KR20230169977A - Usp30 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230169977A
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도나 엘. 로메로
앤드류 데이비드 리
바하레 베루즈
주니어 에드워드 로렌스 프릿첸
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빈시어 바이오사이언시스, 인크.
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Abstract

본 발명은 USP30의 억제 및 USP30-매개 장애의 치료를 위한 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

USP30 억제제 및 이의 용도
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2021년 3월 10일에 출원된 미국 임시 특허 출원 일련 번호 63/159,258의 이익 및 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 수록된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 유비퀴틴 카르복실-말단 가수분해효소 30 ("USP30"), 또한 탈유비퀴틴화 효소 30, 유비퀴틴 티오에스테라제 30, 또는 유비퀴틴-특이적-프로세싱 프로테아제 30으로 알려진 것을 억제하는데 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물 및 다양한 장애의 치료에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
유병률에서 알츠하이머병(AD)에 이어 두 번째로 높은 연령 관련 신경퇴행성 질환인 파킨슨병(PD)은 약 100만 명의 미국인에게 영향을 미치며 약 150억 달러의 재정적 비용이 든다(Marras et al. Parkinson's Foundation PG: Prevalence of Parkinson's disease across North America. NPJ Parkinsons Dis 2018, 4:21. PMC6039505; Gooch et al. The burden of neurological disease in the United States: A summary report and call to action. Ann Neurol 2017, 81:479-484). 이 숫자는 전 세계적으로 고령 인구가 증가함에 따라 증가할 것으로 예상된다. PD가 도파민성 뉴런을 넘어 다수의 말초 조직뿐만 아니라 다중 뇌 영역 및 신경 집단을 포함하는 전신 질환이라는 것이 점점 더 분명해지고 있지만(Obeso et al. Past, present, and future of Parkinson's disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord 2017, 32:1264-1310. PMC5685546.), PD에 대한 기존 치료법은 주로 도파민성 신경 전달을 증가시켜 증상적 이점을 제공한다. 이러한 치료의 효능은 질병 진행에 따라 감소하고 상당한 비율의 환자에서 견딜 수 없는 운동 합병증이 나타난다. 또한, 비도파민성 병리를 반영하는 인지 장애를 포함한 비운동 증상은 여전히 장애의 주요 원인이다. PD 및 AD의 미토콘드리아 결핍을 암시하는 이전 연구의 엄격함의 강점을 감안할 때, 질병 진행을 늦추는 수단으로 미토콘드리아 항상성을 회복하기 위해 Parkin-USP30 경로를 표적으로 하는 것은 PD 및 AD 치료에 대한 큰 가능성을 가지고 있다.
수렴 증거 - 특히 인간 약리학, 유전학, 및 조직 병리학 뿐만 아니라 동물 모델 데이터 - 는 미토파지 유도(손상된 미토콘드리아 제거) 및 생체 에너지를 포함한 미토콘드리아 품질 관리의 회복이 PD(Park et al. Mitochondrial Dysfunction in Parkinson's Disease: New Mechanistic Insights and Therapeutic Perspectives. Curr Neurol Neurosci Rep 2018, 18:21. PMC5882770.) 뿐만 아니라 AD(Fang et al. Mitophagy inhibits amyloid-beta and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease. Nat Neurosci 2019, 22:401-412.)의 진행을 늦출 수 있음을 나타낸다. PD에서 미토콘드리아 기능장애의 첫 번째 증거는 미토콘드리아 복합체 I 억제제인 1-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘(MPTP)에 대한 노출이 급속한 파킨슨증 및 도파민 신경 세포 사멸을 유발한다는 관찰로부터 나타났다(Langston et al. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science 1983, 219:979-980.). 단일 유전자 PD에 대한 유전적 연구는 PINK1, PRKN, FBXO7, DJ-1, VPS13C 및 CHCHD2와 같은 미토콘드리아 품질 관리에 참여하는 단백질을 암호화하는 유전자의 병원성 돌연변이가 상염색체 열성, 조기 발병 파킨슨증을 유발한다는 것을 제시한다(Canet-Aviles et al. The Parkinson's disease protein DJ-1 is neuroprotective due to cysteine-sulfinic acid-driven mitochondrial localization. Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101:9103-9108. PMC428480; Funayama et al. CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study. Lancet Neurol 2015, 14:274-282; Burchell et al. The Parkinson's disease-linked proteins Fbxo7 and Parkin interact to mediate mitophagy. Nat Neurosci 2013, 16:1257-1265. PMC3827746; Lesage et al. French Parkinson's Disease Genetics S, International Parkinson's Disease Genomics C: Loss of VPS13C Function in Autosomal-Recessive Parkinsonism Causes Mitochondrial Dysfunction and Increases PINK1/Parkin-Dependent Mitophagy. Am J Hum Genet 2016, 98:500-513. PMC4800038; Paisan-Ruiz et al. Early-onset L-dopa-responsive parkinsonism with pyramidal signs due to ATP13A2, PLA2G6, FBXO7 and spatacsin mutations. Mov Disord 2010, 25:1791-1800. PMC6005705.). 중요하게도, 산발성 PD에 대한 게놈-전체 연관성(Genome-Wide Association, GWA) 연구는 미토콘드리아-기능-관련 유전자가 산발적이고 후기 발병하는 PD에 대한 위험 인자임을 보여준다(Billingsley et al. International Parkinson's Disease Genomics C, Ryten M, Koks S: Mitochondria function associated genes contribute to Parkinson's Disease risk and later age at onset. NPJ Parkinsons Dis 2019, 5:8. PMC6531455.). 또한, 미토콘드리아의 호흡 능력의 감소는 산발적인 PD 사례에서 부검된 뇌 조직에서 나타났다(Schapira et al. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease. J Neurochem 1990, 54:823-827.). 초기/전구 PD 사례의 말초 혈액 세포로부터의 최근 증거는 또한 미토콘드리아 기능 장애를 보여준다(Smith et al. Mitochondrial dysfunction and increased glycolysis in prodromal and early Parkinson's blood cells. Mov Disord 2018, 33:1580-1590. PMC6221131.). 마지막으로, MPTP 또는 로테논(Rotenone)과 같은 미토콘드리아 복합체 1 억제제는 동물 모델에서 흑질선조체 도파민 뉴런의 역행성 변성을 유발하며, 이는 PD에서 가장 심각하고 원형적인 변성을 갖는 이러한 뉴런이 미토콘드리아 기능장애에 특히 민감하다는 것을 강조한다.
비정상적인 미토콘드리아 축적 및 미토파지 결핍이 AD 및 노화 자체와 같은 또 다른 연령 관련 질병에서 관찰되었다(Fang et al. 2019; Ridge and Kauwe, Mitochondria and Alzheimer's Disease: the Role of Mitochondrial Genetic Variation. Curr Genet Med Rep 2018, 6:1-10. PMC5842281.). Fang et al.의 최근 연구에 따르면 미토파지는 AD 환자의 해마에서 감소하며, 증가된 미토파지는 인지 장애를 구출하고 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cells, iPSC) 및 AD의 여러 동물 모델에서 Aβ 플라크와 타우(tau) 과인산화를 모두 예방할 수 있음을 보여준다(Fang et al. 2019). AD 환자의 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상은 산화적 인산화 및 TCA 주기 감소를 시사하는 반면, 사후 분석은 미토콘드리아 생물 발생의 전사 조절자이자 미토콘드리아 품질 관리 주기의 필수적인 부분인 PGC1α의 감소를 시사한다(Kapogiannis and Mattson, Disrupted energy metabolism and neuronal circuit dysfunction in cognitive impairment and Alzheimer's disease. Lancet Neurol 2011, 10:187-198. PMC3026092; Katsouri et al. PPARgamma-coactivator-1alpha gene transfer reduces neuronal loss and amyloid-beta generation by reducing beta-secretase in an Alzheimer's disease model. Proc Natl Acad Sci U S A 2016, 113:12292-12297. PMC5087021.). 사후 AD 환자의 해마에서 미토콘드리아 구조의 투과 전자 현미경(TEM) 분석은 비정상적인 미토콘드리아 형태, 변경된 미토파지, 및 질병 진행에 따라 악화된 파킨 수준의 감소를 보여준다(Ye et al., Parkin-mediated mitophagy in mutant hAPP neurons and Alzheimer's disease patient brains. Hum Mol Genet 2015, 24:2938-2951. PMC4406302.).
파킨의 발현 증가 또는 USP30의 고갈을 포함하는 조절 미토콘드리아 경로는 여러 종에서 PD의 다양한 유전적 및 독소-기반 동물 모델에서 보호되는 것으로 나타났다(Bingol et al., The mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy. Nature 2014, 510:370-375; Bian et al., Overexpression of parkin ameliorates dopaminergic neurodegeneration induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in mice. PLoS One 2012, 7:e39953. PMC3390003; Hou et al., Parkin represses 6-hydroxydopamine-induced apoptosis via stabilizing scaffold protein p62 in PC12 cells. Acta Pharmacol Sin 2015, 36:1300-1307. PMC4635325; Lo Bianco et al., Lentiviral vector delivery of parkin prevents dopaminergic degeneration in an alpha-synuclein rat model of Parkinson's disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:17510-17515. PMC536019; Paterna et al., DJ-1 and Parkin modulate dopamine-dependent behavior and inhibit MPTP-induced nigral dopamine neuron loss in mice. Mol Ther 2007, 15:698-704; Vercammen et al., Parkin protects against neurotoxicity in the 6-hydroxydopamine rat model for Parkinson's disease. Mol Ther 2006, 14:716-723; Yasuda et al., Parkin-mediated protection of dopaminergic neurons in a chronic MPTP-minipump mouse model of Parkinson disease. J Neuropathol Exp Neurol 2011, 70:686-697; Yasuda et al., Neuronal specificity of alpha-synuclein toxicity and effect of Parkin co-expression in primates. Neuroscience 2007, 144:743-753; Liang et al., USP30 deubiquitylates mitochondrial Parkin substrates and restricts apoptotic cell death. EMBO Rep 2015, 16:618-627. PMC4428036.). 외부 미토콘드리아 막(OMM)에 있는 단백질의 PINK1/Parkin-의존성 선형 유비퀴틴화는 미토콘드리아 유래 소포(MDV)의 핵분열 또는 미토파지 과정을 시작하기 위한 식세포의 모집을 통하여, 손상된 단백질과 미토콘드리아를 제거한다. 탈유비퀴틴화(DUB) 효소인 USP30은 OMM에 특이적으로 존재하며(미토콘드리아 품질 관리와 관련된 USP8,15 및 35와 같은 또 다른 DUB와 달리), 파킨 기질에서 유비퀴틴 사슬을 특이적으로 제거함으로써 이 과정에 대한 균형을 이룬다. 미토파지 조절에 USP30의 참여는 인간을 포함한 포유류, 세포 및 파리의 기능적 게놈 연구를 통해 잘 확립되어 유망한 표적으로 더욱 검증되었다(Bingol et al., 2014).
임의의 특정 이론에 얽매이기를 바라지 않고, USP30 억제제는 손상된 미토콘드리아의 제거를 촉진하여 미토콘드리아 항상성을 회복시키고, PD 병인과 관련된 병원성 캐스케이드를 약화시킬 것으로 여겨진다.
발명의 개요
본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물이 USP30의 억제제로서 효과적이라는 것이 이제 밝혀졌다. 이러한 화합물은 다음을 가지며: 화학식 I:
I
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각 변수는 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 USP30을 내포하는 미토콘드리아 항상성과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태에는 본원에 기재된 것들이 포함된다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 USP30 연구; 신체 조직에서 발생하는 미토콘드리아 항상성 연구; 및 새로운 USP30 억제제 또는 미토콘드리아 항상성의 다른 조절인자의 시험관내 또는 생체내에서의 비교 평가에 유용하다.
특정 구체예의 상세한 설명
1. 본 발명의 특정 구체예에 대한 일반적인 설명:
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 USP30의 억제제로서 유용하다.
특정 구체예에서, 본 발명은 다음을 제공하며: 화학식 I의 화합물:
I
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-3 지방족기이며; 또는:
동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는
동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
R3은 수소 또는 C1-3 지방족이고; 또는:
R3 및 R4은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R3 및 R5은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R4은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R5은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
Z는 아래와 같고:
임의 치환 C1-6 지방족기, 및 -OR로부터 선택되고;
(b) ;
R4 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
R5 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 또는
R" 및 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, L3의 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
고리 B는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는:
동일 탄소에서 두 개의 R6는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
R6 그룹 및 R' 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
R6 그룹 및 R3 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 스파이로-융합 고리를 형성하고; 또는
R6 그룹 및 R" 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리이며;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위부류, 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 다음의 정의는 달리 나타내지 않는 한 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 물리 및 화학 핸드북 75판(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 의해 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지쇄) 또는 분지쇄, 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니며 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소(본원에서 "카보사이클," "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"이라고 함)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 지방족기는 1-5개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 지방족기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 지방족기는 1-3개 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구체예에서, 지방족기는 1-2개 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, "사이클로지방족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니며 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족기는 비제한적으로 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 혼성형 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "다리걸친 바이사이클릭"은 임의 바이사이클릭 고리 시스템, 즉 하나 이상의 다리를 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로시클릭, 포화 또는 부분 불포화를 의미한다. IUPAC에 의해 정의 된 바와 같이, "다리"는 2개의 교두보를 연결하는 원자들의 비가교형 사슬 또는 원자 또는 원자가 결합이며, 여기서 "교두보"는 3개 이상의 골격 원자에 결합된 고리 시스템의 임의 골격 원자(수소 제외)이다. 일부 구체예에서, 다리걸친 바이사이클릭 그룹은 7-12개 고리 멤버 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다리걸친 바이사이클릭 그룹은 당업계에 잘 알려져 있으며, 각 그룹이 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되는 아래에 제시된 그룹을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 다리걸친 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 제시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 다리걸친 바이사이클릭 그룹의 임의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 다리걸친 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 예시적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상을 의미한다(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의 산화된 형태; 임의 염기성 질소의 4차화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함).
본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 탄화수소 사슬"은 본원에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 사슬을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 지칭한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 즉 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기에 기술된 것을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐기를 지칭한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기에 기술된 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로프로필렌"은 하기 구조의 2가 사이클로프로필기를 의미한다: .
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 멤버를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 멤버를 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, "아릴"은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 비제한적으로 포함하는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 또한 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범위 내에 포함되는 것은 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리에 융합되는 그룹이고, 예를 들어 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리딘일, 또는 테트라하이드로나프틸 등이다.
단독으로 또는 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아랄콕시"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 고리 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14개 전자를 갖고; 그리고 탄소 원자에 부가하여, 1 내지 5개 헤테로원자를 갖는 그룹을 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하고, 임의 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 염기성 질소의 임의의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족, 또는 헤테로사이크릴 고리에 융합되는 그룹을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사진일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 중 임의의 용어는 임의로 치환되는 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되고, 포화 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자에 부가하여, 상기 정의된 바와 같이, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-멤버 모노사이클릭 또는 7-10-멤버 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예를 들어, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 그룹에 부착될 수 있고, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥사닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 잔기" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로지방족 고리에 융합되는 그룹을 포함하며, 예를 들어 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐이다. 헤테로사이클릴기는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분적으로 불포화된"은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 잔기를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 부위를 갖는 고리를 포괄하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행되든 그렇지 않든, 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 적절한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내의 하나 이상의 위치가 특정된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위해 이들의 제조, 검출 및 특정 구체예에서, 이들의 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건에 노출될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, R°로 치환될 수 있음; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, R°로 치환될 수 있음; -CH=CHPh, R°로 치환될 수 있음; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜, R°로 치환될 수 있음; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°은 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 멤버 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6멤버 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는, 위의 정의에도 불구하고, R°의 두 개의 독립적인 발생은, 그 중간 원자(들)와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12멤버 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하고, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R° (또는 그 중간 원자들과 함께 R°의 두 개의 독립적인 발생을 취함으로써 형성된 고리) 상에 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고 여기서 각각의 R●은 비치환되거나 또는 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6멤버 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 각각 독립적인 R*의 발생은 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 비치환 5-6-멤버 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 주변 치환가능 탄소에 결합하는 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서 각각 독립적인 R*의 발생은 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 비치환 5-6-멤버 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R● 은 비치환되거나 또는 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6멤버 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†을 포함하고; 여기서 각각의 R† 은 독립적으로 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6멤버 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 위의 정의에도 불구하고, R†의 두 개의 독립적인 발생은, 그 중간 원자(들)와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 3-12멤버 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R† 의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●은 비치환되거나 또는 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6멤버 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세히 기술되어 있으며, 본원에 참고로 인용된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 함께 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 함께 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 또 다른 약학적으로 허용가능한 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기에서 파생된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대 이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적 (또는 형태적)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적(또는 형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 탄소를 13C- 또는 14C-농축 탄소로 대체하는 것을 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 분석에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 구체예에서, 제공된 화합물의 탄두 잔기 R1은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다. 특정 구체예에서, 제공된 화합물의 고리 B는 하나 이상의 중수소 원자로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 측정 가능한 친화도로 USP30에 결합 및/또는 억제하는 화합물로 정의된다. 특정 구체예에서, 억제제는 약 50 M 미만, 약 1 M 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 결합상수 및/또는 IC50을 갖는다.
본 발명의 화합물은 검출가능한 잔기에 테더링될 수 있다. 이러한 화합물이 영상화제로서 유용하다는 것을 알 수 있을 것이다. 당업자는 검출가능한 잔기가 적합한 치환기를 통해 제공된 화합물에 부착될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검출가능한 잔기에 공유 부착할 수 있는 잔기를 의미한다. 이러한 잔기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 카복실레이트 잔기, 아미노 잔기, 티올 잔기, 또는 하이드록실 잔기를 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 잔기는 제공된 화합물에 직접 부착될 수 있거나 테더링 그룹, 예컨대 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 통해 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 구체예에서, 이러한 잔기는 클릭 화학을 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 잔기는 임의로 구리 촉매의 존재 하에서, 아지드(azide)와 알킨의 1,3-사이클로첨가를 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57에 의해 기술된 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "검출가능한 잔기"는 용어 "표지"와 상호교환적으로 사용되고, 검출될 수 있는 임의의 잔기, 예를 들어, 1차 표지 및 2차 표지에 관한 것이다. 방사성 동위원소(예: 삼중수소, 32P, 33P, 35S 또는 14C), 질량 태그 및 형광 표지와 같은 1차 표지는 추가 수정 없이 검출할 수 있는 신호 생성 리포터 그룹이다. 검출가능한 잔기는 또한 발광성 및 인광성 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "2차 표지"는 검출가능한 신호의 생산을 위해 제2 중간체의 존재를 필요로 하는 잔기, 예컨대 바이오틴 및 다양한 단백질 항원을 의미한다. 바이오틴의 경우, 상기 2차 중간체는 스트렙타비딘-효소 접합체(streptavidin-enzyme conjugate)를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체는 항체-효소 접합체(antibody-enzyme conjugate)를 포함할 수 있다. 일부 형광 그룹은 비방사 형광 공명 에너지 전달(FRET) 과정에서 다른 그룹으로 에너지를 전달하고 두 번째 그룹이 감지된 신호를 생성하기 때문에 2차 표지 역할을 한다.
본원에 사용된 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 정의된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 잔기를 지칭한다. 형광 라벨의 예에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지 않는다: Alexa Fluor 염료(Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 및 Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카르복시로다민 6G, 카르복시-X-로다민(ROX), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리스로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDyes(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카르복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X.
본원에 사용된 용어 "매스-태그"는 질량 분광분석법 (MS) 검출 기술을 사용하여 그의 질량에 의해 독특하게 검출될 수 있는 임의의 잔기를 의미한다. 질량-태그의 예는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논, 및 이들의 유도체와 같은 전기영동 방출 태그를 포함한다. 이러한 매스-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, 및 5,650,270에 기재되어 있다. 매스-태그의 다른 예는, 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고당, 및 다양한 길이 및 단량체 조성의 또 다른 합성 중합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적절한 질량 범위(100-2000 달톤)의 중성 및 하전된 유기 분자(생체분자 또는 합성 화합물) 모두의 매우 다양한 유기 분자가 또한 질량 태그로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제하는"은 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 샘플, USP30, 그리고 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에서의 USP30을 포함하는 등가 샘플 사이의 USP30 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 구체예의 설명
전술한 바와 같이, 특정 구체예에서, 본 발명은 다음을 제공하며: 화학식 I의 화합물:
I
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-3 지방족기이며; 또는:
동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는
동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
R3은 수소 또는 C1-3 지방족이고; 또는:
R3 및 R4은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R3 및 R5은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R4은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R5은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
Z는 아래와 같고:
임의 치환 C1-6 지방족기, 및 -OR로부터 선택되고;
(b) ;
R4 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
R5 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 또는
R" 및 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, L3의 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
고리 B는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는:
동일 탄소에서 두 개의 R6는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
R6 그룹 및 R' 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
R6 그룹 및 R3 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 스파이로-융합 고리를 형성하고; 또는
R6 그룹 및 R" 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리이며;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 페닐이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 공유 결합이다. 일부 구체예에서, L1은 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다. 일부 구체예에서, L1은 이다.
일부 구체예에서, L1이 -S(O)2N(R)-인 경우, R1은 수소, 이소프로필, t-부틸, 1-메틸사이클로프로필, 1-플루오로메틸사이클로프로필, 1-디플루오로메틸사이클로프로필, 1-트리플루오로메틸사이클로프로필, 또는 3-메틸-3-옥세타닐 이외의 것이다. 일부 구체예에서, L1이 -S(O)2N(R)-이고, 그리고 R1이 수소, 이소프로필, t-부틸, 1-메틸사이클로프로필, 1-플루오로메틸사이클로프로필, 1-디플루오로메틸사이클로프로필, 1-트리플루오로메틸사이클로프로필, 또는 3-메틸-3-옥세타닐인 경우, 고리 A는 비치환된 페닐 또는 나프틸 이외의 것이다.
일부 구체예에서, L1은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, L1은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-3 지방족 그룹이고; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는 동일한 질소 상의 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R은 수소이다. 일부 구체예에서, R은 임의 치환된 C1-3 지방족기이다. 일부 구체예에서, 동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. 일부 구체예에서, R1은 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이다.
일부 구체예에서, R1은 메틸이다. 일부 구체예에서, R1은 에틸이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다.
일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다.
일부 구체예에서, R1은 이다.
일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다.
일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다. 일부 구체예에서, R1은 이다.
일부 구체예에서, L1이 -S(O)2N(R)-인 경우, R1은 수소, 이소프로필, t-부틸, 1-메틸사이클로프로필, 1-플루오로메틸사이클로프로필, 1-디플루오로메틸사이클로프로필, 1-트리플루오로메틸사이클로프로필, 또는 3-메틸-3-옥세타닐 이외의 것이다.
일부 구체예에서, L1이 -S(O)2N(R)-이고 고리 A가 나프틸인 경우, R1은 수소 또는 에틸 이외의 것이다.
일부 구체예에서, R1은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는 동일한 탄소 상의 두 개의 R2가 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고; 또는 두 개의 R2 그룹이 임의로 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R2은 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR이다. 일부 구체예에서, R2은 임의 치환된 C1-6 지방족기이다. 일부 구체예에서, 동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성한다. 일부 구체예에서, 2개의 R2 그룹은 임의로 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R2은 메틸이다.
일부 구체예에서, R2은 메톡시이다. 일부 구체예에서, R2은 플루오로이다. 일부 구체예에서, R2은 클로로이다. 일부 구체예에서, R2은 시아노이다. 일부 구체예에서, R2은 하이드록시이다. 일부 구체예에서, R2은 트리플루오로메틸이다.
일부 구체예에서, 2개의 R2 그룹은 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 1개의 질소를 갖는 6 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 2개의 R1 그룹은 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 를 형성한다.
일부 구체예에서, R2은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R2은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, L2은 -C(O)N(R')-이다. 일부 구체예에서, L2은 -CH2O-이다. 일부 구체예에서, L2은 -CH2N(R')-이다. 일부 구체예에서, L2은 -C(OH)(H)CH2N(R')-이다. 일부 구체예에서, L2은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리이다.
일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다.
일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다. 일부 구체예에서, L2은 이다.
일부 구체예에서, L2은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, L2은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R'은 수소 또는 C1-3 지방족기이다.
일부 구체예에서, R'은 수소이다. 일부 구체예에서, R'은 C1-3 지방족기이다. 일부 구체예에서, R'은 메틸이다. 일부 구체예에서, R'은 에틸이다. 일부 구체예에서, R'은 n-프로필이다.
일부 구체예에서, R'은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R'은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, L3은 -C(O)N(R")-이다. 일부 구체예에서, L3은 -OC(O)N(R")-이다. 일부 구체예에서, L3은 -CH2O-이다. 일부 구체예에서, L3은 -C(O)NH-이다. 일부 구체예에서, L3은 -OC(O)NH-이다. 일부 구체예에서, L3은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리이다.
일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다.
일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다. 일부 구체예에서, L3은 이다.
일부 구체예에서, L3은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, L3은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서, L2 및 L3 중 적어도 하나는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리이다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이다.
일부 구체예에서, R"은 수소이다. 일부 구체예에서, R"은 C1-3 지방족기이다. 일부 구체예에서, R"은 메틸이다. 일부 구체예에서, R"은 에틸이다. 일부 구체예에서, R"은 n-프로필이다.
일부 구체예에서, R"은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R"은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R3은 수소 또는 C1-3 지방족이거나, 또는: R3 및 R4은 임의로 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 R3 및 R5는 임의로 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R3은 수소이다. 일부 구체예에서, R3은 C1-3 지방족이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4은 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R3 및 R5은 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R3 및 R4은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R3 및 R4은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R3 및 R4은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R3 및 R4은 함께 취해져서 을 형성한다.
