TW201341349A - ３－［４－（苯基胺基草醯基胺基）苯基］己－４－酸，其製備方法及其作為藥物之用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於3-[4-(苯基胺基草醯基胺基)苯基]己-4-酸，及其生理上相容的鹽類。本發明係關於式I化合物□其中R1、R2、R3及R4各是根據指定之定義，及其生理上相容的鹽類。該化合物合適例如用於治療糖尿病。

Description

3-[4-(苯基胺基草醯基胺基)苯基]己-4-酸，其製備方法及其作為藥物之用途

本發明係關於3-[4-(苯基胺基草醯基胺基)苯基]己-4-酸，及其生理上相容的鹽類。

結構上類似的化合物已經陳述於先前技藝(見WO2009/039943A1)，其具有用於治療糖尿病之用途。

本發明之目的是提供顯現醫療上可利用的作用之化合物。另一個目的是尋找新穎的化合物其可以活化GPR40受體(G-蛋白-偶合的受體)且據此合適用於治療高血糖症及糖尿病。

更確定地說，本發明之目的是尋找新穎的化合物，相較於由WO2009/039943A1已知的化合物，其具有顯著增加的GPR40受體活性，且結果是更佳合適用於治療高血糖症及糖尿病。另一個目的是尋找新穎的化合物其對於GPR40受體的作用具有更高的選擇性。另一個目的是尋找新穎的化合物其對於S1P1(鞘氨醇1-磷酸受體1)，也稱為S1PR1或EDG1受體(內皮細胞分化基因1受體)，具有最小的作用。

本發明因此係關於式I化合物 其中R1 是H、F、CH₃；R2 是F、CH₃；R3 是F、CH₃；R4 是H、F、Cl、Br、(C₁-C₆)-烷基、CF₃；及其生理上相容的鹽類。

另一個具體實施例是關於式I化合物其中一或多個基團具有下面的意義：R1 是H、F、CH₃；R2 是F、CH₃；R3 是F、CH₃；R4 是H、Cl、CH₃、CF₃；及其生理上相容的鹽類。

由於其與起始或基質化合物比較有較高的水溶性，藥學上可接受的鹽類特別合適於醫療應用。這些鹽類必須含有藥 學上可接受的陰離子或陽離子。

含有藥學上不可接受的陰離子之鹽類同樣形成本發明範圍之一部份，其可作為有用的中間物用於製備或純化藥學上可接受的鹽類及/或用於非醫療例如試管內的使用。

本發明化合物也可存在不同的多晶形形式，例如不定形及結晶的多晶形形式。本發明化合物之全部多晶形形式是在本發明之範圍內且是本發明之另一方面。

式(I)化合物也可以結合其他活性成份投藥。

達到所要的生物效應所需的式I化合物的量是取決於多個因子，例如選擇的特定化合物、預期的用途、投藥的模式及病人的臨床情形。每日劑量的範圍通常是從0.3毫克至100毫克(通常從3毫克至50毫克)每天每公斤體重，例如3-10毫克/公斤/天。靜脈內劑量的範圍可以例如從0.3毫克至1.0毫克/公斤，其可以合適呈每分鐘每公斤體重輸注10毫微克至100毫微克投藥。用於這些目的之合適的輸注溶液可以每毫升含例如0.1毫微克至100毫克，通常1毫微克至100毫克。單一劑量可以含例如1毫克至10克的活性成份。因此，用於注射的瓿可以含例如從1毫克至100毫克，且口服投藥的單一劑量調製物例如錠劑或膠囊劑可以含例如從1.0至1000毫克，通常從10至600毫克。用於治療上述的情形，式I化合物本身可以作為該化合物使用，但是其較佳與相容的載劑以醫藥組成物之形式存在。該載劑當然必須是可接受的，其意義是與組成物之其他成份相容且對病人的健康無害。該載劑可以是固體或液體或兩者且較佳與化合物調製成單一劑量，例如錠劑，其可含從0.05%至95重量%的活性成份。其他醫藥活性物質 也可以存在，包括其他式I化合物。本發明的醫藥組成物可以經由其中一種已知的製藥方法生產，其實質上涉及將成份與藥學上可接受的載劑及/或賦形劑混合。

本發明的醫藥組成物是彼等合適供口服、直腸、局部、經口(例如舌下)及不經腸道(例如皮下、肌肉內、皮內或靜脈內)投藥者，雖然最合適的投藥模式在每個人的情形下是取決於被治療的情形之本質及嚴重性、及在各情形使用的式I化合物之本質。塗層的調製物或藥劑形式也是在本發明之範圍內。糖衣調製物及糖衣緩慢釋放的調製物也是在本發明之範圍內。較佳的是耐酸及胃液的調製物。合適的耐胃液塗層包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子聚合物。

口服投藥之合適的醫藥化合物可以是在分開的形式，也就是單一劑量單元，例如膠囊劑、扁囊劑、含片劑、薄膜錠劑、糖衣錠劑、可溶錠劑、舌下錠劑、口服錠劑或錠劑，其各含定義量的式I化合物；作為粉劑或顆粒劑；作為在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或作為在水中的油或在油中的水之乳化液。這些組成物，已經提過，可以經由任何合適的製藥方法製備，其包括一個步驟，其中將該活性成份與載劑(其可包括一或多種其他成份)彼此接觸。一般生產該組成物是經由一致且均勻混合活性成份與液體及/或微細分開的固體載劑，隨後如果需要時將產物成形。例如，生產錠劑可以經由擠壓或模塑化合物之粉末或顆粒，適當時含一或多種其他成份。生產擠壓的錠劑可以經由在合適的機器中壓片化呈自由流動形式的化合物例如粉末或顆粒，適當時 混合黏著劑、助流動劑、惰性稀釋劑(填充劑)及/或一(或多)種表面活性劑/分散劑。生產模塑的錠劑或顆粒劑可以經由在合適的機器中模塑經惰性液體稀釋劑溼潤粉狀的化合物。

合適經口(舌下)投藥的醫藥組成物包括含片劑，其含有式I化合物與調味劑，通常是蔗糖，及阿拉伯膠或黃蓍膠，及軟錠劑，其在惰性基質例如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠中包含該化合物。

合適不經腸道投藥的醫藥組成物較佳包含式I化合物之無菌水性製劑，其與預期的接收者之血液有等滲性較佳。這些製劑以靜脈投藥較佳，雖然也可以經由皮下、肌肉內或皮內注射進行投藥。生產這些製劑較佳經由混合物與水並經由合適的殺菌方法使所得的溶液無菌(例如蒸汽殺菌、過濾殺菌)及與血液等滲性。本發明可注射的組成物通常含從0.1至5重量%的活性化合物。

合適直腸投藥的醫藥組成物較佳是呈單一劑量栓劑之形式。生產這些可以經由混合式I化合物與一或多種傳統的固體載劑，例如可可奶油，並使所得的混合物成形。

合適在皮膚上局部使用的醫藥組成物較佳是在軟膏、乳膏、粉末、洗劑、糊劑、噴霧、氣霧劑或油之形式。可以使用的載劑是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及二或多種這些物質之組合。活性成份通常存在的濃度是0.1至15重量%的組成物，例如0.5至2%。

也可能是經皮投藥。合適經皮使用的醫藥組成物可以是合適與病人皮膚長期緊密接觸之單一貼劑形式。此貼劑合適含有活性成份在若適當時被緩衝化的水溶液中、溶解及/或分散在 黏著劑中或分散在聚合物中。合適的活性成份濃度是約1%至35%，約3%至15%較佳。一種特別的選擇是活性成份經由電子輸送或電離子透入(iontophoresis)而釋出，例如陳述在Pharmaceutical Research,2(6)：318(1986)。

用於組合製劑的其他合適活性成份是：在Rote Liste 2010,chapter 12提到的全部抗糖尿病劑；在Rote Liste 2010,chapter 1提到的全部抗減重劑/食慾抑制劑；在Rote Liste 2010,chapter 36提到的全部利尿劑；在Rote Liste 2010,chapter 58提到的全部降脂劑。其可以與本發明之式I化合物組合，尤其是用於協同改善作用。該活性成份組合可以經由將活性成份分開投藥至病人或在組合產品之形式其中多種活性成份存在一組合製劑中而投藥。當各活性成份是經由將活性成份分開投藥時，其可以同時或依序進行。本文提到的大部分活性成份是揭示在USP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2006。

抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如Lantus®(見www.lantus.com)或HMR 1964或Levemir®(地特胰島素(insulin detemir))、Humalog®(賴脯胰島素(Insulin Lispro))、德谷胰島素(insulin degludec)、門冬胰島素(insulin aspart)、聚乙烯糖基化(PEGylated)的賴脯胰島素例如陳述在WO2009152128、Humulin®、VIAject^TM、SuliXen®、VIAject^TM或彼等揭示在WO2005005477(Novo Nordisk)、快速作用胰島素(見US 6,221,633)、可吸入的胰島素例如Exubera®、Nasulin^TM或口服胰島素例如IN-105(Nobex)或Oral-lyn^TM(Generex Biotechnology)、或 Technosphere®胰島素(MannKind)或Cobalamin^TM口服胰島素或ORMD-0801或胰島素或胰島素前驅藥例如陳述在WO2007128815、WO2007128817、WO2008034881、WO2008049711、WO2008145721、WO2009034117、WO2009060071、WO2009133099或可已經皮投藥的胰島素；其他包括的是彼等胰島素衍生物其係經由雙官能基連接劑結合至白蛋白，例如在WO2009121884。

GLP-1衍生物及GLP-1激動劑(類胰高血糖素肽-1)，例如艾塞那肽(exenatide)或其特定的調製物，例如陳述在WO2008061355、WO2009080024、WO2009080032、利拉魯肽(liraglutide)、達司普肽(taspoglutide)(R-1583)、歐必路肽(albiglutide)、利司納肽(lixisenatide)或彼等經Novo Nordisk A/S揭示在WO 98/08871、WO2005027978、WO2006037811、WO2006037810、經Zealand揭示在WO 01/04156或經Beaufour-Ipsen揭示在WO 00/34331、普蘭林肽醋酸(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)、可吸入的GLP-1(來自MannKind之MKC-253)AVE-0010、BIM-51077(R-1583，ITM-077)、PC-DAC：重組醋酸艾塞那肽-4(exendin-4)(一種exendin-4同系物其係共價鍵結至再重組的人類白蛋白)、生物素化的重組醋酸艾塞那肽(WO2009107900)、重組醋酸艾塞那肽-4的一種特定調製物例如揭示在US2009238879、CVX-73、CVX-98及CVx-96(GLP-1類似物，其係共價鍵結至對GLP-1肽有專一結合位置之單株抗體)、CNTO-736(一種GLP-1同系物其係鍵結至包括抗體的Fc部份之區域)、PGC-GLP-1(GLP-1鍵結至奈米載體)、激動劑或調節劑例如 揭示在D.Chen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(2007)943、彼等揭示在WO2006124529、WO2007124461、WO2008062457、WO2008082274、WO2008101017、WO2008081418、WO2008112939、WO2008112941、WO2008113601、WO2008116294、WO2008116648、WO2008119238、WO2008148839、US2008299096、WO2008152403、WO2009030738、WO2009030771、WO2009030774、WO2009035540、WO2009058734、WO2009111700、WO2009125424、WO2009129696、WO2009149148、肽類例如歐賓肽(obinepitide)(TM-30338)、口服活性GLP-1類似物(例如來自Novo Nordisk之NN9924)、澱粉素(amylin)受體激動劑例如揭示在WO2007104789、WO2009034119、人類GLP-1之類似物例如揭示在WO2007120899、WO2008022015、WO2008056726、含有GLP-1及胰高血糖素殘基的嵌合聚乙二醇化肽例如揭示在WO2008101017、WO2009155257、WO2009155258、糖基化的GLP-1衍生物例如揭示在WO2009153960、及口服活性降糖成分。

抗糖尿病劑也包括胃泌素類似物，例如TT-223。

抗糖尿病劑另外包括多-或單株抗體，例如對抗白細胞介素1β(IL-1-beta)者，例如XOMA-052。

抗糖尿病劑另外包括可以結合至人類前胰島肽(pre-islet peptide,HIP)受體之肽類，例如揭示在WO2009049222。

抗糖尿病劑也包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)之激動劑，例如揭示在WO2006121860。

抗糖尿病劑也包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP)，以及類似的化合物，例如揭示在WO2008021560、WO2010016935、WO2010016936、WO2010016938、WO2010016940、WO2010016944。

另外包括人類胰多肽之類似物及衍生物，例如揭示在WO2009007714。

抗糖尿病劑另外包括封裝的產生胰島素的豬細胞，例如DiabeCell®。

抗糖尿病劑也包括纖維母細胞生長因子21(FGF-21)之類似物及衍生物，例如揭示在WO2009149171、WO2010006214。

口服活性降糖成分較佳包括磺醯脲類，雙胍類，美格替耐(meglitinides)，噁二唑啶二酮類(oxadiazolidinediones)，噻唑啶二酮類(thiazolidinediones)，PPAR及RXR調節劑，葡萄糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶之抑制劑，胰高血糖素受體拮抗劑，葡萄糖激酶激活劑，果糖1,6-二磷酸酶之抑制劑，葡萄糖轉運體4(GLUT4)之調節劑，谷胺醯胺：果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)之抑制劑，GLP-1激動劑， 鉀通道開放劑，例如吡那地爾(pinacidil)、克羅卡林(cromakalim)、二氮嗪(diazoxide)、二氮嗪膽鹼鹽(diazoxide choline salt)、或彼等揭示在R.D.Carr et al.,Diabetes 52,2003,2513-2518、揭示在J.B.Hansen et al.,Current Medicinal Chemistry 11,2004,1595-1615、揭示在T.M.Tagmose et al.,J.Med.Chem.47,2004,3202-3211或揭示在M.J.Coghlan et al.,J.Med.Chem.44,2001,1627-1653、或彼等經Novo Nordisk A/S揭示在WO 97/26265及WO 99/03861，作用在β細胞的ATP-依賴性鉀通道之活性成份，二肽基肽酶-IV(DPP-IV)之抑制劑，胰島素增敏劑，涉及刺激糖異生及/或糖原分解的肝酶之抑制劑，葡萄糖攝取、葡萄糖轉運及葡萄糖再吸收之調節劑，鈉依賴性葡萄糖轉運體1或2(SGLT1,SGLT2)之調節劑，11-β-羥類固醇脫氫酶-1(11beta-HSD1)之抑制劑，蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)之抑制劑，菸鹼酸受體激動劑，激素敏感或內皮脂酶之抑制劑，乙醯基-CoA羧化酶(ACC1及/或ACC2)之抑制劑，或GSK-3 β之抑制劑。

