SA00210092B1 - تركيبة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على مثبط للثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيئي low molecular weight - Google Patents
تركيبة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على مثبط للثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيئي low molecular weight Download PDFInfo
- Publication number
- SA00210092B1 SA00210092B1 SA00210092A SA00210092A SA00210092B1 SA 00210092 B1 SA00210092 B1 SA 00210092B1 SA 00210092 A SA00210092 A SA 00210092A SA 00210092 A SA00210092 A SA 00210092A SA 00210092 B1 SA00210092 B1 SA 00210092B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- thrombin inhibitor
- molecular weight
- prodrug
- thrombin
- Prior art date
Links
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 31
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 31
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 23
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 18
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- -1 ethyl propyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 claims 1
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 5
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 4
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021563 Alzheimer disease 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010054793 Arterial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000616862 Belliella Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 101100248300 Mus musculus Rhbdf2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 244000042314 Vigna unguiculata Species 0.000 description 1
- 235000010722 Vigna unguiculata Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068088 vitamin k 1 Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
حالة يكون تثبيط الثرومبين thrombin inhibitor بها مطلوبا أو مرغوبا.الملخص: وفقا للاختراع الحالي، يتم توفير طاقم علاجي تشتمل على: (أ) صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تحتوي على مثبط ثرومبين thrombin inhibitor ذو وزن جزيئي منخفض low molecular weight ، أو مشتق مقبول صيدلانيا منه، في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو حاملة carrier مقبولة صيدلانيا؛ و(ب) صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على عقار أولي لمثبط ثرومبين thrombin inhibitor ذو وزن جزيئي منخفض low molecular weight ، أو مشتق مقبول صيدلانيا من هذا العقار الأولي في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو حاملة carrier مقبولة صيدلانيا، والتي تشتمل بدورها على (أ) و(ب)، حيث تتوافر إحداهما فيصورة مناسبة للإعطاء بالاشتراك مع الأخرى، بالإضافة إلى استخدام الطاقم العلاجي هذه في علاج
Description
Y — _ تركيبة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على مثبط للترومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيني low molecular weight الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع باستخدام جديد لمثبطات الثرومبين thrombin inhibitors ذات الوزن rad
. low molecular weight المنخفض
يمثل تجلط الدم العملية الأساسية في كل من وقف النزف (أي منع فقدان الدم من الأوعية التالفة
م (prevention of blood loss from a damaged vessel و التجلط (أي تكون جلطة دموية في
ie | الدموية the formation of a blood clot in a blood vessel ؛ تؤدي أحياناً إلى انسداد
. (sometimes leading to vessel obstruction de ينتج التجلط عن سلسلة معقدة من تفاعلات إنزيمية. وتتمثل إحدى أهم الخطوات في سلسل
التفاعلات في تحويل طليعة إنزيم البروثرومبين prothrombin 200270 إلى إنزيم ثرومبين ٠ نشط active enzyme thrombin .
ويعرف أن الثرومبين thrombin يلعب دوراً محورياً في عملية التجلط. حيث ينشط الصفائح؛
مسببا Lelia ويحول الفيبرينوجين fibrinogen إلى مونومرات فبرين fibrin monomers » التي
تتبلمر تلقائيا إلى بوليمرات فبرين fibrin polymers « وتنشط العامل (XII) الذي يكون بدوره
روابط تشابكية بين البوليمرات polymers لتكوين فبرين fibrin غير قابل للذوبان. علدوة على ١٠١ ذلك يقوم thrombin Cra gl بتنشيط العامل Vv والعامل VIII مما يؤدي إلى 'تغذية راجعة
. prothrombin من البروثرومبين thrombin (pee ill إيجابية"
اس وتعرف المثبطات الفعالة للثرومبين thrombin ؛ و/أو يتوقع أن تفيد كمضادات تجلط وبالتالي تفيد في علاج الجلطات والاضطرابات المتعلقة بها. وورد وصف التطور الأول لمثبطات الثرومبين inhibitors thrombin منخفضة الوزن الجزيئي في مرجع 5,411 )1994( in Blood Coagul.
Fibrinol. 01268808. كما تم وصف هذه المثبطات م حديثاً في طلب البراءة الأمريكي التالي 474750978 ؛ وطلبات البراءة الدولية أرقام 97/111867 و 0754/فح ري 117775/رئة و TY ا/رئة ر خقتم إل و SAF VAT ١٠ل ارح و 12/154776 ركنت ادحو حاتت و كا اتح ر 4 ارمح و .إلا و دلا AVF قا ١/لاح و كم الاح و اع لخي 7/744 / لاحي 2/7416 و 11547 لاخ 4454 الحو الكلات/فحى الام لاح 5 تا /حة و WAIVE) ٠ و SAA[OVAYY 5 44/YaTTE 7 ل ا/فقىئ VY 549/60 .1 /لححى لاك تما/قة و ال 54/0 ملا لضاحة و للحاض/حة و gov [AA E كلاالت و كمارح و 44/5471 وطلبات البراءات الأوروبية أرقام : 847878 و 87707و 88746و 6 و الأخكن ام و TATTEY 5 ١18481 و 17“قتة و 17.7و التو 7 حر لكا رو 4009.67 £TAYYY و افرتحم . ve تحديداً؛ يكشف طلب البراءة الدولي رقم 94/749777 عن مركبات تشتمل على HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (حيث تمثل Col بها سيكلو هكسيل جليسين cyclohexylelycine ؛ بينما تمثل Aze حمض 9-أزيتيدين- 7-كربوكسيلي S-azetidine-2- carboxylic acid وتمثل ((4-aminomethyl-amidinobenzene Pab-H التي تعرف أيضاً بالميلاجتران melagatran (انظر المثال )١( من طلب البراءة الدولي رقم 4/19777).
د © ا
ويكشف طلب البراءة الدولي رقم 47/734898 عن عقاقير أولية مثل الميلاجتران
melagatran « من بين آخرين.
لا تكشف أي من الوثائق المذكورة سابقاً أو تقترح إعطاء مثبط ثرومبين فعال active thrombin
inhibitor بالاشتراك مع عقار أولي من هذا المثبط؛ أو بالاشتراك مع عقار أولي لأي متبط
. thrombin inhibitor ثرومبين ©
تعد جلطة الأوردة العميقة (DVT) والانسداد الرئوي (PE) من المشاكل الصحية الرئيسية؛ التي
يمكن أن تؤدي إلى نتائج خطيرة. تحديداًء يمكن أن يكون PE مميت؛ أو يؤدي إلى حدوث ارتفاع
ضغط الرئة والقصور القلبي الناتج عن الانسداد الراجع. يمكن أن يؤدي DVT إلى قصور
الأوردة قبل التجلط والقرحات في الأجزاء المصابة من الجسم (مثل الساق). وتعد كلتاهما من ٠ الحالات الشائعة؛ التي تؤثر بشكل كبير على تكلفة الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم.