일부 구체예에서, R3 및 R5은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R3 및 R5은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R3 및 R5은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R3 및 R5은 함께 취해져서 을 형성한다.
일부 구체예에서, R3은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R4은 수소 또는 C1-3 지방족이다.
일부 구체예에서, R4은 수소이다. 일부 구체예에서, R4은 C1-3 지방족이다. 일부 구체예에서, R4은 메틸이다.
일부 구체예에서, R4은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R5은 수소 또는 C1-3 지방족이다. 일부 구체예에서, R5은 메틸이다.
일부 구체예에서, R5은 수소이다. 일부 구체예에서, R5은 C1-3 지방족이다.
일부 구체예에서, R5은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4 및 R5 둘 모두 메틸이다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, Z는 다음과 같다:
임의 치환 C1-6 지방족기, 및 -OR로부터 선택되고;
(b) ;
R4 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
R5 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 또는
R" 및 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, L3의 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, Z는 임의 치환 C1-6 지방족기, 및 -OR로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z는 임의 치환된 C1-6 지방족기이다. 일부 구체예에서, Z는 임의로 치환된 에틸이다. 일부 구체예에서, Z는 임의로 치환된 n-프로필이다. 일부 구체예에서, Z는 임의로 치환된 n-부틸이다. 일부 구체예에서, Z는 임의로 치환된 n-펜틸이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다.
일부 구체예에서, Z는 -OR이다. 일부 구체예에서, Z는 이다. 일부 구체예에서, Z는 이다.
일부 구체예에서, Z는 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z는 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z는 이다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 B는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 페닐이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 멤버 포화 헤테로사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고, 또는: 동일한 탄소 상의 두 개의 R6이 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고; R6 그룹 및 R'이 임의로 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고; R6 그룹 및 R3이 임의로 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 스파이로-융합 고리를 형성하고; 또는 R6 그룹 및 R"이 임의로 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이다. 일부 구체예에서, R6은 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이다. 일부 구체예에서, 동일 탄소에서 두 개의 R6는 함께 취해져 =O를 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R' 그룹은 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R3 그룹은 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 스파이로-융합 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R6은 메틸이다. 일부 구체예에서, R6은 메톡시이다. 일부 구체예에서, R6은 플루오로이다. 일부 구체예에서, R6은 에틸이다. 일부 구체예에서, R6은 페닐이다. 일부 구체예에서, R6 은 -C(O)OR이다. 일부 구체예에서, R6은 이다.
일부 구체예에서, R6 그룹 및 R' 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R' 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다.
일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R" 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다.
일부 구체예에서, R6 그룹 및 R3 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 그룹 및 R3 그룹은 함께 취해져서 을 형성한다.
일부 구체예에서, R6은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z는 R4 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, Z는 R5 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, Z 및 R4은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, Z 및 R5은 함께 취해져서 을 형성한다.
일부 구체예에서, Z는 R" 및 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, L3의 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, Z 및 R"은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, Z 및 R"은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, Z 및 R"은 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, Z 및 R"은 함께 취해져서 을 형성한다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 C는 페닐이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 C는 이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 이다.
일부 구체예에서, 고리 C는 이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 이다.
일부 구체예에서, 고리 C는 이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 이다.
일부 구체예에서, 고리 C는 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 고리 C는 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이거나, 또는 동일한 탄소 상의 두 개의 R7은 임의로 함께 취해져서 =O를 형성한다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, R7 그룹 및 R" 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R7은 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이다. 일부 구체예에서, 동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성한다.
일부 구체예에서, R7은 플루오로이다.
일부 구체예에서, R7 그룹 및 R" 그룹은 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 을 형성한다. 일부 구체예에서, R7 그룹 및 R" 그룹은 그들의 중간 원자들과 함께 취해져서 을 형성한다.
일부 구체예에서, R7은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R7은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 m, n, 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구체예에서, m은 0이다. 일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 3이다. 일부 구체예에서, m은 4이다.
일부 구체예에서, m은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, m은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서, n은 0이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다. 일부 구체예에서, n은 4이다.
일부 구체예에서, n은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, n은 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서, p는 0이다. 일부 구체예에서, p는 1이다. 일부 구체예에서, p는 2이다. 일부 구체예에서, p는 3이다. 일부 구체예에서, p는 4이다.
일부 구체예에서, p는 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, p는 하기 표 11에 묘사된 것들로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 고리 A는 페닐이고; L1은 -S(O)2N(H)-이고; R은 C1 지방족기이고; R1은 C4 지방족 또는 1개 산소 원자를 갖는 4-멤버 포화 헤테로사이클릭 고리이고; R2은 -OR이고; L2은 -C(O)N(H)-이고; L3은 -C(O)N(H)-이고; R3은 수소이고; R4은 수소이고; R5은 수소이고; Z는 이고; 고리 B는 1개 산소 원자를 갖는 6-멤버 포화 헤테로사이클릭 고리이고; 고리 C는 페닐이고; R7은 할로겐이고; m은 1이고; p는 1이고; 그리고 n은 0이다.
특정 구체예에서, 고리 A는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴 고리이고; L1은 -S(O)2N(H)-; R1은 C4 지방족; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 C3 지방족기; 고리 C는 페닐; R7은 할로겐; m은 0; 그리고 p는 1이다.
특정 구체예에서, 고리 A는 페닐; L1은 -S(O)2N(H)-; R은 C1 지방족기; R1은 임의 치환 3-멤버 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리; R2은 -OR; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 ; 고리 B는 페닐; 고리 C는 페닐; R7은 할로겐; m은 0 또는 1; p는 1; 그리고 n은 0이다.
특정 구체예에서, 고리 A는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; L1은 -S(O)2N(H)-; R은 C1 지방족기; R1은 C4 지방족 또는 1개 산소 원자를 갖는 4-멤버 헤테로사이클릭 고리; R2은 -OR; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 ; 고리 B는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 포화 헤테로사이클릭 고리; R6은 C1 지방족기; 고리 C는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; R7은 할로겐; m은 0 또는 1; p는 1; 그리고 n은 0 또는 1이다.
특정 구체예에서, 고리 A는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; L1은 -S(O)2N(H)-; R은 C1 지방족기; R1은 3-멤버 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리 또는 C3-4 지방족으로부터 선택된 임의 치환된 그룹; R2은 -OR; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 ; 고리 B는 페닐; 고리 C는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; R7은 할로겐; m은 0 또는 1; p는 1; 그리고 n은 0이다.
특정 구체예에서, 고리 A는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; L1은 -S(O)2N(H)-; R은 C1 지방족기; R1은 임의 치환 C4 지방족 또는 4-5 멤버 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리; R2은 -OR; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 ; 고리 B는 1개 산소 원자를 갖는 6-멤버 포화 헤테로사이클릭 고리; 고리 C는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; R7은 할로겐; m은 0 또는 1; p는 1; 그리고 n은 0이다.
특정 구체예에서, Z는 , , , 또는 이다. 특정 구체예에서, Z는 또는 이다. 특정 구체예에서, Z는 또는 이다.
특정 구체예에서, 고리 C는 , L1은 , L2은 , 그리고 L3은 이다.
특정 구체예에서, R1은 , , , , , , , , , , 또는 이다.
특정 구체예에서, R1은 , , , , , , , , 또는 이다. 특정 구체예에서, R1은 , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음이며: 화학식 I-a의 화합물:
I-a
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-3 지방족기이며; 또는:
동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는
동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
R3은 수소 또는 C1-3 지방족이고; 또는:
R3 및 R4은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R3 및 R5은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R4은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R5은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
Z는 아래와 같고:
임의 치환 C1-6 지방족기; 또는
(b) ;
고리 B는 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고, 또는 동일 탄소에서 두 개의 R6는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리이며;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서 고리 A가 페닐 또는 나프틸, L1이 -S(O)2N(H)-, 그리고 R1이 이소프로필, t-부틸, 1-메틸사이클로프로필, 1-플루오로메틸사이클로프로필, 1-디플루오로메틸사이클로프로필, 1-트리플루오로메틸사이클로프로풀 또는 3-메틸-3-옥세타닐인 경우, m은 0이 아니다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음이며: 화학식 I-b의 화합물:
I-b
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-3 지방족기이며; 또는:
동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는
동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
R3은 수소 또는 C1-3 지방족이고; 또는:
R3 및 R4은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R3 및 R5은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R4은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R5은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
Z는 아래와 같고:
(a) -OR; 또는
(b) ;
고리 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4 멤버 포화 헤테로사이클릭 고리이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고, 또는 동일 탄소에서 두 개의 R6는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리이며;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음이며: 화학식 I-c의 화합물:
I-c
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-3 지방족기이며; 또는:
동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는
동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
R3은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R4은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R5은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
Z는 아래와 같고:
(a) R4 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
(b) R5 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 또는
(c) R" 및 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, L3의 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는 동일 탄소에서 두 개의 R6는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리이며;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음이며: 화학식 I-d의 화합물:
I-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-3 지방족기이며; 또는:
동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는
동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
R3은 수소 또는 C1-3 지방족이고; 또는:
R3 및 R4은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R3 및 R5은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R4은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R5은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
Z는 아래와 같고:
(a) 임의 치환 C1-6 지방족기, 및 -OR로부터 선택되고;
(b) ;
(c) R4 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
(d) R5 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 또는
(e) R" 및 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, L3의 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
고리 B는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는:
동일 탄소에서 두 개의 R6는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
R6 그룹 및 R' 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
R6 그룹 및 R3 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 스파이로-융합 고리를 형성하고; 또는
R6 그룹 및 R" 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리이며;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서 L2 및 L3 중 적어도 하나는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 L2은 -C(O)N(R')-, L3은 -C(O)N(R")-, Z는 -고리 B-(R6)n 그리고 R3, R4, 및 R5는 각각 수소이어서, 다음을 형성하며: 화학식 II의 화합물:
II
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 고리 A, 고리 B, 고리 C, L1, R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 테트라하이드로피란이고, 고리 C는 페닐이고; 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 테트라하이드로피란이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 고리 A는 나프틸이고, 고리 B는 테트라하이드로피란이고, 그리고 고리 C는 페닐이고; 또는 고리 A는 나프틸이고, 고리 B는 테트라하이드로피란이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 이에 의해 각각 다음을 형성하며: 화학식 III-a, III-b, III-c, 또는 IIId의 화합물:
III-a III-b
III-c III-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 L1, R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 III-a, III-b, III-c, 또는 III-d의 화합물을 제공하며 여기서 L1은 각각 -S(O)2N(R)-이고, 여기서 -S(O)2N(R)-의 R은 수소이고, 이에 의해 각각 다음을 형성하며: 화학식 IV-a, IV-b, IV-c, 및 IV-d의 화합물:
IV-a IV-b
IV-c IV-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 피페리딘이고, 그리고 고리 C는 페닐이고; 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 피페리딘이고, 그리고 고리 C는 사이클로헥실이고; 고리 A는 나프틸이고, 고리 B는 피페리딘이고, 그리고 고리 C는 페닐이고; 또는 고리 A는 나프틸이고, 고리 B는 피페리딘이고, 그리고 고리 C는 사이클로헥실이고; 이에 의해 다음을 형성하며: 화학식 V-a, V-b, V-c, 또는 V--d의 화합물:
V-a V-b
V-c V-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 L1, R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 V-a, V-b, V-c, 또는 V-d의 화합물을 제공하며 여기서 L1은 각각 -S(O)2N(R)-이며, 여기서 -S(O)2N(R)-의 R은 수소이고, 이에 의해 각각 다음을 형성하며: 화학식 VI-a, VI-b, VI-c, 및 VI-d의 화합물:
VI-a VI-b
VI-c VI-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 사이클로프로필이고, 고리 C는 페닐이고; 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 사이클로프로필이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 고리 A는 나프틸이고, 고리 B는 사이클로프로필이고, 고리 C는 페닐이고; 또는 고리 A는 나프틸이고, 고리 B는 사이클로프로필이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 이에 의해 각각 다음을 형성하며: 화학식 VII-a, VII-b, VII-c, 또는 VII-d의 화합물:
VII-a VII-b
VII-c VII-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 L1, R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 VII-a, VII-b, VII-c, 또는 VII-d의 화합물을 제공하며 여기서 L1은 각각 -S(O)2N(R)-이고, 여기서 -S(O)2N(R)-의 R은 수소이고, 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 VIII-a, VIII-b, VIII-c, 및 VIII-d의 화합물:
VIII-a VIII-b
VIII-c VIII-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 옥세타닐이고, 고리 C는 페닐이고; 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 옥세타닐이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 고리 A는 나프틸이고, 고리 B는 옥세타닐이고, 고리 C는 페닐이고; 또는 고리 A는 나프틸이고, 고리 B는 옥세타닐이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 IX-a, IX-b, IX-c, 또는 IX-d의 화합물:
IX-a IX-b
IX-c IX-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 L1, R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 IX-a, IX-b, IX-c, 또는 IX-d의 화합물을 제공하며 여기서 L1은 각각 -S(O)2N(R)-이고, 여기서 -S(O)2N(R)-의 R은 수소이고, 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 X-a, X-b, X-c, 및 X-d의 화합물:
X-a X-b
X-c X-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공함며 여기서 L2은 -C(O)N(R')-이고, L3은 -C(O)N(R")-이고, R3, R4, 및 R5은 각각 수소이고, 그리고: 고리 A는 페닐이고, 고리 C는 페닐이고; 고리 A는 페닐이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 고리 A는 나프틸이고, 고리 C는 페닐이고; 또는 고리 A는 나프틸이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 XI-a, XI-b, XI-c, 또는 XI-d의 화합물:
XI-a XI-b
XI-c XI-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 Z, L1, R1, R2, R6, R7, R', R", m, n 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 XI-a, XI-b, XI-c, 또는 XI-d의 화합물을 제공하며 여기서 L1은 각각 -S(O)2N(R)-이고, 여기서 -S(O)2N(R)-의 R은 수소이고, 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, 및 XII-d의 화합물:
XII-a XII-b
XII-c XII-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 Z, R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 XI-a, XI-b, XI-c, XI-d, XII-a, XII-b, XII-c, 및 XII-d의 화합물 중 어느 하나를 제공하며 여기서 Z는 -OR이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 XI-a, XI-b, XI-c, XI-d, XII-a, XII-b, XII-c, 및 XII-d의 화합물 중 어느 하나를 제공하며, 여기서 Z는 임의 치환 C1-6 지방족기이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 L2은 -C(O)N(R')-이고, L3은 -C(O)N(R")-이고, R3, R4, 및 R5은 각각 수소이고, Z는 R" 및 이들의 중간 원자들과 함께 취해져, 임의로 n회의 R6로 치환된, 5 멤버 포화 고리를 형성하고, 그리고: 고리 A는 페닐이고, 고리 C는 페닐이고; 고리 A는 페닐이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 고리 A는 나프틸이고, 고리 C는 페닐이고; 또는 고리 A는 나프틸이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 XIII-a, XIII-b, XIII-c, 및 XIII-d의 화합물:
XIII-a XIII-b
XIII-c XIII-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 Z, L1, R1, R2, R6, R7, R', m, n 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 XIII-a, XIII-b, XIII-c, 또는 XIII-d의 화합물을 제공하며 여기서 L1은 각각 -S(O)2N(R)-이고, 여기서 -S(O)2N(R)-의 R은 수소이고, 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 XIV-a, XIV-b, XIV-c, 및 XIV-d의 화합물:
XIV-a XIV-b
XIV-c XIV-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, wherein each of R1, R2, R6, R7, R', m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 L2은 -C(O)N(R')-이고, L3은 -C(O)N(R")-이고, R3은 수소이고, R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 나머지는 Z 및 이들의 중간 탄소 원자와 함께 취해져 임의로 n회의 R6로 치환된 사이클로프로필기를 형성하고, 그리고: 고리 A는 페닐이고, 고리 C는 페닐이고; 고리 A는 페닐이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 고리 A는 나프틸이고, 고리 C는 페닐이고; 또는 고리 A는 나프틸이고, 고리 C는 사이클로헥실이고; 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 XV-a, XV-b, XV-c, 또는 XV--d의 화합물:
XV-a XV-b
XV-c XV-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 L1, R1, R2, R6, R7, R', R", m, n 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 XV-a, XV-b, XV-c, 또는 XV-d의 화합물을 제공하며 여기서 L1은 각각 -S(O)2N(R)-이고, 여기서 -S(O)2N(R)-의 R은 수소이고, 이에 의해 각각 다음을 형성하고: 화학식 XVI-a, XVI-b, XVI-c, 및 XVI-d의 화합물:
XVI-a XVI-b
XVI-c XVI-d
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 R1, R2, R6, R7, R', R", m, n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며 여기서 L2은 -C(O)N(R')-이고, L3은 -C(O)N(R")-이고, Z는 -고리 B-(R6)n이고, 여기서 고리 B는 페닐이고, R3은 수소이고, 고리 A는 페닐이고 고리 C는 3-위치에서 R2에 의해 치환되고 4-위치에서 L1-R1에 의해 치환된 페닐이고 이에 의해 다음을 형성하고: 화학식 XVII의 화합물:
XVII
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 각각의 L1, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R', R", n, 및 p는 상기 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 단독 또는 조합 모두이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 다음을 제공하며: 화학식 XVIII의 화합물:
XVIII
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-3 지방족기이며; 또는:
동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는
동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
R3은 수소 또는 C1-3 지방족이고; 또는:
R3 및 R4은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R3 및 R5은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R4은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
R5은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
Z는 이고, 여기서고리 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서 고리 B는 1회의 Rz로 치환되고, 여기서 Rz은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리이고, 여기서 5-6 멤버 헤테로아릴 고리는 할로겐, -CN, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 C1-6 지방족기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기로 치환되며;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는:
동일 탄소에서 두 개의 R6는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
R6 그룹 및 R' 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
R6 그룹 및 R3 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 스파이로-융합 고리를 형성하고; 또는
R6 그룹 및 R" 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리이며;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 예시적인 화합물이 하기 표 1에 제시된다. 추가로, 본 발명의 예시적인 화합물은 하기 실시예에서 하기 표 11 및 표 12에 제시되어 있다.
표 1. 예시적인 화합물
상기 방법은 상기 표 1에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다. 상기 방법은 하기 표 11에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다. 상기 방법은 하기 표 12에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 표 11에 제시된 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 하기 표 12에 제시된 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 표 11에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 표 12에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 표 1-X에 묘사된 것들로부터 선택되는 하나 이외의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
표 1-X. 제외 화합물
4. 용도, 제형 및 관리
약학적으로 허용가능한 조성물
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 USP30을 측정 가능하게 억제하는 데 효과적일 정도로 한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 USP30을 측정 가능하게 억제하는 데 효과적일 정도로 한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여를 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클은 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 억제 활성 대사산물 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "억제성 활성 대사산물 또는 이의 잔기"는 대사산물 또는 이의 잔기가 또한 USP30의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구로(orally), 비경구로(parenterally), 흡입 스프레이(inhalation spray)에 의해, 국소적으로(topically), 직장으로(rectally), 코로(nasally), 구강으로(buccally), 질로(vaginally) 또는 이식된 저장장치(implanted reservoir)를 통하여 투여될 수 있다. 여기서 정의된 용어 비경구(parenteral)는 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 관절내(intra-articular), 활액막내(intra-synovial), 흉골내(intrasternal), 척추강내(intrathecal), 간장내(intrahepatic), 병소내(intralesional) 및 두개내(intracranial) 주사 또는 주입 기술(infusion techniques)을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이 목적을 위해, 합성 모노 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 단조 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체는 천연 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 그의 폴리옥시에틸화 버전의 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 또 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제제화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원한다면, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 약물을 방출하기 위해 직장에서 녹을 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 또한 국소적으로 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 이루어질 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 제공된 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 제공된 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
안과용의 경우, 제공된 약학적으로 허용가능한 조성물은 등장성, pH 조절된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성, pH 조절된 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용 용도를 위해, 약학적으로 허용가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형의 당업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 음식 없이 투여된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여 형태로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 - 100 mg/kg 체중/일 사이의 억제제가 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 USP30의 억제에 유용하다.
미토콘드리아와 과산화소체에 국한된 탈유비퀴틴화제(DUB)인 USP30은 파킨-매개 미토파지 및 PEX2-매개 펙소파지의 길항제이다. USP30은 탈유비퀴틴화제 활성을 통해 손상된 미토콘드리아의 유비퀴틴화 및 분해를 방해하고 USP30의 억제는 돌연변이 파킨으로 인한 미토파지 결함을 구출한다. 또한, USP30의 억제는 산화 스트레스를 감소시키고 미토콘드리아 독소인 로테논에 대한 보호를 제공한다. 손상된 미토콘드리아는 파킨을 축적할 가능성이 더 높기 때문에 USP30 억제는 건강에 해로운 미토콘드리아를 우선적으로 제거해야 한다. USP30 억제는 기초 미토파지의 비율을 유익하게 증가시키고, 미토콘드리아 유래 소포의 생산을 증가시키고, 미토콘드리아 분열 및 인신매매를 중지하고, 일반적으로 미토콘드리아 품질 관리 메커니즘을 개선할 수 있다. 뉴런(예: 파킨슨병에서 미토콘드리아 기능 장애에 특히 취약한 흑질 뉴런) 외에도 심근 세포와 같은 수명이 긴 대사 활성 세포도 효율적인 미토콘드리아 품질 관리 시스템에 의존한다. 이러한 맥락에서 파킨(Parkin)은 허혈성 스트레스에 대한 반응으로 미토파지를 활성화하고 손상된 미토콘드리아를 제거함으로써 허혈/재관류 손상으로부터 심근 세포를 보호하는 것으로 나타났다. 따라서, USP30의 억제제는 신경학적 병태, 심장 병태 및 전신 병태를 포함하는 미토콘드리아 결함을 수반하는 병태를 치료하는데 사용하기 위해 제공된다. 탈유비퀸틴화 효소는 세포 단백질의 번역 후 변형에서 유비퀴틴화 효소의 작용에 반대하는 기능을 한다. 이러한 상태는 총체적으로 노화 관련 장애 및 자연 노화의 증상을 나타내며, 노화 및 노화 관련 질병의 발생을 늦추는 USP30 억제의 추가 유용성을 시사한다. USP30은 미토콘드리아에 국한된 탈유비퀴틴화제이며 발현 연구에서 파킨 매개 유비퀸화 작용 및 손상된 미토콘드리아의 제거에 반대하는 동시에 MUL1 및 MARCH5와 같은 리가제에 의한 기저 유비퀴틴화에 반대하는 것으로 나타났다. 퍼옥시솜에 국한된 USP30은 PEX E3 리가아제에 의한 유비퀴틴화 및 선택적 자가포식 유도에 반대하는 것으로 나타났다.
특히, 본원에 개시된 것은 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환, 발달 지연 및 증상을 치료하기 위한 USP30의 활성을 조절하는 방법이다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 조성물은 미토콘드리아 질환, 예컨대 알퍼스병, CPEO-만성 진행성 외부 안근마비, 컨스-세이라 증후군(KSS), 레버 유전성 시신경병증(LHON), MELAS-미토콘드리아 근병증, 뇌근병증, 락트산증, 및 뇌졸중유사 에피소드, MERRF-근간대성 간질 및 울퉁불퉁한-적색 섬유 질환, NARP-신경성 근력 약화, 운동실조증, 색소성 망막염 및 피어슨 증후군의 치료에 유용하다. 추가로, 개시된 화합물 및 조성물은 다른 USP30 관련 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료에 유용하다(Tsubouchi K, Araya J, Kuwano K. PINK1-PARK2-mediated mitophagy in COPD and IPF pathogeneses. Inflamm Regen. 2018;38:18. Published 2018 Oct 24. doi:10.1186/s41232-018-0077-6; Kobayashi K, Araya J, Minagawa S, et al. Involvement of PARK2-Mediated Mitophagy in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Pathogenesis. J Immunol. 2016;197(2):504-516. doi:10.4049/jimmunol.1600265; Ryter SW, Rosas IO, Owen CA, et al. Mitochondrial Dysfunction as a Pathogenic Mediator of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2018;15(Suppl 4):S266-S272. doi:10.1513/AnnalsATS.201808-585MG; and Ito S, Araya J, Kurita Y, et al. PARK2-mediated mitophagy is involved in regulation of HBEC senescence in COPD pathogenesis. Autophagy. 2015;11(3):547-559. doi:10.1080/15548627.2015.1017190). 대안적으로, 개시된 화합물 및 조성물은 다른 USP30-관련 질환, 예컨대 심혈관 질환, 신장 질환, 폐 섬유증, 안과 병태, 암, 인지 질환 및 다른 관련 병태의 치료에 유용하다(Lin Q, Li S, Jiang N, et al. PINK1-parkin pathway of mitophagy protects against contrast-induced acute kidney injury via decreasing mitochondrial ROS and NLRP3 inflammasome activation. Redox Biol. 2019;26:101254. doi:10.1016/j.redox.2019.101254; Wang Y, Cai J, Tang C, Dong Z. Mitophagy in Acute Kidney Injury and Kidney Repair. Cells. 2020;9(2):338. Published 2020 Feb 1. doi:10.3390/cells9020338; Wang Y, Tang C, Cai J, et al. PINK1/Parkin-mediated mitophagy is activated in cisplatin nephrotoxicity to protect against kidney injury. Cell Death Dis. 2018;9(11):1113. Published 2018 Nov 1. doi:10.1038/s41419-018-1152-2; and Tang C, Han H, Yan M, et al. PINK1-PRKN/PARK2 pathway of mitophagy is activated to protect against renal ischemia-reperfusion injury. Autophagy. 2018;14(5):880-897. doi:10.1080/15548627.2017.1405880). 개시된 화합물은 과산화소체 관련 질환, 예컨대 모세혈관확장증 변이, 하임러 증후군, 영아 레섬 질환, 신생아 부신백질이영양증, 리조멜성 연골이형성증, 백질 치매, 젤위거 증후군, 및 젤위거 스펙트럼 장애의 치료에 유용하다(Riccio et al. Deubiquitinating enzyme USP30 maintains basal peroxisome abundance by regulating pexophagy. J Cell Biol. 2019;218(3):798-807. doi:10.1083/jcb.201804172; Marcassa et al. Dual role of USP30 in controlling basal pexophagy and mitophagy. EMBO Rep. 2018;19(7):e45595. doi:10.15252/embr.201745595; and Nazarko TY. Pexophagy is responsible for 65% of cases of peroxisome biogenesis disorders. Autophagy. 2017;13(5):991-994. doi:10.1080/15548627.2017.1291480).