也包括修改脂類代謝之化合物，例如活性降高血脂成分及活性降血脂成份，HMG-CoA還原酶抑制劑，金合歡醇(farnesoid)X受體(FXR)調節劑，纖維酸類(fibrates)， 膽固醇吸收抑制劑，CETP抑制劑，膽汁酸吸收抑制劑，MTP抑制劑，雌激素相關的受體γ激動劑(ERRγ激動劑)，西格瑪-1受體拮抗劑，生長抑素5受體(SST5受體)之拮抗劑；減少食物攝取之化合物，及增加產生熱之化合物。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合胰島素投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合胰島素增敏劑例如PN-2034或ISIS113715投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合作用在β細胞的ATP-依賴性鉀通道之活性成份例如磺醯脲類例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(gliclazide)或格列美脲(glimepiride)，或揭示在例如EP2103302中的製劑投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合同時含有快速釋放的格列美脲(glimepiride)及較長時間釋放的二甲雙胍(metformin)之錠劑(例如揭示在US2007264331、WO2008050987、WO2008062273)投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合雙胍例如二甲雙胍或其鹽類投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合胍例如苄基胍或其鹽類之一、或彼等揭示在WO2009087395的胍類投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合美格替耐例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)或米格列奈(mitiglinide)投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合美格替耐及格列酮(glitazone)例如鹽酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合美格替耐及α-葡萄糖苷酶抑制劑投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合例如揭示在WO2007095462、WO2007101060、WO2007105650的抗糖尿病化合物投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合例如揭示在WO2007137008、WO2008020607的抗低血糖化合物投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合噻唑啶二酮例如曲格列酮(troglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或經Dr.Reddy's Research Foundation揭示在WO 97/41097的化合物，尤其是5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-酮基-2-喹唑啉甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合PPAR γ激動劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483、CS-011(來格列酮(rivoglitazone))、DRL-17564、DRF-2593 (巴拉格列酮(balaglitazone))、INT-131、T-2384或彼等揭示在WO2005086904,WO2007060992、WO2007100027、WO2007103252、WO2007122970、WO2007138485、WO2008006319、WO2008006969、WO2008010238、WO2008017398、WO2008028188、WO2008066356、WO2008084303、WO2008089461-WO2008089464、WO2008093639、WO2008096769、WO2008096820、WO2008096829、US2008194617、WO2008099944、WO2008108602、WO2008109334、WO2008110062、WO2008126731、WO2008126732、WO2008137105、WO2009005672、WO2009038681、WO2009046606、WO2009080821、WO2009083526、WO2009102226、WO2009128558、WO2009139340投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合Competact^TM投藥，其係一種鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍之固體組合物。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合Tandemact^TM投藥，其係一種吡格列酮與格列美脲之固體組合物。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合鹽酸吡格列酮與血管緊張素II激動劑例如TAK-536之固體組合物投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合PPAR α激動劑或混合的PPAR α/PPARδ激動劑投藥，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945、 LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939、或彼等揭示在WO2001040207、WO2002096894、WO2005097076、WO2007056771、WO2007087448、WO2007089667、WO2007089557、WO2007102515、WO2007103252、JP2007246474、WO2007118963、WO2007118964、WO2007126043、WO2008006043、WO2008006044、WO2008012470、WO2008035359、WO2008087365、WO2008087366、WO2008087367、WO2008117982、JP2009023975、WO2009033561、WO2009047240、WO2009072581、WO2009080248、WO2009080242、WO2009149819、WO2009149820、WO2009147121、WO2009153496、WO2010008299、WO2010014771。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合混合的PPAR α/γ激動劑投藥，例如那格列扎(naveglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD-501(硫酸洛貝格列酮(lobeglitazone sulfate))、MBX-213、KY-201、BMS-759509或彼等揭示在WO 00/64888、WO 00/64876、WO03/020269、WO2004024726、WO2007099553、US2007276041、WO2007085135、WO2007085136、WO2007141423、WO2008016175、WO2008053331、WO2008109697、WO2008109700、WO2008108735、WO2009026657、WO2009026658、WO2009149819、WO2009149820或揭示在J.P.Berger et al.,TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5),244-251,2005。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合PPAR δ激動劑投藥，例如GW-501516，或彼等揭示在WO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172-WO2007039178、WO2007071766、WO2007101864、US2007244094、WO2007119887、WO2007141423、US2008004281、WO2008016175、WO2008066356、WO2008071311、WO2008084962、US2008176861、WO2009012650、US2009137671、WO2009080223、WO2009149819、WO2009149820、WO2010000353。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合pan-SPPARM(選擇性PPAR調節劑α,γ,δ)投藥，例如GFT-505、英格列扎(indeglitazar)、或彼等揭示在WO2008035359、WO2009072581中者。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合美他格列(metaglidasen)或MBX-2044或其他部份PPARγ激動劑/拮抗劑投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合α-葡萄糖苷酶抑制劑投藥，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)，或彼等揭示在例如WO2007114532、WO2007140230、US2007287674、US2008103201、WO2008065796、WO2008082017、US2009076129。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖原磷酸酶之抑制劑投藥，例如PSN-357或FR-258900，或彼等揭示在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31、 WO2005067932、WO2008062739、WO2008099000、WO2008113760、WO2009016118、WO2009016119、WO2009030715、WO2009045830、WO2009045831、WO2009127723。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合肝臟糖原磷酸酶與蛋白質PPP1R3(糖原關聯的蛋白磷酸酶1(PP1)之GL次單元)相互作用之抑制劑投藥，例如揭示在WO2009030715。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合胰高血糖素受體拮抗劑投藥，例如A-770077或NNC-25-2504或彼等揭示在WO2004100875、WO2005065680、WO2006086488、WO2007047177、WO2007106181、WO2007111864、WO2007120270、WO2007120284、WO2007123581、WO2007136577、WO2008042223、WO2008098244、WO2009057784、WO2009058662、WO2009058734、WO2009110520、WO2009120530、WO2009140342、WO2010019828。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合反義(antisense)化合物例如ISIS-325568投藥，其抑制胰高血糖素受體之生產。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合葡萄糖激酶之活化劑投藥，例如LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50、或彼等揭示在例如WO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、 WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040-42、WO2007006760-61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847、WO2007061923、WO2007075847、WO2007089512、WO2007104034、WO2007117381、WO2007122482、WO2007125103、WO2007125105、US2007281942、WO2008005914、WO2008005964、WO2008043701、WO2008044777、WO2008047821、US2008096877、WO2008050117、WO2008050101、WO2008059625、US2008146625、WO2008078674、WO2008079787、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008089892、WO2008091770、WO2008075073、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008084873、WO2008089892、WO2008091770、JP2008189659、WO2008104994、WO2008111473、WO2008116107、WO2008118718、WO2008120754、US2008280875、WO2008136428、WO2008136444、WO2008149382、WO2008154563、WO2008156174、WO2008156757、US2009030046、WO2009018065、WO2009023718、WO2009039944、WO2009042435、WO2009046784、WO2009046802、WO2009047798、 WO2009063821、WO2009081782、WO2009082152、WO2009083553、WO2009091014、US2009181981、WO2009092432、WO2009099080、WO2009106203、WO2009106209、WO2009109270、WO2009125873、WO2009127544、WO2009127546、WO2009128481、WO2009133687、WO2009140624、WO2010013161、WO2010015849、WO2010018800。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖質新生之抑制劑投藥，例如揭示在FR-225654、WO2008053446。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)投藥，例如MB-07729、CS917(MB-06322)或MB-07803、或彼等揭示在WO2006023515、WO2006104030、WO2007014619、WO2007137962、WO2008019309、WO2008037628、WO2009012039、EP2058308、WO2009068467、WO2009068468。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合葡萄糖轉運體4(GLUT4)之調節劑投藥，例如KST-48(D.-O.Lee et al.：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12),835(2004))。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合谷胺醯胺：果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)之抑制劑投藥，例如揭示在WO2004101528。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合二肽基肽酶-IV(DPP-IV)之抑制劑投藥，例如維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、磷酸西他列汀 (sitagliptin phosphate)、沙格列汀(saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093,PSN-9301,SYR-322,SYR-619,TA-6666,TS-021,GRC-8200(美羅列汀(melogliptin))、GW-825964X,KRP-104,DP-893,ABT-341,ABT-279或其其他鹽類、S-40010、S-40755、PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、DSP-7238、苯甲酸阿羅列汀(alogliptin benzoate)、利那列汀(linagliptin)、美羅列汀(melogliptin)、卡邁列汀(carmegliptin)、或彼等化合物揭示在WO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005037828、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、WO2006015691、WO2006015701、WO2006015699、WO2006015700、WO2006018117、WO2006099943、WO2006099941、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006085685、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、US2006890898、US2006803357、US2006303661、WO2007015767(LY-2463665)、WO2007024993、WO2007029086、WO2007063928、WO2007070434、WO2007071738、WO2007071576、WO2007077508、WO2007087231、WO2007097931、WO2007099385、WO2007100374、WO2007112347、WO2007112669、WO2007113226、WO2007113634、WO2007115821、WO2007116092、US2007259900、EP1852108、US2007270492、WO2007126745、WO2007136603、WO2007142253、 WO2007148185、WO2008017670、US2008051452、WO2008027273、WO2008028662、WO2008029217、JP2008031064、JP2008063256、WO2008033851、WO2008040974、WO2008040995、WO2008060488、WO2008064107、WO2008066070、WO2008077597、JP2008156318、WO2008087560、WO2008089636、WO2008093960、WO2008096841、WO2008101953、WO2008118848、WO2008119005、WO2008119208、WO2008120813、WO2008121506、WO2008130151、WO2008131149、WO2009003681、WO2009014676、WO2009025784、WO2009027276、WO2009037719、WO2009068531、WO2009070314、WO2009065298、WO2009082134、WO2009082881、WO2009084497、WO2009093269、WO2009099171、WO2009099172、WO2009111239、WO2009113423、WO2009116067、US2009247532、WO2010000469、WO2010015664。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合Janumet^TM投藥，其係一種磷酸西他列汀與鹽酸二甲雙胍之固體組合物。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合Eucreas®投藥，其係一種維格列汀與鹽酸二甲雙胍之固體組合物。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合苯甲酸阿羅列汀與吡格列酮之固體組合物投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合西他列汀與鹽酸二甲雙胍之固體組合物投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合DPP-IV抑 制劑與歐米茄-3脂肪酸或歐米茄-3脂肪酸酯類之組合物投藥，例如揭示在WO2007128801。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合DPP-IV抑制劑與鹽酸二甲雙胍之組合物投藥，例如揭示在WO2009121945。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合DPP-IV抑制劑與GPR-119激動劑之組合物投藥，例如揭示在WO2009123992。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合DPP-IV抑制劑與米格列醇之組合物投藥，例如揭示在WO2009139362。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合西他列汀之鹽與鹽酸二甲雙胍之固體組合物投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合苯甲酸阿羅列汀與鹽酸吡格列酮之固體組合物投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合增加胰島素分泌的物質投藥，例如KCP-265(WO2003097064)或彼等揭示在WO2007026761、WO2008045484、US2008194617、WO2009109259、WO2009109341。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合葡萄糖依賴性促胰島素受體(GDIR)之激動劑投藥，例如APD-668。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合ATP檸檬酸裂解酶抑制劑投藥，例如SB-204990。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合鈉依賴性葡萄糖轉運體1或2(SGLT1,SGLT2)之調節劑投藥，例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226、SGL5083、 SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、舍格列淨(sergliflozin)、達巴格列淨(dapagliflozin)或依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、肯那格列淨(canagliflozin)、或彼等揭示在例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、WO2007080170、WO2007093610、WO2007126117、WO2007128480、WO2007129668、US2007275907、WO2007136116、WO2007143316、WO2007147478、WO2008001864、WO2008002824、WO2008013277、WO2008013280、WO2008013321、WO2008013322、WO2008016132、WO2008020011、JP2008031161、WO2008034859、WO2008042688、WO2008044762、WO2008046497、WO2008049923、WO2008055870、WO2008055940、WO2008069327、WO2008070609、WO2008071288、WO2008072726、WO2008083200、WO2008090209、WO2008090210、WO2008101586、WO2008101939、WO2008116179、WO2008116195、US2008242596、US2008287529、WO2009026537、WO2009049731、WO2009076550、WO2009084531、WO2009096503、WO2009100936、WO2009121939、WO2009124638、WO2009128421、WO2009135673、 WO2010009197、WO2010018435、WO2010018438或經A.L.Handlon揭示在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11),1531-1540。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合揭示在WO2009091082的SGLT抑制劑與DPP-IV抑制劑之固體組合物投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合例如揭示在WO2008136392、WO2008136393的葡萄糖轉運體之刺激劑投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合11-β-羥類固醇脫氫酶1(11beta-HSD1)之抑制劑投藥，例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92((-)-酮康唑)或彼等揭示在例如WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005063247、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、 WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138508、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007029021、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810、WO2007057768、WO2007058346、WO2007061661、WO2007068330、WO2007070506、WO2007087150、WO2007092435、WO2007089683、WO2007101270、WO2007105753、WO2007107470、WO2007107550、WO2007111921、US2007207985、US2007208001、WO2007115935、WO2007118185、WO2007122411、WO2007124329、WO2007124337、WO2007124254、WO2007127688、WO2007127693、WO2007127704、WO2007127726、WO2007127763、WO2007127765、WO2007127901、US2007270424、JP2007291075、WO2007130898、WO2007135427、WO2007139992、WO2007144394、WO2007145834.WO2007145835、WO2007146761、WO2008000950、WO2008000951、WO2008003611、WO2008005910、WO2008006702、WO2008006703、WO2008011453、WO2008012532、WO2008024497、WO2008024892、WO2008032164、WO2008034032、WO2008043544、WO2008044656、WO2008046758、WO2008052638、WO2008053194、 WO2008071169、WO2008074384、WO2008076336、WO2008076862、WO2008078725、WO2008087654、WO2008088540、WO2008099145、WO2008101885、WO2008101886、WO2008101907、WO2008101914、WO2008106128、WO2008110196、WO2008119017、WO2008120655、WO2008127924、WO2008130951、WO2008134221、WO2008142859、WO2008142986、WO2008157752、WO2009001817、WO2009010416、WO2009017664、WO2009020140、WO2009023180、WO2009023181、WO2009023664、WO2009026422、WO2009038064、WO2009045753、WO2009056881、WO2009059666、WO2009061498、WO2009063061、WO2009070497、WO2009074789、WO2009075835、WO2009088997、WO2009090239、WO2009094169、WO2009098501、WO2009100872、WO2009102428、WO2009102460、WO2009102761、WO2009106817、WO2009108332、WO2009112691、WO2009112845、WO2009114173、WO2009117109、US2009264401、WO2009118473、WO2009131669、WO2009132986、WO2009134384、WO2009134387、WO2009134392、WO2009134400、WO2009135581、WO2009138386、WO2010006940、WO2010010157、WO2010010174、WO2010011917。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)之抑制劑投藥，例如揭示在 WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、WO2005116003、WO2006007959、DE 10 2004 060542.4、WO2007009911、WO2007028145、WO2007067612-615、WO2007081755、WO2007115058、US2008004325、WO2008033455、WO2008033931、WO2008033932、WO2008033934、WO2008089581、WO2008148744、WO2009032321、WO2009109999、WO2009109998。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合酪胺酸激酶B(Trk-B)之刺激劑投藥，例如揭示在WO2010014613。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR109A之激動劑(HM74A受體激動劑；NAR激動劑(菸鹼酸受體激動劑))例如菸鹼酸或延長釋放的菸酸結合MK-0524A(拉羅匹崙(laropiprant))或MK-0524投藥，或彼等化合物揭示在WO2004041274、WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006085108、WO2006085112、WO2006085113、WO2006124490、WO2006113150、WO2007002557、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532、WO2007092364、WO2007120575、WO2007134986、WO2007150025、WO2007150026、WO2008016968、WO2008051403、WO2008086949、WO2008091338、WO2008097535、WO2008099448、US2008234277、WO2008127591。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結 合菸酸與辛伐他汀(simvastatin)之固體組合物投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合菸鹼酸或延長釋放的菸酸結合MK-0524A(拉羅匹崙)投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合菸鹼酸或延長釋放的菸酸結合MK-0524A(拉羅匹崙)與辛伐他汀投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合菸鹼酸或另一種菸鹼酸或受體激動劑及前列腺素DP受體拮抗劑投藥。例如彼等揭示在WO2008039882。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合例如揭示在WO2009149056的菸酸與美洛昔康(meloxicam)之固體組合物投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR116之激動劑投藥，例如揭示在WO2006067531、WO2006067532。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR40之調節劑投藥，例如揭示在WO2007013689、WO2007033002、WO2007106469、US2007265332、WO2007123225、WO2007131619、WO2007131620、WO2007131621、US2007265332、WO2007131622、WO2007136572、WO2008001931、WO2008030520、WO2008030618、WO2008054674、WO2008054675、WO2008066097、US2008176912、WO2008130514、WO2009038204、WO2009039942、WO2009039943、WO2009048527、 WO2009054479、WO2009058237、WO2009111056、WO2010012650。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR119(G-蛋白偶聯型葡萄糖依賴性促胰島素受體)之調節劑投藥，例如PSN-119-1、PSN-821、PSN-119-2、MBX-2982或彼等揭示在例如WO2004065380、WO2005061489(PSN-632408)、WO2006083491、WO2007003960-62 and WO2007003964、WO2007035355、WO2007116229、WO2007116230、WO2008005569、WO2008005576、WO2008008887、WO2008008895、WO2008025798、WO2008025799、WO2008025800、WO2008070692、WO2008076243、WO200807692、WO2008081204、WO2008081205、WO2008081206、WO2008081207、WO2008081208、WO2008083238、WO2008085316、WO2008109702、WO2008130581、WO2008130584、WO2008130615、WO2008137435、WO2008137436、WO2009012275、WO2009012277、WO2009014910、WO2009034388、WO2009038974、WO2009050522、WO2009050523、WO2009055331、WO2009105715、WO2009105717、WO2009105722、WO2009106561、WO2009106565、WO2009117421、WO2009125434、WO2009126535、WO2009129036、US2009286812、WO2009143049、WO2009150144、WO2010001166、WO2010004343、WO2010004344、WO2010004345、WO2010004346、WO2010004347、WO2010004348、 WO2010008739、WO2010006191、WO2010009183、WO2010009195、WO2010009207、WO2010009208、WO2010014593。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR120之調節劑投藥，例如揭示在EP1688138、WO2008066131、WO2008066131、WO2008103500、WO2008103501、WO2008139879、WO2009038204、WO2009147990、WO2010008831。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR105之拮抗劑投藥，例如揭示在WO2009000087、WO2009070873。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR43之激動劑投藥，例如ESN-282。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合激素敏感性脂肪酶(HSL)及/或磷脂酶之抑制劑投藥，例如揭示在WO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178、WO2007119837、WO2008122352、WO2008122357、WO2009009287。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合內皮脂酶之抑制劑投藥，例如揭示在WO2007110216。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合磷脂酶A2抑制劑投藥，例如達瑞拉迪(darapladib)或A-002，或彼等揭示在WO2008048866、WO20080488867、US2009062369。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合楊梅苷(myricitrin)投藥，其係一種脂肪酶抑制劑(WO2007119827)。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖原合成酶激酶-3 β(GSK-3 beta)之抑制劑投藥，例如揭示在US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO2004046117、WO2007073117、WO2007083978、WO2007120102、WO2007122634、WO2007125109、WO2007125110、US2007281949、WO2008002244、WO2008002245、WO2008016123、WO2008023239、WO2008044700、WO2008056266、WO2008057940、WO2008077138、EP1939191、EP1939192、WO2008078196、WO2008094992、WO2008112642、WO2008112651、WO2008113469、WO2008121063、WO2008121064、EP-1992620、EP-1992621、EP1992624、EP-1992625、WO2008130312、WO2009007029、EP2020232、WO2009017452、WO2009035634、WO2009035684、WO2009038385、WO2009095787、WO2009095788、WO2009095789、WO2009095792、WO2009145814、US2009291982、WO2009154697、WO2009156857、WO2009156859、WO2009156860、WO2009156861、WO2009156863、WO2009156864、WO2009156865、WO2010013168、WO2010014794。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合磷酸烯醇 丙酮酸羧化酶(PEPCK)之抑制劑投藥，例如彼等揭示在WO2004074288。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合磷酸肌醇激酶-3(PI3K)之抑制劑投藥，例如彼等揭示在WO2008027584、WO2008070150、WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839、WO2009010530、WO2009026345、WO2009071888、WO2009071890、WO2009071895。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合血清/糖皮質激素調節激酶(SGK)之抑制劑投藥，例如揭示在WO2006072354、WO2007093264、WO2008009335、WO2008086854、WO2008138448。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖皮質激素受體之調節劑投藥，例如揭示在WO2008057855、WO2008057856、WO2008057857、WO2008057859、WO2008057862、WO2008059867、WO2008059866、WO2008059865、WO2008070507、WO2008124665、WO2008124745、WO2008146871、WO2009015067、WO2009040288、WO2009069736、WO2009149139。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合鹽皮質激素受體(MR)之調節劑投藥，例如屈螺酮(drospirenone)、或彼等揭示在WO2008104306、WO2008119918。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合蛋白激酶Cβ(PKC beta)之抑制劑投藥，例如魯伯斯塔(ruboxistaurin)、或彼等揭示在WO2008096260、WO2008125945。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合蛋白激酶D之抑制劑投藥，例如多沙唑嗪(doxazosin)(WO2008088006)。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)之活化劑/調節劑投藥，例如揭示在WO2007062568、WO2008006432、WO2008016278、WO2008016730、WO2008020607、WO2008083124、WO2008136642、WO2009019445、WO2009019446、WO2009019600、WO2009028891、WO2009065131、WO2009076631、WO2009079921、WO2009100130、WO2009124636、WO2009135580、WO2009152909。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合神經醯胺激酶之抑制劑投藥，例如揭示在WO2007112914、WO2007149865。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合MAPK-相互作用的激酶1或2(MNK1或2)之抑制劑投藥，例如揭示在WO2007104053、WO2007115822、WO2008008547、WO2008075741。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合"I-kappaB激酶"之抑制劑(IKK抑制劑)投藥，例如揭示在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022057、WO2004022553、WO2005097129、WO2005113544、US2007244140、WO2008099072、WO2008099073、WO2008099073、WO2008099074、WO2008099075、WO2009056693、WO2009075277、WO2009089042、WO2009120801。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合 NF-kappaB(NFKB)活化之抑制劑投藥，例如雙水楊酸酯(salsalate)。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合ASK-1(細胞凋亡信號調節激酶1)之抑制劑投藥，例如揭示在WO2008016131、WO2009123986。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合HMG-CoA還原酶抑制劑投藥，例如辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、L-659699、BMS-644950、NCX-6560、或彼等揭示在US2007249583、WO2008083551、WO2009054682。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合法尼酯(farnesoid)衍生物X受體(FXR)調節劑投藥，例如WAY-362450或彼等揭示在WO2003099821、WO2005056554、WO2007052843、WO2007070796、WO2007092751、JP2007230909、WO2007095174、WO2007140174、WO2007140183、WO2008000643、WO2008002573、WO2008025539、WO2008025540、JP2008214222、JP2008273847、WO2008157270、US2008299118、US2008300235、WO2009005998、WO2009012125、WO2009027264、WO2009062874、US2009131409、US2009137554、US2009163552、WO2009127321、EP2128158。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合肝臟X受體(LXR)之配體投藥，例如揭示在WO2007092965、WO2008041003、WO2008049047、WO2008065754、 WO2008073825、US2008242677、WO2009020683、US2009030082、WO2009021868、US2009069373、WO2009024550、WO2009040289、WO2009086123、WO2009086129、WO2009086130、WO2009086138、WO2009107387、US2009247587、WO2009133692、WO2008138438、WO2009144961、WO2009150109。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合纖維酸類(fibrate)投藥，例如非諾貝特(fenofibrate)、安妥明(clofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、或彼等揭示在WO2008093655。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合纖維酸類投藥，例如非諾貝特之膽鹼鹽(SLV-348；Trilipix^TM)。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合纖維酸類例如非諾貝特之膽鹼鹽(Trilipix^TM)及HMG-CoA還原酶抑制劑例如瑞舒伐他汀投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合苯扎貝特及二氟尼柳(diflunisal)投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合非諾貝特或其鹽與辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀之固體組合物投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合Synordia(R)投藥，其係一種非諾貝特與二甲雙胍之固體組合物。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合揭示在WO2009090210的二甲雙胍與MTP抑制劑之固體組合物投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合膽固醇再吸收抑制劑投藥，例如依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)、帕馬苷(pamaqueside)、FM-VP4(谷甾醇/菜油抗壞血酸磷酸酯；Forbes Medi-Tech,WO2005042692,WO2005005453)、MD-0727(Microbia Inc.,WO2005021497、WO2005021495)或結合化合物如揭示在WO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)或WO2005044256或WO2005062824(Merck & Co.)或WO2005061451及WO2005061452(AstraZeneca AB)及WO2006017257(Phenomix)或WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)、或揭示在WO2002050060、WO2002050068、WO2004000803、WO2004000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2004097655、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163、WO2007059871、US2007232688、WO2007126358、WO2008033431、WO2008033465、WO2008052658、WO2008057336、WO2008085300、WO2008104875、US2008280836、WO2008108486。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合NPC1L1拮抗劑投藥，例如彼等揭示在WO2008033464、WO2008033465。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合Vytorin^TM投藥，其係一種依澤替米貝與辛伐他汀之固體組合物。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合依澤替米貝與阿托伐他汀之固體組合物投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合依澤替米貝與非諾貝特之固體組合物投藥。

