
    상기 A는,
    하나 또는 두개의 비-인접한 CH2 기가 O, S 및/또는 NH기에 의해 치환될 수 있는 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl 및/또는 Br에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 직쇄 알킬을 나타내거나,
    또는
    치환되지 않거나 또는 =O에 의해 단일 치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,
    상기 AIk는 1, 2, 3 또는 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬렌을 나타내고,
    상기 Ar는, 치환되지 않거나, O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12 또는 SOnN(R12)2 에 의해 단일 치환된 페닐을 나타내며,
    상기 Het는, 치환되지 않거나, A,[C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 디(di)치환될 수 있는, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    상기 R12는,
    H, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나,
    또는
    치환되지 않거나, =O에 의해 모노치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
    상기 Hal은 F, Cl, Br 또는 I을 나타내며,
    상기 m은 0, 1 , 2, 3 또는 4를 나타내고,
    상기 n은 0, 1 또는 2를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R1은 H, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, 0-Alk-NR10R11, O-Alk-O-Alk-NR10R11, O-Alk-O-R12 또는 [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12를 나타내고,
    상기 R2는 H를 나타내며,
    상기 R3은 Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
    상기 R4는 H를 나타내며,
    만약 D가 티아졸이면, R1이 OCH2Ar 또는 OCH2Het와 같지 않다는 조건하에,
    D는 하기의 식을 나타내며,
    Figure pct00066

    상기 R5는 H를 나타내고,
    상기 R6은 H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12 또는 COOR12를 나타내며,
    상기 R7은 H를 나타내고,
    상기 R8 은 H를 나타내며,
    상기 R9는 H, A 또는 [C(R12)2]mHet를 나타내고,
    상기 R10, R11은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내며,
    상기 A는,
    하나 또는 두 개의 비-인접한 CH2기가 O, S 및/또는 NH기에 의해 치환될 수 있는 및/또는 게다가 1-7의 수소 원자가 F, Cl 및/또는 Br에 의해 치환될 수 있는, 1-10의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 직쇄 알킬을 나타내거나,
    또는
    치환되지 않거나, 또는 =O에 의해 모노치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,
    상기 Alk는 1, 2, 3 또는 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬렌을 나타내고,
    상기 Ar은, 치환되지 않거나, O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12 또는 SOnN(R12)2에 의해 단일치환된 페닐을 나타내며,
    상기 Het는, 치환되지 않거나, A, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 모노- 또는 디(di) 치환될 수 있는, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노시클릭포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    상기 R12는,
    H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬을 나타내거나,
    또는
    치환되지 않거나, =0에 의해 모노치환된, 3-7의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,
    상기 Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
    상기 m은 O, 1 , 2, 3 또는 4를 나타내며,
    상기 n은 O, 1 또는 2를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    상기 R12는 H를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  22. 제 1항에 있어서,
    하기 표에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물. 번호 명명 및/또는 구조 "A1" (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민 "A2" (4-브로모메틸-티아졸-2-일)-(5-브로모-피리딘-2-일)-아민 "A3" (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-이미다졸-1-일메틸-
    티아졸-2-일)-아민         "A4" 2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카르복실산
    에틸 에스테르         "A5" 아세트산 2-(5-브로모-피리딘-2-일 아미노)-티아졸-4-
    일메틸 에스테르         "A6" [2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-일]-
    메탄올         "A7" [4-(2-아미노-에틸술파닐메틸)-티아졸-2-일]-(5-
    브로모-피리딘-2-일)-아민         "A8" (5-페녹시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 "A9" 아세트산 2-(5-페녹시-피리딘-2-일아미노)-티아졸-
    4-일메틸 에스테르         "A10" [2-(5-페녹시-피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-일]-
    메탄올         "A11" (5-벤질옥시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 "A12" (5-페닐술파닐-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 "A13" (5-페닐술피닐-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 "A14" (5-페닐술포닐-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 "A20" [3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-티아졸-
    2-일-아민
    Figure pct00067
         "A21" (3-시클로펜틸옥시-5-페녹시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민
    Figure pct00068
         "A22" [5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
    Figure pct00069
         "A23" (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(5-프로폭시-피리딘-2-일)-아민
    Figure pct00070
         "A24" (5-메톡시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
    Figure pct00071
         "A25" (5-시클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-
    3-일)-아민         "A26" (5-이소부톡시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-
    아민         "A27" [5-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리딘-2-일]-(1-
    메틸-1H-피라졸-3-일)-아민         "A28" [3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-
    일]-티아졸-2-일-아민         "A28a" [3-((R)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-
    2-일]-티아졸-2-일-아민         "A28b" [3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-페녹시-피리딘-
    2-일]-티아졸-2-일-아민         "A29" (3-시클로펜틸메톡시-5-페녹시-피리딘-2-일)-
    티아졸-2-일-아민         "A30" (5-벤질옥시-피리딘-2-일)-티아졸-2-일-아민 "A31" [3-(2-메톡시-에톡시)-5-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-
    일]-티아졸-2-일-아민         "A32" [5-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-(2-메톡시-에톡시)-
    피리딘-2-일]-티아졸-2-일-아민         "A90" (3-벤질옥시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-
    아민
    Figure pct00072
         "A91" (3-시클로펜틸옥시-피리딘-2-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
    Figure pct00073
         "A92" [3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일]-(1-메틸-1H-
    피라졸-3-일)-아민
    Figure pct00074
         "A93" [3-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리딘-2-일]-(1-메틸-
    1H-피라졸-3-일)-아민
    Figure pct00075
         "A94" [5-(4-메탄술포닐-페녹시)-피리딘-2-일]-피리딘-2-일-
    아민
    Figure pct00076
         "A95" [3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-피라진-
    2-일-아민
    Figure pct00077
         "A96" [3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-피리딘-2-일-아민
    Figure pct00078
         "A97" [3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-(1-
    메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
    Figure pct00079
         "A98" [3-(2-메톡시-에톡시)-5-페녹시-피리딘-2-일]-
    피리미딘-2-일-아민
    Figure pct00080
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른,
    화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체의 제조방법:
    a) 여기서, D는 다음을 나타내며,
    Figure pct00081