대상체에서 USP30 관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, USP30 관련 질환은 미토콘드리아 질환이다. 미토콘드리아 질환의 예로는 알퍼스병, CPEO-만성 진행성 외부 안근마비, 컨스-세이라 증후군(KSS), 레버 유전성 시신경병증(LHON), MELAS-미토콘드리아 근병증, 뇌근병증, 락트산증, 및 뇌졸중유사 에피소드, MERRF-근간대성 간질 및 울퉁불퉁한-적색 섬유 질환, NARP-신경성 근력 약화, 운동실조증, 색소성 망막염 및 피어슨 증후군이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 혈관 질환 (예를 들어, 심혈관 질환 또는 손상되거나 부적절한 혈류를 나타내는 조직에서 혈관 형성 증가로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 질환)이다. 또 다른 구체예에서, USP30-관련 질환은 근이영양증과 같은 근질환이다. 근이영양증의 예는 뒤셴 근이영양증, 베커 근이영양증, 사지-거들 근이영양증, 선천성 근이영양증, 안면견갑상완 근이영양증, 근긴장성 근이영양증, 안구인두 근이영양증, 원위 근이영양증, 및 에머리-드라이푸스 근이영양증을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 폐 섬유증의 한 형태이다. 또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 자연 노화 또는 노화 관련 질환이다(Sun N, Youle RJ, Finkel T. The Mitochondrial Basis of Aging. Mol Cell. 2016;61(5):654-666. doi:10.1016/j.molcel.2016.01.028; .Cornelissen T, Vilain S, Vints K, Gounko N, Verstreken P, Vandenberghe W. Deficiency of parkin and PINK1 impairs age-dependent mitophagy in Drosophila. Elife. 2018;7:e35878. Published 2018 May 29. doi:10.7554/eLife.35878; Ryu D, Mouchiroud L, Andreux PA, et al. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nat Med. 2016;22(8):879-888. doi:10.1038/nm.4132; Brown EE, Lewin AS, Ash JD. Mitochondria: Potential Targets for Protection in Age-Related Macular Degeneration. Adv Exp Med Biol. 2018;1074:11-17. doi:10.1007/978-3-319-75402-4_2; and Ito et al. 2015).
일부 구체예에서, USP30 관련 질환 또는 병태는 탈수초성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스병, 펠리제우스-메르츠바허 병, 뇌척수염, 시신경척수염, 부신백질이영양증, 또는 길리안-바레 증후군이다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 대사성 질환이다. 대사성 질환의 예는 비만, 고중성지방혈증, 고지혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 증후군 X, 및 제2형 진성 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 근육 구조 장애이다. 근육 구조 장애의 예는 베들렘 근병증, 중추 코어 질환, 선천성 섬유형 불균형, 원위 근이영양증(muscular dystrophy, MD), Duchenne & Becker MD, Emery-Dreifuss MD, 안면견갑상완 MD, 유리체 근육병증, 사지-거들 MD, 근육 나트륨 채널 장애, 근긴장성 연골이영양증, 근긴장성 이영양증, 근세뇨관 근병증, 선천성 섬유증 질환, 안구인두 MD, 및 복압성 요실금을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 뉴런 활성화 장애이며, 뉴런 활성화 장애의 예는, 근위축성 측삭 경화증, 샤르코-마리-투스병, 길랭-바레 증후군, 램버트-이튼 증후군, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 신경 병변, 말초 신경병증, 척수 근위축증, 지각성 척골 신경 마비 및 독성 근신경 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 근육 피로 장애이다.
근육 피로 장애의 예는, 만성 피로 증후군, 당뇨병 (유형 I 또는 II), 글리코겐 축적 질환, 섬유근육통, 프리드라이히 운동실조증, 간헐적 파행, 지질 축적 근육병증, MELAS, 뮤코다당증, 폼페병, 및 갑상선독성 근육병증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, USP30 관련 질환은 근육량 장애이다.
근육량 장애의 예는 악액질, 연골 변성, 뇌성 마비, 구획 증후군, 중증 질환 근병증, 봉입체 근염, 근위축(사용하지 않음), 근감소증, 스테로이드 근병증, 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 베타 산화 질환이다.
베타 산화 질환의 예는 전신 카르니틴 수송체, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제(CPT) II 결핍, 매우 장쇄 아실-CoA 탈수소효소(LCHAD 또는 VLCAD) 결핍, 삼작용성 효소 결핍, 중쇄 아실-CoA 탈수소효소(MCAD) 결핍, 단쇄 아실-CoA 탈수소효소(SCAD) 결핍, 및 리보플라빈-β산화반응성 장애(RR-MADD)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, USP30 관련 질환은 혈관 질환이다. 혈관 질환의 예는, 말초 혈관 기능 부전, 말초 혈관 질환, 간헐적 파행, 말초 혈관 질환 (PVD), 말초 동맥 질환 (PAD), 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD), 및 말초 폐쇄성 동맥병증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 안구 혈관 질환이다.
안구 혈관 질환의 예는 연령 관련 황반 변성 (AMD), 스타가드 병, 고혈압성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 망막병증, 황반 변성, 망막 출혈 및 녹내장을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 근육성 안구 질환이다.
근육성 안구 질환의 예는 사시(사시/방황하는 눈/월아이 안근마비), 진행성 외부 안근마비, 내사시, 외사시, 굴절 및 조절 장애, 대시, 근시, 난시, 이방시, 노안, 조절 장애 또는 내부 안근마비를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 대사성 질환이다.
대사성 장애의 예는, 고지혈증, 이상지질혈증, 고클로스테롤혈증, 고중성지방혈증, HDL 저콜레스테롤혈증, LDL 고콜레스테롤혈증 및/또는 HLD 비콜레스테롤혈증, VLDL 고단백혈증, 이상지단백혈증, 아포지단백 A-I 저단백혈증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심혈관계의 질환, 뇌혈관 질환, 말초 순환기 질환, 대사 증후군, 증후군 X, 비만, 당뇨병 (I형 또는 II형), 고혈당증, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 고인슐린증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근경색, 심근병증, 고혈압, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 혈전, 파킨슨병, 알츠하이머병, 신경퇴행성 질환, 탈수초성 질환, 다발성 경화증, 부신 백혈구 이영양증, 피부염, 건선, 여드름, 피부노화, 삼모증, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 및 췌장염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 암이다. 암의 예는 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암 및/또는 폐암을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 허혈성 손상이다. 허혈성 손상의 예는, 심장 허혈, 예컨대 심근 경색; 뇌 허혈 (예를 들어, 급성 허혈성 뇌졸중; 뇌의 만성 허혈성, 예컨대 혈관성 치매; 및 일과성 허혈 발작 (TIA); 장 허혈, 예컨대 허혈성 결장염; 사지 허혈, 예컨대 급성 팔 또는 다리 허혈; 피하 허혈, 예컨대 청색증 또는 괴저; 및 허혈성 기관 손상, 예컨대 허혈성 신장 손상 (IRI)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, USP30 관련 질환은 신장 질환이다. 신장 질환의 예는, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신증, 급성 신염, 재발성 혈뇨, 지속성 혈뇨, 만성 신염, 급속히 진행성 신염, 급성 신장 손상(또한 급성 신부전으로 공지됨), 만성 신부전, 당뇨병성 신병증, 또는 바터 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
USP30 억제제가 당업계에 공지되어 있더라도, 보다 효과적이거나 유리한 약학적 관련 특성을 갖는 신규한 억제제를 제공할 필요성이 계속되고 있다. 예를 들어, USP8, USP15 및 USP16과 같은 다른 탈유비퀴틴화 효소(DUB)에 비해 활성이 증가한 선택성 및 ADMET(흡수, 분포, 대사, 배설 및/또는 독성) 특성을 가진 화합물이 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 다른 DUB에 비해 선택성을 나타내는 USP30의 억제제를 제공한다.
USP8은 USP30과 동일한 계통수 내의 DUB이며, 미토콘드리아에 국한되고 K6 연결 탈유비퀴틴화를 매개한다(Kemp M: Recent Advances in the Discovery of Deubiquitinating Enzyme Inhibitors. Prog Med Chem 2016, 55:149-192). USP8은 또한 파킨을 탈유비퀴틴화할 수 있으므로 미토파지 경로에 영향을 미칠 수 있다. 또한, USP8 녹아웃으로 인한 배아 치사율(Niendorf et al., Essential role of ubiquitin-specific protease 8 for receptor tyrosine kinase stability and endocytic trafficking in vivo. Mol Cell Biol 2007, 27:5029-5039. PMC1951504.)은 USP8 억제가 해로운 독성을 가질 수 있음을 시사한다. USP15는 또한 미토콘드리아에 국한되며 파킨 매개 미토파지를 변경할 수 있다(Coyne and Wing, The business of deubiquitination - location, location, location. F1000Res 2016, 5. PMC4755399.). USP16은 둘 다 촉매 삼합체의 일부로서 아스파르테이트가 부족하다는 점에서 USP30과 유사하고(Gersch et al, Mechanism and regulation of the Lys6-selective deubiquitinase USP30. Nat Struct Mol Biol 2017, 24:920-930. PMC5757785; Nijman et al., A genomic and functional inventory of deubiquitinating enzymes. Cell 2005, 123:773-786; Mevissen and Komander, Mechanisms of Deubiquitinase Specificity and Regulation. Annu Rev Biochem 2017, 86:159-192.) 그리고 이 유전자의 녹아웃은 배아 치명적이다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 지연, 또는 억제하는 것을 지칭한다. 일부 구체예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 치료는 증상이 없는 상태에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 개시 전에 감수성 개체에게 투여될 수 있다(예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어). 예를 들어 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
제공된 화합물은 USP30의 억제제이며, 따라서 USP30의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 USP30 매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "USP30-매개" 장애, 질환, 및/또는 병태는 USP30이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 USP30이 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 중증도를 치료 또는 감소시키는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 USP30 매개 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
병용 요법
치료하고자 하는 특정 병태 또는 질환에 따라, 그 병태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 화합물 및 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 부가적인 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
특정 구체예에서, 제공된 조합물 또는 이의 조성물은 다른 치료제와 조합하여 투여된다.
본 발명의 조합물이 또한 조합될 수 있는 제제의 예로는, 제한 없이 다음을 포함한다: 알츠하이머병에 대한 치료제, 예컨대 Aricept® 및 Excelon®; 리토나비르와 같은 HIV 치료제; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone®, 및 미토산트론과 같은 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 제제; 알부테롤 및 Singulair®와 같은 천식 치료제; 자이프렉사(Zyprexa), 리스페달(Risperdal), 세로켈(Seroquel) 및 할로페리돌(Haloperidol)과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 면역조절 및 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경 영양 인자, 예를 들어 아세틸콜린에스테라아제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병제; 베타 차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환을 치료하기 위한 제제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환을 치료하기 위한 제제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자와 같은 혈액 장애를 치료하기 위한 제제; 시토크롬 P450 억제제 (즉, 대사 분해 억제제) 및 CYP3A4 억제제 (예를 들어, 케토크노졸 및 리토나비르)와 같은 약동학을 연장 또는 개선하는 제제 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애를 치료하기 위한 제제.
특정 구체예에서, 본 발명의 병용 요법, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 치료제 단일클론 항체 또는 siRNA와 조합하여 투여된다.
이러한 추가 제제는 다중 투여 요법의 일부로서 제공된 병용 요법과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 체제의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 기간 이내에 통상적으로 5시간 이내에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 조합물은 별개의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 또는 다른 치료제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 그 치료제를 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양보다 크지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물 중의 부가적인 치료제의 양은 유일한 치료적 활성제로서 그 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물의 투여 전 또는 이후에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 치료제에 앞서서 최대 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 전에 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 치료제에 이어서 최대 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 후에 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 부가적인 치료제는 소분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있으며, 예를 들어 다음을 포함한다: 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕시브, 콜히친(Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손, 프로베네시드, 알로푸리놀, 페북소스타트(Uloric®), 설파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예컨대 금 티오 글루코스 (Solganal®), 금 티오 말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라 노핀 (Ridaura®), D-페니실라민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 시클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로람 부실 (Leukeran®), 시클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제 예컨대 에타너셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 체르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항 IL-1"제제, 예컨대 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 카나키누맙 (Ilaris®), 항-Jak 억제제, 예컨대 토파시티닙, 항체, 예컨대 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T 세포" 제제, 예컨대 아바타셉트 (Orencia®), "항-IL-6" 제제, 예컨대 토실리주맙 (Actemra®), 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®), 단클론 항체, 예컨대 타네주맙, 항응고제, 예컨대 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®), 설사약 예컨대 디페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라미드(Imodium®), 담즙산 결합제 예를 들어 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제 예컨대 마그네시아의 우유, 폴리에틸렌 글리콜(MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 진경제 예컨대 디사이클로민(Bentyl®), 싱겔레어®, 베타-2 작용제 예컨대 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제 예컨대 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로피움(Spiriva®), 흡입용 코르티코스테로이드 예컨대 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소니드(Pulmocort®) 및 플루니솔리드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 나트륨(Intal®), 메틸크산틴 예컨대 테오필린(Theo-Dur®, Theolair, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체 예컨대 오말리주맙(Xolair®), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 예컨대 지도부딘 (Retrovir®), 아바카비르 (Ziagen®), 아바카비르/라미부딘 (Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (Trizivir®), 디다노신 (Videx®), 엠트리시타빈 (Emtriva®), 라미부딘 (Epivir®), 라미부딘/지도부딘 (Combivir®), 스타부딘 (Zerit®) 및 잘시타빈 (Hivid®), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 예컨대 델라비르딘 (Rescriptor®), 에파비렌츠 (Sustiva®), 네바이라핀 (Viramune®) 및 에트라비린 (Intelence®), 뉴클레오티드 역전사 효소 억제제 예를 들어 테노포비르 (Viread®), 프로테아제 억제제 예를 들어 암프레나비르 (Agenerase®), 아타자나비르 (Reyataz®), 다루나비르 (Prezista®), 포삼프레나비르 (Lexiva®), 인디나비르 (Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르 (Kaletra®), 넬피나비르 (Viracept®), 리토나비르 (Norvir®), 사퀴나비르 (Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비르 (Aptivus®), 진입 억제제 예컨대 엔푸비르타이드 (Fuzeon®) 및 마라비록 (Selzentry®), 인테그라제 억제제 예를 들어 랄테그라비르 (Isentress®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 보르테조밉(Velcade®) 및 덱사메타손(Decadron®)과 레날리도마이드(Revlimid ®) 또는 이들의 임의의 조합(들)과 조합.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 다음에서 선택된 하나 이상의 부가적인 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다: 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손, 등, 설파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제 예컨대 하이드록시클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 금 염 예컨대 금 티오글루코스(Solganal®), 금 티오말레이트(Myochrysine®) 및 아우라노핀(Ridaura®), D-페니실라민(Depen® 또는 Cuprimine) ®), 아자티오프린(Imuran®), 시클로포스파미드(Cytoxan®), 클로람부실(Leukeran®), 시클로스포린(Sandimmune®), 레플루노마이드(Arava®) 및 "항-TNF" 제제 예컨대 에타너셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제 예컨대 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 항체 예컨대 리툭시맙(Rituxan®), "항-T 세포" 제제 예컨대 아바타셉트(Orencia®), "항-IL-6" 제제 예컨대 토실리주맙(Actemra®).
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕시브, 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산(Synvisc® 또는 Hyalgan®) 및 단일클론 항체, 예컨대 타네주맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 골관절염 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아제 예컨대 하이드록시클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 시클로포스파미드(Cytoxan®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 아자티오프린(Imuran®) 및 항응고제 예컨대 헤파린(Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린(Coumadin®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전신성 홍반성 루푸스 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 메살라민(Asacol®) 설파살라진(Azulfidine®), 지사제 예컨대 디페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라미드(Imodium®), 담즙산 결합제 예컨대 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제 예컨대 마그네시아 우유, 폴리에틸렌 글리콜(MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot® 및 항콜린제 또는 진경제 예컨대 디사이클로민(Bentyl®), 항TNF 요법제, 스테로이드, 및 항생제 예컨대 플라길(Flagyl) 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 크론병, 궤양성 대장염 또는 염증성 장 질환 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 Singulair®, 베타-2 작용제 예컨대 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제 예컨대 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®) 티오트로피움(Spiriva®), 흡입용 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소니드(Pulmocort®), 플루니솔리드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®, 크로몰린 나트륨(Intal®), 메틸크산틴 예컨대 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체 예컨대 오말리주맙(Xolair®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 천식 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 베타-2 작용제 예컨대 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제 예컨대 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®) 티오트로피움(Spiriva®), 메틸크산틴 예컨대 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 흡입용 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소니드(Pulmocort®), 플루니솔리드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 COPD 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈액 악성 종양 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 이들의 조합로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 고형 종양 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 고슴도치(Hh) 신호전달 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈액 악성 종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 혈액 악성 종양은 DLBCL이다(Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), 7월17일 온라인 공개, 및 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호전달 억제제 및 이들의 조합으로부터 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 레날리도마이드(Revlimid®)와 병용하여 보르테조밉(Velcade®) 및 덱사메타손(Decadron®), 고슴도치 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 BTK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 퇴행성 관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경보렐리아증, 길랭-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 옵소클로누스-근위축증, 강직성 척추증, 항인지질 항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성 빈혈, 체강 질병, 굿파스쳐 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 시신경염, 경피증, 원발성 담즙 성 간경변증, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난자가 면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 보편 탈모증, 베체트 병, 만성 피로, 자율 실조증, 막 사구체 신증, 자궁 내막증, 간질 성 방광염, 심상성 천포창, 수 포성 천포창, 신경 근긴장증, 경피증, 외음부 동통, 과증식성 질환, 이식된 장기 또는 조직의 거부, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS, HIV라고도 함), 제1형 당뇨병, 이식편대숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기(예: 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물의 털, 동물의 비듬, 집먼지 진드기 또는 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알레르기), I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 및 아토피성 피부염, 천식, 맹장염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식거부반응, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누아선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노크-숀라인 자반병, 간염, 한선염 화농상염, 면역글로불린 A 신증, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 다발성 근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음부염, B 세포 증식성 장애, 예를 들어 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종(형질 세포 골수종이라고도 함), 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종성 육아종증, 유방암, 전립선암, 또는 비만 세포의 암 (예를 들어, 비만세포종, 비만세포 백혈병, 비만세포 육종, 전신성 비만세포증), 골암, 결장직장암, 췌장암, 뼈 및 관절의 질환을 포함하고, 제한 없이, 류마티스 관절염, 혈청음성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암, 골 전이, 혈전색전성 장애, (예를 들어, 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 대동맥관상동맥 우회술 후 재폐색, 대동맥관상동맥 우회술 후의 재폐색, 뇌졸중, 일과성 허혈, 뇌졸중, 일과성 허혈, 뇌졸중, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥폐색장애, 폐색전증, 심부정맥혈전증), 염증성 골반질환, 요도염, 피부일광탐, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 뇌수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 맹장염, 췌장염, 담포자염, 감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직이식거부반응, 초급성 이식 장기의 거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD),자가 면역 다선 질환 (자가면역 다선 증후군이라고도 함),자가 면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체 신염, 피부 근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염,자가 면역 용혈성 및 혈소판 감소 상태, Goodpasture 증후군, 죽상 동맥 경화증, 애디슨 병, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 당뇨병, 패 혈성 쇼크, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체 기능저하증, 길랭-바레 증후군, 베체트병, 공막증, 식육종균, 급성 염증 반응(예: 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상) 및 그레이브스 병으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 암, 신경퇴행성 장애, 혈관형성 장애, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 병태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 병태, 심혈관 장애, 및 CNS 장애로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 중증도를 치료 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 양성 또는 악성 종양, 뇌의 암종 또는 고형 종양, 신장 (예를 들어, 신장 세포 암종 (RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁내막, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상선, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장암 또는 결장직장 선종 또는 목과 머리의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피성 종양, 선종, 선암, 각화칸토마, 표피양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐 암종, 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 호지킨 림프종 (또한 호지킨 또는 호지킨 병으로 지칭됨)을 포함함), 유방 암종, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상종, 흑색종, 또는 백혈병, 카우덴 증후군, 레르미테-두도스 질환 및 반나얀-조나나를 포함하는 질환 증후군 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화되는 질병, 내인성(비알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유발된 천식, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD)과 관련된 만성 기관지염 또는 호흡곤란, 폐기종 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민 반응의 악화, 급성, 아라키드, 카타르, 크루푸스, 만성 또는 프티노이드 기관지염, 진폐증(염증, 일반적으로 직업성, 폐 질환, 만성 또는 급성이든 기도 폐쇄를 동반하는 경우가 많으며, 예를 들어 알루미나증, 탄저병증, 석면폐증, 해면폐증, 안면증, 편광증, 규폐증, 타바시스 및 비사시증, 로플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충(특히 후생동물) 감염(열대 호산구 증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 다발동맥염 약물 반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 미치는 결절(Churg-Strauss 증후군 포함), 호산구성 육아종 및 호산구 관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 수포성 표피박리증, 결막염, 변성 각결막염 및 봄철 결막염, 질환 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치고, 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 구성 요소 또는 병인을 포함하는 염증성 질환(예: 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 연골염, 경화종, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안검병증, 그레이브스병, 유육종증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염(전방 및 후방), 건성 각결막염 및 춘춘 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염(신증후군 유무, 예: 특발성 신증 포함) 증후군 또는 경미한 변화 신병증, 재협착증, 심비대증, 죽상동맥경화증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 및 울혈성 심부전, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 및 뇌허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 Bcl-2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 중증도를 치료 또는 경감시키는 방법을 제공하며, 여기서 질환은 염증성 장애, 자가면역 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 관련된 장애이다. 일부 구체예에서, 장애는 증식성 장애, 루푸스, 또는 루푸스 신염이다. 일부 구체예에서, 증식성 장애는 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 호지킨병, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 골수이형성 증후군, 림프종, 혈액학적 신생물, 또는 고형 종양이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 파킨 활성화제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 중증도를 치료 또는 경감시키는 방법을 제공하며, 여기서 질환은 염증성 장애, 자가면역 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 관련된 장애이다. 일부 구체예에서, 장애는 신경 장애이다. 일부 구체예에서, 장애는 파킨슨병이다. 일부 구체예에서, 장애는 알츠하이머병이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은, 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 관련된 장애의 중증도를 치료 또는 감소시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 제제 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 구성; 환자의 나이, 체중, 일반 건강, 성별 및식이 요법; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합 또는 우연하게 사용되는 약물, 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제로서), 협측, 구강 또는 비강 스프레이 등으로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 대상체 체중에 대하여, 1일 1일 1회 또는 그 이상으로, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아마이드, 오일(특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향료 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 당업계에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위한 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯하여 모든 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서는, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 낮은 수용성을 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있습니다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용성인, 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이며, 이는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질로 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 당업계에 잘 알려진 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물로 구성될 수 있고, 임의로, 지연된 방식으로 장의 특정 부분에서 방출될 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질로 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 당업계에 잘 알려진 또 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행과 같이, 불활성 희석제, 예를 들어, 타정 윤활제 및 또 다른 타정 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 제외한 추가의 물질을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물로 구성될 수 있고, 임의로, 지연된 방식으로 장의 특정 부분에서 방출될 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건 하에서 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요에 따라 필요한 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 귀 점안제, 및 점안액 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
하나의 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 USP30 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 따른 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 USP30 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 USP30 또는 그의 돌연변이체의 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 DUB를 통해 USP30을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 USP8, USP15, 및/또는 USP16에 비해 2배 이상 선택적이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 USP8, USP15, 및/또는 USP16에 비해 5배 이상 선택적이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 USP8, USP15, 및/또는 USP16에 비해 10배 이상 선택적이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 USP8, USP15, 및/또는 USP16에 비해 50배 이상 선택적이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 USP8, USP15, 및/또는 USP16에 비해 100배 이상 선택적이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 제한 없이 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻어진 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 그 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 USP30 활성의 억제는 당업자에게 공지되어 있는 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 생물학적 분석이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 USP30 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 USP30의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 USP30 활성을 가역적으로 또는 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 USP30에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세히 기재되어 있다.
치료하고자 하는 특정 병태 또는 질환에 따라, 그 병태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 부가적인 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 부가적인 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료 화합물과 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 다른 치료 화합물은 항증식성 화합물이다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항 에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 탈아세틸화효소 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항종양성 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나아제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항 안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 이소 형의 억제제; 텔로머라아제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성 종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-allylaminogeldanamycin, NSC330507), 17-DMAG (17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxy-geldanamycin, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, Conforma Therapeutics의 CNF1010; 테모졸로마이드(Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들어 GlaxoSmithKline의 SB715992 또는 SB743921, 또는 CombinatoRx의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제 예컨대 Array BioPharma의 ARRY142886, AstraZeneca의 AZD6244, Pfizer의 PD181461 및 류코보린을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산을 억제하는 화합물, 예를 들어 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 엑세메스탄은 Aromasin™이라는 상품명으로 판매된다. 포르메스탄은 Lentaron™이라는 상품명으로 판매된다. 파드로졸은 Afema™라는 상품명으로 판매된다. 아나스트로졸은 Arimidex™라는 상품명으로 판매된다. 레트로졸은 Femara™ 또는 Femar™라는 상품명으로 판매된다. 아미노글루테티미드는 Orimeten™라는 상품명으로 판매된다. 아로마타제 억제제가 되는 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예컨대 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 타목시펜은 Nolvadex™라는 상품명으로 판매된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드은 Evista™라는 상품명으로 판매된다. 풀베스트란트는 Faslodex™라는 상품명으로 투여할 수 있다. 항에스트로겐이 되는 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 유방 종양과 같은 에스트로겐 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 모든 물질에 관한 것으로서, 비칼루타마이드(Casodex™)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 고세렐린은 Zoladex™라는 상품명으로 투여할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 Camptosar™ 상표로 판매되는 형태로 투여할 수 있다. 토포테칸은 Hycamptin™라는 상품명으로 판매된다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (예컨대 Caelyx™와 같은 리포좀 제제 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 에토포사이드는 Etopophos™라는 상품명으로 판매된다. 테니포시드는 상품명 VM 26-Bristol으로 판매되고 독소루비신은 상품명 Acriblastin™ 또는 Adriamycin™으로 판매된다. 에피루비신은 Farmorubicin™라는 상품명으로 판매된다. 이다루비신은 Zavedos™라는 상품명으로 판매된다. 미톡산트론은 Novantron™라는 상품명으로 판매된다.
