PT1362864E - Novo processo de síntese do perindopril e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico - Google Patents

Description

:r^ovo processo de síntese do perindopril e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico A invenção presente diz respeito a um processo industrial de síntese do perindopril com a fórmula (I): 1:

e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 0 perindopril, bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e mais particularmente o seu sal de terc-butilamina, possuem propriedades farmacológicas interessantes. A sua principal propriedade é a de inibirem o enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase 11), o que permite por um lado impedir a transformação do decapéptido angiotensina I no octapéptido angiotensina II (vasoconstritor), e por outro lado impedir a degradação da bradiquinina (vasodilatador) a um péptido inactivo.

Estas duas actuações contribuem para os efeitos benéficos do perindopril nas doenças cardiovasculares, mais em especial na hipertensão arterial e na insuficiência cardíaca. 0 perindopril, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos na patente europeia EP 0 049 658.

Atento o interesse farmacêutico deste composto, era importante poder aceder a ele por intermédio de um processo industrial de síntese com bom desempenho, facilmente transponível para a escala industrial, levando ao perindopril com um bom rendimento e com uma pureza excelente, a partir de matérias-primas baratas. A patente EP 0 308 341 descreve a síntese industrial do perindopril por acoplamento do tipo peptídieo do éster benzílico do ácido (2S,3aS, 7aS)-octahidroindole-2-carboxílico com o éster etílico da N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina, seguido pela desprotecção do grupo carboxílico do heterocielo por hidrogenação catalítica.

Este processo tem a vantagem de levar ao perindopril com um bom rendimento, a partir de matérias-primas cuja síntese industrial já está descrita.

Tem no entanto também inconvenientes ligados a utilização de DCC (diciclohexilcarbodi-imida) no passo de acoplamento: formação de impurezas de acoplamento, bem como de diciclohexilureia, um subproduto difícil de eliminar. A patente EP 1 321 471 descreve um processo de síntese do perindopril por acoplamento peptídico do éster benzílico do ácido hexahidroindolecarboxílico na presença de DCC, que apresenta de facto os mesmos inconvenientes. A publicação Eur. J. Med. Chem. 1985, Vol. 20(6), págs. 563-570 descreve a utilização de um derivado de oxazolidina num passo de acoplamento no qual está também presente, por outro lado, uma função ácido protegida. A Solicitante obteve presentemente um processo novo de síntese industrial do perindopril, o qual evita a formação dos produtos secundários ligados a utilização da DCC.

Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese industrial do perindopril, e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (II) :

com um composto com a fórmula (III) : -ν' na qual Xi e X2, iguais ou diferentes, representam cada um deles um grupo de saída, para levar ao composto com a fórmula (IV):

que se faz reagir com um composto com a fórmula

na qual R representa um átomo de hidrogénio, ou um seu sal de adição a um ácido inorgânico ou orgânico, para se obter após isolamento, um composto com a fórmula (VI):

na qual R seja tal como se definiu acima, que se hidrogena na presença de um catalisador tal como, por exemplo, o paládio, a platina, o ródio ou o niquel, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 30 bar, de preferência entre 1 e 10 bar, para se obter, após desprotonação da função áciao quando necessário, ao perindopril com a fórmula (I), que se transforma, se tal se pretender, num seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como o sal de terc-butilamina.

Entre os grupos de saída Xi e X2 apropriados, podem citar-se a título não limitativo os átomos de halogéneo e os grupos tosilato, mesilato, alcoxilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, alquiltio (Ci-Cg) linear ou ramificado, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, benzotetrazolilo, trihaloalquilo linear ou ramificado, trihaloalcoxilo linear ou ramificado, e succinimidiloxilo.

Podem citar-se de entre os grupos de saída Xi e X2 preferidos, o átomo de cloro e os grupos imidazolilo e triclorometoxilo. O exemplo adiante neste documento ilustra a invenção, mas não a limita de uma qualquer maneira. EXEMPLO: Sal de terc-butilamina do ácido (2S,3aS,7aS)(2S) -2-[(IS)-l-(etoxicarbonil) -butilamino]-propionil}-octahidro-lH-indole-2-carboxilico

Passo A: (2S) -2-[ (4S) -4-M.etil-2,5-dioxo-l, 3- oxazolidin-3-il]-pentanoato de etilo

Coloca-se, num reactor a 0°C, 200 g de N-[ (Si- carbetoxi-l-butil]-iS)-alanina, 1,5 L de tolueno, e depois 184 g de 1,11-carbonil-di-imidazole, e leva-se a temperatura do meio reaccionai até 20°C. Passada 1 hora de agitação a 20°C, arrefece-se de novo a mistura &tã 0°C, filtra-se o precipitado obtido, e depois evapora-se o filtrado, para se obter o produto em titulo com um rendimento de 90 %.