ويحدث PES DVT بشكل كبير بعد جراحة تقويم العظام. على سبيل المثقال؛ في المرضى
الخاضعين لجراحة استبدال ورك كاملة؛ يمكن أن ترتفع نسبة الإصابة DVT غياب الوقاية
بالثرومبين thrombin من ©؛ إلى Jov
laf يمكن أن تتراوح نسبة الإصابة ب 0971 بين JY YY بينما تتراوح نسبة الإصابة PE ١ المميت بين ١74 إلى 870( المرضى الخاضعين لجراحة استبدال ركبة كاملة في
غياب الوقاية thrombin mes Alb ؛ وتتراوح نسبة الإصابة ب DVT بعد الجراحة بين Ev
[AE وتتراوح نسبة الإصابة ls) DVT بين 9 و0٠27 بينما تتراوح نسبة الإصابة
PE— المميت بين «YY 9, Y 7 . في المرضى الخاضعين لجر aa) في غياب الوقاية بالثرومبين
(Chest (1998) 114,531S to 560S (مرجع: -/ Ye DVT— تبلغ نسبة الإصابة ¢ thrombin
Yoo
ده وتعد الجرعات المنخفضة تحت الجلد من الهيبارين heparin غير المجزاً هي المعالجة الوقائثية الأكثر استخداماً حالياً للانسداد الوريدي الناتج عن الجلطة الذي Lay عن جراحة تقويم العظام والجراحة العامة. وقد انخفضت الإصابة DVT بعد جراحة استبدال كلي للورك (انظر مرجع Chest السابق) . ° وأظهر استخدام الهيبارين (aids « heparin الوزن الجزيني low molecular weight (LMWH) في الوقاية من DVT التالي لعمليات استبدال كلي للورك والرقبة فاعلية في خفقض الإصابة (عند مقارنته بالهيبارين heparin غير المجزاً منخفض الجرعة)؛ دون زيادة مصاحبة في النزف hail) مرجع Chest السابق). مع calls أظهرت المعالجة المطولة بالهيبارين heparin دوراً في حدوث مخاطرة كبيرة تتمثشل ٠ في هشاشة العظام. كما يمكن أن يؤدي الهيبارين heparin إلى 'قلة الصفيحات الناتج عن الهيبارين heparin " ويعتمد (HIT) على مستوى البلازما في مثبط الثرومبين SIA thrombin inhibitor « ومضاد الثشرومبين Y «thrombin يقوم بتنشيط الثرومبين thrombin inhibitor المرتبط بالتجلط. كما أظهرت مضادات التجلط anticoagulants / مثل الوارفارين warfarin (مضاد لفيتامين (K ١ فعاليتها في تقليل الإصابة DVT بعد إجراء جراحة أساسية (انظر مرجع Chest السابق). مع ذلك؛ بسبب المخاطرة المتمثلة في النزف؛ والحاجة إلى تحكم معملي متكرر؛ تم تأجيل استخدام هذه المادة بشكل عام بسبب المخاطرة الكبيرة التي يتعرض لها المرضى» و/أو الاستخدام طويل المدى. كما أظهرت مضادات فيتامين 16 مخاطرة واضحة تتمثل في التفاعل مع عقاقير أخرى وأطعمة معينة؛ ويتطلب استخدامها مراقبة حالة تجلط الدم في المريض.
_— 4 حب وأظهرت العوامل المضادة لالصفيحات»؛ Jie الأسبيرين aspirin + كفاءة محدودة في منع DVT hail) مرجع Chest السابق). وأظهرت دراسات سريرية مقارنة تم إجراؤها أثناء عمليات الاستبدل الكامل للورك أن إعطاء الهيرودين hirudin المثبط للثرومبين thrombin inhibitor تحت الجلد أفضل من الهيبارين heparin ٠ غير المجزاً LMWH 8 خفض تكرار DVT الكلي أو الوشيك دون زيادة مناظرة في التزف (انظر: (Eriksson et al in Lancet, 347,635 (1996) and J.
Bone Joint.
Surg., Sep., 11 (1996) . مع ذلك؛ يعد الهيرودين hirudin مكلفاً وذو كفاءة مناعية. بذلك؛ هناك حاجة لطرق معالجة فعالة من حالات التجلط DVT Jie ٠ وصف عام للاختراع من المدهش اكتشافنا أن إعطاء مثبط الثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيئفي dll YL low molecular weight مع عقار أولي من مشثبط thrombin inhibitor (pees ill (أو عقار أولي من ذلك) يؤدي إلى تأثير ملحوظ مضاد للتجلط . وفقا للجانب الأول من الاختراع؛ يتوافر طاقم علاجي تشتمل على: Vo 0 صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تحتوي على مشبط ثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيثي « low molecular weight مشتق مقبول صيدلانياً (Ata في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو حاملة carrier مقبولة صيد لانياً؛ و
Vv — -— (ب) صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على عقار أولي Gres dar Ad thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيثي low molecular weight » أو مشتق مقبول صيدلانياً من هذا العقار الأولي في خليط مع sale مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو حاملة carrier مقبولة صيدلانياً.
0 وحيث يتوافر كل من المكونات 0( و(ب) ‘ في صورة مناسبة للإعطاء بالاشتراك مع الأخرىء عند استخدامها في علاج Alla يكون تثبيط الثرومبين thrombin inhibitor بها مطلوباً أو مرغوبا. يفضل أن يكون العقار الأول للمكون (ب) عبارة عن عقار أولي ha Bal ثترومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيثي low molecular weight للمكون )0 .
وفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير طريقة لتكوين طاقم علاجي كما تم التحديد في هذه (Aad) تشتمل هذه الطريقة على دمج المكون (أ)؛ كما تم تحديده عاليه؛ بالمكون (ب)؛ كما تم تحديده عاليه» بذلك يصبح المكونان مناسبان للإعطاء بالاشتراك مع بعضهما البعض. عن طريق "اندماج" المكونان مع بعضهما البعض؛ يمكن أن يكون المكون (أ) و(ب): Aga ( \ في صورة صيغ منفصلة (أي بشكل منفصل عن بعضهما البعض ( ¢ ثم يتم دمجهما
vo لاستخدامهما بالاشتراك مع بعضهما البعض في توليفة علاجية؛ أو (ب) يتم تعبئتهما وتقديمها معا كمكونات منفصلة من "عبوة توليفة" تستخدم بالاشتراك مع توليفة علاجية.