在本發明之一個具體實施例中，該活性成份是一種二苯基氮雜環丁酮衍生物，例如揭示在US 6,992,067或US 7,205,290。

在本發明之另一個具體實施例中，該活性成份是一種二苯基氮雜環丁酮衍生物，例如揭示在US 6,992,067或US 7,205,290，結合他汀類例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合拉帕斯他(lapaquistat)(一種角鯊烯合成酶抑制劑)與阿托伐他汀之固體組合物投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合共軛組成的HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀與腎素抑制劑阿利吉崙(aliskiren)(WO2009090158)投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合CETP抑制劑投藥，例如托西普(torcetrapib)、安娜賽普(anacetrapib) 或JTT-705(達賽曲匹(dalcetrapib))、或彼等揭示在WO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2007088996、WO2007088999、US2007185058、US2007185113、US2007185154、US2007185182、WO2006097169、WO2007041494、WO2007090752、WO2007107243、WO2007120621、US2007265252、US2007265304、WO2007128568、WO2007132906、WO2008006257、WO2008009435、WO2008018529、WO2008058961、WO2008058967、WO2008059513、WO2008070496、WO2008115442、WO2008111604、WO2008129951、WO2008141077、US2009118287、WO2009062371、WO2009071509。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合膽汁酸再吸收抑制劑(腸道的膽汁酸轉運抑制劑(IBAT))(見例如US 6,245,744,US 6,221,897 or WO00/61568)投藥，例如HMR 1741或彼等揭示在DE 10 2005 033099.及DE 10 2005 033100.9、DE 10 2006 053635、DE 10 2006 053637、WO2007009655-56、WO2008058628、WO2008058629、WO2008058630、WO2008058631。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合GPBAR1(G-蛋白偶聯膽汁酸受體-1；TGR5)之激動劑投藥，例如INT-777或彼等揭示在例如US20060199795、WO2007110237、WO2007127505、WO2008009407、WO2008067219、WO2008067222、FR2908310、WO2008091540、WO2008097976、 US2009054304、WO2009026241、WO2009146772、WO2010014739、WO2010014836。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合組蛋白去乙醯化酶之調節劑投藥，例如揭示在WO2009011420的熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合TRPM5通道(TRP陽離子通道M5)之抑制劑/調節劑投藥，例如揭示在WO2008097504、WO2009038722。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合TRPA1通道(TRP陽離子通道A1)之抑制劑/調節劑投藥，例如揭示在US2009176883、WO2009089083、WO2009144548。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合TRPV3通道(TRP陽離子通道V3)之抑制劑/調節劑投藥，例如揭示在WO2009084034、WO2009130560。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合聚合膽汁酸的吸附劑投藥，例如消膽胺(cholestyramine)、鹽酸考來維崙(colesevelam hydrochloride)。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合鹽酸考來維崙及二甲雙胍或磺醯脲或胰島素投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合生育三烯酚(tocotrienol)及胰島素或胰島素衍生物投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合含有植物甾醇的口香糖(Reductol^TM)投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 微粒體甘油三酯轉移蛋白之抑制劑(MTTP抑制劑)投藥，例如英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757、AS-1552133、SLx-4090、AEGR-733、JTT-130、或彼等揭示在WO2005085226、WO2005121091、WO2006010423、WO2006113910、WO2007143164、WO2008049806、WO2008049808、WO2008090198、WO2008100423、WO2009014674。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合例如揭示在WO2008030382或WO2008079398中的膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝與甘油三酯轉移蛋白之抑制劑(MTP抑制劑)例如英普他派之組合物投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合活性抗高甘油三酯血症的成份投藥，例如彼等揭示在WO2008032980。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合生長抑素5受體(SST5受體)之拮抗劑投藥，例如彼等揭示在WO2006094682。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合ACAT抑制劑投藥，例如阿伐麥布(avasimibe)、SMP-797或KY-382或彼等揭示在WO2008087029,WO2008087030,WO2008095189,WO2009030746,WO2009030747,WO2009030750,WO2009030752,WO2009070130,WO2009081957,WO2009081957。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合肝臟肉鹼棕櫚醯基轉移酶-1(L-CPT1)之抑制劑投藥，例如彼等揭示在WO2007063012、WO2007096251(ST3473)、WO2008015081、 US2008103182、WO2008074692、WO2008145596、WO2009019199、WO2009156479、WO2010008473。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合肉鹼O-棕櫚醯基轉移酶II(CPT2)之抑制劑投藥，例如彼等揭示在US2009270500、US2009270505、WO2009132978、WO2009132979。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(SPT)之調節劑投藥，例如彼等揭示在WO2008031032、WO2008046071、WO2008083280、WO2008084300。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合角鯊烯合成酶抑制劑投藥，例如BMS-188494、TAK-475(乙酸拉帕司他(lapaquistat acetate))、或彼等揭示在WO2005077907、JP2007022943、WO2008003424、WO2008132846、WO2008133288、WO2009136396。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合ISIS-301012(米泊美生(mipomersen))投藥，其係一種可以調節載脂蛋白B基因之反義寡核苷酸。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合載脂蛋白(ApoB)SNALP投藥，其係一種含有siRNA(直接對抗ApoB基因)之醫療產品。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合ApoA-1基因之刺激劑投藥，例如彼等揭示在WO2008092231。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 合成載脂蛋白C-III的調節劑投藥，例如ISIS-APOCIIIRx。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合LDL受體誘導劑(見US 6,342,512)投藥，例如HMR1171、HMR1586、或彼等揭示在WO2005097738、WO2008020607。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合HDL膽固醇上升劑投藥，例如彼等揭示在WO2008040651、WO2008099278、WO2009071099、WO2009086096、US2009247550。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合ABCA1表現增強劑投藥，例如彼等揭示在WO2006072393、WO2008062830、WO2009100326。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂蛋白脂酶調節劑投藥，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂蛋白(a)拮抗劑投藥，例如吉卡賓(gemcabene)(CI-1027)。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂肪酶抑制劑投藥，例如奧利司他(orlistat)或新利司他(cetilistat)(ATL-962)。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合腺苷A1受體激動劑(腺苷A1 R)投藥，例如CVT-3619、或彼等揭示在例如EP1258247、EP1375508、WO2008028590、WO2008077050、WO2009050199、WO2009080197、WO2009100827、WO2009112155。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合腺苷A2B受體激動劑(腺苷A2B R)投藥，例如ATL-801。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合腺苷A2A及/或腺苷A3受體之調節劑投藥，例如彼等揭示在WO2007111954、WO2007121918、WO2007121921、WO2007121923、WO2008070661、WO2009010871。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合腺苷A1/A2B受體之配體投藥，例如彼等揭示在WO2008064788、WO2008064789、WO2009080198、WO2009100827、WO2009143992。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合腺苷A2B受體拮抗劑(腺苷A2B R)投藥，例如彼等揭示在US2007270433、WO2008027585、WO2008080461、WO2009037463、WO2009037467、WO2009037468、WO2009118759。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合乙醯基-CoA羧酸酶(ACC1及/或ACC2)之抑制劑投藥，例如彼等揭示在WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691、WO2007095601-603、WO2007119833、WO2008065508、WO2008069500、WO2008070609、WO2008072850、WO2008079610、WO2008088688、WO2008088689、WO2008088692、US2008171761、WO2008090944、JP2008179621、US2008200461、WO2008102749、WO2008103382、WO2008121592、WO2009082346、US2009253725、JP2009196966、WO2009144554、WO2009144555、 WO2010003624、WO2010002010。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合微粒醯基-CoA：甘油-3-磷酸醯基轉移酶3(GPAT3，揭示在WO2007100789)之調節劑或與微粒醯基-CoA：甘油-3-磷酸醯基轉移酶4(GPAT4，揭示在WO2007100833)之調節劑或與揭示在WO2010005922的線粒體甘油-3-磷酸O-醯基轉移酶之調節劑投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合黃嘌呤氧化還原酶(XOR)之調節劑投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合可溶性環氧化物水解酶(sEH)之抑制劑投藥，例如彼等揭示在WO2008051873、WO2008051875、WO2008073623、WO2008094869、WO2008112022、WO2009011872、WO2009049154、WO2009049157、WO2009049165、WO2009073772、WO2009097476、WO2009111207、WO2009129508、WO2009151800。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合CART調節劑投藥(見"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa,A.et al.：Hormone and Metabolic Research(2001),33(9),554-558)；NPY拮抗劑，例如4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基)甲基]-環己基甲基萘-1-磺醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A)或韋利貝特(velneperit)或彼等揭示在WO2009110510；NPY-5受體拮抗劑/受體調節劑，例如L-152804或從來自 Banyu之化合物"NPY-5-BY"，或彼等揭示在WO2006001318、WO2007103295、WO2007125952、WO2008026563、WO2008026564、WO2008052769、WO2008092887、WO2008092888、WO2008092891、WO2008129007、WO2008134228、WO2009054434、WO2009095377、WO2009131096；NPY-4受體拮抗劑，例如彼等揭示在WO2007038942；NPY-2受體拮抗劑/節劑，例如彼等揭示在WO2007038943、WO2009006185、US2009099199、US2009099243、US2009099244、WO2009079593、WO2009079597；肽YY3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如CJC-1682(PYY3-36與人類血清白蛋白經由Cys34共軛)或CJC-1643(PYY3-36之衍生物，其在活體內共軛至血清白蛋白)、或彼等揭示在WO2005080424、WO2006095166、WO2008003947、WO2009080608；NPY-2受體激動劑，例如彼等揭示在WO2009080608；肽腦腸肽(obestatin)之衍生物，例如彼等揭示在WO2006096847；CB1R(大麻素受體1)拮抗劑/反興奮劑，例如利莫那班(rimonabant)、舒利那班(surinabant)(SR147778)、SLV-319(伊必那班((ibipinabant))、AVE-1625、它拉那班(taranabant)(MK-0364)或其鹽類、奥替那班(otenabant)(CP-945,598)、洛梭那班(rosonabant)、V-24343或彼等化合物揭示在例如EP 0656354、WO 00/15609、WO2001/64632-64634、WO 02/076949、WO2005080345、 WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006018662、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007018460、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、 WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737、WO2007057687、WO2007062193、WO2007064272、WO2007079681、WO2007084319、WO2007084450、WO2007086080、EP1816125、US2007213302、WO2007095513、WO2007096764、US2007254863、WO2007119001、WO2007120454、WO2007121687、WO2007123949、US2007259934、WO2007131219、WO2007133820、WO2007136571、WO2007136607、WO2007136571、US7297710、WO2007138050、WO2007139464、WO2007140385、WO2007140439、WO2007146761、WO2007148061、WO2007148062、US2007293509、WO2008004698、WO2008017381、US2008021031、WO2008024284、WO2008031734、WO2008032164、WO2008034032、WO2008035356、WO2008036021、WO2008036022、WO2008039023、WO2998043544、WO2008044111、WO2008048648、EP1921072-A1、WO2008053341、WO2008056377、WO2008059207、WO2008059335、WO2008062424、WO2008068423、WO2008068424、WO2008070305、WO2008070306、WO2008074816、WO2008074982、WO2008075012、WO2008075013、WO2008075019、WO2008075118、WO2008076754、WO2008081009、WO2008084057、EP1944295、US2008090809、US2008090810、WO2008092816、WO2008094473、 WO2008094476、WO2008099076、WO2008099139、WO2008101995、US2008207704、WO2008107179、WO2008109027、WO2008112674、WO2008115705、WO2008118414、WO2008119999、WO200812000、WO2008121257、WO2008127585、WO2008129157、WO2008130616、WO2008134300、US2008262066、US2008287505、WO2009005645、WO2009005646、WO2009005671、WO2009023292、WO2009023653、WO2009024819、WO2009033125、EP2042175、WO2009053548-WO2009053553、WO2009054923、WO2009054929、WO2009059264、WO2009073138、WO2009074782、WO2009075691、WO2009078498、WO2009087285、WO2009074782、WO2009097590、WO2009097995、WO2009097996、WO2009097998、WO2009097999、WO2009098000、WO2009106708、US2009239909、WO2009118473、US2009264436、US2009264476、WO2009130234、WO2009131814、WO2009131815、US2009286758、WO2009141532、WO2009141533、WO2009153569、WO2010003760、WO2010012437、WO2010019762；大麻素受體1/大麻素受體2(CB1,/CB2)調節性化合物，例如δ-9-四氫大麻素(tetrahydrocannabivarin)，或彼等揭示在例如WO2007001939、WO2007044215、WO2007047737、WO2007095513、WO2007096764、WO2007112399、WO2007112402、WO2008122618、WO2009007697、 WO2009012227、WO2009087564、WO2009093018、WO2009095752、WO2009120660、WO2010012964；大麻素受體2(CB2)調節性化合物，例如彼等揭示在WO2008063625、WO2008157500、WO2009004171、WO2009032754、WO2009055357、WO2009061652、WO2009063495、WO2009067613、WO2009114566；FAAH(脂肪酸醯胺水解酶)之調節劑，例如彼等揭示在WO2007140005、WO2008019357、WO2008021625、WO2008023720、WO2008030532、WO2008129129、WO2008145839、WO2008145843、WO2008147553、WO2008153752、WO2009011904、WO2009048101、WO2009084970、WO2009105220、WO2009109504、WO2009109743、WO2009117444、WO2009127944、WO2009138416、WO2009151991、WO2009152025、WO2009154785、WO2010005572、WO2010017079；脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑，例如彼等揭示在WO2008057585、WO2008059214、WO2008075064、WO2008075070、WO2008075077、WO2009079860；LCE(長鏈脂肪酸延長酶)/長鏈脂肪酸CoA連接酶之抑制劑，例如彼等揭示在WO2008120653、WO2009038021、WO2009044788、WO2009081789、WO2009099086；類香草素(vanilloid)-1受體調節劑(TRPV1之調節劑)，例如彼等揭示在WO2007091948、WO2007129188、WO2007133637、WO2008007780、WO2008010061、WO2008007211、 