용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물 및 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하나 이에 한정되지 않는 미세소관 중합 억제제; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코더몰라이드; 코히친과 에포틸론 및 그 유도체에 관한 것이다. 파클리탁셀은 Taxol™라는 상품명으로 판매된다. 도세탁셀은 Taxotere™라는 상품명으로 판매된다. 빈블라스틴 설페이트는 Vinblastin RP™라는 상품명으로 판매된다. 빈크리스틴 설페이트는 Farmistin™라는 상품명으로 판매된다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로포스파미드는 Cyclostin™라는 상품명으로 판매된다. 이포스파미드는 Holoxan™라는 상품명으로 판매된다.
용어 "히스톤 탈아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 탈아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 여기에는 수베로일라닐리드 히드록삼산(SAHA)이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
용어 "항신생물 항대사물질"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카페시타빈은 Xeloda™라는 상품명으로 판매된다. 젬시타빈은 Gemzar™라는 상품명으로 판매된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스플라틴, 시스플래티늄 및 옥살리플라틴을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 카보플라틴은 예를 들어 상표 Carboplat™으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 상표 Eloxatin™으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
용어 "단백질 또는 지질 키나아제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성; 또는 본원에서 사용되는 "추가의 항-혈관형성 화합물"은 비제한적으로 단백질 티로신 키나아제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제를 포함하며, 예를 들어, a) 혈소판 유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘아민 유도체, 예컨대 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나아제 활성을 억제하는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) AxI 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) 이마티닙과 같은 키트/SCFR 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; h) PDGFR 패밀리의 일부인 C-Kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙; i) c-Abl 패밀리 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이들의 유전자 융합 산물 (예를 들어 BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체, 예를 들어 c-Abl 패밀리 구성원의 활성을 감소 또는 억제하는 화합물 및 이들의 유전자 융합 산물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; ParkeDavis의 PD173955; 또는 다사티닙(BMS-354825); j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, BTK 및 TEC 패밀리의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린을 포함하는 사이클린-의존성 키나아제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 추가 화합물의 예는 UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine 포함; llmofosine; RO 318220 및 RO 320432; 이동 6976; LSIS 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제); k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물에는 이마티닙 메실레이트 (Gleevec™) 또는 티르포스틴, 예컨대 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44(+) 거울상 이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 및 adaphostin (4-{[(2,5-dihydroxyphenyl)methyl]amino}-benzoic acid adamantyl ester; NSC 680410, 아다포스틴); l) 수용체 티로신 키나아제의 표피 성장 인자 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 (호모 또는 헤테로다이머로서 EGFR1, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 변이체, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이고 예컨대 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하고, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙(Herceptin™), 세툭시맙(Erbitux™), 이레사, 타르세바, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나아제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나 HGF에 결합하는 항체와 같은 c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, n) 하나 이상의 JAK 패밀리 구성원(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나아제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙 및 룩솔리티닙을 포함하되 이에 제한되지 않음; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부팔리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765, 및 이델라리십을 포함하나 이에 제한되지 않는 PI3 키나제 (PI3K)의 키나아제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 그리고; 및 q) 사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁 및 IPI-926(사리데깁)을 포함하되 이에 국한되지 않는 고슴도치 단백질(Hh) 또는 평활화 수용체(SMO) 경로의 신호 전달 효과를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "PI3K 억제제"는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함하나 이에 제한되지 않는 포스파티딜이노시톨-3-키나제 패밀리의 하나 이상의 효소에 대해 억제 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 PI3K 억제제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부팔리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765 및 이델라리십을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "BTK 억제제"는 AVL-292 및 이브루티닙을 포함하나 이에 한정되지 않는 브루톤 티로신 키나아제(BTK)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "SYK 억제제"는 PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 및 포스타마티닙을 포함하나 이에 제한되지 않는 비장 티로신 키나아제(SYK)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "Bcl-2 억제제"는 B-세포 림프종 2 단백질(Bcl-2)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 비제한적으로 포함하고, 여기에는 ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴(apogossypol), Ascenta's pan-Bcl-2 억제제, 커큐민(및 그의 유사체), 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), 제나센스(Genasense)(G3139), HA14-1(및 이의 유사체; WO2008118802 참조), 나비토클락스(navitoclax)(및 이의 유사체, US7390799 참조), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락스(obatoclax)(및 그의 유사체, WO2004106328 참조), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan) 및 베네토클락스(venetoclax)가 포함되며 여기에 한정되는 것은 아니다. 일부 구체예에서 Bcl-2 억제제는 소분자 치료제이다. 일부 구체예에서 Bcl-2 억제제는 펩티도모방체이다.
BTK 억제 화합물의 추가의 예, 및 이러한 화합물이 본 발명의 화합물과 조합하여 치료가능한 병태는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 찾을 수 있으며, 이들 전체는 본원에 참고로 포함된다.
SYK 억제 화합물의 추가의 예, 및 이러한 화합물이 본 발명의 화합물과 조합하여 치료가능한 병태는 WO2003063794, WO2005007623 및 WO2006078846에서 찾을 수 있으며, 이들 전체는 본원에 참고로 포함된다.
PI3K 억제 화합물의 추가의 예, 및 이러한 화합물이 본 발명의 화합물과 조합하여 치료가능한 병태는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 및 WO2007044729에서 찾을 수 있으며, 이들 전체는 본원에 참고로 포함된다.
JAK 억제 화합물의 추가의 예, 및 이러한 화합물이 본 발명의 화합물과 조합하여 치료가능한 병태는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246 및 WO2007070514에서 찾을 수 있으며, 이들 전체는 본원에 참고로 포함된다.
추가의 항-혈관형성 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나아제 억제와 관련되지 않은 화합물, 예를 들어 탈로미드(Thalomid™) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 유용한 프로테아좀 억제제의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708가 포함된다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예컨대 오카다이산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 레티노산, α-γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 사이클로옥시게나제 억제제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들어 셀레콕시브 (Celebrex™), 로페콕시브 (Vioxx™), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 에트리돈산은 Didronel™이라는 상품명으로 판매된다. 클로드론산은 Bonefos™라는 상품명으로 판매된다. 틸루드론산은 Skelid™라는 상품명으로 판매된다. 파미드론산은 Aredia™라는 상품명으로 판매된다. 알렌드론산은 Fosamax™라는 상품명으로 판매된다. 이반드론산은 Bondranat™라는 상품명으로 판매된다. 리세드론산은 Actonel™라는 상품명으로 판매된다. 졸레드론산은 Zometa™라는 상품명으로 판매된다. 용어 "mTOR 억제제"는 포유동물 표적인 라파마이신(mTOR)을 억제하고, 항증식 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스(Rapamune®), 에베로리무스(Certican™), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 용어에는 PI-88이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포킨 또는 인터페론을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 발암성 이소형의 억제제"는 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras와 같은 Ras의 발암성 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭하고; 예를 들어, "파네실 트랜스퍼라제 억제제", 예컨대 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (Zarnestra™)가 있다. 본원에 사용된 용어 "텔로머라아제 억제제"는 텔로머라아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 텔로머라아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라아제 수용체, 예컨대 텔로메스타틴을 억제하는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 메티오닌 아미노펩티다아제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 벤가미드 또는 이의 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 비제한적으로 보르테조밉 (Velcade™) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 비제한적으로, 콜라겐 펩티도모방체 및 비펩티도모방체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티도모방체 억제제, 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 이는 FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이고; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신(ara-c) 및 비설판; 역형성 림프종 키나아제를 표적으로 삼거나 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함한다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원, 예컨대 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 비제한적으로 포함한다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜(radicicol) 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (허셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴™), 리툭시맙 (리툭산®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 항체란 무손상 단일클론 항체, 다클론 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 치료법과 조합하여, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 파네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플래티늄 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 FLT3 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하는, ITD 및/또는 D835Y 돌연변이와 연관된 AML을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, FLT3 억제제는 퀴사르티닙 (AC220), 스타우로스포린 유도체 (예를 들어, 미도스타우린 또는 레스타우르티닙), 소라페닙, 탄두티닙, LY2401401, LS-104, EB-10, 파미티닙, NOV-110302, NMS-P948, AST-487, G-749, SB-1317, S-209, SC-110219, AKN-028, 페드라티닙, 토자세르티브, 및 수니티닙으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, FLT3 억제제는 퀴사르티닙, 미도스타우린, 레스타우르티닙, 소라페닙 및 수니티닙으로부터 선택된다.
또 다른 항-백혈병 화합물은 예를 들어, Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시리보스(아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 또한 하이포잔틴, 6-머캅토퓨린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 퓨린 유사체가 포함된다. 부티르산 나트륨 및 수베로일라닐리드 히드록삼산(SAHA)과 같은 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제의 활성을 표적으로 삼거나 감소 또는 억제하는 화합물은 히스톤 탈아세틸화효소로 알려진 효소의 활성을 억제한다. 구체적인 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (구 FR901228), 트리코스타틴 A 및 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함하며, 여기에는 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 젖산염이 비제한적으로 포함된다. 본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 옥트레오티드 및 SOM230과 같은 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 종양 세포 손상 접근법은 전리 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기에서 언급되는 "전리 방사선"이라는 용어는 전자기선(예: X선 및 감마선) 또는 입자(예: 알파 및 베타 입자)로 발생하는 전리 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법에 제공되지만 이에 한정되는 것은 아니며 당업계에 공지되어 있다. 문헌을 참조하라: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
또한 EDG 바인더와 리보 뉴클레오티드 환원 효소 억제제가 포함된다. 본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 의미한다. 용어 "리보뉴클레오티드 환원효소 억제제"는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히 ALL에 대한 ara-C와 조합) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나 이에 한정되지 않는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 의미한다. 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
또한 특히 VEGF의 화합물, 단백질 또는 단클론 항체, 예컨대 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; 안지오스타틴™; 엔도스타틴™; 안트라닐산 아마이드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 앱타머, 예를 들어 Macugon; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임(RPI 4610) 및 베바시주맙(아바스틴™)이 포함된다.
본원에서 사용되는 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 감광성 화합물로 알려진 특정 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 치료의 예로는 Visudyne™ 및 포르필머 소듐(porfimer sodium)과 같은 화합물로 치료하는 것이 있다.
본원에서 사용되는 혈관정체성 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들어, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 의미한다.
코르티코스테로이드를 함유하는 임플란트는 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
또 다른 화학요법 화합물은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물 또는 다른 또는 알려지지 않은 작용 메커니즘을 가진 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 약물 물질, 예컨대 항염증제, 기관지확장성 또는 항히스타민제 약물 물질과 병용하여 사용하기 위한 공동치료 화합물로서, 특히 본원에서 언급한 것과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약학 조성물 중에 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 다른 약물 물질과 별개로, 투여되기 전, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항염증제, 기관지확장성, 항히스타민제 또는 진해제용 약물 물질과 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 상기 약물 물질의 조합을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약학 조성물 내에 있다.
적합한 항염증 약물에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로미라스트 (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 알부테롤(salbutamol), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 적합한 기관지확장제는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (Chiesi) 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민제 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
본 발명의 화합물과 항염증 약물의 또 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 및 다케다 길항제, 예컨대 N-[[4-[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조사이클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸 -2H-피란-4-아미늄 클로라이드(TAK-770)와의 조합이다.
코드 번호, 제네릭 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실제판 또는 데이터베이스 예컨대 Patents International(예: IMS World Publications)에서 가져올 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료 과정, 예를 들어 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용하여 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 제공된 화합물은 방사선 감작제로서, 특히 방사선 요법에 대해 불량한 민감성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 화합물과 병용하여 투여될 수 있으며, 가능한 병용 요법은 서로 독립적으로 시차를 두거나 주어지는 본 발명의 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료 화합물의 투여 또는 고정된 조합의 형태를 취하거나 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 종양 치료와 병용하여 화학요법, 방사선 치료, 면역요법, 광선 치료, 외과적 개입, 또는 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다. 장기 요법은 전술한 바와 같이 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법과 마찬가지로 가능하다. 또 다른 가능한 치료법은 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들어 위험에 처한 환자에서의 화학예방 요법이다.
이러한 추가의 작용제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물 함유 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 체제의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 기간 이내에 통상적으로 5시간 이내에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 별개의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 또는 다른 치료제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명 화합물 및 부가적인 치료제 (상기와 같은 부가적인 치료제를 포함하는 조성물들에서) 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물이 0.01 - 100 mg/kg 체중/일 사이의 투여량으로 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
부가적인 치료제를 포함하는 조성물들에서, 그 부가적인 치료제와 본 발명의 화합물은 상승작용적으로 작용할 수 있다. 그러므로, 이러한 조성물 중의 부가적인 치료제의 양은 그 치료제만을 이용하는 단일요법에서 요구되는 것보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 - 1,000 mg/kg 체중/일 사이의 부가적인 치료제가 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 그 치료제를 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양보다 크지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물 중의 부가적인 치료제의 양은 유일한 치료적 활성제로서 그 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
실시예
하기 실시예에 묘사된 바와 같이, 특정 예시적인 구체예에서, 화합물은 다음의 일반적인 절차에 따라 제조된다. 비록 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 묘사하더라도, 다음의 일반적인 방법, 및 당업자에게 공지된 다른 방법은, 본원에 기재된 바와 같이, 이들 화합물 각각의 모든 화합물 및 서브클래스 및 종에 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예 1: 중간체의 합성
2-아미노-3-메틸-3-페닐부탄산의 제조
단계 1: 2-메틸-2-페닐프로판-1-올
THF 중의 BH3 (1N, 200 mL, 0.2 mol, 2.00 당량) 용액을 0oC에서 150 mL THF 중의 16.4g의 2-메틸-2-페닐프로판산(0.1mol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. MeOH (150 mL)를 0oC에서 적가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 무색 오일(수율 95%)로서 2-메틸-2-페닐프로판-1-올 14g을 얻었다. MS (ESI+) m/z 151.1 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-2-페닐프로파날
Dess-Martin 시약(59.4g, 140 mmol, 1.5 당량)을 DCM (1L) 중의 14g의 2-메틸-2-페닐프로판-1-올 (93.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHSO3(1L)를 반응 혼합물에 적가하여 반응을 중단(quench)하고, 생성된 혼합물을 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 무색 오일(수율 85.7%)로서 2-메틸-2-페닐프로파날 12g을 얻었다. MS (ESI+) m/z 149.1[M+H]+.
2-아미노-3-메틸-3-페닐부탄니트릴의 제조
MeOH 중의 NH3(7N, 70 mL)를 0oC에서 2-메틸-2- 페닐프로파날(8 g, 54 mmol, 1.00 당량)의 용액에 첨가 한 후, Ti(OiPr)4(18.4 g, 65 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 1시간 후, TMSCN(21 g, 210 mmol, 3.95 당량)을 0oC에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL 물로 희석하고, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1))로 정제하여 황색 고체(35% 수율)의 2-아미노-3-메틸-3-페닐부탄니트릴 2.8 g을 얻었다. MS (ESI+) m/z 175.1 [M+H]+.
단계 3: 2-아미노-3-메틸-3-페닐부탄산
50 mL 농축 HCl 중의 2.8g의 2-아미노-3-메틸-3-페닐부탄니트릴(16 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출한 다음, 수성상을 PH=6-7로 조정하고 농축시켜 미정제 2-아미노-3-메틸-3-페닐부탄산(1 g, 50% 수율)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 194.1 [M+H]+.
(S)-3-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산의 제조
단계 1: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트
80 mL N,N-디메틸포름아마이드 중의 10 g (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 (37.55 mmol, 1.00 당량), 13 g 1-하이드록시벤조트리졸 (93.88 mmol, 2.50 당량), 18 g n-(3-디메틸아미노프로필)-n"-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (93.88 mmol, 2.50 당량) 및 11 g 트리에틸아민(112.65 mmol, 3.00 당량)의 용액에 4.8 g 메탄올(150.21 mmol, 4.00 당량)을 실온에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 9.6g의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시 카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트를 황색 고체(91% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트
10 mL 1M 염산 및 100 mL 메탄올 중의 9.6 g의 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트(34.25 mmol, 1.00 당량) 및 1.9 g의 이산화백금(8.56 mmol, 0.25 당량)의 혼합물을 수소하에서 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드: 메탄올(20:1))로 정제하여 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 3.6g을 무색 오일(수율 37%)로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 287 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (S)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
0oC에서 30 mL 메틸렌클로라이드 중의 2.8 g (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트(9.80 mmol, 1.00 당량) 및 1.98 g 트리에틸아민(19.56 mmol, 2.00 당량)의 용액에, 2.00 g 카르보벤질옥사이클로라이드(11.70 mmol, 1.20 당량)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 메틸렌클로라이드(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(5:1))로 정제하여 2.6g의 벤질 (S)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체(수율 65%)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 421 [M+H]+.
단계 4: (S)-3-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산
2.6 g 벤질 (S)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.18 mmol, 1.00 당량) 및 742 mg 수산화리튬 일수화물 (30.91 mmol, 5.00 당량)을 물 20 mL 및 메탄올 100 mL에 혼합하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 1N 염산으로 6-5로 조정하였다. 미정제 생성물을 침전시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 2.2 g의 (S)-3-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 백색 고체로서 얻었다(수율 88%). MS (ESI+) m/z 407 [M+H]+.
6-(벤질티오)-5-메톡시피리딘-3-아민의 제조
단계 1: 2-(벤질티오)-3-메톡시-5-니트로피리딘
300 mL 무수 N,N-디메틸포름아마이드 중의 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘(9.00 g, 47.80 mmol, 1.00 당량)과 탄산칼륨(13.23 g, 95.70 mmol, 2.00 당량)의 용액에 실온에서 페닐메탄티올(7.12 g, 57.40 mmol, 1.20 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 60oC에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 500 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 200 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(5:1))로 정제하여 2-(벤질티오)-3-메톡시-5-니트로피리딘을 황색 고체(10.50g, 79% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.
단계 2: 6-(벤질티오)-5-메톡시피리딘-3-아민
200 mL 메탄올 중의 2-(벤질티오)-3-메톡시-5-니트로피리딘(10 g, 36.23 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 실온에서 염화암모늄(9.68 g, 181.15 mmol, 5.00 당량) 및 아연(9.47 g, 144.92 mmol, 4.00당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에서 70oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 50 mL로 희석한 후, 중탄산나트륨 (수성)으로 pH=9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(2:1))로 정제하여 오렌지색 오일로서 6-(벤질티오)-5-메톡시피리딘-3-아민을 얻었다(5.7g, 64% 수율). MS (ESI+) m/z 247 [M+H]+.
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산의 제조
50 mL H2O 및 50mL 다이옥산 중의 10.0g (S)-2-아미노-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산 하이드로클로라이드(47.85mmol, 1.00당량) 및 33ml (BOC)2O(143.54mmol, 3.00당량)의 용액에 0oC에서 21 mL TEA(143.54mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 시트르산으로 pH=2로 조정하고, 물 200 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1x200 mL)로 세척하고, 혼합물을 농축하여 백색 고체로서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산 10.5g을 얻었다(수율 81%). MS (ESI+) m/z 274.2 [M+H]+.
4-아미노-N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)벤젠술폰아마이드의 제조
단계 1: 4- ((tert- 부틸 디메틸 실릴) 옥시) -2- 메틸 부탄 -2- 아민
30 mL 디클로로메탄 중의 1.0 g 3-아미노-3-메틸부탄-1-올(9.71 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 1.3 g 이미다졸 (19.42 mmol, 2.00 당량) 및 1.7 g tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(11.65 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 50 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 2 g 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-아민을 무색 오일(95% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 218 [M+H]+.
단계 2: N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-4-니트로벤젠술폰아마이드
10 mL 디클로로메탄 중의 1.4 g 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-아민(6.5 mmol, 1.50 당량) 및 0.9 mL 트리에틸아민(6.5 mmol, 1.50 당량)의 용액에, 0oC에서 0.95 g 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(4.3 mmol, 1.00 당량) 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(8:1))에 의한 정제로 백색 고체(수율 88%)로서 N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-4-니트로벤젠술폰아마이드 1.5g을 얻었다. MS (ESI+) m/z 403 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)벤젠술폰아마이드
30 mL 메탄올 중의 1.3 g N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-4-니트로벤젠술폰아마이드(3.22 mmol, 1.00 당량) 및 100 mg Pd/C의 혼합물을 H2 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여, 백색 고체로서 4-아미노-N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)벤젠술폰아마이드 1.2 g을 수득하였다(수율 100%). MS (ESI+) m/z 373 [M+H]+.
4-(N-(tert-부틸)설파모일)벤즈이미다마이드의 제조
단계 1: N-(tert-부틸)-4-시아노벤젠술폰아마이드
DCM(50 mL) 중의 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드(3.0 g, 14.88 mmol, 1.0 당량), 트리에틸아민(3.01 g, 29.76 mmol, 2.0당량), 2-메틸프로판-2-아민(1.09 g, 14.88 mmol, 1.0당량)의 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 물(100 mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔(석유 에테르:에틸 아세테이트(5/1, v/v))에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 N-(tert-부틸)-4-시아노벤젠술폰아마이드(2.0g, 56.4% 수율)를 수득하였다. MS (ESI+) m/z 239.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(N-(tert-부틸)설파모일)벤즈이미드아마이드
NaOMe (6.05 g, MeOH 중 30 %, 33.57 mmol, 4.00 당량)를 MeOH (30 mL) 중 N-(tert-부틸)-4-시아노벤젠술폰아미드 (2.0 g, 8.39 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 농축한 다음, MeOH(30 mL)에 용해시켰다. NH4Cl (897.82 mg, 16.79 mmol, 2.00 equiv)을 상기 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL x 3)으로 희석하고 물(100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 황색 고체로서 4-(N-(tert-부틸)설파모일)벤즈이미다마이드(1.2 g, 56% 수율)로 정제하였다. MS (ESI+) m/z 256.1 [M+H]+.
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판산의 제조
단계 1: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로파노에이트
1.2 g 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트(4.19mmol, 1.00당량) 및 1.3 g 파라포름알데히드(1.3g, 14.67mmol, 3.5당량 )의 용액에 0oC에서 30mL MeOH 중의 790mg Na(CN)CH3(12.57mmol, 3.00당량) 및 503mg AcOH(8.38mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH (20:1))로 정제하여 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로파노에이트를 백색 오일(600mg, 48% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 301.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판산
물 10 mL와 메탄올 40 mL 중의 1.1 g (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로파노에이트(3.66 mmol, 1.00 당량) 및 585 mg NaOH(14.63 mmol, 4.00당량) 의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 1N 염산으로 6-5로 조정하였다. 미정제 생성물을 진공 하에서 농축하여 미정제 900 mg (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판산을 백색 고체(90% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI-) m/z 285.2 [M-H]-.
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로판산의 제조
단계 1: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로파노에이트
THF (5N, 17.45 mmol, 2.0 당량) 중의 2.5 g 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트(8.73mmol, 1.00당량) 및 아세트알데히드 3.49mL의 용액에 40 mL MeOH 중의 1.6 g Na(CN)CH3 (26.19 mmol, 3.00 당량) 및 1.0 g AcOH (17.45 mmol, 2.00 당량)을 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM:MeOH (30:1))로 정제하여 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로파노에이트 황색 오일(1.7g, 67% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 315.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로판산
물 15 mL와 메탄올 100 mL 중의 1.5 g 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로파노에이트(4.77 mmol, 1.00 당량) 및 572 mg LiOH (14.63 mmol, 5.00 당 량)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 1N 염산으로 6-5로 조정하였다. 미정제 생성물을 진공 하에서 농축하여 백색 고체(100 % 수율)로서 미정제 1.4 g (S) -2- ((tert- 부톡시 카르 보닐)아미노)-3- (1-에틸피페리딘-4-일)프로판산을 수득했다. MS (ESI-) m/z 299.2 [M-H]-.
실시예 2: (S)-N-(1-사이클로프로필-2-((4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-54)의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-(2-((4-(벤질티오) 페닐)아미노)-1-사이클로프로필-2-옥소에틸)카바 메이트
30 mL N,N-디메틸포름아마이드 중의 1.7 g 4-(벤질티오)아닐린(7.9 mmol, 1.00 당량), 1.7 g (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필아세트산(7.9 mmol, 1.00 당량) 및 6.24 g 피리딘(79 mmol, 10.00 당량)의 용액에 DMF (50%, 39.5 mmol, 5.00 당량) 중의 25.8 g 프로판포스폰산 환형 무수물의 용액을 0 oC에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(2:1))에 의해 정제하여 2.67 g의 tert-부틸 (S)-(2-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-1-사이클로프로필-2-옥소에틸)카바메이트를 황색 고체(수율 82.2%)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 357.2 [M-56+H]+.