A — _ بذلك؛ يتم توفير طاقم علاجي تشتمل على: -)١( أحد المكونين (أ) أو (ب) كما تم التحديد في هذه الوثيقة؛ بالاشتراك مع (Y) إرشادات استخدام هذا المكون بالاشتراك مع المكون GAY) عند استخدامه في طريقة لعلاج حالة يكون 5 Jar الثرومبين thrombin inhibitor بها مطلوباً أو 0 مرغوبا. يمكن أن تشتمل مجموعات الأجزاء المحددة في هذه الوثيقة على أكثر من صيغة تشتمل عا كمية/جرعة ملائمة من مثبط الثرومبين thrombin inhibitor ¢ و/أو أكثر من صيغة تشتمل على كمية/جرعة ملائمة من عقار أولي مناظر. لتكرار إعطاء الجرعة. في حالة أن وجود أكثر من صيغة (تشتمل على مثبط الثرومبين thrombin inhibitor أو عقار أولي) ¢ يمكن أن تتمائل هذه ٠ الصيغ أو تختلف Lad يختص بجرعة مثبط thrombin inhibitor (wes All /العقار الأولي ٠ و/أو التركيبة الكيميائية؛ و/أو الشكل الفيزيائي. يوفر جانب آخر من الاختراع طريقة لعلاج حالة يكون تثبيط الثرومبين thrombin inhibitor بها مطلوباً أو مرغوباً؛ alls تشتمل على إعطاء: 00( صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تحتوي على مشبط شرومبين thrombin Laddie inhibitor ٠ الوزن الجزيئي low molecular weight ؛ أو مشتق مقبول صيدلانياً din في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو carrier Ala مقبولة صيدلانياً ¢ (ب) صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على عقار أولي Jan Bal ثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيثشي low molecular weight ¢ أو مشتق مقبول
Ce أو حاملة diluent أو مخففة adjuvant من هذا العقار الأولي في خليط مع مادة مساعدة WY صيد مقبولة صيدلانياً؛ 6+ إلى مريض يعاني من أو يكون عرضة لهذه الحالة. يشمل مصطلح 'معالجة"؛ كما تم استخدامه في هذه الوثيقة؛ المعالجة الدوائية و/أو cela) لتجنب م الوقائية. والعقاقير thrombin inhibitors (pes dl تشتمل "المشتقات المقبولة صيدلانياً" من مثبطات الأولية على أملاح (مثل أملاح الإضافة المقبولة صيدلانياً من الأحماض العضوية وغير العضوية غير السامة) والذوابات. وسيتم إدراك أن تعبير مشتقات مقبولة صيدلانياً من مثبطات تشتمل على تلك المشتقات ذات الوظيفة و/أو النشاط Alas) thrombin inhibitors (ye s ؛ ولكن لا تشتمل؛ لأغراض الاختراع؛ thrombin inhibitor الممائل لمشتقات مثبط الثرومبين ٠ .thrombin inhibitor على مشتقات مشبط الثرومبين يدخل في تعبير "إعطاء بالاشتراك مع" إعطاء الصيغ المناظرة المشتملة على متبط ثرومبين و/أو عقار أولي؛ على التوالي و/أو بشكل منفصل و/أو بشكل متزامن؛ thrombin inhibitor لفترة علاجية للحالة المشار إليهاء حيث يمكن أن تكون هذه الحالة حادة أو مزمنة. يفضل»؛ أن يشتمل المصطلح على إعطاء الصيغتين (بشكل متكرر اختيارياً) في توقيت متقارب بشكل كافي ve للحصول على تأثير مفيد للمريضء يزيد عن التأثير الناتج عن تقديم إحدى الصيغ بمفردها لنفس الفترة es aT متكرر اختيارياً)؛ لفترة علاجية للحالة المشار إليهاء في غياب صيغة JS) على مقدار dime بالنسبة لحالة Wil العلاجية. سيعتمد تحديد ما إذا كانت التوليفة توفر تأثيراً الفترة العلاجية؛ وعلى الحالة المراد علاجها أو منعهاء ولكن يتم تحقيق ذلك روتينياً بواسطة شخص ماهر في هذا المجال. © yoo
- ١١. بذلك؛ يشتمل تعبير 'بالاشتراك مع" إلى إمكانية إعطاء saa) الصيغتين (بشكل متكرر (Lobia) قبل و/أو بعد و/أو في نفس وقت إعطاء المكون الآخر. عند استخدامها في هذا السياق يشير تعبير "يعطى بالتزامن" و'يعطى في نفس الوقت" إلى إعطاء جرعات فردية من مثبط الثرومبين thrombin inhibitor والعقار الأولي في غضون EA ساعة © (على سبيل المثال YE ساعة) من بعضهما البعض. كما يمكن تقديم المكونات (أ) و(ب)؛ كما تصف هذه الوثيقة؛ (أي صياغتها) في صورة مستحضر متحد (أي يقدم كصيغة فردية تشتمل على متبط ثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيثي low molecular weight وعقار أولي) . بذلك؛ يتم توفير صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation أيضاً تشتمل على مثبط ٠ ثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيئي low molecular weight (أو مشتق مقبول صيدلانياً منه) وعقار أولي من هذا المثبط (أو مشتق مقبول صيدلانياً من هذا العقار الأولي) ؛ في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو carrier Alda مقبولة صيد لانياً ٠ سيفهم المهرة في هذا المجال تعبير Ja id ثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن ٠ الجزيئي low molecular weight ". كما يمكن فهم المصطلح على أنه يشتمل أية تركيبة من المادة (مثل المركب الكيميائي) التي تثبت الثرومبين thrombin إلى درجة محددة تجريبياً في اختبارات التي تجرى داخل الجسم الحي و/أو المعمل؛ والتي تتمتع بوزن جزيئثي يقل عن
Neen ويفضل أقل من oY, ee
١١ — - تشتمل مثبطات الوزن الجزيئي المنخفض low molecular weight المفضلة على مثبطات ترومبين أساسها البولي ببتيد Ss peptide-based حمض أميني amino acid و/أو نظير بولي .peptide analogue-based Liu ويدرك المهرة في هذا المجال أن تعبير "مثبطات thrombin inhibitors Cues fi أساسها البولي م ببتيد و/أو حمض أميني amino acid و/أو نظير بولي ببثيد peptide analogue-based منخفضة الوزن الجزيئي" يشتمل على مثبطات ثترومبين منخفضة الوزن الجزيئي تشمل من واحد أو أربعة روابط ببتيدية peptide linkages ؛ وتشتمل على تلك الموضحة في مرجع Claesson in Blood Fibrin. (1994) 5,411 .لنجهه؛ بالإضافة إلى تلك الموضحة في طلب البراءة الأمريكي رقم 74؛©؛ ؛ وطلبات البراءة الدولية أرقام 47/111857 و 8/17104 و 48/674 و تفارك و SEY EY تكفا“ و تفار و بللا“/رتة و SATYOETT 4ح ى TATY 4/4 5 لض /ححقى AV/ETOYY 5 6 لاح الملا و :4قلملالاة و 846 الاح و مايالا و 1/744/لاة 5 SAV/TEIYe av) 1 Tay 5 444 ؟الأحى > لاد /حقى اللخلاض/حة و لمتكلاضارئة و لكلاتءاهة و 114 /ححقى AA/OVATY 5 77 لاقي A/YATY. 549/600 VY و 34/718737 و م الب لفقي ملا لضارة ر نيلت و an [ AVE و كنم رحو ر دريف و طلبات البراءة الأوروبية أرقام : 57850و 118771 و 43 46م و 2517/7/4 و YAoT4. و OYTAVY 4 ماماكم رو محر سجتك ور 744 و لخن و 14 و TATTEY و 114717 و 101464 و 173045 ؛ حيث تم دمج محتوى هذه الوثائق جميعاً بالإشارة في هذه الوثيقة كمرجع.