WO2008010061、WO2008015335、WO2008018827、WO2008024433、WO2008024438、WO2008032204、WO2008050199、WO2008059339、WO2008059370、WO2008066664、WO2008075150、WO2008090382、WO2008090434、WO2008093024、WO2008107543、WO2008107544、WO2008110863、WO2008125295、WO2008125296、WO2008125337、WO2008125342、WO2008132600、WO2008133973、WO2009010529、WO2009010824、WO2009016241、WO2009023539、WO2009038812、WO2009050348、WO2009055629、WO2009055749、WO2009064449、WO2009081222、WO2009089057、WO2009109710WO2009112677、WO2009112678、WO2009112679、WO2009121036、WO2009124551、WO2009136625、WO2010002209；鴉片類受體之調節劑、配體、拮抗劑或反興奮劑，例如GSK-982或例如彼等揭示在WO2007047397、WO2008021849、WO2008021851、WO2008032156、WO2008059335、WO2008125348、WO2008125349、WO2008142454、WO2009030962、WO2009103552、WO2009115257；「孤兒鴉片(ORL-1)受體」之調節劑，例如彼等揭示在US2008249122、WO2008089201；前列腺素受體之激動劑，例如比馬前列素(bimatoprost)或彼等化合物揭示在WO2007111806；MC4受體激動劑(黑素皮質素-4受體激動劑，MC4R激動劑， 例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-酮基-2,3,3a,4,6,7-六氫吡唑并[4,3c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基]-1-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲醯胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141、MK-0493、或彼等揭示在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2004089307、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655-57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052、JP2007131570、EP-1842846、WO2007096186、WO2007096763、WO2007141343、WO2008007930、WO2008017852、WO2008039418、WO2008087186、WO2008087187、WO2008087189、WO2008087186-WO2008087190、WO2008090357、WO2008142319、WO2009015867、WO2009061411、US2009076029、US2009131465、WO2009071101、US2009305960、WO2009144432、WO2009151383、WO2010015972；MC4受體調節劑(黑素皮質素-4受體調節劑)，例如彼等揭示在 WO2009010299,WO2009074157；食慾素受體1拮抗劑(OX1R拮抗劑)、食慾素受體2拮抗劑(OX2R拮抗劑)或混合的OX1R/OX2R拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1,5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)、或彼等揭示在WO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224、WO2007085718、WO2007088276、WO2007116374、WO2007122591、WO2007126934、WO2007126935、WO2008008517、WO2008008518、WO2008008551、WO2008020405、WO2008026149、WO2008038251、US2008132490、WO2008065626、WO2008078291、WO2008087611、WO2008081399、WO2008108991、WO2008107335、US2008249125、WO2008147518、WO2008150364、WO2009003993、WO2009003997、WO2009011775、WO2009016087、WO2009020642、WO2009058238、US2009186920、US2009203736、WO2009092642、WO2009100994、WO2009104155、WO2009124956、WO2009133522、WO2009156951、WO2010017260)；組織胺H3受體拮抗劑/反興奮劑(例如3-環己基-1-(4,4-二甲基-1,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208)、或彼等揭示在WO200064884、WO2005082893、WO2005123716、US2005171181(例如PF-00389027)、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213、WO2007049798、WO2007055418、 WO2007057329、WO2007062999、WO2007065820、WO2007068620、WO2007068641、WO2007075629、WO2007080140、WO2007082840、WO2007088450、WO2007088462、WO2007094962、WO2007099423、WO2007100990、WO2007105053、WO2007106349、WO2007110364、WO2007115938、WO2007131907、WO2007133561、US2007270440、WO2007135111、WO2007137955、US2007281923、WO2007137968、WO2007138431、WO2007146122、WO2008005338、WO2008012010、WO2008015125、WO2008045371、EP1757594、WO2008068173、WO2008068174、US20080171753、WO2008072703、WO2008072724、US2008188484、US2008188486、US2008188487、WO2008109333、WO2008109336、WO2008126886、WO2008154126、WO2008151957、US2008318952、WO2009003003、WO2009013195、WO2009036132、WO2009039431、WO2009045313、WO2009058300、WO2009063953、WO2009067401、WO2009067405、WO2009067406、US2009163464、WO2009100120、WO2009105206、WO2009121812、WO2009126782、WO2010011653、WO2010011657)；組織胺H1/組織胺H3調節劑，例如倍他司汀(betahistine)或其二鹽酸鹽；組織胺H3轉運體或組織胺H3/血清素轉運體之調節劑，例如彼等揭示在WO2008002816、WO2008002817、WO2008002818、 WO2008002820；囊泡單胺轉運體2(VMAT2)之調節劑，例如彼等揭示在WO2009126305；組織胺H4調節劑，例如揭示在WO2007117399、US2009156613；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基)-9H-1,3,9-三氮雜芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585)或彼等CRF1拮抗劑例如揭示在WO2007105113、WO2007133756、WO2008036541、WO2008036579、WO2008083070、WO2010015628、WO2010015655)；CRF BP拮抗劑(例如尿皮質醇)；尿皮質醇激動劑；β-3腎上腺素受體之調節劑，例如1-(4-氯-3-甲磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基胺基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451)或索拉勃隆(solabegron)(GW-427353)或N-5984(KRP-204)，或彼等揭示在JP2006111553、WO2002038543、WO2002038544、WO2007048840-843、WO2008015558、EP1947103、WO2008132162；MSH(黑色素細胞刺激激素)激動劑；MCH(黑色素濃集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71(AMG-071、AMG-076)、GW-856464、NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、GW-803430、或彼等化合物揭示在WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、 WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649、WO2007092416；WO2007093363-366、WO2007114902、WO2007114916、WO2007141200、WO2007142217、US2007299062、WO2007146758、WO2007146759、WO2008001160、WO2008016811、WO2008020799、WO2008022979、WO2008038692、WO2008041090、WO2008044632、WO2008047544、WO2008061109、WO2008065021、WO2008068265、WO2008071646、WO2008076562、JP2008088120、WO2008086404、WO2008086409、US2008269110、WO2008140239、WO2009021740、US2009011994、US2009082359、WO2009041567、WO2009076387、WO2009089482、WO2009103478、WO2009119726、WO2009120655、WO2009123194、WO2009137270、WO2009146365、WO2009154132)；CCK-A(CCK-1)激動劑/調節劑(例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基 苯基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基胺基甲醯基]-5,7-二甲基吲哚-1-基}醋酸三氟醋酸鹽(WO 99/15525)或SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)，或彼等揭示在WO2005116034、WO2007120655、WO2007120688、WO2007120718、WO2008091631；血清素再攝取抑制劑(例如右芬氟拉明(dexfenfluramine))、或彼等揭示在WO2007148341、WO2008034142、WO2008081477、WO2008120761、WO2008141081、WO2008141082、WO2008145135、WO2008150848、WO2009043834、WO2009077858；混合的血清素/多巴胺再攝取抑制劑(例如安非他酮(bupropion))、或彼等揭示在WO2008063673，或安非他酮與環丙甲羥二羥嗎啡酮(naltrexone)或安非他酮與唑尼沙胺(zonisamide)之固體組成物；混合的再攝取抑制劑，例如DOV-21947或彼等揭示在WO2009016214、WO2009016215、WO2009077584、WO2009098208、WO2009098209、WO2009106769、WO2009109517、WO2009109518、WO2009109519、WO2009109608、WO2009145357、WO2009149258；混合的血清素和去甲腎上腺素的化合物(例如WO 00/71549)；5-HT受體激動劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)六氫吡嗪草酸鹽(WO 01/09111)；混合的多巴胺/去甲腎上腺素/乙醯膽鹼再攝取抑制劑(例如特索芬辛(tesofensine))、或彼等揭示在例如WO2006085118、WO2008150480； 多巴胺拮抗劑，例如彼等揭示在WO2008079838、WO2008079839、WO2008079847、WO2008079848；去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如彼等揭示在US2008076724、WO2009062318；5-HT1A受體調節劑，例如彼等揭示在WO2009006227,WO2009137679,WO2009137732；5-HT2A受體拮抗劑，例如彼等揭示在WO2007138343；5-HT2C受體激動劑(例如(綠卡色林(lorcaserine)鹽酸鹽)(APD-356)或BVT-933，或彼等揭示在WO200077010、WO200077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006004937、US2006025601、WO2006028961、WO2006077025、WO2006103511、WO2007028132、WO2007084622、US2007249709；WO2007132841、WO2007140213、WO2008007661、WO2008007664、WO2008009125、WO2008010073、WO2008108445、WO2009063991、WO2009063992、WO2009063993、WO2009079765)；5-HT6受體調節劑，例如E-6837、BVT-74316、PF-3246799或PRX-07034、或彼等揭示在例如WO2005058858、WO2007054257、WO2007107373、WO2007108569、WO2007108742-744、WO2008003703、WO2008027073、WO2008034815、WO2008054288、EP1947085、WO2008084491、WO2008084492、WO2008092665、WO2008092666、WO2008101247、WO2008110598、WO2008116831、 WO2008116833、WO2008117169、WO2008136017、WO2008147812、EP2036888、WO2009013010、WO2009034581、WO2009053997、WO2009056632、WO2009073118、WO2009115515、WO2009135925、WO2009135927、WO2010000456、WO2010012806、EP2145887；雌激素相關受體γ之激動劑(ERR-γ激動劑)，例如彼等揭示在WO2007131005,WO2008052709；雌激素相關受體α之激動劑(ERR-α/ERR1激動劑)，例如彼等揭示在WO2008109727；雌激素相關受體β之激動劑(ERR-β激動劑)，例如彼等揭示在WO2009055734、WO2009100335、WO2009127686；西格瑪(sigma)-1受體拮抗劑，例如彼等揭示在WO2007098953、WO2007098961、WO2008015266、WO2008055932、WO2008055933、WO2009071657；蕈毒鹼3受體(M3R)拮抗劑，例如彼等揭示在WO2007110782、WO2008041184；蛙皮素受體激動劑(BRS-3激動劑)，例如彼等揭示在WO2008051404、WO2008051405、WO2008051406、WO2008073311；甘丙肽(galanin)受體拮抗劑；生長激素(例如人類生長激素或AOD-9604)；釋放生長激素的化合物(6-苄氧基-1-(2-二異丙基胺基乙基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(WO 01/85695))；生長激素分泌素受體拮抗劑(飢餓素(ghrelin)拮抗劑)，例如 A-778193，或彼等揭示在WO2005030734、WO2007127457、WO2008008286、WO2009056707；生長激素分泌受體調節劑(飢餓素調節劑)，例如JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951，或彼等揭示在WO2006012577(例如YIL-781或YIL-870)、WO2007079239、WO2008092681、WO2008145749、WO2008148853、WO2008148854、WO2008148856、WO2009047558、WO2009071283、WO2009115503；TRH激動劑(見例如EP 0 462 884)；去偶聯蛋白質2或3調節劑(揭示在例如WO2009128583)；化學去偶合劑(例如WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026)；瘦體素受體激動劑(見例如Lee,Daniel W.；Leinung,Matthew C.；Rozhavskaya-Arena,Marina；Grasso,Patricia.Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity.Drugs of the Future(2001),26(9),873-881)；瘦體素受體調節劑，揭示在例如WO2009019427、WO2009071658、WO2009071668、WO2009071677、WO2009071678、WO2009147211、WO2009147216,WO2009147219、WO2009147221；DA激動劑(溴隱亭(bromocriptin)、甲磺酸溴隱亭(bromocriptin mesylate)、多普辛(doprexin))或彼等揭示在US2009143390；脂肪酶/澱粉酶抑制劑(例如WO 00/40569、WO2008107184、WO2009049428、WO2009125819)； 二醯基甘油O-醯基轉移酶之抑制劑(DGATs)，例如BAY-74-4113，或彼等揭示在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538、WO2007060140、JP2007131584、WO2007071966、WO2007126957、WO2007137103、WO2007137107、WO2007138304、WO2007138311、WO2007141502、WO2007141517、WO2007141538、WO2007141545、WO2007144571、WO2008011130、WO2008011131、WO2008039007、WO2008048991、WO2008067257、WO2008099221、WO2008129319、WO2008141976、WO2008148840、WO2008148849、WO2008148851、WO2008148868、WO2009011285、WO2009016462、WO2009024821、US2009076275、WO2009040410、WO2009071483、WO2009081195、WO2009119534、WO2009126624、WO2009126861、WO2010007046、WO2010017040；單醯基甘油醯基轉移酶之抑制劑(2-醯基甘油O-醯基轉移酶；MGAT)，例如彼等揭示在WO2008038768；脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑，例如C75，或彼等揭示在WO2004005277、WO2008006113；硬脂醯基-CoA δ9去飽和酶(desaturase)(SCD1)之抑制劑，例如彼等揭示在WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、 WO2007046868、WO20070501124、WO2007056846、WO2007071023、WO2007130075、WO2007134457、WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、WO2007143824、WO2008003753、WO2008017161、WO2008024390、WO2008029266、WO2008036715、WO2008043087、WO2008044767、WO2008046226、WO2008056687、WO2008062276、WO2008064474、WO2008074824、WO2008074832、WO2008074833、WO2008074834、WO2008074835、WO2008089580、WO2008096746、WO2008104524、WO2008116898、US2008249100、WO2008120744、WO2008120759、WO2008123469、WO2008127349、WO2008128335、WO2008135141、WO2008139845、WO2008141455、US20080255130、US2008255161、WO2008141455、WO2009010560、WO2009016216、WO2009012573、WO2009024287、JP2009019013、WO2009037542、WO2009056556、WO2009060053、WO2009060054、WO2009070533、WO2009073973、WO2009103739、WO2009117659、WO2009117676、US2009253693、US2009253738、WO2009124259、WO2009126123、WO2009126527、WO2009129625、WO2009137201、WO2009150196、WO2009156484、WO2010006962、WO2010007482；脂肪酸脫氫酶1(δ5脫氫酶)之抑制劑，例如彼等揭示在WO2008089310； 單甘酯脂肪酶(MGL)之抑制劑，例如揭示在WO2008145842；低血糖/高甘油三酯二氫吲哚化合物，例如揭示在WO2008039087、WO2009051119；「脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白aP2」之抑制劑，例如BMS-309403或彼等揭示在WO2009028248；脂聯素(adiponectin)分泌之活化劑，例如揭示在WO2006082978、WO2008105533、WO2008136173；脂聯素生產之促進劑，例如揭示在WO2007125946、WO2008038712；改良的脂聯素，例如揭示在WO2008121009；胃泌酸調節素(oxytomodulin)或其類似物(例如TKS-1225)；油醯雌酮；或甲狀腺激素受體之激動劑或部份激動劑(甲狀腺激素受體激動劑)，例如：KB-2115(伊羅替羅(eprotirome))、QRX-431(蘇貝地羅(sobetirome))或DITPA，或彼等揭示在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125、WO2007110225、WO2007110226、WO2007128492、WO2007132475、WO2007134864、WO2008001959、WO2008106213、JP2009155261；或甲狀腺激素受體β(TR-beta)之激動劑，例如MB-07811或MB-07344、或彼等揭示在WO2008062469。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合伊羅替羅與依澤替米貝之組成物投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合位置-1蛋白酶(S1P)之抑制劑例如PF-429242投藥。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合「少量胺相關的受體」(TAAR1)之調節劑投藥，例如彼等揭示在US2008146523、WO2008092785。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合生長因子受體連結的蛋白質2(GRB2)之抑制劑投藥，例如彼等揭示在WO2008067270。