단계 2: (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)페닐)-2-사이클로프로필아세트아마이드 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(4.0 M) 중 염산 30 mL 중의 2.67 g tert-부틸(S)-(2-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-1-사이클로프로필-2-옥소에틸)카바메이트(6.5 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)페닐)-2-사이클로프로필아세트아마이드 하이드로클로라이드 2.0 g을 담황색 고체(100% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 412.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-N-(2-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-1-사이클로프로필-2-옥소에틸)-4-플루오로벤즈아마이드
디클로로메탄 40 mL 중의 2.0 g (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)페닐)-2-사이클로프로필아세트아마이드 하이드로클로라이드 (6.4 mmol, 1.00 당량) 및 TEA 2.94 g (38.5 mmol, 6.00 당량)의 용액에, 0oC에서 4-플루오로벤조일 클로라이드 (6.4 mmol, 1.00 당량) 1.01g을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 2.43 g (S)-N-(2-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-1-사이클로프로필-2-옥소에틸)-4-플루오로벤즈아마이드를 황색 고체(수율 87.7%)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 515 [M+H]+.
단계 4: (S)-4-(2-사이클로프로필-2-(4-플루오로벤즈아미도)아세트아미도)벤젠설포닐 클로라이드
18 mL 아세트산 및 6 mL 물 중의 (S)-N-(2-(((4-(벤질티오)페닐)아미노)-1-사이클로프로필-2-옥소에틸)-4-플루오로벤즈아마이드(4.5 mmol, 1.00 당량) 1.97 g 용액에 0oC에서 2.39 g N-클로로숙신이미드 (17.9 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 황색 고체로서 (S)-4-(2-사이클로프로필-2-(4-플루오로벤즈아미도)아세트아미도)벤젠설포닐 클로라이드 1.3g을 얻었다(수율 70.7%). MS (ESI+) m/z 411.1 [M+H]+.
단계 5: (S)-N-(1-사이클로프로필-2-((4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4- 플루오로벤즈아마이드 (I-54)
디클로로메탄 15 mL 중의 옥세탄-3-아민 133.5 mg (1.83 mmol, 5.0 당량)과 236.1 mg N,N-디이소프로필에틸아민 (1.83 mmol, 5.00 당량)의 혼합물에 150 mg (S)-6-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로파나미도)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (0.36 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 19*250mm 5um; 이동상, A: 0.1%NH3H2O/H2O B:CAN; *구배: 15 분 이내에 30% B에서 40% B. 254/220 nm에서 UV 감지. 생성물-함유 분획물을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 밤새 동결건조하여 100 mg (S)-N-(1-사이클로프로필-2-((4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-54)를 백색 고체로서 수득하였다.
표 2의 화합물은 I-54를 만드는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었으며, 단계 1에서 적절한 Boc 보호 아미노산을 치환하고 단계 5에서 적절한 아민을 치환하였다.
표 2. I-54와 유사한 방법으로 만든 화합물
대체 단계 1: tert-부틸 (S)-(1-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아마이드(20 mL) 중의 4-(벤질티오)-3-메톡시아닐린(1.0 g, 4.08 mmol, 1.0 당량), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산(1.11 g, 4.08 mmol, 1.0 당량), TCFH(2.56 g, 9.16 mmol, 2.0 당량) 및 NMI(1.34 g, 16.32 mmol, 4.0당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트(5/1, v/v))로 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)카바메이트를 백색 고체(1.1 g, 53.9% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 501.2 [M+H]+
표 3의 화합물은 I-54를 만드는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었으며, 대안적인 단계 1 아마이드 커플링 조건을 사용하여, 단계 1에서 적절한 Boc 보호 아미노산을 치환하고 단계 5에서 적절한 아민을 치환하였다.
표 3. 대체 단계 1을 사용하여 I-54와 유사한 방법으로 만든 화합물
(S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)-3-메톡시페닐)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(I-2)의 합성
MeOH (6 mL) 중의 (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파 모일)-2- 클로로 -5-메톡시페닐)아미노)-1- 옥소 -3-(테트라 하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)-4-플루오로 벤즈 아마이드 (I-54와 유사한 방법을 통해 수득) (130 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C (65 mg)의 용액을 수소 하에서 16 시간 동안 65oC에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, Xtimate C18, 21.2*250 mm, 10 um; 이동상, 물(0.1% NH3-H2O) 및 ACN; 254/214 nm에서 자외선 검출. 생성물 함유 분획물을 합하고 진공 농축하고 밤새 동결건조하여 (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)-3-메톡시페닐)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(I-2)를 백색 고체(58.5mg, 48% 수율)로 얻었다.
표 4의 화합물은 I-54를 만드는데 사용된 방법을 통해, 단계 1에서 적절한 Boc 보호 아미노산을 치환하고 단계 5에서 적절한 아민을 치환하여 I-2를 만드는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
표 4. I-2와 유사한 방법으로 만든 화합물
(S)-4-플루오로-N-(3-하이드록시-1-((4-(N-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드(I-36)의 합성
10 mL 디클로로메탄 중의 (S)-4-플루오로-N-(4-메톡시-1-((4-(N-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아마이드 (I-54와 유사한 방법을 통해 수득 됨)(160 mg, 0.298 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 BBr3 (373 mg, 1.49 mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 메탄올 1 mL 및 물 20 ml로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM: 메탄올(10:1))로 정제하여 (S)-4-플루오로-N-(3-하이드록시-1-((4-(N-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드(I-36)를 백색 고체(47mg, 30.3% 수율)로서 얻었다.
표 5의 화합물은 I-36을 만드는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었고, I-54를 만드는데 사용된 방법을 통해, 단계 1에서 적절한 Boc 보호 아미노산을 치환하고 단계 5에서 적절한 아민을 치환하였다.
표 5. I-36과 유사한 방법으로 만들어진 화합물
실시예 3: (S)-N-(1-(4-(N-에틸설파모일)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-67)의 합성
단계 1: 2-(벤질티오)-5-니트로페놀
무수 N,N-디메틸포름아마이드 300 mL 중의 7.85 g 2-플루오로-5-니트로페놀(50mmol, 1.00당량) 및 13.8 g 탄산칼륨(100mmol, 2.00당량)의 용액에 7.44g의 페닐메탄티올(60mmol, 1.20당량)을 실온에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 60oC에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 500 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 200 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(2:1))로 정제하여 7.6g의 2-(벤질티오)-5-니트로페놀을 황색 고체(58% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 262 [M+H]+.
단계 2: 5-아미노-2-(벤질티오)페놀
메탄올 200 mL 중의 2-(벤질티오)-5-니트로페놀 (29 mmol, 1.00 당량) 7.6 g 용액에, 실온에서 염화암모늄 7.76 g (145 mmol, 5.00 당량) 및 아연 7.54 g (116 당량, 4.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에서 70oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 50 mL로 희석한 다음, 중탄산나트륨(수성)으로 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 오렌지 오일(수율 52%)로서 5-아미노-2-(벤질티오)페놀 3.5g을 얻었다. MS (ESI+) m/z 232 [M+H]+.
단계 3: (S)-tert-부틸 1-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트
40 mL N,N-디메틸포름아마이드 중의 1.9 g (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판산 (7.14 mmol, 1.00 당량), 1.66 g 5-아미노-2-(벤질티오)페놀 (7.14 mmol, 1 당량) 및 5.64 g 피리딘 (71.40 mmol, 10.00 당량)의 용액에 에틸 아세테이트 중의 프로판포스폰산 환상 무수물 18.42 g (50%, 35.70 mmol, 5.00 당량) 용액을 0oC에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))에 의해 정제하여 2 g (S)-tert-부틸 1-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트를 황색 고체(59% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 423 [M-56+H]+.
단계 4: (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐)-3-페닐프로판아마이드 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산 (4.0 M) 중 염산 20 mL 중의 2 g (S)-tert-부틸 1-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(4.18 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 담황색 고체(100% 수율)로서 (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐)-3-페닐프로판아마이드 하이드로클로라이드 1.74 g을 얻었다. MS (ESI+) m/z 379 [M+H]+.
단계 5: (S)-N-(1-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드
디클로로메탄 20 mL 중의 1.74 g (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐)-3-페닐프로판아마이드 하이드로클로라이드 (4.2 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 2.55 g (25.2 mmol, 6.00 당량)의 용액에 0oC에서 4-플루오로벤조일 클로라이드 796.3 mg (5.04 mmol, 1.20 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 1.1 g (S)-N-(1-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드를 황색 고체(52% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 501 [M+H]+.
단계 6: (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로파나미도)-2-하이드록시벤젠-1-설포닐 클로라이드
12 mL 아세트산 및 4 mL 물 중의 1.1 g (S)-N-(1-(4-(벤질티오)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(2.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1.17 g N-클로로숙신이미드 (8.8 mmol, 4.00 당량)를 0°C에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 30 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1x50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 0.43 g의 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로파나미도)-2-하이드록시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 백색 고체(41% 수율)로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 477 [M+H]+.
단계 7: (S)-N-(1-(4-(N-에틸설파모일)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드
디클로로메탄 10 mL 중의 에탄아민 하이드로클로라이드 (2.1 mmol, 5.0 당량) 170.1 mg 및 270.9 mg N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 mmol, 5.00 당량)의 혼합물에 200 mg (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로파나미도)-2-하이드록시벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.42 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, YMC-Actus Triart C18, 30*250 mm, 5 um; 이동상, 물 (10% NH4HCO3+0.1% NH3 .H2O) 및 ACN (21 % ACN에서 7 분 동안 최대 34 %); 254/220 nm에서 UV 감지. 생성물-함유 분획물을 모으고, 진공하에 부분적으로 증발시키고, 밤새 동결건조하여 42.4 mg (S)-N-(1-(4-(N-에틸설파모일)-3-하이드록시페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-67)를 백색 고체로서 수득하였다.
표 6의 화합물은 I-67을 만드는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었고, 단계 7에서 적절한 아민을 치환하였다.
표 6. I-67과 유사한 방법으로 만든 화합물
실시예 4: (S)-N-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐)-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복사미드 (I-50)의 합성
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
10 mL N,N-디메틸포름아마이드 중의 456 mg 4-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아마이드 (2 mmol, 1.00 당량), 430 mg (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복시산 (2 mmol, 1.00 당량) 및 1.58 g 피리딘 (20 mmol, 10.00 당량)의 용액에 0oC에서 에틸 아세테이트 중의 프로판포스폰산 환상 무수물 용액 5.16 g (50%, 10 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(3:1))로 정제하여 황색 고체로서 518.5 mg의 (S)-tert-부틸 2-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(수율 61%). MS (ESI+) m/z 424 [M-H]+.
단계 2: (S)-N-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(4.0 M) 중 염산 10 mL 중의 518.5 mg (S)-tert-부틸 2-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.22 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 443 mg (S)-N-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드를 담황색 고체(100% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 326 [M+H]+.
단계 3: (S)-N-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐)-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복사미드
디클로로메탄 10 mL 중의 97.88 mg (S)-N-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (0.27 mmol, 1.00 당량) 및 163.62 mg 트리에틸아민 (1.62 mmol, 6.00 당량)의 용액에 51.2 mg 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.324 mmol, 1.20 당량)를 0oC에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, YMC-Actus Triart C18, 30*250 mm, 5 um; 이동상, 물 (10% NH4HCO3+0.1% NH3-H2O) 및 ACN(31% ACN 최대 55% 7분); 254/220 nm에서 UV 감지. 생성물-함유 분획물을 합하고, 진공하에서 부분적으로 증발시키고, 밤새 동결건조하여 33 mg (S)-N-(4-(N-tert-부틸설파모일)페닐)-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복사미드 (I-50)를 백색 고체(27% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI, m/z) 448 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 7.85-7.50 (m, 6H), 7.45-7.08 (m, 3H), 4.66-4.40 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.09 (s, 9H).
화합물 I-51은 I-50을 만드는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 만들어졌으며, 단계 1에서 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복시산을 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복시산으로 대체했다.
실시예 5: (S)-N-(1-(4-(N-tert-부틸설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-70)의 합성
단계 1: 4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민
300 mL 무수 N,N-디메틸포름아마이드 중의 9 g의 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민(50 mmol, 1.00 당량) 및 32.6 g의 탄산세슘(100 mmol, 2.00 당량)의 용액에 페닐메탄티올(60 mmol, 1.20 당량) 7.44 g을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 80oC에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 500 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 200 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(2:1))로 정제하여 4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민 3.7g을 황색 고체(26% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 284 [M+H]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 1-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트
40 mL N,N-디메틸포름아마이드 중의 1.9 g의 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판산 (7.14 mmol, 1.00 당량), 2.03 g의 4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (7.14 mmol, 1 당량) 및 5.64 g의 피리딘 (71.40 mmol, 10.00 당량)의 용액에 에틸 아세테이트 중의 프로판포스폰산 환상 무수물 18.42 g (50 %, 35.70 mmol, 5.00 당량) 용액을 0oC에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))에 의해 정제하여 2.5 g의 (S)-tert-부틸 1-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트를 황색 고체(수율 66%)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 475 [M-56+H]+.
단계 3: (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-페닐프로판아마이드 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산 (4.0 M) 중 염산 20 mL 중의 2.5 g (S)-tert-부틸 1-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카바메이트(4.72 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 2.2 g의 (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-페닐프로판아마이드 하이드로클로라이드를 담황색 고체(100% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 431 [M+H]+.
단계 4: (S)-N-(1-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드
디클로로메탄 20 mL 중의 2.2 g (S)-2-아미노-N-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-페닐프로판아마이드 하이드로클로라이드 (4.72 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 2.86 g (28.32 mmol, 6.00 당량)의 용액에 0oC에서 4-플루오로벤조일 클로라이드 895 mg (5.66 mmol, 1.20 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 1.5 g (S)-N-(1-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드를 황색 고체(57% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 553 [M+H]+.
단계 5: (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로파나미도)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드
12 mL 아세트산 및 4 mL 물 중의 1.5 g (S)-N-(1-(4-(벤질티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(2.72 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1.45 g N-클로로숙신이미드 (10.88 mmol, 4.00 당량)를 0°C에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 30 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1x50mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 0.62g의 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로파나미도)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 백색 고체(43% 수율)로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 529 [M+H]+.
단계 6: (S)-N-(1-(4-(N-tert-부틸설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드
10 mL 디클로로메탄 중의 138.3 mg의 2-메틸프로판-2-아민(1.895 mmol, 5.0 당량) 및 244.5 mg의 N,N-디이소프로필에틸아민(1.895 mmol, 5.00 당량)의 혼합물에 200 mg의 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로판나미도)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.379 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, YMC-Actus Triart C18, 30*250 mm, 5 um; 이동상, 물 (10% NH4HCO3+0.1% NH3 .H2O) 및 ACN (33% ACN에서 7 분 동안 최대 45%); 254/220 nm에서 UV 감지. 생성물-함유 분획믈을 모으고, 진공 하에서 부분적으로 증발시키고, 밤새 동결건조하여 35.9 mg (S)-N-(1-(4-(N-tert-부틸설파모일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드를 백색 고체로서 수득하였다.
표 7의 화합물은 I-70을 만드는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었고, 단계 6에서 적절한 아민을 치환하였다.
표 7. I-70과 유사한 방법으로 만든 화합물
실시예 6: 4-플루오로-N-(1-((4-(N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)설파모일)페닐)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)벤즈아마이드(I-70)의 합성
단계 1: (4-플루오로벤조일)-L-류신
10 mL 아세톤 및 16 mL 1N NaOH 중의 992 mg L-류신(7.57 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 4-플루오로벤조일 클로라이드 (7.57 mmol, 1.00 당량) 1.20 g을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 PH=4로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 20 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(2:1))로 정제하여 백색 고체(84% 수율)로서 1.6g(4-플루오로벤조일)-L-류신을 얻었다. MS (ESI+) m/z 254 [M+H]+.
단계 2: N-(1-((4-(N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)설파모일)페닐)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드
20 mL 아세토니트릴 중의 1.2 g의 4-아미노-N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)벤젠술폰아마이드(3.2 mmol, 1.00 당량), 1.6 g의 (4-플루오로벤조일)-L-류신(6.4 mmol, 2.00 당량), 792 mg의 1-메틸이미다졸(9.6 mmol, 3.00 당량) 및 913 mg의 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(6.8 mmol, 2.10 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(3:1))로 정제하여 450mg N-(1-((4-(N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)설파모일)페닐)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드를 백색 고체(23% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 608 [M+H]+.
단계 3: 4-플루오로-N-(1-((4-(N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)설파모일)페닐) 아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)벤즈아마이드 (I-20 및 I-21)
10 mL 테트라하이드로푸란 중의 450 mg N-(1-((4-(N-(4-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)설파모일)페닐)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (0.74 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0.7 mL (테트라하이드로푸란 중 1M) TBAF (0.74 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))에 의해 정제하여 0.24 g 4-플루오로-N-(1-((4-(N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)설파모일)페닐)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)벤즈아마이드를 백색 고체(수율 66%)로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 494 [M+H]+.
라세미체는 다음 조건으로 키랄 Prep-HPLC를 통해 분리되었다: 컬럼, OD-H, 0.46 cm I.D. *15 cm L; 이동상, CO2 : EtOH (0.1 % DEA) = 70 : 30; 유속: 2.5 ml, 파장 UV 254 nm. 59 mg (R)-4-플루오로-N-(1-((4-(N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)설파모일)페닐)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)벤즈아마이드 (I-21) 및 74.9 mg (S)-4-플루오로-N-(1-((4-(N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)설파모일)페닐)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)벤즈아마이드 (I-20)를 얻었다.
I-18 및 I-19는 I-20 및 I-21에 대해 설명된 방법과 유사한 방법으로 만들어졌다. I-18, I-19, I-20 및 I-21에 대한 특성화 정보는 아래 표 8에 보고되어 있다.
표 8. I-20 및 I-21과 유사한 방법으로 만들어진 화합물
실시예 7: (S)-N-(1-((1-(N-(tert-부틸)설파모일)피페리딘-4-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-58) 및 (S)-N-(tert-부틸)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로판나미도)피페리딘-1-카르복스아마이드(I-57)의 합성
단계 1: 메틸 L-페닐알라니네이트, 하이드로클로라이드
메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니네이트 (2.0 g, 7.17 mmol, 1.00 당량)를 다이옥산 중의 염산(20 mL, 4.0 M HCl)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 메틸 L-페닐알라니네이트 하이드로클로라이드를 백색 고체(1.5 g, 97% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 180.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (4-플루오로벤조일)-L-페닐알라니네이트
디클로로메탄 20 mL 중의 1.5 g 메틸 L-페닐알라니네이트 하이드로클로라이드(6.98 mmol, 1.00 당량) 및 1.91 g 트리에틸아민 (41.86 mmol, 6.00 당량)의 용액에 1.32 g 4-플루오로벤조일 클로라이드 (8.37 mmol, 1.20 당량)를 0oC에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(5:1))로 정제하여 2.0g 의 메틸(4-플루오로벤조일)-L-페닐알라니네이트를 백색 고체(95% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 302.1 [M+H]+.
단계 3: (4-플루오로벤조일)-L-페닐알라닌
메탄올 30 mL 중의 (4-플루오로벤조일)-L-페닐알라니네이트(2.0 g, 6.64 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물 10 mL 중의 1.59 g의 수산화리튬 (66.45 mmol, 10.0 당량)의 용액을 0oC에서 적가하고, 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물 20 mL로 희석하고, PH=5-6으로 조정하고, 에틸아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 (4-플루오로벤조일)-L-페닐알라닌(1.8 g, 94% 수율)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 288.1 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로파나미도)피페리딘-1-카르복실레이트
20 mL N,N-디메틸포름아마이드 중의 1.0 g (4-플루오로벤조일)-L-페닐알라닌 (3.5 mmol, 1.00 당량), 700 mg tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5 mmol, 1.0 당량), 1.0 g N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (5.25 mmol, 1.50 당량), 567 mg 1-하이드록시벤조트리아졸 (4.2 mmol, 1.2 당량) 및 903 mg N,N-디이소프로필에틸아민 (7 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 100 mL 에틸아세테이트로 희석하고, 물(3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔(석유 에테르:에틸아세테이트(1:1, v:v)) 상에서 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 1.6 g tert-부틸 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로파나미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체(97% 수 율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 470.2 [M+H]+.
단계 5: (S)-4-플루오로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(피페리딘-4-일아미노)프로판-2-일)벤즈아마이드
다이옥산 중의 염산(20 mL, 4.0 M HCl) 중의 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로판나미도)피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 3.41 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (S)-4-플루오로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(피페리딘-4-일아미노)프로판-2-일)벤즈아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(1.24 g, 99% 수율). MS (ESI+) m/z 370.2 [M+H]+.
tert-부틸설파모일 클로라이드의 제조
4 mL 아세토니트릴에 용해된 1.0 g 2-메틸프로판-2-아민(13.67 mmol, 1.0 당량) 용액에 0
Figure pct00385
에서 설퍼릴 디클로라이드(54.68 mmol, 4.0 당량) 4 mL를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 84oC에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 0.9g의 tert-부틸설파모일 클로라이드를 무색 오일 액체로 생성했(39% 수율).
단계 6: (S)-N-(1-((1-(N-(tert-부틸)설파모일)피페리딘-4-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(I-58)
10 mL 디클로로메탄에 용해된 232.6 mg tert-부틸설파모일 클로라이드(1.36 mmol, 5.0 당량)와 174.8 mg N,N-디이소프로필에틸아민(1.36 mmol, 5.00 당량)의 혼합물에 100 mg (S)-4-플루오로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(피페리딘-4-일아미노)프로판-2-일)벤즈아마이드(0.27 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 19*250mm 5um; 이동상, A : 0.1 % NH3H2O/H2O B:CAN; 구배: 15 분 이내에 30% 증가하여 80%B로 증가하고, 254/220 nm에서 자외선을 검출하여 백색 고체로서 (S)-N-(1-((1-(N-(tert-부틸)설파모일)피페리딘-4-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(I-58)를 얻었다. MS (ESI+) m/z 505.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
2-이소시아네이토-2-메틸프로판의 제조
10 mL 디클로로메탄에 용해된 500 mg 2-메틸프로판-2-아민(6.84 mmol, 1.0 당량)과 1.38 g TEA(13.7 mmol, 2.00 당량)의 혼합물에 0
Figure pct00388
에서 2.0 g 트리포스겐(6.84 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 534mg의 2-이소시아네이토-2-메틸프로판을 무색 오일 액체로 생성했다(79% 수율).
단계 7: (S)-N-(tert-부틸)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로판나미도)피페리딘-1-카르복사미드(I-57)
10 mL 디클로로메탄 중의 135 mg의 2-이소시아네이토-2-메틸프로판 (1.36mmol, 5.0당량) 및 174.8mg N,N-디이소프로필에틸아민(1.36 mmol, 5.00 당량)의 혼합물에 100 mg의 (S)-4-플루오로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(피페리딘-4-일아미노)프로판-2-일)벤즈아마이드 (0.27 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 19*250mm 5um; 이동상, A : 0.1 % NH3H2O/H2O B:CAN; 구배: 15분 이내에 20% 증가하여 50%B로 증가하고, 254/220nm에서 자외선을 검출하여 백색 고체로서 28.0 mg (S)-N-(tert-부틸)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-페닐프로판나미도)피페리딘-1-카르복사미드(I-57)를 얻었다(수율 22%). MS (ESI+) m/z 469.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.81 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.20-1.16 (m, 1H).
실시예 8: 1-N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-2-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로판아마이드(I-56)의 합성
단계 1: 2-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판산
MeOH (50 mL) 중의 2.5 g 디에틸 2-벤질말로네이트 (10 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaOH (1N, 15 mL, 15mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고, EA(2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성상을
PH=5로 조정하고, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 1.95 g의 2-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판산을 무색 오일로서 수득하였다(80.0% 수율). MS (ESI-) m/z 207.1 [M-H]-.
단계 2: 메틸 2-벤질-3-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트
실온에서 DMF(20 mL) 중의 2-벤질-3-메톡시-3-옥소프로판산(1.95 g, 8.78 mmol, 1.00 당량), 4-(벤질티오)아닐린(1.89 g, 8.78 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(3.4 g, 26.3 mmol, 3.00당량)의 용액에 HATU(4 g, 10.5mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, EA(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(4:1))로 정제하여 3.5g의 메틸 2-벤질-3-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트를 황색 고체(수율 95.1%)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 406.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-벤질-3-((4-(클로로설포닐)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트
6 mL 아세트산 및 2 mL 물 중의 419 mg 메틸 2-벤질-3-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트(1 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 533.2 mg N-클로로숙신이미드(4 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(4:1))로 정제하여 200mg의 메틸 2-벤질-3-((4-(클로로설포닐)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트를 황색 고체(45.1% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 382.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-벤질-3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트
디클로로메탄 10 mL 중의 184.8 mg 2-메틸프로판-2-아민(2.53 mmol, 5.0 당량) 및 653 mg N,N-디이소프로필에틸아민 (5.06 mmol, 10.00 당량)의 혼합물에 200 mg 메틸 2-벤질-3-((4-(클로로설포닐)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (0.51 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 170mg의 메틸 2-벤질-3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트를 황색 고체(79.4% 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 419.2 [M+H]+.
단계 5: 2-벤질-3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로판산
MeOH (10 mL) 중의 메틸 2-벤질-3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (0.39 mmol, 1.00 당량) 170 mg의 용액에 NaOH (1N, 0.59 mL, 0.59 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, EA(2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성상을 PH=5로 조정한 다음, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 황색 고체로서 120 mg 2-벤질-3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로판산을 수득하였다(수율 70.6%). MS (ESI-) m/z 403.2 [M-H]-.
단계 6: N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-2-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로판아마이드(I-56)
3 mL 다이옥산 중의 40.4 mg 2-벤질-3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로판산(0.1 mmol, 1.00 당량) 및 23.1 mg 4-플루오로벤조히드라지드(0.15 mmol, 1.50 당량)의 용액에 POCl3(76.8 mg, 0.5 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물 20 mL로 희석하고, EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 19*250mm 5um; 이동상, A : 0.1 % NH3H2O/H2O B:CAN; 구배: 15분 이내에 20% 증가하여 50%B로 증가하고, 254/220nm에서 자외선을 검출하여 N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-2-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로판아마이드 (I-56)를 백색 고체(수율 31.5%)로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 523.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11-8.02 (m, 2H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 6H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.64-3.43 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