- ١7 المفضلة منخفضة الوزن الجزيئي التي أساسها thrombin inhibitors تشتمل مثبطات الترومبين بها سيكلو هكسيل ألانين؛ بينما Cha (حيث تمثل HOOC-CH2- (R)Cha-Pic-Nag-H الببتيد على noragmatine النور اجماتين Nag وتمثل (S)-pipecolinic acid حمض (5)-ببيكو لينيك Pic تمثل (AFI ؛ انظر طلب البراءة الدولي رقم noragmatine بالإنوجاتران Lad الذي يعرف ؛ انظر طلب البراءة melagatran (الذي يعرف بال HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H وخاصة .)154/797776 الدولي السابق رقم منخفض الوزن الجزيئي thrombin inhibitor من مثبط الثرومبين "Ad يشتمل مصطلح 'عقار جسم الكائن الحي؛ بعد الإعطاء عن Jala على أي مركب يتأيض low molecular weight منخفض thrombin inhibitor طريق الفم أو طريق غير القناة الهضمية؛ لتكوين مثبط ثرومبين (كما تحدد هذه الوثيقة)؛ وذلك بكمية يمكن فصلها low molecular weight الوزن الجزيئي ٠ ساعة YE 50 وضمن فترة زمنية محددة مسبقاً (كأن تكون في حدود فاصل جرعة بين cli ya (أي من مرة إلى أربعة مرات يومياً))؛ بعد الإعطاء عن طريق الفم أو طريق غير القناة التي thrombin inhibitor المشبط للثرومبين melagatran الهضمية. تشتمل العقاقير الأولية من يمكن ذكرها على تلك الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم 97/774594 . وتتمثل العقاقير (انظر قائمة R'0,C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH الأولية المفضلة في تلك التي يكون لها الصيغة vo ألكيل أو Crp عن Ry 47/77)؛ حيث تعبر E99 الاختصارات السابقة أو طلب البراءة الدولية methyl خاصة الميثيل ¢ alkyl ألكيل Cry ألكيل مستقيم أو متفرع (مثل Cg Jie بنزيل؛ واحدة من مجموعات أيميدينو OH de sane وتستبدل (ethyl وتحديداً الإيثيل propyl والبروبيل .Pab في amidino hydrogens الهيدروجين
دس ويدرك المهرة في هذا المجال أن تعبير Aa" يكون تثبيط الثرومبين thrombin inhibitor بها مطلوباً أو مرغوبا يحتوي على الآتي: علاج و/أو الوقاية من الجلطة وفرط التجلط في الدم وأنسجة الحيوانات مثل الإنسان. ويعرف أن فرط التجلط يمكن أن يؤدي إلى أمراض انسداد ناتجة عن التجلط. وتشتمل الحالات التي يصاحبها أمراض فرط التجلط والانسداد الناتج عن 6 الجلطة التي يمكن ذكرها على مقاومة بروتين © المنشط الوراثية أو المكتسبة؛ مثل طفرة العامل V (عامل (Leiden V والنقص الموروث والمكتسب في مضادات الثترومبين II thrombin وبروتين ©؛ وبروتين 5 وعامل الهيبارين heparin المشترك IT تشتمل الحالات الأخرى التي يعرف ارتباطها بفرط التجلط وأمراض الانسداد الناتج عن التجلط على أجسام مضادة للدهون الفسفورية antiphospholipid antibodies السدوارة إمضاد التجلط في الذثبة «(Lupus anticoagulant ٠ والهوموسيستين homocysteinemi وقلة الصفيحات الناتج عن الهيبارين heparin induced thrombocytopenia وقصور انحلال الفبرين .defects in fibrinolysis تتم معالجة الحالات التي تحتوي على زيادة غير مطلوبة من الثرومبين thrombin دون ظهور أعراض فرط التجلط» على سبيل المثال أمراض الانحلال العصبي مثل مرض ألزهايمر Alzheimer's disease ١ تشتمل حالات مرضية محددة التي يمكن ذكرها على المعالجة الدواثية prophylactic treatment و/أو الوقائية للجلطة الوريدية العميقة venous thrombosis (مثل (DVT والانسداد الرئوي pulmonary embolism ؛ و التجلط الشرياني arterial thrombosis (على سبيل المثال في احتشاء عضلة القلب myocardial infarction ؛ والذبحة غير المستقرة unstable angina والسكتة الناتجة عن التجلط thrombosis-based stroke والجلطة الشريانية المحيطية peripheral arterial (thrombosis ٠٠ وانسداد جهازي systemic embolism ينتج عادة من الأذين أثناء التليف الشرياني YooY
١ 0- - أو من البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة القلب عن طريق الجدار؛ أو الناتج عن فشل القلب الاحتقاني؛ والوقاية من إعادة الانسداد (التجلط) بعد تحلل الجلطة وتوسيع الأوعية خلال الجلد (PTA) وعمليات المجازة التاجية؛ ومنع إعادة التجلط بعد الجراحة الدقيقة والجراحة الوعائية بشكل عام. © تشتمل إرشادات أخرى على المعالجة الدوائية و/أو الوقائية للتجلط المنتثر داخل الأوعية الناتجة عن البكتريا والرضود المتعددة والتسمم أو أية آلية أخرى؛ أو معالجة مضادة للتجلط عندما يتلامس الدم مع أسطح غريبة في الجسم Jie الأجزاء الوعائية المزروعة والدعامات الوعائية والقسطرات الوعائية والصمامات البديلة الميكانيكية والحيوية أو أية أداة طبية؛ ومعالجة مضادة للتجلط عندما يتلامس الدم مع أدوات طبية خارج الجسم؛ كما يحدث ei الجراحة القلبية ٠ الوعائية باستخدام آلة القلب-الرئة أو في الفصل الغشائي للدم؛ والمعالجة الدوائية و/أو الوقائية من متلازمة ضيق التنفس مجهولة السبب ومتلازمة ضيق التنفس في الكبار أو التليف الرئشوي التالي للعلاج الإشعاعي أو الكيميائي؛ أو السكتة الناتجة عن التسمم أو التسمم الدموي والاستجابات الالتهابي التي تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على التصلب العصيدي الأوديمي أو الحاد أو المزمن Bie أمرض الشريان التاجي؛ وأمراض شرايين الدماغ وأمراض ve الشرايين المحيطية والتلف الناتج عن إعادة الإرواء وعودة الضيق بعد توسيع الأوعية خلال الجلد (PTA) تشتمل الحالات المفضلة على الجلطة؛ خاصة «DVT مثل DVT البعيد والوشيك. يجد الاختراع الحالي فائدة محددة في العلاج الوقائي DVT الناتج عن الجراحة؛ Jie الجراحة المعدية المعوية أو جراحة تقويم العظام Jie) جراحة استبدال الورك أو الركبة). ويشتمل ذلك على DVT الناتج ٠ عن الانسداد بعد الجراحة. Yoo¥
- ١و
وفقاً للاختراع؛ يمكن إعطاء مثبطات الثرومبين thrombin inhibitors والعقاقير الأولية منها
ومشتقاتهما عن طريق الفم orally أو في الوريد intravenously أو تحت الجلد subcutaneously
أو في الشدق buccally أو في المستقيم rectally أو في الأدمة dermally أو في الأنف nasally أو
في القصبة الهوائية tracheally أو في الشحب الهوائية bronchially أو موضيياً بجالمعتومء أو
٠ عن طريق أي مسلك AT غير القناة الهضمية؛ أو بالاستنشاق»؛ في صورة تركيبة صيدلانية
pharmaceutical formulation تشتمل على مثبط الثرومبين thrombin inhibitor أو العقار الأولي
في صورة جرعة مقبولة صيدلانياً. وفقاً للاضطراب والمريض المراد علاجه؛ بالإضافة إلى
مسلك الإعطاء؛ يمكن تقديم التركيبات بجرعات مختلفة.
ويعد الإطلاق الجهازي من الأساليب المفضلة. بالنسبة للميإتجاتران melagatran ومشتقاته؛ ٠ يكون الإطلاق عن طريق غير القناة الهضمية هو الأسلوب المفضل؛ والأفضل في الوريد وبشكل
خاص تحت الجلد. بالنسبة للعقاقير الأولية من الميلاجاتران melagatran ؛ يعد الإعطاء عن
طريق الفم من الأساليب المفضلة.
في المعالجة الدوائية للثدييات» وخاصة الإنسان» سيتم إعطاء مقبطات الترومبيلن
thrombin inhibitors والعقاقير الأولية منها ومشتقاته أي منهما بشكل عام في صورة صسيغة ٠ صيدلانية pharmaceutical formulation في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent
أو حاملة carrier مقبولة صيدلانياً؛ يمكن اختيارها مع الأخذ في الاعتبار المسلك المستهدف
للإعطاء والممارسة الصيدلانية القياسية.