在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合對抗PCSK9(前蛋白轉化酶枯草菌素/kexin型9)的RNAi(siRNA)醫療劑投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合Omacor®或Lovaza^TM(歐米茄-3脂肪酸酯；二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸之高濃縮的乙酯)投藥。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合番茄紅素(lycopene)投藥。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合抗氧化劑投藥，例如OPC-14117、AGI-1067(琥珀布考(succinobucol))、普羅布考(probucol)、生育醇(tocopherol)、抗壞血酸、β-胡蘿蔔素或硒，或彼等揭示在WO2009135918。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合維生素投藥，例如維生素B6或維生素B12。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合一種以上的上述化合物投藥，例如結合磺醯基脲與二甲雙胍、磺醯基脲與 阿卡波糖、瑞格列奈與二甲雙胍(PrandiMet(TM))、胰島素與磺醯基脲、胰島素與二甲雙胍、胰島素與曲格列酮、胰島素與洛伐他汀等。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之活化劑投藥，例如彼等揭示在WO2009032249。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合第2型碳酸酐酶之抑制劑投藥，例如彼等揭示在WO2007065948、WO2009050252。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合托吡酯(topiramat)或其衍生物投藥，例如彼等揭示在WO2008027557、US2009304789。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合托吡酯與芬特明之固體組合物(Qnexa^TM)投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合反義化合物例如ISIS-377131投藥，其抑制糖皮質激素受體之產生。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合醛固酮合成酶抑制劑及糖皮質激素受體之拮抗劑、皮質醇合成抑制劑及/或促腎上腺皮質激素釋放因子之拮抗劑投藥，例如揭示在EP1886695、WO2008119744。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合RUP3受體之激動劑投藥，例如揭示在WO2007035355、WO2008005576。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合編碼共濟失調毛細血管擴張症突變(ATM)的蛋白激酶的基因之活化劑投 藥，例如氯喹(chloroquine)。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合τ蛋白激酶1抑制劑(TPK1抑制劑)投藥，例如揭示在WO2007119463、WO2009035159、WO2009035162。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合「c-Jun N-端激酶」抑制劑(JNK抑制劑)投藥，例如B1-78D3或彼等揭示在WO2007125405、WO2008028860、WO2008118626。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合內皮素A受體拮抗劑投藥，例如阿伏生坦(avosentan)(SPP-301)。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合中性肽鏈內切酶之抑制劑(NEP抑制劑)投藥，例如揭示在WO2009138122、WO2009135526。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖皮質激素受體(GR)之調節劑投藥，例如KB-3305或彼等化合物揭示在例如WO2005090336、WO2006071609、WO2006135826、WO2007105766、WO2008120661、WO2009040288、WO2009058944、WO2009108525、WO2009111214。

在一個具體實施例中，其他活性成份是伐崙克林酒石酸鹽(varenicline tartrate)，其係一種α4-β2菸鹼乙醯基膽鹼受體之部份激動劑。

在一個具體實施例中，其他活性成份是α7-菸鹼乙醯基膽鹼受體之激動劑，例如揭示在WO2009018551、WO2009071519、WO2009071576、WO2009071577。

在一個具體實施例中，其他活性成份是曲度奎明 (trodusquemine)。

在一個具體實施例中，其他活性成份是酵素SIRT1及/或SIRT3(一種NAD⁺-依賴性蛋白脫乙醯基酶)之調節劑，此活性成份可以例如是在合適調製物中的白藜蘆醇(resveratrol)，或彼等化合物指定在WO2007019416(例如SRT-1720)、WO2008073451、WO2008156866、WO2008156869、WO2009026701、WO2009049018、WO2009058348、WO2009061453、WO2009134973、WO2009146358、WO2010003048。

在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是DM-71(N-乙醯基-L-半胱胺酸與烏拉膽鹼(bethanechol))。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合降低膽固醇的化合物投藥，例如揭示在WO2004000803、WO2006000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2005113496、WO2007059871、WO2007107587、WO2007111994、WO2008052658、WO2008106600、WO2008113796、US2008280836、WO2009113952、US2009312302。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合SREBP(固醇調節元件結合蛋白)之抑制劑投藥，例如發多達汀(fatostatin)、或彼等揭示在例如WO2008097835。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合VPAC2受體之環肽激動劑投藥，例如揭示在WO2007101146、WO2007133828。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合內皮素 受體之激動劑投藥，例如揭示在WO2007112069。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合AKP-020(雙(乙基麥芽酚(maltolato))酮基釩(IV))投藥。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合組織選擇性雄激素受體調節劑(SARM)投藥，例如揭示在WO2007099200、WO2007137874。

在另一個具體實施例中，式I化合物是結合AGE(晚期糖基化終產物)抑制劑投藥，例如揭示在JP2008024673。

在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是瘦體素，見例如"Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador,Javier；Gomez-Ambrosi,Javier；Fruhbeck,Gema,Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001),2(10),1615-1622。

在本發明之另一個具體實施例中，其他活性成份是美曲普汀(metreleptin)(重組的甲硫胺醯基瘦體素)結合普蘭林肽(pramlintide)。

在本發明之另一個具體實施例中，其他活性成份是四肽ISF-402。

在一個具體實施例中，其他活性成份是硫酸右旋苯丙胺(dexamphetamine)或硫酸苯丙胺(amphetamine)。

在一個具體實施例中，其他活性成份是芬氟拉明(fenfluramine)或右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是西布曲明(sibutramine)或彼等衍生物揭示在WO2008034142。