Passo B: Ácido (2S)-l-{ (2S)-2-[ (1S)-1- (etoxicarbonil)-butilaminc]-propionil}-2,3,4,5, 6, 7-hexahidro-lH-indole-2-carboxílico {2 S) — L de

Coloca-se num reactor 200 g de ácido , ..V , 'λ , y.: > “À.C; C;. C*" y, i1'.Λ.í.:.X .::. Λ e 1 , diclorometano, e depois, 180 m.L de trietilamina.

Adiciona-se em seguida lentamente uma solução de 290 g do composto obtido no passo anterior em 500 mL de diclorometano, e depois agita-se durante 1 hora suplementar a temperatura ambiente.

Depois de se adicionar água, arrefece-se em seguida a mistura reaccional até 15CC e leva-se o pH a 4,2 por adição de uma solução de ácido clorídrico 2 N. Após uma extracção, lavam-se as fases orgânicas e depois evaporam-se para se obter o produto pretendido.

Passo C: Ácido (2S,3aS,7aS)-1-{ (2S)-2-[ (1S>-L- (etoxicarbonil) -butilamino] -propionil} 2-carboxílico

Num hidrogenador, colocam-se 200 g do composto obtido no passo anterior, em solução em ácido acético, e em seguida 5 g de Pt/C a 10 %.Hidrogena-se sob uma pressão de 5 bar, a temperatura ambiente, até ser absorvida a quantidade teórica de hidrogénio.

Elimina-se o catalisador por filtração, e depois arrefece-se o filtrado a entre 0 e 5°C e recolhe-se o sólido obtido por filtração. Lava-se o bolo de filtração e seca-se ate peso constante.

Passo D: Sal de terc-butilamina do ácido (2S,3aS, 7aS) -1-f (2S) -2-[ (IS) -1 - (etoxicarbonil) -butilamino] -propionil)-octahidro-lH-indole-2-carboxílico

Dissolve-se o liofilizado obtido no passo anterior (200 g) em 2,8 L de acetato de etilo, e adicionam-se 40 g de terc-butilamina e 0,4 L de acetato de etilo.

Leva-se a suspensão obtida ao refluxo ate á dissolução total, e em seguida filtra-se a solução obtida a quente e arrefece-se sob agitação até a uma temperatura de

Separa-se então o precipitado obtido por filtração, empasta-se com acetato de etilo, seca-se e mói-se para se obter o produto pretendido com um rendimento de 95 %.

Lisboa, 11 de Julho de 2007

Claims (4)

1. Processo de síntese industrial do perindopril com a fórmula (I):

e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (II):

com um composto com a fórmula (III) : na qual Xi e X2, iguais ou diferentes, representam cada um deles um grupo de saída, para se obter o composto com a fórmula (IV):

que se faz reagir com um composto com a fórmula

'0*R na qual R representa um átomo de hidrogénio, ou um seu sal de adição a um ácido inorgânico ou orgânico, para se obter após isolamento, um composto com a fórmula (VI):

na qual R seja tal como se definiu acima, que se hidrogena na presença de um catalisador tal como, por exemplo, o paládio, a platina, o ródio ou o níquel, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 30 bar, de preferência entre 1 e 10 bar, para se obter, após desprotonação da função ácido quando necessário, ao perindopril com a fórmula (I), que se transforma, se tal se pretender, num seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como o sal de terc-butilamina.

2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pressão de hidrogénio da reacção de hidrogenação estar compreendida entre 1 e 10 bar..

3. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Xi e X2 representarem cada um deles um átomo de cloro ou um grupo imidazolilo ou triclorometoxilo.

4. Processo de síntese do perindopril sob a sua forma de sal de terc-butilamina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3. Lisboa, 11 de Julho de 2007