وتعرف الصيغ المناسبة للاستخدام في إعطاء مثبطات الثرومبين thrombin inhibitors في هذا
المجال وتشتمل على تلك المعروفة من طلب البراءة الأمريكي رقم 70978؛؛ ؛ وطلبات ٠ البراءة الدولية أرقام :
YooV
1١1 = - معم/ مح ور 47763 1/رئ و EY اانه رو قتع رصاحي 7/١١67 و 1/1 5 تلختا/تة و متاح و SAT FTVE تنتكتا/مة و YE لا و ان SAVY نح لع لاا و كت تان و للب الاح و 17/711٠ و 4176 49/7 و ا 97/1 to 7/64 و Wee أ و av/enevy و مح ارح و ٠ IVEY و م 14كةا/حح ى AAJOVATY 5 لتكناءاهة و 7/744 / للح و 4/7526 و 4/7473 و ١ل ./4حى علا للاخ و 4/7511 و SAYIN 54 gu [IVE [VAC E 14/54٠7 و 19/450077 ؛ وطلبات البراءة الأوروبية أرقام : 8786م15 و 518771 و معي كلاللكة و «ات#عدا ىو OYTAYY رو مادام و لامكلاو انناو 1164 و الأاخصنا و TATIEY 4 YAFAAY و TTATIY ر E04 نا رو CTTFOAT ٠ حيث تم دمج محتوى هذه الوثائق جميعاً بالإشارة في هذه الوثيقة كمرجع. وقد ورد وصف الصيغ المناسبة للاستخدام مع الميلاجاتران melagatran ومشتقاتها والعقاقير الأولية منها في المراجع السابقة؛ مثل تلك الموضحة؛ من بين cc AT في طلبات البراءة الدولية أرقام : 46178 /لأحى الالذةا//لة و 4434 77//ا1 و 32/175301 و 13/1544 و 4/117 و 4/17/417ة و 54/77/417 و fy AA/VIYOY حيث تم دمج محتوى هذه ١ _ الوثائق جميعاً بالإشارة في هذه الوثيقة كمرجع. وإلا؛ يمكن تحضير صيغ مناسبة بشكل غير مبتكر بواسطة شخص ماهر باستخدام تقنيات روتينية. تعتمد كميات مثبط الثرومبين thrombin inhibitor وعقار أولي منه ومشتق لأي منهماء الصيغة على شدة الحالة والمريض المراد علاجه بالإضافة إلى المركب (المركبات) المستخدم (المستخدمة)؛ ولكن يمكن تحديده بطريقة غير مبتكرة بواسطة شخص ماهر.
- ١ -
(Sa تحديد الجرعات المناسبة من مثبطات thrombin inhibitors (es ill والعقاقير الأولية
منها ومشتقاته أي منهما في المعالجة الدوائية و/أو الوقائية لمرضى من ald (lpr A
الإنسان؛ روتينياً بواسطة ممارس أو شخص ماهر آخر؛ وتشتمل على جرعات متتالية تمت
مناقشتها في وثائق الفن السابق التي تكشف عن مثبطات الثرومبين thrombin inhibitors
م المذكورة lila حيث تم دمجها في هذه الوثيقة بالإشارة كمرجع.
في حالة الميلاجاتران melagatran ؛ تشتمل الجرعات المناسبة من المركب الفعال والعقاقير
الأولية منها ومشتقاته أي منهما في المعالجة الدوائية و/أو الوقائية لمرضى من الثدييات؛ خاصة
الإنسان؛ على تلك التي تعطي تركيز بلازما متوسط يصل إلى © ميكرومول/لترء. على سبيل
المثال في حدود 0.00٠ إلى © ميكرومول/لتر طوال فترة العلاج للحالة المشار إليها. بذلك ٠ تدخل الجرعات المناسبة في حدود )+ مجم مرة يومياً إلى ©7 مجم ثلاثة مرات يومياً و/أو
تصل إلى ٠٠١ مجم يتم تسريبها عن طريق غير القناة الهضمية لمدة YE ساعة؛ بالنسبة
للميلاجاتران melagatran ؛ وفي حدود )+ مرة يومياً إلى ٠٠١ مجم ثلاثة مرات يومياً للعقاقير
الأولية من الميلاجاتران melagatran مثل تلك المذكورة تحديداً في هذه الوثيقة.
على أية Ja يستطيع الطبيب أو الشخص ald) تحديد الجرعة الفعلية الأكثر ملائمة لمريض ١ بعينه؛ والتي يحتمل تغيرها تبعاً للحالة المراد معالجتهاء بالإضافة إلى عمر ووزن وجنس
واستجابة هذا مريض. وتعد الجرعات السابقة نموذجية في الحالة المتوسطة؛ كما يمكن أن يكون
هناك حالات فردية تكون فيها حدود الجرعات الأعلى أو الأقل مفضلة؛ والتي تدخل في نطاق
هذا الاختراع.
يمكن تحديد تسلسل إعطاء الصيغ المشتملة على مثبط الثرومبين inhibitor 00010 والعقار vs الأولي (أي ما إذا كان متسلسل أو منفصل و/أو متزامن وعند أية نقطة)؛ وذلك بواسطة الطبيب
- ١
أو شخص ماهر. على سبيل المثال؛ يمكن أن يعتمد التسلسل على العديد من العوامل التي
ستتضح للشخص الماهر مثل ما إذا كانت واحدة أو أخرى من الصيغ؛ في أي وقت أثناء فقرة
العلاج؛ لا يمكن إعطاؤها للمريض لأسباب عملية Jie) كون المريض غير واعي وبالتالي غير
قادر على تناول الصيغة عن طريق الفم والتي تشتمل على أي من مثبطات الثرومبين
. أو العقار الأولي) thrombin inhibitors ٠
على سبيل المثال؛ في علاج الجلطة (DVT Jie) الناتجة عن الجراحة؛ Jie الجراحة المعدية
المعوية أو dal ja تقويم العظام؛ وعندما يكون مثبط الثرومبين thrombin inhibitor الفعال عبارة
عن (Of fade يفضل تقديم الصيغة المحتوية على الميلاجاتران melagatran عن طريق غير
القناة الهضمية في غضون يومان (على سبيل المثال في غضون YE ساعة) من الجراحة Ld) ٠ قبل أو بعد الجراحة)؛ وتحديداً قبل (في غضون ؟ ساعة)؛ و/أو في غضون ما يصل إلى ٠١١
ساعة بعد الجراحة (على سبيل المثال؛ ساعة واحدة على الأقل بعد الجراحة)؛ وما يصل بين ؟
ولا أيام (على سبيل المثال بين صفر و أو بين ١ و؟) بعد هذه الجراحة؛ وتقدم الصيغة
المشتملة على العقار الأولي عن طريق الفم في غضون AY من هذه الجراحة (يفضل بعد
انتهاء مرة إعطاء للميلاجاتران «06188808 ) لما يصل بين ١١ و40 (lag يضل ١ أيام؛ والأفضل ما يصل إلى + أيام.
يمكن أن يكون للطريقة الموضحة في هذه الوثيقة ميزة تتمثل في كونها أكثر ملائمة للطبيب و/أو
cm al في علاج حالات يكون تثبيط الثرومبين thrombin inhibitor بها مطلوباً أو مرغوباً
أو أكثر كفاءة أو أقل سمية ولها نطاق أوسع من النشاط وأكثر فاعلية وتؤدي إلى آثار جانبية J
أو أن لها خواص دوائية أخرى مفيدة عن الطرف المشابهة المعروفة في الفن السابق لعلاج هذه ٠ - الحالات.
Cia ol التفصيلي
وسيتم توضيح الاختراع بالمثال التالي دون تقييده.
)١( مثال
تجربة إكلينيكية - توليفة dade من الميادجاتران EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze- 5 melagatran
٠ه 011-طمط:
تم إجراء دراسة شبه صناعية متعددة المراكز Swedish تحتوي على مجموعة موازية عشوائية
مقننة. كانت الدراسة مكشوفة Lad يتعلق بالعقاقير تحت التقييم ولكن سرية بالنسبة (a yall
وكل الأشخاص المتواجدين في مواقع الدراسة والشخص المراقب للتجارب بالنسبة لجرعات
الميلاجاتران melagatran والعقار الأولي الميلاجاتران EtOOC-CH2-(R)Cgl- « melagatran ٠ 011 -طوطععم (©؛ انظر 459 37/77).