    이는 식 Ⅱ의 화합물을
    Figure pct00082

    - 여기서,
    상기 R1, R2, R3 및 R4 는 제 1항에 표시된 의미를 가짐 -
    식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하거나,
    Figure pct00083

    - 여기서,
    상기 L은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 기능적으로 변환된 OH기 이고,
    상기 R5 및 R6 는 제 1항에 표시된 의미를 가짐 -
    또는
    b) 여기서, D는 다음을 나타내며,
    Figure pct00084

    이는 식 Ⅳ의 화합물을
    Figure pct00085

    - 여기서,
    상기 R1, R2, R3, R4 및 Hal은 제 1항에 표시된 의미를 가짐 -
    식 Ⅴ의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하거나,
    D-NH2 V
    - 여기서, D는 하기의 식으로 나타내고,

    Figure pct00086

    그리고, R7, R8 및 R9는 청구항 1에 표시된 의미를 가짐 -
    또는
    c) 상기 식 I의 화합물에서, 라디칼 R6 을
    i) 할로겐기를 방향족 헤테로시클로 변환시키고;
    ii)에스테르기를 알콜기로 변환시킴으로써
    다른 라디칼 R6 로 변환시키고,
    및/또는
    상기 식 I의 염기 또는 산을 이의 하나의 염으로 변환시킴.
  24. 적어도 하나 이상의 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 첨가제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  25. 글루코키나제의 저활동성으로부터 야기되거나, 또는 글루코키나제 활성에 의해 치료될 수 있는, 질병 또는 이상(condition)의 치료를 위한, 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기한 질병 또는 이상이 인슐린 의존성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 비만, 신경 장애 및/또는 신장병인 용도.
  27. 적어도 제 1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 최소한 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  28. (a) 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량,
    및
    (b) 추가 약제 활성 성분의 유효량
    의 별도의 팩들(packs)로 구성된 세트(키트).



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