在一個具體實施例中，其他活性成份是馬吲哚 (mazindol)或芬特明(phentermin)。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是京尼平苷酸(geniposidic acid)(WO2007100104)或其衍生物(JP2008106008)。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種神經肽FF2激動劑，例如揭示在WO2009038012。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種鼻鈣通道阻滯劑，例如地爾硫(diltiazem)或彼等揭示在US 7,138,107。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種鈉-鈣離子交換之抑制劑，例如彼等揭示在WO2008028958、WO2008085711。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種鈣通道之阻滯劑，例如CaV3.2或CaV2.2，例如揭示在WO2008033431、WO2008033447、WO2008033356、WO2008033460、WO2008033464、WO2008033465、WO2008033468、WO2008073461。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種鈣通道之調節劑，例如彼等揭示在WO2008073934、WO2008073936、WO2009107660。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種鈣代謝之抑制劑，例如彼等揭示在US2009124680。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種「T-形鈣通道」之阻滯劑，例如彼等揭示在WO2008033431、WO2008110008、US2008280900、WO2008141446、US2009270338、WO2009146540、US2009325979、WO2009146539。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種KCNQ鉀通道2或3之抑制劑，例如彼等揭示在US2008027049、US2008027090。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種KCNN鉀通道1、2或3之調節劑(SK1、SK2及/或SK3通道之調節劑)，例如彼等揭示在US2009036475。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種鉀Kv1.3離子通道之抑制劑/阻滯劑，例如彼等揭示在WO2008040057、WO2008040058、WO2008046065、WO2009043117。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種鉀通道調節劑，例如彼等揭示在WO2008135447、WO2008135448、WO2008135591、WO2009099820。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種超極化激活環核苷酸門控(HCN)鉀-鈉通道抑制劑，例如彼等揭示在US2009069296。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種鈉-鉀-2氯(NKCCl)協同轉運蛋白之抑制劑，例如彼等揭示在WO2009130735。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種電壓門控鈉離子通道抑制劑，例如彼等揭示在WO2009049180、WO2009049181。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種MCP-1受體(單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1))之調節劑，例如彼等揭示在WO2008014360、WO2008014381。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種生長抑素受體3(SSTR3)之調節劑，例如彼等揭示在WO2009011836。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種生長抑素受體5(SSTR5)之調節劑，例如彼等揭示在WO2008019967、US2008064697、US2008249101、WO2008000692、US2008293756、WO2008148710。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種生長抑素受體2(SSTR2)之調節劑，例如彼等揭示在WO2008051272。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種可以降低視黃醇結合蛋白4(RBP4)量的化合物，例如彼等揭示在WO2009051244、WO2009145286。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種促紅血球生成素模擬肽，其作為促紅血球生成素(EPO)受體激動劑。此分子是揭示在如WO2008042800。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種厭食/降血糖化合物，例如彼等揭示在WO2008035305、WO2008035306、WO2008035686。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種類脂酸(lipoic acid)合成酶之誘導劑，例如彼等揭示在WO2008036966、WO2008036967。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種內皮一氧化氮合酶(eNOS)之刺激劑，例如彼等揭示在WO2008058641、WO2008074413。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種碳水化 合物及/或脂質代謝之調節劑，例如彼等揭示在WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種血管緊張素II受體拮抗劑，例如彼等揭示在WO2008062905、WO2008067378、WO2008062905。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種鞘氨醇-1-磷酸受體(S1P)之激動劑，例如彼等揭示在WO2008064315、WO2008074820、WO2008074821、WO2008135522、WO2009019167、WO2009043013、WO2009080663、WO2009085847、WO2009151529、WO2009151621、WO2009151626、WO2009154737。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種延緩胃排空的藥劑，例如4-羥基異亮胺酸(WO2008044770)。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種色胺酸-5-羥化酶抑制劑-1(TPH1抑制劑)，其調節胃腸蠕動，例如揭示在WO2009014972。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種肌肉鬆弛物質，例如揭示在WO2008090200。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種單胺氧化酶B(MAO-B)之抑制劑，例如彼等揭示在WO2008092091、WO2009066152。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種單胺氧化酶A(MAO-A)之抑制劑，例如彼等揭示在WO2009030968。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種膽固 醇及/或甘油三酯連結至SCP-2蛋白(固醇載體蛋白-2)之抑制劑，例如彼等揭示在US2008194658。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種化合物其連結至三聚體GTP-結合蛋白的β-次單元，例如彼等揭示在WO2008126920。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種尿酸鹽陰離子交換抑制劑1，例如揭示在WO2009070740。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種ATP轉運體之調節劑，例如揭示在WO2009108657。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是利索茶鹼(lisofylline)，其防止自身免疫傷害至產生胰島素的細胞。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是含成份聚多炔糖苷(cytopiloyne)之來自三葉鬼針草的萃取物例如揭示在EP1955701。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種葡萄糖神經醯胺合成酶之抑制劑，例如揭示在WO2008150486。

在本發明之另一個具體實施例中，其他活性成份是一種糖苷酶抑制劑，例如揭示在WO2009117829、WO2009155753。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種從植物蝴蝶仙人掌(Hoodia Gordonii)的成份，例如揭示在US2009042813、EP2044852。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種抗糖尿病藥劑，例如D-tagatose。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種薑黃素 的鋅複合物，例如揭示在WO2009079902。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種「cAMP反應元件結合蛋白」(CREB)之抑制劑，例如揭示在WO2009143391。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種緩激肽B1受體之拮抗劑，例如揭示在WO2009124746。

在另一個具體實施例中，其他活性成份是一種化合物其可以調節糖尿病末梢神經病變(DPN)。此種調節劑是例如FK-1706或SB-509、或彼等揭示在WO1989005304、WO2009092129、WO2010002956。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種化合物，其可以調節糖尿病腎病變。此種調節劑是例如揭示在WO2009089545、WO2009153261。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種CD38之抑制劑(例如一種抗-CD38抗體)，例如揭示在US2009196825。

在一個具體實施例中，其他活性成份是一種人類纖維母細胞生長因子受體4(FGFR4)之抑制劑，例如揭示在WO2009046141。

在本發明之另一個具體實施例中，其他活性成份是一種化合物其保護β細胞，例如14-a-硫辛醯基-穿心蓮內酯(AL-1)。

在本發明之再另一個具體實施例中，其他活性成份是INGAP(胰島新生相關蛋白)肽，其係一種在糖尿病患者中重新建立胰島素生產的肽。

在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是一 種CFTR(囊性纖維化跨膜電導調節器)之調節劑，例如揭示在US2009246137、US2009264433、US2009264441、US2009264471、US2009264481、US2009264486、WO2010019239。

在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是一種刺激/調節胰島素釋放之化合物，例如彼等揭示在WO2009109258、WO2009132739、US2009281057、WO2009157418。

在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是一種來自沙棘(Hippophae rhamnoides)的萃取物，例如揭示在WO2009125071。

在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是來自黃楝(Huanglian)及苦丁茶(Ku Ding Cha)，例如揭示在WO2009133458。

在本發明之另一個具體實施例中，其他活性成份是一種來自漿果楝樹(Cipadessa baccifera)的根萃取物，例如揭示在US2009238900。

在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是寬筋藤(borapetoside)A及/或寬筋藤C，其可以從一種皺葉青牛膽(Tinospora crispa)的植物SDH-V分離，例如揭示在US2010016213。

在一個具體實施例中，式I化合物是結合填充劑，不溶解的填充劑較佳(見例如Carob/Caromax®(Zunft H J；et al.,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct),18(5),230-6)。Caromax是一種含角豆樹(carob)的產品，得自Nutrinova,Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH,Industriepark Höchst,65926 Frankfurt/Main))。與Caromax®的組合可能是在一製劑中或經由分開投藥式I化合物及Caromax®。Caromax®也可以在食物產品之形式投藥，例如在麵包產品或牛奶什錦棒(muesli bars)。

可以理解的是本發明化合物與一或多種上述化合物及隨意的一或多種其他藥學活性物質之每種合適的組合都涵蓋在本發明所賦予之保護範圍內。

也合適的是下列活性成份用於組合產物：在Rote Liste 2011,chapter 15指明的全部抗癲癇藥物；在Rote Liste 2011,chapter 17指明的全部抗高血壓藥物；在Rote Liste 2011,chapter 19指明的全部低滲性藥物；在Rote Liste 2011,chapter 20指明的全部抗凝藥物；在Rote Liste 2011,chapter 25指明的全部動脈粥樣硬化的藥物；在Rote Liste 2011,chapter 27指明的全部β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及腎素-血管緊張素系統之抑制劑；在Rote Liste 2011,chapters 36及37指明的全部利尿與促進灌注的藥物；在Rote Liste 2011,chapter 39指明的全部戒除藥物/用於治療成癮障礙的藥物；在Rote Liste 2011,chapters 55及60指明的全部冠心病藥物及胃腸 道藥物；在Rote Liste 2011,chapters 61、66及70指明的全部偏頭痛藥物、神經病製劑及帕金森氏症藥物。

可以理解的是本發明化合物與一或多種上述化合物及隨意的一或多種其他藥學活性物質之每種合適的組合都涵蓋在本發明所賦予之保護範圍內。

下列所引述之實例係做為說明本發明、而非限制本發明。

實例1：

實例2：

實例3：

實例4：

實例5：

化合物之功效測試如下：

使用表達GPCR GPR40的重組細胞之試管內FLIPR測試法

經由FLIPR技術("螢光成像讀板儀(Fluorescence Imaging Plate Reader)",Molecular Devices Corp.)進行功能-測試的測試法。對於此目的，在表達GPCR GPR40的再重組HEK293細胞(人類)中的細胞內Ca²⁺濃度測定激動劑誘發的變化。

對於此研究，將細胞播種到96-孔微量滴定盤(60000個細胞/槽)並放置使成長過夜。將介質移除並將細胞再含有螢光染料Fluo-4的緩衝液中培養。負載染料後，清洗細胞，加入測試物質並在FLIPR儀器中測量細胞內Ca²⁺濃度。結果是以相對於對照組(0%：沒有添加測試物質；100%：添加10微莫耳濃度亞油酸參考激動劑)的百分比變化呈現，並用於計算劑量/功效曲線，並據此測定EC₅₀值。平均有效濃度(EC₅₀)是觀察到半最大效應之劑量。

從表1a可以看出式I化合物(實例1至5)活化GPR40受體並據此非常合適用於治療高血糖症及糖尿病。式I化合物增加胰島素分泌(見Itoh et al.,Nature 2003,422,173-176)。由於此特定作用機制之結果，在式I化合物之情形下，在第2型糖尿病病人的治療過程中沒有低血糖的風險，其為超越其他活性成份(例如磺醯基脲類例如格列美脲)之一獨特優點，其也合適用於治療第2型糖尿病。

先前技藝：來自WO2009/039943A1的實例26、29及30具有(根據50頁的表2)EC₅₀[微莫耳濃度]值是0.2微莫耳濃度、0.1微莫耳濃度及0.1微莫耳濃度。與這3種化合物比較，本發明的式I化合物具有50至500倍更佳的功效。式I化合物也活化GPR40受體(見表1a)遠優於從表1b的對應參考實例，其具有相同的實驗式但不同的立體化學性((R)組態)。

本發明的式I化合物在右手邊的苯基上總是經特定的-C(R1R2R3)取代基間位(1,3)取代。本發明的式I化合物在己酸側鏈中總是具有(S)組態，而參考實例6至10總是具有(R)組態。

在另一個測試中，本發明的式I化合物在S1P1受體上的功效是測試如下：

測定S1P1受體活化作用

S1P1受體經由本發明揭示的化合物之活化作用是經由細胞內鈣之S1P1受體居間影響的釋放而測定。

將在此使用的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞穩定過 度表達人類S1P1受體(Flp-In System,Invitrogen)。為了擴大受體在細胞鈣反應方向的訊號轉導，使用在C端改良的受體，其含有改良的G蛋白質(G_alphai4qi4)(WO 02/04665)之序列。在合適的盤讀取器(FLIPR,Molecular Dynamics)中經由鈣-敏性螢光染料Fluo-4(Invitrogen)測定細胞內鈣的變化。

準備測量時，在鈣測量前的18及24小時之間，將細胞播種在96-孔微量滴定盤(Becton Dickinson,Biocoat cellware,poly-D-lysine coated,#354640)，每孔含40000個細胞。這段期間，在95%空氣濕度及5% CO₂氣體中，將細胞在F-12 Glutamax(Gibco #31765)為主的介質中培養，其中另外補充1%(體積/體積)青黴素/鏈黴素(PAN,#P06-07100)、10%(體積/體積)牛犢血清(Hyclone charcoal/dextran treated FBS #SH30068)及潮黴素B(最終濃度300毫克/升；Invitrogen,#10687-010)。

對於鈣測量，使細胞預先負載Fluo-4染料之乙醯氧基酯衍生物(Fluo-4 AM,Invitrogen,#F14202)經60分鐘。負載期間，其係在上面指定條件的恆溫箱中進行，將細胞用HBSS緩衝液(Hanks' Balanced Salt Solution；Invitrogen #14065049)培養，其中補充Fluo-4 AM(Fluo-4之乙醯氧基甲酯；2微莫耳濃度；所有的數字是根據最終濃度)、Pluronic® F-127(0.05%體積/體積；Invitrogen,#P-3000MP)、HEPES(20毫莫耳濃度；Gibco #15630)、丙磺舒(2.5毫莫耳濃度；Sigma #P-8761)及牛犢血清白蛋白(0.05%；Sigma #A-6003)。使用氫氧化鈉將此緩衝液最後調整至pH是7.5。

負載Fluo-4期間，乙醯氧基甲酯經由細胞內的酯酶解離，所以有染料之細胞內聚集。經由使用清洗緩衝液清洗三次(Tecan,Power Washer)而結束細胞之負載。清洗緩衝液是對應至揭示的負載緩衝液，除了與後者相反，其不含任何Fluo-4 AM或任何白蛋白。清洗緩衝液也用於後續基於螢光的鈣測量。在此情形中，將負載並清洗的細胞用不同濃度揭示的化合物(溶解在DMSO中；最大最終DMSO濃度0.3%)刺激。使用的正對照組是鞘氨醇1-磷酸(最終濃度100毫微莫耳濃度；Sigma # S9666)，其同樣溶解在DMSO中。添加純的DMSO溶液於合適的濃度中，不會造成任何明顯的細胞鈣反應且作為基底對照組。

部份本發明揭示的化合物在S1P1受體上顯現激動劑的效應，其隨後導致短暫增加細胞內的鈣，其可經由Fluo-4螢光增加歷時約3分鐘而被偵測。全部測量是進行三重複，並將其個別值平均而用於後續的計算。S1P1受體的百分比活化作用，其在部份情形是經由本發明揭示的化合物造成，是使用S1P-相關的鈣反應(正對照組)計算。在此計算前，進行背景校正，從全部偵測的其他螢光值減去基底對照組(DMSO對照組)的值。

使用在不同濃度使用的化合物之特定細胞螢光反應，計算在半最大的細胞反應之濃度(EC₅₀值)。除了EC₅₀測定之外，也在固定濃度的揭示化合物進行測量。在此，受體的百分比活化作用也是使用正對照組(S1P，100毫微莫耳濃度)及基底對照組(DMSO對照組)計算。

先前技藝：來自WO2009/039943A1的實例26、29及30同樣經由上面測試方法測試其S1P1受體活化作用。此得到下面的值：

從WO2009/039943A1的實例26：EC₅₀(S1P1)=7毫微莫耳濃度，128%活化作用

從WO2009/039943A1的實例29：EC₅₀(S1P1)=3毫微莫耳濃度，99%活化作用

從WO2009/039943A1的實例30：在10微莫耳濃度時17%活化作用

本發明式I化合物實質上不會活化S1P1受體。

由於GPR40受體之活化作用，式I化合物也可以用於治療或預防其他病症。本發明化合物尤其合適用於治療及/或預防：

1.-脂肪酸代謝的疾病及葡萄糖利用的疾病 -涉及胰島素抵抗的疾病

2.糖尿病，尤其是第2型糖尿病，包括預防其相關的後遺症，在此情形之特定方面是

-高血糖症，

-改善胰島素抵抗，

-改善葡萄糖耐受，

-保護胰腺β細胞

-預防大血管與微血管的疾病

3.與代謝徵候群或徵候群X相關的多種其他情形，例如

-肥胖(升高的身體質量指數BMI)

-腹圍增大(內臟脂肪)

-脂肪肝(非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及NASH)

-血脂異常(例如高三酸甘油酯症及/或低HDL)

-胰島素抵抗

-凝固性過高

-高尿酸血症

-微量白蛋白尿

-血栓形成、高凝固及血栓前狀態(動脈與靜脈)