تم استخدام دالتبارين (Fragmin@; Pharmacia-Upjohn) Dalteparin كمركب
مرجعي.
كان المرضى المحددين لإجراء جراحة استبدال ورك أو ركبة أولية انتقائية مؤهلين للاشضتراك
وتم اختيارهم عشوائياً في واحدة من ثلاثة (le sane تتلقى كل منها جرعات مختلفة من ٠ الميلاجارتان «Ps melagatran أو الدالتبارين Dalteparin .
في JS ثم إدخال ١١ مريضاً في dua coud al) يمكن استخدام ٠.٠ مريضاً منهم في التقييم
Lad بتعلق بحدوث الانسداد الناتج عن الجلطة باستخدام تقييم مركزي لاختبار الصورة الوريدية
التي ثم إجراؤه محلياً .
- .لا -
تم تقييم حوالي TY مريضا في كل مجموعة علاج وفقا للبروتوكول. تم عمل توزيع عشوائي
مطبق؛ بواسطة مركز ونوع الجراحة؛ لضمان تناول عدد متساوي تقريبا من المرضى كل من
العقاقير تحت التقييم في كل مركز مشارك (تم استخدامه في كل المراكز الستة) لكلا نوعي
الجراحة (الورك أو الركبة). تلقى كل مركز عقاقير الدراسة في مجموعات من أربعة؛ بشكل
٠ منفصل للورك والركبة. داخل كل مجموعة؛ تم توزيع ترتيب عقاقير الدراسة عشوائياً.
تم استخدام الصيغ التالية في الدراسة: الميلاجاتران melagatran 0 أو ٠١ أو Yo مجم/مل في
محلول ملحي مائي.
وزن ملائم من © (انظر أسفله) في صفيحة تشمل أيضاً من 84 إلى TF مجم من نشا الذرة؛
و١٠١١ مجم من بلور ات سليولوز دقيقة و Y مجم من الصوديوم ستياريل فورمرات sodium stearyl fumarate ٠ .
تم استخدام الجرعات التالية من الميلاجاتران Ps melagatran في الدراسة:
المعالجة (أ): تحت الجلد؛ الميلاجاتران ١( melagatran مجم)؛ مرتان Lass لمدة يومان؛ يليه
إعطاء © عن طريق الفم )1 مجم)؛ مرتان يوميا لمدة 6 إلى 9 أيام.
المعالجة (ب): تحت الجلد؛ الميلاجاتران melagatran (7 مجم)؛ مرتان يومياً لمدة يومان؛ يليه ١ إعطاء © عن طريق الفم VY) مجم)؛ مرتان يوميا لمدة 76 إلى 9 أيام.
المعالجة Cuan: (z) الجلد؛ الميلاجاتران melagatran ) ¢ مجم) ٠ مرثان يومياً لمدة يومانء يليه
إعطاء © عن طريق الفم YE) مجم)؛ مرتان يوميا saad إلى 9 أيام.
وتلقى المرضى الذين يتتاولون الميلاجاتران melagatran و علاج في يوم الجراحة. تلقى
المريض الحقنة الأولى بعد استثارة التخدير بعد الجراحة مباشرة. بالنسبة للمرضى الخاضعين
da al الركبة؛ تم تقديم الحقن السابق للعملية بالميلاجاتران melagatran قبل وضع العاصبات.
وتم تقديم الحقن الثاني في المساء في نفس اليوم. وتلقى المريض حقنة واحدة من الميلاجاتران
melagatran © في الصباح وواحدة في المساء YE sad ساعة (goal حتى بدأ إعطاء 8 عن طريق
الفم مرتان يومياً. وقد تم تقديم الجرعة الأولى من © عن طريق الفم في الصباح. بذلك؛ تتراوح
فترة العلاج بين A و١١ يوم.
المعالجة (د) - الدالتيبارين (03ن«ع8): مرة حقن تحت الجلد ov 00 وحدة أثناء مساء poll
السابق للجراحة؛ مع الاستمرار بواحدة أخرى كل مساء طوال فترة المعالجة التي تتراوح من A ٠ إلى ١١ يوم.
تم تسجيل تركيزات الميلادجارتان melagatran في البلازما.
تم وضع نتائج التجربة؛ فيما يختص بتكرار الانسداد نتيجة لحدوث جلطة بعد جراحة الورك أو
الركبة؛ في جدول فيما يلي:
ane [we | للستت | ستيان
Olle ee لش | © ee المقدمة عن Py المعطاة تحت الجلد melagatran توضح هذه البيانات أن توليفة الميلاجاتران 0١
طريق الفم فعالة في منع حدوث DVT بعد جراحة تقويم العظام.
الا
ولا تعد الإشارة إلى أي من مراجع الفن السابق في هذه المواصفة؛ ولا ينبغي فهما على أنهاء
اعتراف أو أي من صور الاقتراح أن هذا الفن السابق يشكل جزءاً من المعرفة العامة في
استراليا.
على مدار هذه المواصفة وعناصر الحماية All ما لم يتطلب السياق غير ذلك؛ يفهم من كلمة ٠ "يشملل" أو صيغتها الأخرى 'يشتمل" و'مشتمل" على أنها تتضمن إدخال كل عدد صحيح وخطوة
ومجموعات الأعداد الصحيحة أو الخطوات وليس إدخال أي عدد صحيح أو خطوة أو مجموعة
أعداد صحيحة أو خطوات أخرى.
Claims (1)
- سوب عناصر_ الحماية -١ ١ طاقم علاجي تشتمل على: Y 00( صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تحتوي على مثبط ثرومبين thrombin inhibitor 3 منخفض الوزن الجزيني low molecular weight ¢ أو مشتق ¢ مقبول صيدلانياً منه؛ في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أىو مخففة diluent أو حاملة carrier مقبولة صيدلانياً؛ و 7 | (ب) صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على عقار أولي Lid ل ترومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيني low molecular weight « A أو Gide مقبول صيدلانياً من هذا العقار الأولي في خليط مع مادة مساعدة adjuvant q أو مخففة diluent أو حاملة carrier مقبولة صيدلانياً . ٠ وحيث يتوافر كل من المكونات (أ) و(ب)؛ في صورة مناسبة للإعطاء بالاشتراك ١١ - مع الأخرىء عند استخدامها في علاج Ala يكون تثبيط الشرومبين thrombin inhibitor VY بها مطلوباً أو مرغوباً. ١ ؟- طاقم علاجي وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون العقار الأول للمكون (ب) عبارة عن عقار أولي لمثبط ثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيئي low molecular weight 7 للمكون )1( . ١ *- طاقم علاجي وفقاً لعنصر الحماية )١( أو oY) حيث تعد المكونات )1( و(ب) X ملائمة للاستخدام المتتالي و/أو المنفصل و/أو المتزامن في معالجة Ala يكون تثبيط ؟ - الثرومبين thrombin inhibitor بها مطلوباً أو مرغوباً.١ +؛- طاقم علاجي وفقاً لعنصر الحماية oF) حيث تكون الحالة عبارة عن جلطة Y وريدية عميقة venous thrombosis . ١ #- طاقم علاجي وفقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى )8( حيث يكون مثبط Y التثرومبين thrombin inhibitor عبارة عن ميلاجاتر ان .melagatran ١ +- طاقم علاجي وفقاً لعنصر الحماية of) حيث يكون العقار الأولي له الصيغة التالية: R'0,C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH v ؛ Cun تعبر Ry عن Crp ألكيل مستقيم أو متفرع وتستبدل مجموعة OH واحدة من ° مجموعات أيميدينو الهيدروجين amidino hydrogens في .Pab ١ 7- طاقم علاجي وفقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث تمثل Ry عن الميثيل methyl أو Y الإيثيل ethyl البروبيل propyl -A ١ طاقم علاجي وفقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى (7)؛ حيث تكون الصيغة 7 المشتملة على مثبط thrombin inhibitor (mses sil أو مشتق منه عبارة عن صيغة YF تقدم عن طريق غير القناة الهضمية وبينما تكون الصيغة المشتملة على عقار أولي ؛ - أو مشتق منه عبارة عن صيغة تقدم عن طريق الفم coralو ١ 4- طريقة لتكوين طاقم علاجي وفقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى (A) تشتمل Y هذه الطريقة على دمج المكون (أ)؛ كما تم تحديده عاليه؛ بالمكون (ب)؛ كما تم YF تحديده عاليه؛ بذلك يصبح المكونان مناسبان للإعطاء بالاشتراك مع بعضهما ؛ البعض. -٠١ ١ طاقم علاجي من أجزاء تشتمل على: )7( أحد المكونين (أ) أو (ب) وفقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى (A) بالاشتراك مع 1 (؟) إرشادات استخدام هذا المكون بالاشتراك مع المكون الآخرء عند استخدامه في طريقة لعلاج حالة يكون تثبيط الثرومبيلن thrombin inhibitor 1 بها مطلوباً أو مرغوباً. -١ ١ تركيبة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على bie ثرومبين أ thrombin inhibitor منخفض الوزن low molecular weight usd (أو مشتق ؟ - مقبول صيدلانياً منه) وعقار أولي من هذا المثبط (أو مشتق مقبول صيدلانياً من هذا 3 العقار) في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو حاملة carrier © مقبولة صيدلانياً. -١ ١ استخدام تركيبة صيدلانية في صناعة دواء لعلاج حالة يكون تثبيط الترومبين thrombin inhibitor " بها مطلوباً أو مرغوباً؛ والتي تشتمل على إعطاء: "| (أ) صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تحتوي على Jar fa ثرومبين thrombin inhibitor ¢ منخفض الوزن الجزيثي low molecular weight ¢ أو مشتق هه مقبول صيدلانياً منه؛ في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أوحاملة carrier مقبولة صيدلانياً؛ بالاشتراك مع ل (ب) صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على عقار أولي لمثبط A ترومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيني low molecular weight « 4 مشتق مقبول صيدلانياً من هذا العقار الأولي في خليط مع مادة مساعدة adjuvant ٠ أو مخففة diluent أو حاملة carrier مقبولة صيدلانياء إلى مريض يعاني من أو ١١ يكون عرضة لهذه الحالة. -١© ١ طريقة iy لعنصر الحماية (7١)؛ حيث يتم تقديم المكون (أ) قبل بدء إعطاء Y المكون )=<( VE) استخدام تركيبة صيدلانية في صناعة دواء لعلاج حالة يكون تثبيط Oras A thrombin inhibitor |" بها مطلوبا أو مرغوباء تشتمل على إعطاء الصيغة وفقا YF لعنصر الحماية )١١( إلى مريض يعاني من أو يكون عرضة لهذه الحالة. -١# ١ طريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية (VY) إلى (؟