실시예 9: 1-N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-2-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로판아마이드 (I-55)의 합성
단계 1: (S)-N-(1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드
N,N-디메틸포름아마이드( 20 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-페닐프로판아마이드 (1.0 g, 6.09 mmol, 1.0 당량), 4-플루오로벤조산 (853.27 mg, 6.09 mmol, 1.0 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.75 g, 9.13 mmol, 1.5 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 (987.47 mg, 7.31 mmol, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.57 g, 12.18 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔(석유 에테르:에틸 아세테이트(3/1, v/v)) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 (S)-N-(1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(1.6 g, 91.77% 수율)를 얻었다. MS (ESI+) m/z 287.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-N-(1-시아노-2-페닐에틸)-4-플루오로벤즈아마이드
THF(20 mL) 중의 (S)-N-(1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(1.5 g, 5.24 mmol, 1.0 당량), 트리에틸아민(1.06 g, 10.48 mmol, 2.0 당량)의 용액에 0oC에서 트리플루오로아세트산 무수물(1.32 g, 6.29 mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔(석유 에테르:에틸 아세테이트(5/1, v/v))에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 (S)-N-(1-시아노-2-페닐에틸)-4-플루오로벤즈아마이드(800 mg, 56.9% 수율)를 얻었다. MS (ESI+) m/z 269.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(5-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-페닐에틸)-4-플루오로벤즈아마이드(I-55)
DMSO(3.0 mL) 중의 (S)-N-(1-시아노-2-페닐에틸)-4-플루오로벤즈아마이드(100 mg, 0.373 mmol, 1.0 당량), 4-(N-(tert-부틸)설파모일)벤즈이미다마이드(95.17 mg, 0.373 mmol, 1.0 당량), Na2CO3(118.51 mg, 1.12 mmol, 3.0 당량) 및 CuBr(26.73 mg, 0.186 mmol, 0.5당량)의 용액을 마이크로파 하에서 120oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 농축하고, 잔류물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 19*250mm 5um; 이동상, A : 0.1 % NH3H2O/H2O B:CAN; 구배: 15분 이내에 10% 증가하여 60%B로 증가함. 254/220 nm에서 UV 감지. 생성물-함유 분획물을 합하고, 진공하에서 부분적으로 증발시키고, 밤새 동결건조하여 백색 고체로서 N-(1-(5-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-페닐에틸)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-55) (4 mg, 2.06% 수율)를 얻었다. MS (ESI+, m/z) 522.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96-7.87 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 6H), 7.17 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.10 (s, 9H).
실시예 10: (S)-N-(1-((5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(I-8)의 합성
단계 1: 5-아세트아미도나프탈렌-1-설포닐 클로라이드
25 mL 설푸로클로리드산(sulfurochloridic acid)에 용해된 4.23 g 나트륨 5-아세트아미도나프탈렌-1-설포네이트 (14.74 mmol, 1.00 당량) 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. 미정제 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 2.96 g의 5-아세트아미도나프탈렌-1-설포닐 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 71%). MS (ESI+) m/z 284 and 286 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아세트아마이드
디클로로메탄 30 mL 중의 257 mg 2-메틸프로판-2-아민 (3.5 mmol, 1.00 당량), 1.35 g DIEA (10.5 mmol, 3.00 당량) 및 42.7 mg DMAP (0.35 mmol, 0.10 당량)의 용액에 0oC에서 1 g 5-아 세트아미도나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 (3.5 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(3:1))에 의한 정제 850 mg N-(5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아세트아미드를 황색 고체로서 제공하였다(수율 75.9%). MS (ESI+) m/z 321.1 [M+H]+.
단계 3: 5-아미노-N-(tert-부틸) 나프탈렌-1-설폰아마이드
메탄올 15 mL 중의 850 mg N-(5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아세트아마이드 (2.66 mmol, 1.00 당량)의 용액에 5 N 수산화나트륨 용액 4.27 mL를 넣었다. 혼합물을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 50 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 2N 염산으로 8로 조정하였다. 미정제 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 690 mg의 5-아미노-N-(tert-부틸)나프탈렌-1-설폰아마이드를 담황색 고체(수율 93.2%)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 279.1 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (S)-(1-((5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)카바메이트
10 mL N,N-디메틸포름아마이드 중의 690 mg 5-아미노-N-(tert-부틸)나프탈렌-1-설폰아마이드 (2.48 mmol, 1.00 당량), 677 mg (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산 (2.48 mmol, 1.00 당량) 및 1.96 g 피리딘 (24.8 mmol, 10.00 당량)의 용액에 0oC에서 에틸 아세테이트 중의 프로판포스폰산 환상 무수물 용액 12.28 g (50%, 12.4 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 50 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))에 의해 정제하여 1.0 g tert-부틸 (S)-(1-((5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다(수율 75.8%). MS (ESI+) m/z 478.2 [M-56+H]+.
단계 5: (S)-2-아미노-N-(5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드 하이드로클로라이드
30 mL HCl/1,4-다이옥산 (4.0 M) 중의 1.0 g tert-부틸 (S)-(1-((5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (1.88 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 (S)-2-아미노-N-(5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드 하이드로클로라이드 1.0 g을 담황색 고체(100% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 434.2 [M+H]+.
단계 6: (S)-N-(1-((5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-8)
디클로로메탄 10 mL 중의 100 mg (S)-2-아미노-N-(5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드 하이드로클로라이드(0.23 mmol, 1.0 당량) 및 148.35 mg N,N-디이소프로필에틸아민 (1.15 mmol, 5.00 당량)의 용액에 0oC에서 4-플루오로벤조일 클로라이드 36.34 mg (0.23 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 19*250mm 5um; 이동상, A : 0.1 % NH3H2O/H2O B:CAN; 구배: 30분 이내에 10% 증가하여 70%B로 증가함. 254/220 nm에서 UV 감지. 생성물-함유 분획물을 모으고, 진공하에 부분적으로 증발시키고, 밤새 동결건조하여 43.6 mg (S)-N-(1-((5-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)아미노)-1-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-8)를 백색 고체로서 수득하였다.
표 9의 화합물은 I-8을 만드는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었고, 단계에서 적절한 아민을 치환하였다.
표 9. I-8과 유사한 방법으로 만들어진 화합물
실시예 11: (2S,4S)-N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복사미드 (I-49)의 합성
단계 1: tert-부틸 (2S, 4S)-2-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)카바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트
0oC에서 10mL의 피리딘(5mL) 중의 310 mg (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르복시산(1.065mmol, 1.00당량) 및 243 mg 4-아미노-N-(tert-부틸)벤젠술폰아마이드(1.065mmol, 1.00당량)의 용액에 POCl3(488mg, 3.195mmol, 3.00당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하였다. 잔류물을 물 50 mL로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 (4:1 내지 1:1))에 의한 정제에 의해 230 mg의 tert-부틸 (2S,4S)-2-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)카바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체(수율 55%)로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 502.2[M+H]+.
단계 2: (2S,4S)-N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아마이드 하이드로클로라이드
10 mL HCl/1,4-다이옥산 (4.0 M) 중의 230 mg tert-부틸 (2S,4S)-2-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)카바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.46 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 200 mg의 미정제 (2S,4S)-N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드를 담황색 고체(100% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 402.2 [M+H]+.
단계 3: (2S,4S)-N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복사미드 (I-49)
디클로로메탄 10 mL 중의 230 mg (2S,4S)-N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (0.57 mmol, 1.00 당량) 및 220 mg DIEA (1.71 mmol, 3.00 당량)의 용액에 90.6 mg 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.57 mmol, 1.00 당량)를 0oC에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 19*250mm 5um; 이동상, A : 0.1 % NH3H2O/H2O B:CAN; 구배: 15분 이내에 20% 증가하여 50%B로 증가함. 254/220 nm에서 UV 감지. 생성물-함유 분획물을 합하고, 진공하에서 부분적으로 증발시키고, 밤새 동결건조하여 70 mg (2S,4S)-N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복사미드(I-49)를 백색 고체(23.5% 수율)로서 수득하였다.
표 10의 화합물은 I-49를 만드는데 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조되었고, 단계 1에서 적절한 아미노산 출발 물질을 대체하였다.
표 10. I-49와 유사한 방법으로 만든 화합물
I-43으로부터 I-40의 합성
메탄올 10 mL 중의 50 mg 벤질 (S)-4-(3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 I-43 (0.078 mmol, 1.00 당량) 및 10 mg Pd/C의 혼합물을 실온에서 H2 (1atm) 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 Prep-TLC (DCM : MeOH (10 : 1))를 통해 정제하여 16 mg (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸) 설파모일)페닐)아미노)-1-옥소-3-(피페리딘-4-일) 프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(I-40)를 백색 고체로서 수득하였다(34 % 수율, ee%: 57.34%). MS (ESI+) m/z 505.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 2.94- 2.86 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 11H).
실시예 12: (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-38) 및 (R)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-39)의 합성
단계 1: 옥세탄-3-카르브알데히드
DCM(200 mL) 중의 옥세탄-3-일메탄올(7.0 g, 79.45 mmol, 1.0 당량), 중크롬산 피리디늄(19.4 g, 54.57 mmol, 0. 65 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)아크릴레이트
상기 단계에서 얻어진 혼합물에, 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (26.0 g, 79.45 mmol, 1.0 당량) 및 DBU (12 g, 79.45 mmol, 1.0 당량)를 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 (1/1, v / v))에서 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 메틸 2-(((벤질옥시) 카르 보닐) 아미노)-3-(옥 세탄-3-일) 아크릴 레이트를 담황색 고체로 얻었다(4.5 g, 2 단계 수율 19 %). MS (ESI+) m/z 292.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-아미노-3-(옥세탄-3-일)프로파노에이트
MeOH (40 mL) 중의 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)아크릴레이트 (4.5 g, 15.44 mmol, 1.0 당량), Pd(OH)2/C (400 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (H2 풍선 압력) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 담황색 오일로서 메틸 2-아미노-3-(옥세탄-3-일)프로파노에이트(2.3 g, 93% 수율)를 얻었다. MS (ESI+) m/z 160.0 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-(옥세탄-3-일)프로파노에이트
디클로로메탄 10 mL 중의 500 mg 메틸 2-아미노-3-(옥세탄-3-일)프로파노에이트 (3.12 mmol, 1.00 당량.) 및 0.9 mL TEA (6.25 mmol, 2.00 당량)의 용액에 497 mg 4-플루오로벤조일 클로라이드 (3.12 mmol, 1.00 당량)를 0oC에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 230mg의 메틸 2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-(옥세탄-3-일)프로파노에이트를 황색 고체(26.2 % 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 282.1 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-(옥세탄-3-일)프로판산
LiOH (49 mg, 2.05mmol, 2.5 당량)를 0oC에서 MeOH/THF/H2O (3/3/3 mL) 중의 230 mg 메틸 2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-(옥세탄-3-일)프로파노에이트(0.819 mmol, 1.00 당량)의 용액에 첨가 하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 PH=5로 조정한 다음, EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 백색 고체로서 200 mg 2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-(옥세탄-3-일)프로판산을 수득하였다(수율 87%). MS (ESI-) m/z 266.1 [M-H]-.
단계 6: N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아세트아마이드
다이옥산(20 mL) 중의 3.13 g의 2-메틸프로판-2-아민 (42.88 mmol, 2.0 당량) 및 5 g의 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드 (21.5 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 80oC에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 물 50 mL를 첨가하고, 고체를 여과하여 황색 고체로서 미정제 N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아세트아마이드 5 g을 제공하였다(수율 86%). MS (ESI+) m/z 271.1 [M+H]+.
단계 7: 4-아미노-N-(tert-부틸)벤젠술폰아마이드
메탄올 100 mL 중의 5 g N-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아세트아마이드(18.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 5 N 수산화나트륨 용액 20 mL를 넣었다. 혼합물을 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 50 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 2N 염산으로 8로 조정하였다. 미정제 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 4 g 5-아미노-N-(tert-부틸)나프탈렌-1-설폰아마이드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 89%). MS (ESI+) m/z 229.1 [M+H]+.
단계 8: (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-38) 및 (R)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-39)
10 mL 아세토니트릴 중의 200 mg 2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-(옥세탄-3-일)프로판산 (0.75 mmol, 1.00 당량), 341 mg 4-아미노-N-(tert-부틸)벤젠술폰아마이드 (1.5 mmol, 2.00 당량), 184 mg 1-메틸이미다졸 (2.25 mmol, 3.00 당량) 및 251 mg N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (0.90 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 190 mg N-(((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드를 황색 고체(53.1 % 수율)로 얻었다. MS (ESI+) m/z 478.2 [M+H]+.
라세미체는 다음 조건으로 키랄 Prep-HPLC를 통해 분리되었다: 컬럼, OD-H, 0.46 cm I.D. *15 cm L; 이동상, CO2 : EtOH (0.1 % DEA) = 70 : 30; 유속: 2.5 ml, 파장 UV 254 nm. 57.5 mg (R)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-39)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00-7.94(m, 2H), 7.76 (s, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
54.5 mg (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(옥세탄-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드 (I-38). 1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.77 (s, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66-4.56 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
실시예 13: (S)-4-플루오로-N-(1-((3-메톡시-4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소-3-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)벤즈아마이드(I-109)의 합성
합성 방식
파트 I - 벤질 (S)-4-(3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아마이드(30 mL) 중의 4-(벤질티오)-3-메톡시아닐린(제조는 이전 특허:WO2021/050992A1에 기재되어 있음)(422 mg, 1.72 mmol, 1.00 당량) 및 (S)-3-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산(제조는 이전 특허:WO2021/050992A1에 기재되어 있음)(700 mg, 1.72 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 DMF 중의 프로판포스폰산 환형 무수물 25.8 g (50%, 2.18 g, 3.44 mmol, 2.00 당량)의 용액을 적가하고, 이어서 피리딘(670 mg, 8.6 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 X 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼(실리카 겔, PE: EA = 2:1)으로 정제하여 백색 고체(800mg, 73.4% 수율)의 벤질 (S)-4-(3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS (ESI+) m/z 579.2 [M-56+H]+.
파트 II - 벤질 (S)-4-(2-아미노-3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트하이드로클로라이드의 제조
1,4-다이옥산 (4.0 M) 중의 벤질 (S)-4-(3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(800 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량) 및 염산 30 mL의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 벤질 (S)-4-(2-아미노-3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 담황색 고체(600 mg, 83.7% 수율)로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 533.2 [M+H]+.
파트 III - 벤질 (S)-4-(3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DCM (40 mL) 중의 (벤질(S)-4-(2-아미노-3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드(600 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 TEA(568.5 mg, 5.63 mmol, 5.00 당량)를 적가한 다음, 4-플루오로벤조일 클로라이드(177 mg, 1.12 mmol, 1. 00 등가)를 첨가하였다. 용액을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼(실리카 겔, PE: EA = 1:1)으로 정제하여 백색 고체(700 mg, 95.4 % 수율)의 벤질 (S)-4-(3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS (ESI+) m/z 656.2 [M+H]+.
파트 IV - 벤질(S)-4-(3-((4-(클로로설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
5 mL 아세트산 및 0.5 mL 물 중의 벤질 (S)-4-(3-((4-(벤질티오)-3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 N-클로로숙신이미드(163 mg, 1.22 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 벤질(S)-4-(3-((4-(클로로설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체(200 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 632.2 [M+H]+.
파트 V - 벤질 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-((3-메톡시-4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
0oC에서 DCM 15mL 중의 옥세탄-3-아민(115.7 mg, 1.58 mmol, 5.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (203.8 mg, 1.58mmol, 5.00 당량)의 혼합물에 벤질 (S)-4-(3-((4-(클로로설포닐)-3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(200mg, 0. 32 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼(실리카 겔, PE:EA = 1:1 내지 0:1)으로 정제하여 벤질 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-((3-메톡시-4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체(130 mg, 60.8% 수율)로서 얻었다. MS (ESI+) m/z 669.2 [M+H]+.
파트 VI - (S)-4-플루오로-N-(1-((3-메톡시-4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소-3-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
MeOH(15mL)/포름산(1.5mL) 중의 벤질 (S)-4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)-3-((3-메톡시-4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(130mg, 0.19mmol, 1.00당량)의 혼합물에 Pd/C(13mg, 10%wt)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 동결건조하여 (S)-4-플루오로-N-(1-((3-메톡시-4-(N-(옥세탄-3-일)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소-3-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)벤즈아마이드(1.2eq.FA, 70 mg, 69.3% 수율)(I-109)를 수득하였다. MS (ESI+, m/z): C25H31FN4O6S에 대한 계산: 534.19; 실측치 535.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s,1H), 8.90 (d, J=8Hz,1H), 8.32 (s,1H), 8.17 (s,2H), 8.03 -7.99 (m,2H), 7.65 (d, J=8Hz,1H),7.58 (d, J=4Hz,1H), 7.34 - 7.29 (m,3H), 4.68 - 4.63 (m,1H), 4.47 - 4.45 (m,2H),4.37 - 4.35 (m,3H), 3.88 (s,3H), 3.17 - 3.13 (m,2H), 2.73 -2.69 (m,2H), 1.84 - 1.64 (m,5H), 1.29 - 1.25 (m,2H).
실시예 14: (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-플루오로피콜린아마이드 (I-185)의 합성
합성 방식
파트 I - 5-플루오로피콜리노일 클로라이드의 제조
10 mL DCM 중의 5-플루오로피콜린산 (208 mg, 1.47 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 (COCl)2 (937 mg, 7.38 mmol, 5.00 당량)를 적가한 다음, 이어서 cat. DMF (한 방울)을 넣었다. 용액을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 5-플루오로피콜리노일 클로라이드 (200 mg, 87.7 % 수율)를 제공 하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI+) m/z 156 [M+H]+(MeOH로 퀀칭).
파트 II - 벤질 (S)-4-(2-아미노-3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
DCM (10 mL) 중의 벤질 (S)-4-(2-아미노-3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드(200 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0oC에서 TEA(232.2 mg, 1.8 mmol, 5.00 당량)를 적가한 다음, 5-플루오로피콜리노일 클로라이드(57.24 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 용액을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼(실리카 겔, PE:EA = 1:1)으로 정제하여 백색 고체(180 mg, 78.3% 수율)의 벤질 (S)-4-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-2-(5-플루오로피콜리나미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS (ESI+) m/z 640.2 [M+H]+.
파트 III - (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소-3-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)-5-플루오로피콜린아마이드(I-175)의 제조
MeOH(10mL)/포름산(1mL) 중의 벤질(S)-4-(3-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-2-(5-플루오로피콜리나미도)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.25 mmol, 1.00당량)의 혼합물에 Pd/C(36 mg, 20%wt)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EA(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 (실리카 겔, PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여, 백색고체(180 mg, 78.3% 수율) (I-175)로서 벤질 (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소-3-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)-5-플루오로피콜린아마이드를 제공하였다. MS (ESI+, m/z): C24H32FN5O4S에 대한 계산: 505.2; found 506.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (s, 4H), 7.41 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (s, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
파트 IV - (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-플루오로피콜린아마이드(I-185)의 제조
MeOH(5 mL) 중의 (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-1-옥소-3-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)-5-플루오로피콜린아마이드(30 mg, 0.06 mmol, 1.00 당량) 및 파라포름알데히드(9 mg, 0.3 mmol, 5.00 당량)의 혼합물에 NaBH4(11.4 mg, 0.3 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40oC에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 X 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 동결건조하여 (S)-N-(1-((4-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-플루오로피콜린아마이드(12 mg, 38.7% 수율)(I-185)를 수득하였다. MS (ESI+, m/z): C25H34FN5O4S에 대한 계산: 519.2; 실측치 520.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (s, 4H), 7.40 (s, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.87 - 1.62 (m, 6H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
실시예 15: 추가 화합물의 합성
아래의 표 11의 화합물은 본원에 기재된 것에 기초한 절차를 사용하여 제조되었다.
표 11.
선택된 화합물에 대한 1H NMR 및 질량 분석 데이터는 다음 표에 제공된다.
실시예 16: 추가 화합물의 합성
아래의 표 12의 화합물은 본원에 기재된 것들에 기초한 절차를 사용하여 제조되었다.
표 12.
실시예 17: 추가 화합물의 합성
아래의 표 13의 화합물은 본원에 기재된 것들에 기초한 절차를 사용하여 제조되었다.
표 13.
상기 화합물에 대한 1H NMR 및 질량 분석 데이터는 다음 표에 제공된다:
실시예 A1. Dundee MALDI-TOF 질량 분석 검정 (IC 50 )
화합물은 Ritorto 등(Ritorto et al. Screening of DUB activity and specificity by MALDI-TOF mass spectrometry. Nat. Commun. 5:4763)에 기초한 MALDI-TOF 분석법에서 시험하였다.
USP30(25ng/μl)은 K48-결합 디유비퀴틴(5.6μM)에 대해 테스트되었다. USP30을 40mM Tris, 0.01% BSA 중의 40mM Tris, 0.01% BSA, 1mM DTT 및 K48을 함유하는 완충액에 희석하였다.
화합물은 K48 이량체 첨가 전에 실온에서 5분 동안 USP30과 함께 사전 배양되었다. 이어서, 분석 혼합물을 실온에서 45분 동안 배양하였다. TFA를 최종 농도 2%(v/v)에 첨가하여 분석을 중단했다.
DUB 분석의 산성화된 샘플을 0.5 mM 15N- 유비퀴틴과 혼합한 다음 2%(v/v) TFA의 한 부분과 2,5 DHAP 매트릭스 용액의 한 부분(375 ml 에탄올 중의 2,5 DHAP 7.6 mg 및 수성 12 mg ml 1 디암모늄 하이드로전 시트레이트 125 ml)과 혼합했다. 그런 다음 이러한 용액 중 250nl을 MTP AnchorChip 1,536 TF에 점을 찍고 이는 Bruker rapifleX MALDI-TOF에서 분석되었다.
화합물 I-1, I-65, I-66, I-67, I-68, I-69 및 I-70을 시험하였고, 이들 화합물 모두는 0.05μM 미만의 IC50을 나타내었다. 추가로, 하기 표의 화합물을 시험하였는데, 여기서 **는 0.05 μM 미만의 IC50을 나타내고, *는 0.05 μM 내지 1 μM 범위의 IC50을 나타낸다.
실시예 A2. 시험관 내 USP30 생화학적 검정.
USP30 억제에 대한 화합물의 효능을 확립하기 위한 시험관내 생화학적 검정: USP30의 형광단 태그된 기질을 사용하는 384-웰 플레이트 분석법을 화합물의 시험관내 스크리닝에 사용하였다. 각 화합물은 10가지 서로 다른 농도(0.5 내지 10,000 nM)의 중복 웰에서 시험되었다. 화합물은 20 mM Tris/HCl, pH8.0, 1 mM GSH, 0.01% Triton X-100, 0.03% BGG 및 1.5 nM 재조합 USP30(C-말단 6-His 태그를 갖는 인간 서열의 아미노산 57-517)으로 구성된 분석 완충액에서 25oC에서 30분 동안 사전 배양되었습니다. 사전 배양에 이어, 분석 완충액에 용해된 유비퀴틴-로다민 기질을 최종 농도 25nM로 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 25°C에서 추가로 75분 동안 배양하였다. 반응은 10 mM 시트르산을 첨가하여 중지하였고 여기 파장 485 nm, 방출 535 nm를 사용하여 형광을 판독하였다. 데이터는 IC50을 결정하기 위해 농도 데이터를 기록하기 위해 4 매개 변수(부동 기울기)와 함께 Graph Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석되었다.
표 A2 및 A3은 USP30 생화학적 분석에 대한 IC50 값을 제시한다.
표 A2 및 A3은 USP30 생화학적 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 보여준다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호와 일치한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤ 0.05 μM을 제공하였고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 of >0.05-1.0 μM을 제공하였고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 1.0 내지 10.0 μM의 IC50을 제공하였고; 그리고 "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 > 10.0 μM을 제공하였다.
표 A2. IC 50 결과.
표 A3. IC 50 결과.
실시예 A3. 세포 내 Tom20 손실 검정.
화합물 및/또는 항마이신/올리고마이신 처리 후 Tom20 손실을 평가하기 위해 분화된 RenCell VM에서 96웰 플레이트 분석을 수행했다. 이들은 정상 성장 배지(ReNcell NSC 유지 배지 + 20ng/ml FDF-2 및 20ng/ml EGF)에서 5000 세포/웰로 라미닌 코팅된 96웰 플레이트에 파종되었다. 3일 후, 성장 배지를 분화 배지(ReNCell NSC 배지 + 0.1 mM 디부티릴 cAMP 및 2ng/ml GDNF)로 교체하였다. 분화 배지 첨가 후 1일째 및 4일째에 배지를 제거하고 새로운 분화 배지로 교체했다. 7일째에 화합물 또는 DMSO를 첨가하고, 1시간 후, 일부 웰은 또한 올리고마이신(1 uM 및 안티마이신(1 uM)을 첨가하였다. 화합물 첨가 20시간 후, 포름알데히드를 최종 농도 3.7%로 첨가하여 세포를 고정시키고, 실온에서 20분간 배양한 다음, PBS로 세척하였다. 블로킹 완충액(3% 소 혈청 알부민, 2% 소 태아 혈청, PBS 중 0.2% 트리톤 X100)을 2시간 동안 모든 웰에 첨가한 다음, 제거하고 밤새 Tom20에 대한 항체를 함유하는 블로킹 완충액으로 교체하였다. PBS로 세척한 후, 2차 항체(Cy3에 접합된 당나귀 항-마우스)를 DAPI와 함께 마크 핵에 첨가하고, 2시간 배양하였다. 다시 PBS로 세척한 후, GE INCell 6000을 사용하여 40X에서 세포를 이미지화하고 HCA 기반 정량화 알고리즘을 사용하여 형광 밀도 x 면적을 핵 수로 정규화하여 정량화했다.
화합물 I-1 및 I-11을 시험하였고, 두 화합물 모두 0.5μM 미만의 IC50을 나타내었다.
실시예 A4. 동역학적 용해도.
396 mL의 100 mM 포스페이트 완충 식염수 (PBS)에 4mL의 10 mM화합물의 원액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 1000 rpm으로 진탕하였다. 용액을 여과하고 생성된 여과액/상청액의 화합물 농도를 ACQUITY-BEH-C18(2.1*50mm, 1.7μm)과 함께 Sciex 5500 Qtrap과 함께 Agilent 1290 탠덤을 사용하여 LC-MS/MS로 측정했다. 화합물 농도는 표준 검량선과 비교하여 계산하였다. 분석은 이중으로 수행되었다. 결과는 μMol 단위로 보고된다.
표 A4는 동역학적 용해도 분석에서 본 발명의 선택된 화합물의 용해도를 나타낸다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호와 일치한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥75.0 μMol의 용해도를 나타냈고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥50.0 μMol 및 <75.0 μMol의 용해도를 나타냈고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥1.0 μMol 및 <50.0 μMol의 용해도를 나타내고; "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 <1.0 μMol의 용해도를 나타내었다.
표 A4. 동역학적 용해도 검정 결과.
실시예 A5. 간 마이크로솜의 대사 안정성 및 내재적 청소율
테스트 화합물은 37°C에서 보조 인자로 보충된 마이크로솜과 함께 배양되었다. 일반적인 조건은 중복에서, 1μM의 화합물 농도와 5개의 샘플링 시점(0, 15, 30, 45 및 60분)이었다. 각 시점에서, 유기 용매의 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 샘플을 원심분리하고 모 화합물 농도를 LC-MS/MS 측정으로 평가했다.
표 A5는 인간, 래트(rat) 및 마우스 마이크로솜에 대해 보고된, 간 마이크로솜에서의 대사 안정성 및 내재적 청소율 분석에서 측정된 바와 같이 본 발명의 선택된 화합물의 반감기를 나타낸다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호와 일치한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 반감기 ≥360분; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 반감기 ≥120분 및 <360분; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥15 및 <120 분; 그리고 "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 <15분의 반감기를 제공하였다.
표 A5. 대사 안정성 및 고유 청소율 검정 결과.
실시예 A6. Caco-2 투과성 스크리닝 검정
Caco-2 세포는 24-웰 트랜스웰 플레이트에서 21일간의 세포 배양 후 사용하였다. 시험 및 기준 화합물(메토프롤롤, 에날라프릴 및 에리스로마이신)을 DMSO에서 제조하고 10μM의 농도로 트랜스웰 플레이트 어셈블리의 정점 또는 기저외측 챔버에 첨가했다. 루시퍼 옐로우를 모든 웰의 기증자 완충액에 첨가하여 루시퍼 옐로우 투과를 모니터링하여 세포층의 무결성을 평가했다. 루시퍼 옐로우(LY)는 친유성 장벽을 자유롭게 투과할 수 없기 때문에 높은 수준의 LY 수송은 세포층의 무결성이 좋지 않음을 나타낸다. 37°C에서 1.5시간 배양한 후, 정점(A) 및 기저(B) 챔버 모두에서 분취량을 채취하여 96웰 플레이트의 정지 용액에 첨가했다. 샘플의 화합물 농도는 LC-MS/MS로 측정되었다. 정점 세포 표면으로부터의 활성 유출을 나타내는 유출 비율은 Papp B>A/Papp A>B의 비율을 사용하여 계산되었다.
표 A6은 cm/s로 보고된 Caco-2 투과성 스크리닝 검정에서 측정된 본 발명의 선택된 화합물의 Papp B>A/Papp A>B의 비율을 보여준다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호와 일치한다. 유출 비율 >0 및 ≤2를 갖는 화합물은 "A"로 지정되고; 유출 비율 >2 및 ≤6을 갖는 화합물은 "B"로 지정되고; 유출 비율 >6을 갖는 화합물은 "C"로 지정된다.
표 A6. Caco-2 투과성 스크리닝 검정 결과.
실시예 A7. 혈장 단백질 결합 검정.
시험 화합물로 스파이킹된 혈장을 고처리량 투석 장치(HTD)의 공여자 챔버에 첨가하였다. 블랭크, 등장성 인산나트륨 완충액을 HTD 장치의 다른 챔버에 첨가하고, 플레이트를 37°C에서 배양하였다. 완충액 및 혈장의 분취량을 미리 결정된 시점에서 취하고, 유리 및 결합된 시험 화합물의 농도를 LC/MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 혈장 안정성은 5시간 시점에서 결정되었고, 남아 있는 모 화합물의 백분율로서 보고되었다.
표 A7은 본 발명의 선별된 화합물에 대한, 인간 혈장 중의 단백질에 결합된 화합물의 백분율을 나타낸다. 래트(rat)와 마우스 혈장에 대해서도 유사한 측정이 보고된다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호와 일치한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 <80%의 단백질 결합을 입증했고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥80% 및 <95%의 단백질 결합을 입증했고; 그리고 "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥95%의 단백질 결합을 입증했다.
표 A7. 혈장 단백질 결합 검정 결과.
본 발명의 다수의 실시양태가 본원에 기재되어 있지만, 이들 기본 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 변경될 수 있음이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 예시적으로 표현되었던 특정 실시양태에 의해서보다는 첨부된 청구항에 의해 정의되어야 한다는 것을 이해할 것이다.