-高血壓

-心臟衰竭，例如(但不限於)下列心肌梗塞、高血壓性心臟疾病 或心肌病

4.記憶障礙、認知缺陷、CNS疾病例如

-年齡相關性癡呆

-阿茲海默莫氏症

-治療降低的注意力或覺醒

-精神分裂症

5.胃腸(GI)疾病

-GI蠕動障礙(應激性腸徵候群(IBS)、應激性結腸及「神經性腸」)

下面詳細說明實例之合成。

實例1：

(S)-3-{4-[(2,5-雙(三氟甲基)苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

在2.9毫升(34.5毫莫耳)草醯氯於10毫升無水乙腈並在氬氣壓下的溶液中緩慢逐滴加入4.40克(19.2毫莫耳)的2,5-雙(三氟甲基)苯胺於40毫升乙腈中的溶液。觀察到溫度稍微增加。在室溫攪拌1小時後，吸氣將形成的沈澱物過濾。重複兩次將過濾液與每次5毫升的甲苯混合並濃縮。在殘留物於100毫升乙腈的溶液中加入2.3克(9.60毫莫耳)的3-(4-胺基苯基)己-4-酸。將混 合物在室溫攪拌3小時後放置64小時。吸氣將形成的沈澱物過濾，用乙腈清洗並在60℃的減壓下乾燥24小時後得到3.28克(35%)的3-{4-[(2,5-雙(三氟甲基)苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。C₂₂H₁₆F₆N₂O₄(486.37),LCMS(ESI-neg)：485.2(M-H^-)。

將1.1克沈澱物(2.26毫莫耳)經由對掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak AD/H,250 x 4.6毫米，洗提液：MeOH，管柱用0.1%三氟醋酸預先調適，流速：1毫升/分鐘，溫度：30℃)。此得到506毫克(46%)的(R)-3-{4-[(2,5-雙(三氟甲基)苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸(實例6)及507毫克(46%)的(S)-3-{4-[(2,5-雙(三氟甲基)苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。

(S)-3-{4-[(2,5-雙(三氟甲基)苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸：C₂₂H₁₆F₆N₂O₄(486,37)；對掌性HPLC：AD/H,250 x 4.6毫米，洗提液：MeOH，管柱用三氟醋酸預先調適，R_t=4.858分鐘，99%，含1.0%的R對掌異構物；LCMS(ESI-neg)：485.2(M-H^-)。NMR(DMSO-d₆)：δ=1.80(d,J=2 Hz,3 H,C≡C-CH ₃),2.65(d,J=8 Hz,2 H,HOOC-CH ₂),4.00(dt,J=8 Hz,J=2 Hz,1 H,CH-C≡C),7.38(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.79(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.91(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),8.08(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),8.23(s,1 H，芳族H),10.63(s br.,1 H,CO-NH),10.93(s,1 H,CO-NH),12.27(s br.,1 H,COOH)。

參考實例6：

(R)-3-{4-[(2,5-雙(三氟甲基)苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

(R)-3-{4-[(2,5-雙(三氟甲基)苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸是得自實例1：C₂₂H₁₆F₆N₂O₄(486.37)；對掌性HPLC：AD/H,250 x 4.6毫米，洗提液：MeOH，管柱用三氟醋酸預先調適，R_t=6.830分鐘，97.3%，含2.7%的S對掌異構物；LCMS(ESI-neg)：485.3(M-H^-)。

實例2：

(S)-3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

在8.9毫升(105.3毫莫耳)草醯氯於5毫升無水乙腈並在氬氣壓下的溶液中緩慢逐滴加入8.73克(58.5毫莫耳)的3-第三丁基苯 胺於95毫升乙腈中的溶液。在室溫攪拌1小時後，吸氣將形成的沈澱物過濾。將過濾液與5毫升的甲苯混合並濃縮。在殘留物於50毫升乙腈的溶液中加入7.0克(29.1毫莫耳)的3-(4-胺基苯基)己-4-酸。將混合物在室溫攪拌3小時後放置16小時。加入20毫升乙腈及數滴水後，吸氣將形成的固體過濾，用20毫升乙腈清洗並在60℃的減壓下乾燥24小時後得到9.25克(39%)的3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。C₂₄H₂₆N₂O₄(406.46)；LCMS(ES+)：407.2(M+H⁺)。

將7.0克沈澱物(17.2毫莫耳)經由對掌性HPLC純化(管柱：Chiralcel OJ-H,250 x 4.6毫米，洗提液：庚烷/EtOH=2/1，流速：1毫升/分鐘，溫度：30℃)。此得到1.86克(R)-3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸(實例7)及1.22克(S)-3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。

(S)-3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸：C₂₄H₂₆N₂O₄(406.46)；對掌性HPLC：OJ-H,250 x 4.6毫米，洗提液：Hep/EtOH=2/1,R_t=12.659分鐘，98.3%，含1.7%的R對掌異構物；LCMS(ES+)：407.2(M+H⁺)；NMR(DMSO-d₆)：δ=1.30(s,9 H,C(CH ₃)₃),1.82(d,J=2 Hz,3 H,C≡C-CH ₃),2.65(d,J=7 Hz,2 H,HOOC-CH ₂),4.00(dt,J=7 Hz,J=2 Hz,1 H,CH-C≡C),7.19(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.30(t,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.37(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.70(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.80(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.98(s,1 H，芳族H),10.76(s,1 H,CO-NH),10.85(s,1 H,CO-NH),12.30(s br.,1 H,COOH)。

參考實例7：

(R)-3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

(R)-3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸是得自實例2。C₂₄H₂₆N₂O₄(406.46)；對掌性HPLC：OJ-H,250 x 4.6毫米，洗提液：Hep/EtOH=2/1,R_t=10.923分鐘，99.2%，含0.8%的S對掌異構物；LCMS(ES+)：407.2(M+H⁺)。

實例3：

(S)-3-{4-[(2-甲基-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

在6.44毫升(75.1毫莫耳)草醯氯於50毫升無水乙腈並在氬氣壓下的溶液中緩慢逐滴加入7.31克(41.7毫莫耳)的3-胺基-4-甲基三氟甲苯於50毫升乙腈的溶液中。觀察到溫度稍微增加。在室溫攪拌1小時後，吸氣將形成的沈澱物過濾。重複兩次 將過濾液與每次10毫升的甲苯混合並濃縮。在殘留物於100毫升乙腈的溶液中加入5.0克(20.86毫莫耳)的3-(4-胺基苯基)己-4-酸。加入另100毫升乙腈。將混合物在室溫攪拌3小時後放置64小時。將形成的固體吸氣過濾後得到6.3克(35%)的3-{4-[(2-甲基-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。C₂₂H₁₉F₃N₂O₄(432.40)；LCMS(ESI-neg)：431.25(M-H^-)。

將4.88克沈澱物(11.3毫莫耳)經由對掌性HPLC純化(管柱：AD-H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH/MeOH=1/1+0.1%三氟醋酸，流速：1毫升/分鐘，溫度：30℃)。此得到2.93克(R)-3-{4-[(2-甲基-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸(實例8)及3.34克(S)-3-{4-[(2-甲基-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。

(S)-3-{4-[(2-甲基-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸：C₂₂H₁₉F₃N₂O₄(432.40)；對掌性HPLC：AD-H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH/MeOH=1/1+0.1%三氟醋酸，R_t=9.172分鐘，100%；LCMS(ESI-neg)：431.26(M-H^-)；NMR(DMSO-d₆)：δ=1.79(d,J=2 Hz,3 H,C≡C-CH ₃),2.35(s,3 H,CH ₃),2.65(d,J=7 Hz,2 H,HOOC-CH ₂),4.00(dt,J=7 Hz,J=2 Hz,1 H,CH-C≡C),7.38(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.54(s,2 H，芳族H),7.80(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.88(s,1 H，芳族H),10.49(s,1 H,CO-NH),10.85(s,1 H,CO-NH),12.27(s br.,1 H,COOH)。

此物質也從(S)-3-(4-胺基苯基)己-4-酸進行製備。

(S)-3-(4-胺基苯基)己-4-酸之組態是測定如下：對掌異構性純的 (S)-3-(4-胺基苯基)己-4-酸之去甲麻黃鹼鹽可以經由其結晶性參數而鑑定，這些參數是經由單晶X光結構分析測定。

化合物每個不對稱單元在對掌性空間基(chiral space group)P2₁與一分子及一去甲麻黃鹼分子結晶(Z=2)。分子之對掌中心經測定是 S -組態。連接至胺基的去甲麻黃鹼分子之對掌中心經測定是 R -組態且連接至羥基之對掌中心經測定是 S -組態。單元晶胞的測量數據列在表3。

API分子的胺基與相鄰API分子的羧基形成分子間的氫鍵並與相鄰去甲麻黃鹼分子的羥基形成氫鍵。去甲麻黃鹼分子的氮原子同樣與相鄰API分子的羧基形成氫鍵。這些氫鍵連結分子以形成平面平行於晶體的ab面。

(S)-3-{4-[(2-甲基-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸：C₂₂H₁₉F₃N₂O₄(432.40)；對掌性HPLC：AD-H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH/MeOH=1/1+0.1%三氟醋酸，R_t=9.162分鐘。

參考實例8：

(R)-3-{4-[(2-甲基-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

(R)-3-{4-[(2-甲基-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸是經由在對掌性HPLC管柱上分離而得自實例3。C₂₂H₁₉F₃N₂O₄(432.40)；對掌性HPLC：AD-H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH/MeOH=1/1+0.1%三氟醋酸，R_t=7.743分鐘，100%；LCMS(ESI-neg)：431.27(M-H^-)。

實例4：

(S)-3-{4-[(3-異丙基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

在6.85毫升(80.89毫莫耳)草醯氯於10毫升無水乙腈並在氬氣壓下的溶液中緩慢逐滴加入6.10克(44.94毫莫耳)的3-異丙基苯胺於90毫升乙腈的溶液中。觀察到溫和加熱。在室溫攪拌30分鐘後，吸氣將形成的沈澱物過濾。將過濾液與10毫升的甲苯混合並濃縮。在殘留物於100毫升乙腈的溶液中加入5.39克(22.47毫莫耳)的3-(4-胺基苯基)己-4-酸。加入另100毫升乙腈。將混合物在室溫攪拌3小時後放置16小時。將形成的固體吸氣過濾後得到6.45克(37%)的3-{4-[(3-異丙基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。C₂₃H₂₄N₂O₄(392.46)；LCMS(ES+)：393.21(M+H⁺)。

將6.4克沈澱物(16.3毫莫耳)經由對掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak AD/H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH，管柱用三氟醋酸預先調適，流速：1毫升/分鐘，溫度：30℃)。此得到2.38克(R)-3-{4-[(3-異丙基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸(實例9)及1.22克(S)-3-{4-[(3-異丙基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。

(S)-3-{4-[(3-異丙基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸：C₂₃H₂₄N₂O₄(392.46)；對掌性HPLC：AD-H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH，管柱用三氟醋酸預先調適，R_t=33.586分鐘， 99.7%，含0.3%的R對掌異構物；LCMS(ESI-neg)：391.38(M-H^-)；NMR(DMSO-d₆)：δ=1.21(d,J=7 Hz,6 H,CH-(CH ₃)₂,1.79(d,J=2 Hz,3 H,C≡C-CH ₃),2.65(d,J=8 Hz,2 H,HOOC-CH₂),2.88(五裂峰，J=7 Hz,1 H,CH-(CH₃)₂),4.00(dt,J=7 Hz,J=2 Hz,1 H,CH-C≡C),7.04(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.28(t,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.37(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.67(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.77-7.81(m,3 H，芳族AA’BB’系統及芳族H),10.73(s,1 H,CO-NH),10.82(s,1 H,CO-NH),12.26(s br.,1 H,COOH)。

參考實例9：

(R)-3-{4-[(3-異丙基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

(R)-3-{4-[(3-異丙基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸是得自實例4。C₂₃H₂₄N₂O₄(392.46)；對掌性HPLC：AD-H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH，管柱用三氟醋酸預先調適，R_t=10.915分鐘，100%；LCMS(ESI-neg)：391.38(M-H^-)。

實例5：

(S)-3-{4-[(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

在2.92毫升(34.54毫莫耳)草醯氯於5毫升無水乙腈並在氬氣壓下的溶液中緩慢逐滴加入3.75克(19.19毫莫耳)的3-胺基-4-氯三氟甲苯於25毫升乙腈的溶液中。在室溫攪拌1小時後，吸氣將形成的沈澱物過濾。將過濾液與5毫升的甲苯混合並濃縮。在殘留物於30毫升乙腈的溶液中加入2.30克(9.60毫莫耳)的3-(4-胺基苯基)己-4-酸。經30分鐘後，加入另30毫升乙腈。將混合物在室溫攪拌2小時。加入數滴水後，將形成的固體吸氣過濾並在60℃的減壓下乾燥48小時後得到3.04克(35%)的3-{4-[(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。C₂₁H₁₆ClF₃N₂O₄(452.82)；LCMS(ESI-neg)：451.18(M-H^-)。

將1.0克沈澱物(2.21毫莫耳)經由對掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak AD/H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH，管柱用三氟醋酸預先調適，流速：1毫升/分鐘，溫度：30℃)。此得到478毫克(R)-3-{4-[(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸(實例10)及489毫克(S)-3-{4-[(2-氯-5-三氟 甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸。

(S)-3-{4-[(2-氯-5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸：C₂₁H₁₆ClF₃N₂O₄(452.82)；對掌性HPLC：AD/H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH，管柱用0.1%三氟醋酸預先調適，R_t=10.237分鐘；LCMS(ESI-neg)：451.18(M-H^-)；NMR(DMSO-d₆)：δ=1.80(d,J=2 Hz,3 H,C≡C-CH ₃),2.65(d,J=7 Hz,2 H,HOOC-CH ₂),4.00(dt,J=7 Hz,J=2 Hz,1 H,CH-C≡C),7.38(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.67(dd,J=8 Hz,J=2 Hz,1 H，芳族H),7.79(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.86(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),8.33(d,J=2 Hz,1 H，芳族H),10.52(s,1 H,CO-NH),10.97(s,1 H,CO-NH),12.27(s br.,1 H,COOH)。

參考實例10：

(R)-3-{4-[(2-氯5-三氟甲基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸是得自實例5。C₂₁H₁₆ClF₃N₂O₄(452.82)；對掌性HPLC：AD/H,250 x 4.6毫米，洗提液：EtOH，管柱用0.1%三氟醋酸預先調適，R_t=8.339分鐘，100%；LCMS(ESI-neg)：451.21(M-H^-)。

實例6

2,2-二甲基-5-(4-硝基亞苄基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(化合物22)

將4.54克對硝基苯甲醛(化合物21)及0.44克二乙胺先添加至18.0毫升的DMF中。在1小時內將溶解在8.0毫升DMF中的5.19克Meldrum’s酸(化合物20)計量加入此溶液中。將混合物再攪拌2小時並計量加入52.0毫升水。將黃色懸浮液在23-21℃再攪拌1.5小時並吸氣過濾，將固體用水清洗並在0℃/20毫巴乾燥。產量：6.52克(78.5%)，淡黃色晶體。

2,2-二甲基-5-(4-硝基亞苄基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮：C₁₃H₁₁NO₆(277.24)；LCMS(ES+)：278.2(M+H⁺)；NMR(DMSO-d₆)：δ=1.80(s,6 H,C(CH ₃)₂),7.85(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，8.05(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，8.50(s,1 H，烯烴H)。

2,2-二甲基-5-[1-(4-硝基苯基)-丁-2-炔基]-[1,3]二噁烷-4,6-二 酮(化合物23)