١)؛ حيث تكون الحالة عبارة عن جلطة وريدية عميقة .venous thrombosis -١١ ١ طريقة وفقاً لعنصر الحماية )10( حيث تنتج الجلطة عن إجراء جراحة. -١# ١ طريقة وفقاً لعنصر الحماية )01( Cun تكون الجراحة عبارة عن جراحة Y معدية معوية أو جراحة تقويم عظام.الVA) طريقة وفقاً لعنصر الحماية )07( أو (17)؛ حيث يتم إعطاء المكون (أ) عن 7 طريق غير القناة الهضمية قبل بدء و/أو بعد الجراحة ويتم إعطاء المكون (ب) عن 7 طريق الفم بعد الجراحة.-١١ ١ استخدام مثبط inhibitor (uses i «اط«0: أو مشتق مقبول صيدلانياً منه Y في تصنيع دواء للعلاج أو الوقاية من حالة يكون تثبيط التروميبيلن thrombin inhibitor ¥ بها مطلوباً أو bse se يشتمل هذا العلاج أو هذه الوقاية على ¢ إعطاء:8 0( صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تحتوي على مشبط شرومبين os) (atsie thrombin inhibitor 1 الجزيئي molecular weight 109 أو مشتق لا مقبول صيد Ly منه؛ في خليط مع مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو A حاملة carrier مقبولة صيدلانياً؛ بالاشتراك مع9 (ب) صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على عقار أولي لمثبط Ve ثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيئي molecular weight عم ١١ . أو مشتق مقبول صيدلانياً من هذا العقار الأولي في خليط مع مادة مساعدة adjuvant VY أو مخففة diluent أو حاملة carrier مقبولة صيد RR, إلى مريض يعاني من أو VY يكون عرضة لهذه الحالة.-”١ > ١ طاقم علاجي من أجزاء وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ كما تم وصفها فيما سبق 7 في هذه الوثيقة بالإشارة إلى المثال المصاحب. YooY
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9901442A SE523811C2 (sv) | 1999-04-21 | 1999-04-21 | Beredning innehållande en trombininhibitor med låg molekylvikt tillsammans med en prodrog av densamma |
| SE9904419A SE9904419D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | New use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA00210092B1 true SA00210092B1 (ar) | 2006-11-11 |
Family
ID=26663557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA00210092A SA00210092B1 (ar) | 1999-04-21 | 2000-05-15 | تركيبة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على مثبط للثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيئي low molecular weight |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6962905B1 (ar) |
| EP (2) | EP1200118B1 (ar) |
| JP (1) | JP2002542298A (ar) |
| KR (1) | KR20010110788A (ar) |
| CN (1) | CN100377742C (ar) |
| AR (1) | AR023510A1 (ar) |
| AT (1) | ATE383868T1 (ar) |
| AU (1) | AU754405B2 (ar) |
| BR (1) | BR0009847A (ar) |
| CA (1) | CA2371008A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ20013757A3 (ar) |
| DE (1) | DE60037816T2 (ar) |
| DK (1) | DK1200118T3 (ar) |
| EE (1) | EE200100543A (ar) |
| ES (1) | ES2298141T3 (ar) |
| HK (1) | HK1045465B (ar) |
| HU (1) | HUP0200955A3 (ar) |
| IL (1) | IL145840A0 (ar) |
| IS (1) | IS6111A (ar) |
| MY (1) | MY128061A (ar) |
| NO (1) | NO20015107D0 (ar) |
| NZ (1) | NZ514827A (ar) |
| PL (1) | PL201793B1 (ar) |
| PT (1) | PT1200118E (ar) |
| RU (1) | RU2252783C2 (ar) |
| SA (1) | SA00210092B1 (ar) |
| SK (1) | SK14962001A3 (ar) |
| TR (1) | TR200103017T2 (ar) |
| WO (1) | WO2000064470A1 (ar) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| US20020116222A1 (en) * | 2000-10-22 | 2002-08-22 | Standing Stone, Inc. | Method and system for administering anticoagulation therapy |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| SE0103590D0 (sv) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
| DE50310038D1 (de) | 2002-03-11 | 2008-08-07 | Curacyte Ag | Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung |
| SE0203349D0 (sv) * | 2002-11-12 | 2002-11-12 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| GB0306615D0 (en) * | 2003-03-22 | 2003-04-30 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10342108A1 (de) * | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE102005044319A1 (de) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Curacyte Chemistry Gmbh | 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| CN110269856A (zh) * | 2010-03-30 | 2019-09-24 | 维颂公司 | 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 |
| US9951025B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
| CA3051327A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
| KR20170048410A (ko) | 2014-09-17 | 2017-05-08 | 베르선 코포레이션 | 세린 프로테아제 저해제로서의 피라졸릴-치환된 피리돈 화합물 |
| JP2018506563A (ja) | 2015-02-27 | 2018-03-08 | ヴァーセオン コーポレイション | セリンプロテアーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物 |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| HU178398B (en) | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| AU600226B2 (en) | 1985-02-04 | 1990-08-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897514B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5518725A (en) | 1989-09-25 | 1996-05-21 | University Of Utah Research Foundation | Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination |
| CA2075154A1 (en) | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
| SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| ATE159030T1 (de) | 1992-03-04 | 1997-10-15 | Gyogyszerkutato Intezet | Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren |
| AU675981B2 (en) | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW257757B (ar) | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
| JPH06340619A (ja) | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| EP0648780A1 (en) | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5643588A (en) * | 1994-11-28 | 1997-07-01 | The Procter & Gamble Company | Diaper having a lotioned topsheet |
| AU1025795A (en) | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| US5707966A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5705487A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE4430757A1 (de) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4430755A1 (de) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| PL321759A1 (en) | 1995-02-17 | 1997-12-22 | Basf Ag | Novel thrombosin inhibitors |
| US5710130A (en) | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| WO1996031504A1 (en) | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CA2224437A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone-thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| CA2233344A1 (en) | 1995-09-29 | 1997-04-03 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| ATE228760T1 (de) | 1995-10-24 | 2002-12-15 | Merck & Co Inc | Thrombininhibitoren |