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물:

    I
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    고리 A는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 탄화수소 사슬이며 여기서 사슬의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -C(CF3)H-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, 또는 -S(O)(R)=N-에 의해 치환되며;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-3 지방족기이며; 또는:
    동일한 질소에서 2개의 R 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 또는
    동일한 질소에서 R 그룹 및 R1은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R1은 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 5-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 다리걸친 바이사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의 치환 그룹이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)NHR, -NO2, -NHR, -NHC(O)R, -NHS(O)2R, -N(R)2, 또는 -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
    동일 탄소에서 두 개의 R2는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
    L2는 -C(O)N(R')-, -CH2O-, -CH2N(R')-, -C(OH)(H)CH2N(R')-, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R'는 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
    L3은 -C(O)N(R")-, -OC(O)N(R")-, -CH2O-, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R"은 수소 또는 C1-3 지방족기이고;
    R3은 수소 또는 C1-3 지방족이고; 또는:
    R3 및 R4은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고; 또는
    R3 및 R5은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서 3-5 멤버 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R4은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
    R5은 수소 또는 C1-3 지방족이고;
    Z는 아래와 같고:
    (a) 임의 치환 C1-6 지방족기, 및 -OR로부터 선택되고;
    (b) ;
    (c) R4 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
    (d) R5 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고; 또는
    (e) R" 및 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, L3의 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
    고리 B는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;
    각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는:
    동일 탄소에서 두 개의 R6는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
    R6 그룹 및 R' 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
    R6 그룹 및 R3 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 스파이로-융합 고리를 형성하고; 또는
    R6 그룹 및 R" 그룹은 임의로 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5-8 멤버 부분 불포화 융합 고리를 형성하고;
    고리 C는 페닐, 3-8 멤버 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 멤버 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10 멤버 바이사이클릭 고리이며;
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -NHR, -N(R)2, -OR, 또는 임의 치환 C1-6 지방족기이고; 또는
    동일 탄소에서 두 개의 R7는 임의로 함께 취해져 =O를 형성하고;
    m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
    상기 화합물은 표 1-X에 제시된 것은 제외함.
  2. 청구항 1에 있어서, 고리 A는 , ,, , , , 또는 인, 화합물.
  3. 청구항 1-2 중 어느 한 항에 있어서, L1은 , , , , , , , , , 또는 인, 화합물.
  4. 청구항 1-2 중 어느 한 항에 있어서, L1은 인, 화합물.
  5. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인, 화합물.
  6. 청구항 1-5 중 어느 한 항에 있어서, R2은 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록실 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
  7. 청구항 1-6 중 어느 한 항에 있어서, L2은 , , , , , , , , , , , , 또는 인, 화합물.
  8. 청구항 1-7 중 어느 한 항에 있어서, L3은 , , , , , , , , , , , , 또는 인, 화합물.
  9. 청구항 1-8 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 L2 및 L3 중 적어도 하나는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 2가 5-6 멤버 헤테로아릴 고리인, 화합물.
  10. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, Z는 임의 치환된 C1-6 지방족기, 및 -OR로부터 선택되는, 화합물.
  11. 청구항 1-10 중 어느 한 항에 있어서, Z는 , , , , , , , , , , , , 또는 이거나, 또는 에틸, n-프로필, n-부틸 및 n-펜틸로부터 선택된 임의 치환된 그룹인, 화합물.
  12. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, Z는 인, 화합물.
  13. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, Z는 , , , , , , , , , , , 또는 인, 화합물.
  14. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, Z는 R4 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하거나; 또는 Z는 R5 및 중간 탄소 원자와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 3-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하는, 화합물.
  15. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, Z는 R" 및 그들의 중간 원자와 함께 취해져서, L3의 질소에 부가하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖고, 임의로 n회의 R6로 치환된, 4-7 멤버 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하는, 화합물.
  16. 청구항 1-15 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 , , , , , 또는 인, 화합물.
  17. 청구항 1-16 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 인, 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, 화학식 II의 화합물:

    II
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 청구항 1에 있어서, 화학식 IV-a, IV-b, IV-c, 또는 IV-d의 화합물:

    IV-a IV-b

    IV-c IV-d
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 청구항 1에 있어서, 화학식 VI-a, VI-b, VI-c, 또는 VI-d의 화합물:

    VI-a VI-b

    VI-c VI-d
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 청구항 1에 있어서, 화학식 VIII-a, VIII-b, VIII-c, 또는 VIII-d의 화합물:

    VIII-a VIII-b

    VIII-c VIII-d
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 1에 있어서, 화학식 X-a, X-b, X-c, 또는 X-d의 화합물:

    X-a X-b

    X-c X-d
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 청구항 1에 있어서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, 또는 XII-d의 화합물:

    XII-a XII-b

    XII-c XII-d
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 청구항 1에 있어서, 화학식 XIV-a, XIV-b, XIV-c, 또는 XIV-d의 화합물:

    XIV-a XIV-b

    XIV-c XIV-d
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 청구항 1에 있어서, 각각 화학식 XVI-a, XVI-b, XVI-c, 및 XVI-d의 화합물:

    XVI-a XVI-b

    XVI-c XVI-d
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 청구항 1에 있어서, 화학식 XVII의 화합물:

    XVII
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서, Z는 , , , 또는 인, 화합물.
  28. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서, Z는 또는 인, 화합물.
  29. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서, Z는 또는 인, 화합물.
  30. 청구항 27-29 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 , L1은 , L2은 , 및 L3은 인, 화합물.
  31. 청구항 1-4 또는 18-30 중 어느 한 항에 있어서, R1은 , , , , , , , , , , 또는 인, 화합물.
  32. 청구항 1-4 또는 18-30 중 어느 한 항에 있어서, R1은 , , , , , , , , 또는 인, 화합물.
  33. 청구항 1-4 또는 18-30 중 어느 한 항에 있어서, R1은 , , , , , , , , , , , , , 또는 인, 화합물.
  34. 청구항 1에 있어서, 고리 A는 페닐이고; L1은 -S(O)2N(H)-이고; R은 C1 지방족기이고; R1은 C4 지방족 또는 1개 산소 원자를 갖는 4-멤버 포화 헤테로사이클릭 고리이고; R2은 -OR이고; L2은 -C(O)N(H)-이고; L3은 -C(O)N(H)-이고; R3은 수소이고; R4은 수소이고; R5은 수소이고; Z는 이고; 고리 B는 1개 산소 원자를 갖는 6-멤버 포화 헤테로사이클릭 고리이고; 고리 C는 페닐이고; R7은 할로겐이고; m은 1이고; p는 1이고; 그리고 n은 0인, 화합물.
  35. 청구항 1에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴 고리이고; L1은 -S(O)2N(H)-; R1은 C4 지방족; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 C3 지방족기; 고리 C는 페닐; R7은 할로겐; m은 0; 그리고 p는 1인, 화합물.
  36. 청구항 1에 있어서, 고리 A는 페닐; L1은 -S(O)2N(H)-; R은 C1 지방족기; R1은 임의 치환 3-멤버 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리; R2은 -OR; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 ; 고리 B는 페닐; 고리 C는 페닐; R7은 할로겐; m은 0 또는 1; p는 1; 그리고 n은 0인, 화합물.
  37. 청구항 1에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; L1은 -S(O)2N(H)-; R은 C1 지방족기; R1은 C4 지방족 또는 1개 산소 원자를 갖는 4-멤버 헤테로사이클릭 고리; R2은 -OR; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 ; 고리 B는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 포화 헤테로사이클릭 고리; R6은 C1 지방족기; 고리 C는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; R7은 할로겐; m은 0 또는 1; p는 1; 그리고 n은 0 또는 1인, 화합물.
  38. 청구항 1에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; L1은 -S(O)2N(H)-; R은 C1 지방족기; R1은 3-멤버 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리 또는 C3-4 지방족으로부터 선택된 임의 치환된 그룹; R2은 -OR; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 ; 고리 B는 페닐; 고리 C는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; R7은 할로겐; m은 0 또는 1; p는 1; 그리고 n은 0인, 화합물.
  39. 청구항 1에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; L1은 -S(O)2N(H)-; R은 C1 지방족기; R1은 임의 치환 C4 지방족 또는 4-5 멤버 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리; R2은 -OR; L2은 -C(O)N(H)-; L3은 -C(O)N(H)-; R3은 수소; R4은 수소; R5은 수소; Z는 ; 고리 B는 1개 산소 원자를 갖는 6-멤버 포화 헤테로사이클릭 고리; 고리 C는 페닐 또는 1개 질소 원자를 갖는 6-멤버 헤테로아릴; R7은 할로겐; m은 0 또는 1; p는 1; 그리고 n은 0인, 화합물.
  40. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서의 표 1에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서의 표 11에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 본 명세서의 표 12에 나타낸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 청구항 1-42 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  44. 샘플을 청구항 1-42 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 USP30을 억제하는 방법.
  45. 청구항 43의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 USP30-매개성 장애, 질환, 또는 병태를 치료하는 방법.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 신경퇴행성 질환; 미토콘드리아 근육병증, 뇌병증, 유산산증 및 뇌졸중 유사 에피소드(MELAS) 증후군; 레버 유전성 시신경병증(LHON); 신경병증, 운동실조, 색소성 망막염 - 모계 유전 리 증후군(NARP-MILS); 다논병; 심근경색으로 이어지는 허혈성 심장 질환; 다중 설파타제 결핍증(MSD); 점액지질증 II(ML II); 점액지질증 III(ML III); 점액지질증 IV(ML IV); GM1-신경절증(GM1); 뉴런 세로이드-리포푸시노스(NCL1); 알퍼스병; 바르트 증후군; 베타산화 결함; 카르니틴-아실-카르니틴 결핍증; 카르니틴 결핍; 크레아틴 결핍 증후군; 코엔자임 Q10 결핍; 복합 I 결핍증; 복합 II 결핍증; 복합 III 결핍증; 복합 IV 결핍증; 복합 V 결핍; COX 결핍; 만성 진행성 외안근마비 증후군(CPEO); CPT I 결핍; CPT II 결핍; 글루타르산뇨증 II형; 컨스-세이어 증후군; 젖산증; 장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍증(LCHAD); 리병 또는 증후군; 치명적인 영아 심근병증(LIC); 루프트병; 글루타르산뇨증 II형; 중쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍증(MCAD); 근간대성 간질 및 불규칙적 적색 섬유(MERRF) 증후군; 미토콘드리아 열성 운동실조 증후군; 미토콘드리아 세포병증; 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군; 근신경위장관 장애 및 뇌병증; 피어슨 증후군; 피루베이트 카르복실라제 결핍; 피루베이트 탈수소효소 결핍증; POLG 돌연변이; 중/단쇄 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소(M/SCHAD) 결핍증; 및 매우 긴 사슬 아실-CoA 탈수소효소(VLCAD) 결핍으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  47. 청구항 45에 있어서, 상기 장애, 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴병, 허혈, 뇌졸중, 루이소체 치매 및 전측두엽 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환인 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 방법.
  49. 청구항 45에 있어서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 전이성 암종, 다발성 골수종, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 비인두 암종 및 백혈병으로 구성된 군으로부터 선택되는 신생물성 질환인 방법.
  50. 청구항 45에 있어서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 심혈관 질환, 신장 질환, 폐 섬유증, 안과 질환, 암, 인지 질환, 과산화소체 관련 질환, 자연 노화 또는 노화 관련 질환인 방법.
  51. 청구항 45에 있어서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 모세혈관확장실조증 돌연변이, 하임러 증후군, 영아 환아병, 신생아 부신백질이영양증, 근긴장성 연골이형성증 점상, 백질 치매, 젤위거 증후군 및 젤위거 스펙트럼 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 퍼옥시좀 관련 질환인 방법.
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