將0.12升的1-丙炔基溴化鎂(在THF中的0.5莫耳濃度溶液)先加入燒瓶內並用乾冰/異丙醇浴冷卻至-10℃。隨意地可以加入0.401克氯化鋰。在-10℃，逐份加入13.94克2,2-二甲基-5-(4-硝基-亞苄基)-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(化合物22)並將混合物再攪拌約1小時。將棕色懸浮液添加至0.15升水中並用硫酸(約7.0毫升)調整至pH 1.5至2。將棕色懸浮液再攪拌約30分鐘，將固體吸氣過濾，用50毫升水清洗並在40℃/20毫巴乾燥。產量：15.39克(92%)，棕色固體。LCMS(ES+)：318.3(M+H⁺)。

對於純化，將3.0克固體溶解在100毫升二氯甲烷中並經由5克矽膠過濾。在減壓下將過濾液濃縮至15.0毫升，將結晶的固體吸氣過濾並在40℃/20毫巴乾燥。產量：2.2克(80%)，無色固體。

2,2-二甲基-5-[1-(4-硝基苯基)-丁-2-炔基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮：C₁₆H₁₅NO₆(317.3)；LCMS(ES+)：318.3(M+H⁺),NMR(DMSO-d₆)：δ=1.65(s,3 H),1.80(s,3 H),1.85(s,3 H),4.85(m,1 H),5.15(m,1 H),7.85(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，8.20(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)。

3-(4-硝基苯基)己-4-酸(化合物24)

將4.3克2,2-二甲基-5-[1-(4-硝基苯基)-丁-2-炔基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(化合物23)先添加至21.5毫升的MIBK(4-甲基-2-戊酮)中。在其中加入12.9毫升去離子水。將反應溶液在迴流下加熱7小時。使反應溶液冷卻至室溫並放置過夜。將液層分離並將上層(MIBK層)用21.5毫升約4%的NaHCO₃水溶液萃取兩次。在約30分鐘內用約12.0毫升的2 N HCl將水層調整至pH 2，將混合物攪拌30分鐘，並將沈澱物吸氣過濾，各次用5.0毫升水清洗兩次並在40℃/20毫巴乾燥。產量：2.6克(82%)，無色固體。

3-(4-硝基苯基)己-4-酸：C₁₂H₁₁NO₄(233.3)；LCMS(ES+)：234.2(M+H⁺),NMR(DMSO-d₆)：δ=1.80(s,3 H),2.70(d,2 H),4.20(m,1 H),7.65(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，8.20(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，12.35(s,1 H,-COOH)。

3-(4-胺基苯基)己-4-酸(化合物13)

將0.33克觸媒(摻混釩的鉑觸媒)先添加至壓熱鍋內，並加入溶解在50℃的20.0毫升異丙醇、4.0毫升去離子水及0.2毫升膦酸中的1.5克3-(4-硝基苯基)己-4-酸(化合物 24)。將反應混合物在40℃及5巴的氫氣壓下氫化6小時。將觸媒過濾去除並用20.0毫升的8：2異丙醇/去離子水在50℃清洗。用0.75毫升的1 N NaOH將過濾液從pH 4調整至pH 5並在減壓下濃縮至體積約7.0毫升。將懸浮液在室溫及在0至10℃下各攪拌1小時且隨後過濾。將沈澱物用4.0毫升的3：1冷異丙醇/去離子水清洗並在40℃/20毫巴乾燥。產量：1.19克(91%)，無色固體。

3-(4-胺基苯基)己-4-酸：C₁₂H₁₃NO₂(203.24)；LCMS(ES+)：204.2(M+H⁺),NMR(DMSO-d₆)：δ=1.75(s,3 H),2.50(m,2 H),3.80(m,1 H),4.95(s,2 H,-NH₂,broad),6.50(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，6.95(d,J=8 Hz,2 H,a芳族AA’BB’系統)，12.0(s,1 H,-COOH，寬峰)。

3-(4-胺基苯基)己-4-酸乙酯(化合物25)

將0.63克3-(4-胺基苯基)己-4-酸(化合物13)懸浮在7.0毫升乙醇及0.34克濃H₂SO₄中，並將混合物在75℃的浴溫及真空750毫巴下攪拌8小時。總共加入2.0毫升的新鮮乙醇。在浴溫60℃及減壓下將乙醇蒸發去除並在冰浴冷卻下將殘留物溶解在MTB醚(3.0毫升)/NaHCO₃-溶液(7.0毫升)(pH>8)中。將水層移除並用1.0毫升MTB醚再度萃取一次， 並將合併的有機層用2.0毫升水清洗一次。經由硫酸鈉乾燥後，在減壓下將溶劑蒸發去除。產量：0.67克(94.4%)，深黃色油。

3-(4-胺基苯基)己-4-酸乙酯：C₁₄H₁₇NO₂(231.3)；LCMS(ES+)：232.3(M+H⁺),NMR(DMSO-d₆)：δ=1.10(t,3 H),1.75(s,3 H),2.60(d,2 H),3.80(m,1 H),4.05,(m,2 H),4.95(s,2 H,-NH₂),6.50(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.05(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)。

(S)-3-(4-胺基苯基)己-4-酸(化合物26)

先加入0.70克3-(4-胺基苯基)己-4-酸乙酯(化合物25)，並加入0.165克碳酸輕鉀在1.15毫升去離子水中的溶液。加入0.35克固定的CalB酶並將混合物在30℃攪拌12-16小時。將酶過濾並將所得的溶液用MTB醚清洗。將水層用5 N HCl酸化並將沈澱的固體吸氣過濾。將沈澱物用4.0毫升水清洗並在40℃/20毫巴乾燥。產量：0.24克(40%)，米黃色固體。

(S)-3-(4-胺基苯基)己-4-酸：C₁₂H₁₃NO₂(203.24)；LCMS(ES+)：204.2(M+H⁺)，對掌性HPLC：OD-H,250x4.6毫米，洗提液：Hep/EtOH/MeOH=10/1/1,R_t=14.05分鐘，99.9%，含0.1%的R-對掌異構物，NMR(DMSO-d₆)：δ=1.75(s, 3 H),2.50(m,2 H),3.80(m,1 H),4.95(s,2 H,-NH₂，寬峰),6.50(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，6.95(d,J=8 Hz,2 H,芳族AA’BB’系統)，12.0(s,1 H,-COOH，寬峰)。

N-(3-第三丁基苯基)草醯胺酸乙酯

將0.5克3-第三丁基苯胺先添加至在3.5毫升醋酸乙酯的0.49毫升三乙胺中並將混合物在冰浴中冷卻至3-7℃。隨後，在30分鐘內計量加入醯基氯(化合物30)(0.46克)。將懸浮液在冰浴中再攪拌1小時並用20.0毫升水稀釋，並將水層丟棄。將醋酸乙酯層各次用1.0毫升1 N HCl及1.5毫升水清洗並再減壓下濃縮至乾。產量：0.8克(96%)，橙色膏狀固體。

N-(3-第三丁基苯基)草醯胺酸乙酯：C₁₄H₁₉NO₃(249.31)；LCMS(ES+)：250.3(M+H⁺),NMR(DMSO-d₆)：δ=1.25(s,9 H),1.35(t,3 H),4.30(q,2 H),7.15(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.30(t,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.60(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.75(s,1 H，芳族H),10.70(s,1 H,CO-NH)。

(S)-3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸

將0.20克(S)-3-(4-胺基苯基)己-4-酸(化合物26)與0.288克N-(3-第三丁基苯基)草醯胺酸乙酯及0.44毫升三乙胺於0.132毫升THF與0.8毫升MeOH之混合物中懸浮，並將混合物在迴流下加熱24小時。將反應混合物濃縮，溶解在40℃的2.5毫升水中並用0.5毫升的5 N HCl調整至pH=2。將沈澱物用4.0毫升水清洗，在40℃/20毫巴乾燥並從二氯甲烷/二異丙醚中再結晶。將沈澱物過濾，用2.0毫升二異丙醚清洗並在40℃/20毫巴乾燥。產量：0.25克(63%)，淡黃色固體。

(S)-3-{4-[(3-第三丁基苯基胺基草醯基)胺基]苯基}己-4-酸：C₂₄H₂₆N₂O₄(406.46)；對掌性HPLC：OJ-H,250x4.6毫米，洗提液：Hep/EtOH=2/1,R_t=12.659分鐘，98.3%，含1.7%的R對掌異構物；LCMS(ES+)：407.2(M+H⁺)；NMR(DMSO-d₆)：δ=1.30(s,9 H,C(CH ₃)₃),1.82(d,J=2 Hz,3 H,C≡C-CH ₃),2.65(d,J=7 Hz,2 H,HOOC-CH ₂),4.00(dt,J=7 Hz,J=2 Hz,1 H,CH-C≡C),7.19(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.30(t,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.37(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.70(d,J=8 Hz,1 H，芳族H),7.80(d,J=8 Hz,2 H，芳族AA’BB’系統)，7.98(s,1 H，芳族H),10.76(s,1 H,CO-NH),10.85(s,1 H,CO-NH),12.30(s br.,1 H,COOH)。

本發明之式I化合物可以經由下面兩種通用的合成方法獲得：

方法A：

化合物13可以根據方法B之陳述而獲得。

方法B：

下面的實例是用於說明本發明，但不是對其限制。縮寫名單：

API 活性醫藥成份

CALB 南極假絲酵母脂肪酶B(也縮成CalB)(加入“immo.”表示該酶CalB是連結聚合物或固定。用於固定脂肪酶包括酶CalB的合適聚合物是例如Lewatit^® VP OC 1600(LANXESS Deutschland GmbH,Leverkusen)。Lewatit^® VP OC 1600是一種以甲基丙烯酸酯為基質的球珠型大孔、二乙烯基苯-交聯的聚合物(均勻性係數最大 1.8；顆粒大小(>80%)0.315-1.0毫米；有效大小0.32-0.45毫米；微粒部份(<0.315毫米)最大10體積%；粗粒部份(>1.0毫米)最大5體積%；鬆密度(+/- 5%)650-800克/升；密度約1.06克/毫升；含水量(+/- 5%)55-65重量%；表面積(BET)約130平方米/克；孔隙體積約0.5立方公分/克；孔直徑約15毫微米；安定於pH範圍5-9；安定於溫度-20℃至+100℃)。

DCM 二氯甲烷

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲亞碸

EC₅₀ 在50%的測試物是有效之有效濃度

ee 對掌異構性過量

Et 乙基

EtOH 乙醇

ESI 電子霧化游離(在MS)

HPLC 高壓、高效能液相層析法

LCMS 液相層析儀-偶合的質譜儀

MeOH 甲醇

MIBK 甲基異丁基酮

min 分鐘

MTB 甲基第三丁基

NMR 核磁共振光譜儀

Pt/V cat. 摻混釩的鉑觸媒

R_t 滯留時間(在HPLC)

S1P 鞘氨醇1-磷酸

THF 四氫呋喃

Claims (24)

1. 一種式I化合物， 其中R1 是H、F、CH₃；R2 是F、CH₃；R3 是F、CH₃；R4 是H、F、Cl、Br、(C₁-C₆)-烷基、CF₃；及其生理上相容的鹽類。
2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 是H、F、CH₃；R2 是F、CH₃；R3 是F、CH₃；R4 是H、Cl、CH₃、CF₃；及其生理上相容的鹽類。
3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其結構式是如下： 及其生理上相容的鹽類。
4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其結構式是如下： 及其生理上相容的鹽類。
5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其結構式是如下： 及其生理上相容的鹽類。
6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其結構式是如下： 及其生理上相容的鹽類。
7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其結構式是如下： 及其生理上相容的鹽類。
8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其結構式是如下： 及其生理上相容的鹽類。
9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其係作為藥物。
10. 一種藥物，其包含根據申請專利範圍第1至8項中一或多項之 一或多種化合物。
11. 根據申請專利範圍第10項之藥物，其包含至少一種其他活性成份。
12. 根據申請專利範圍第11項之藥物，其包含作為其他活性成份的一或多種抗糖尿病劑、活性降血糖成份、HMG-CoA還原酶抑制劑，膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、PPARδ激動劑、纖維類(fibrates)藥物、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CEPT抑制劑、聚合性膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、HM74A受體激動劑、脂肪酶抑制劑、胰島素、磺醯脲類、雙胍類、美格替耐(meglitinides)、噻唑啶二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、作用在β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、葡糖激酶活化劑、葡萄糖生成(gluconeogenesis)抑制劑、果糖1,6-二磷酸酶的抑制劑、葡萄糖轉運體4的調節劑、谷胺醯胺：果糖-6-磷酸醯胺轉移酶的抑制劑、二肽基肽酶IV的抑制劑、11-β-羥基類固醇脫氫酶1的抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶1B的抑制劑、鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白1或2的調節劑、激素敏感性脂肪酶的抑制劑、乙醯基-CoA羧酸酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶的抑制劑、糖原合成酶激酶-3β的抑制劑、蛋白激酶Cβ的抑制劑、內皮素A受體拮抗劑、IκB的激酶的抑制劑、糖皮質激素受體的調節劑、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食慾素激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動 劑、CRF BP拮抗劑、尿皮質醇激動劑、β3激動劑、CB1受體拮抗劑、MSH(促黑素細胞激素)激動劑、CCK激動劑、血清素再攝取抑制劑、混合的血清素及去甲腎上腺素化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽(bombesin)激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長激素、生長激素釋放性化合物、TRH激動劑、去偶聯蛋白2或3的調節劑、瘦體素激動劑、DA激動劑、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或TRβ激動劑或苯丙胺(amphetamine)。
13. 根據申請專利範圍第11項之藥物，其包含作為其他活性成份的二甲雙胍(metformin)、阿卡波(arcabose)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉泰(lixisenatide)、米格列醇(miglitol)、維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)或米格列奈(mitiglinide)。
14. 根據申請專利範圍第11項之藥物，其包含作為其他活性成份的胰島素或胰島素衍生物。
15. 一種根據申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物用於降血糖之用途。
16. 一種根據申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物用於治療糖尿病之用途。
17. 一種根據申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物用於增加胰島素分泌之用途。
18. 一種生產包含根據申請專利範圍第1至8項中一或多項之一或多種化合物的藥物之方法，其包括混合活性成份與藥學上合適的載劑，並將此混合物轉化成合適投藥的形式。
19. 一種組合(套組)，其係由下列之分開包裝所組成：a)有效量的根據申請專利範圍第1至8項中一或多項之化合物，及b)有效量的其他活性藥物成份。
20. 一種製備式I化合物之方法， 其中R1 是H、F、CH₃；R2 是F、CH₃；R3 是F、CH₃；R4 是H、F、Cl、Br、(C₁-C₆)-烷基、CF₃； R5 是O-乙基、Cl；其包括使式26化合物與式31化合物反應。
21. 根據申請專利範圍第20項之方法， 其中R1 是H、F、CH₃；R2 是F、CH₃；R3 是F、CH₃；R4 是H、F、Cl、Br、(C₁-C₆)-烷基、CF₃；其包括使式26化合物與式31化合物反應。
22. 根據申請專利範圍第20或21項之方法，其中R1 是H、F、CH₃；R2 是F、CH₃；R3 是F、CH₃； R4 是H、Cl、CH₃、CF₃。
23. 一種式26之化合物，
24. 一種使用式26化合物於製備式I化合物的方法中之用途，