| GB9526273D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Astra Ab | New prodrugs |
| TW541316B (en) * | 1995-12-21 | 2003-07-11 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| DE69631692T2 (de) | 1995-12-29 | 2004-12-02 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino proteaseinhibitoren |
| WO1997030708A1 (en) | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| CA2252964A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| WO1997047299A1 (en) | 1996-06-12 | 1997-12-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors |
| US5863929A (en) | 1996-06-25 | 1999-01-26 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| DE19632773A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
| DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
| PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| DE19727117A1 (de) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19753522A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| DE19754490A1 (de) | 1997-12-09 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AU751111B2 (en) | 1998-01-26 | 2002-08-08 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombin inhibitors |
| AU2424499A (en) | 1998-01-26 | 1999-08-09 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclic amidines as callicrein protease inhibitors |
| AU2720199A (en) | 1998-02-03 | 1999-08-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents |
| DE19816983A1 (de) | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| TWI248435B (en) | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE19834751A1 (de) | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP1140862A4 (en) * | 1998-12-23 | 2004-07-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | THROMBIN OR Xa FACTOR INHIBITORS |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
-
2000
- 2000-04-14 AR ARP000101756A patent/AR023510A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DK DK00928047T patent/DK1200118T3/da active
- 2000-04-19 CN CNB008091447A patent/CN100377742C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 TR TR2001/03017T patent/TR200103017T2/xx unknown
- 2000-04-19 MY MYPI20001656A patent/MY128061A/en unknown
- 2000-04-19 EP EP00928047A patent/EP1200118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 RU RU2001128157/15A patent/RU2252783C2/ru active
- 2000-04-19 NZ NZ514827A patent/NZ514827A/en unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013757A patent/CZ20013757A3/cs unknown
- 2000-04-19 AU AU46336/00A patent/AU754405B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 WO PCT/SE2000/000756 patent/WO2000064470A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 JP JP2000613460A patent/JP2002542298A/ja active Pending
- 2000-04-19 PT PT00928047T patent/PT1200118E/pt unknown
- 2000-04-19 HU HU0200955A patent/HUP0200955A3/hu unknown
- 2000-04-19 SK SK1496-2001A patent/SK14962001A3/sk unknown
- 2000-04-19 DE DE60037816T patent/DE60037816T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 IL IL14584000A patent/IL145840A0/xx unknown
- 2000-04-19 BR BR0009847-7A patent/BR0009847A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EE EEP200100543A patent/EE200100543A/xx unknown
- 2000-04-19 AT AT00928047T patent/ATE383868T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PL PL351917A patent/PL201793B1/pl unknown
- 2000-04-19 ES ES00928047T patent/ES2298141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 US US09/582,863 patent/US6962905B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 EP EP07120002A patent/EP1886691A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 KR KR1020017013403A patent/KR20010110788A/ko active IP Right Grant
- 2000-04-19 CA CA002371008A patent/CA2371008A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-15 SA SA00210092A patent/SA00210092B1/ar unknown
-
2001
- 2001-10-19 NO NO20015107A patent/NO20015107D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-19 IS IS6111A patent/IS6111A/is unknown
-
2002
- 2002-09-27 HK HK02107166.1A patent/HK1045465B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-18 US US11/206,006 patent/US20060009397A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-09 US US11/979,882 patent/US20080113960A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA00210092B1 (ar) | تركيبة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على مثبط للثرومبين thrombin inhibitor منخفض الوزن الجزيئي low molecular weight | |
| ES2301142T3 (es) | Combinaciones que comprenden inhibidores de dipeptidilpeptidasa-iv y agentes antidiabeticos. | |
| ES2230624T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene actividad anti-xa y un compuesto antagonista de la agregacion plaquetaria. | |
| WO2003017936A2 (en) | Use of dppiv inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents | |
| Suárez et al. | Effect of amaranth proteins on the RAS system. In vitro, in vivo and ex vivo assays | |
| WO2012080151A1 (en) | Combination therapy comprising vemurafenib and an interferon for use in the treatment of cancer | |
| Brooks et al. | Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) inhibit vascular smooth muscle cell proliferation via differential effects on the cell cycle | |
| EP0766963B1 (en) | Arteriosclerosis depressant | |
| CN101505783A (zh) | 作为抗血小板剂、营养补充剂和维生素补充剂的乙酰化氨基酸 | |
| JPH0761924A (ja) | 腸内細菌の血中転移を抑制する輸液製剤 | |
| JP2002536325A (ja) | 疾患を治療するためのｌ−アルギニン基盤の処方およびその使用方法 | |
| SK92194A3 (en) | Pharmaceutical agent method of its preparing and using | |
| JP2021510157A (ja) | 内皮細胞機能障害を調節するためのｒｐｓ２ペプチドの使用 | |
| MXPA05005118A (es) | Una formulacion farmaceutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, melagatran, y el uso de la formulacion en la fabricacion de un medicamento para utilizarse a traves de adminitracion nasal en el tratamiento de tromboembolismo. | |
| EP4085921A1 (en) | Angiotensin-(1-7) in the treatment of sars-cov related diseases | |
| WO2023102690A1 (en) | Oral delivery of heparins | |
| EP1518554B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of hyperhomocysteinemia | |
| MXPA01010512A (es) | Formulacion farmaceutica que comprende inhibidor de trombina de bajo peso molecular y su profarmaco | |
| ROjanasthlen et al. | Comparative steady-state bioavailability of sustained-release theophylline preparations: Theo-Dur®, Uni-Dur® and Xanthium® | |
| Hootsmans et al. | A Randomized Trial of Three Routes of Tranexamic Acid Administration in Total Knee Arthroplasty | |
| WO2004094446A1 (ja) | １４員環マクロライド化合物を利用した、血管平滑筋の増殖に起因する疾患治療剤 | |
| CN101219204A (zh) | 包含低分子量凝血酶抑制剂及其药物前体的药用制剂 | |
| WO2002051445A2 (en) | An oral and parenteral pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor prodrug | |
| RU2159089C1 (ru) | Способ предупреждения интраоперационных осложнений при эндопротезировании крупных суставов с использованием костного цемента на основе метилметакрилата | |
| JPH03220131A (ja) | カソキシンｃを有効成分とする血圧降下剤 |