UA67822C2 - Моксонідин для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза, спосіб одержання фармацевтичної композиції - Google Patents
Моксонідин для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза, спосіб одержання фармацевтичної композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA67822C2 UA67822C2 UA2001075408A UA200175408A UA67822C2 UA 67822 C2 UA67822 C2 UA 67822C2 UA 2001075408 A UA2001075408 A UA 2001075408A UA 200175408 A UA200175408 A UA 200175408A UA 67822 C2 UA67822 C2 UA 67822C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- treatment
- moxonidine
- myocardial infarction
- infarction
- heart
- Prior art date
Links
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 47
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 title abstract description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 8
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 12
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- -1 aromatic carboxylic acids acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000876 intercostal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Details Of Spanners, Wrenches, And Screw Drivers And Accessories (AREA)
- Heat Treatment Of Articles (AREA)
- Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
У заявці описано застосування моксонідину і його фізіологічно прийнятних кислотно-адитивних солей для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза. Фармацевтичні композиції, які містять у своєму складі моксонідин або його фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі, можна застосовувати при лікуванні гострого інфаркту міокарда і/або при постінфарктному лікуванні.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується застосування 4-хлор-5- ІК4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)аміно) 2 -6-метокси-2-метилпіримідину (моксонідину) і його фізіологічно прийнятних кислотно-адитивних солей для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза і одержання лікарських засобів, призначених для такого лікування.
У основу винаходу було покладено завдання отримати нові фармацевтичні композиції, які могли б ефективно впливати на процес одужування і/або реабілітації пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, і які можна було 70 б тим самим застосовувати для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза відповідно до передбачуваної терапії цього захворювання так само як і постінфарктних станів.
Згідно з винаходом для одержання відповідних фармацевтичних композицій, призначених для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза пропонується застосовувати 4-хлор-5- (4,5-дигідро-ТІН -імідазол-2-іл)ламіно|-6-метокси-2-метилпіримідин формули сі
М й н я-4 У) : щ- М
Осн, н і його фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі.
Як фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі моксонідину придатні солі з органічними кислотами, наприклад галогеноводневими кислотами, або з органічними кислотами, наприклад нижчими аліфатичними с 22 Ммоно- або дикарбоновими кислотами, такими як оцтова кислота, фумарова кислота або винна кислота, або Го) ароматичними карбоновими кислотами, такими, наприклад, як саліцилова кислота.
Сполуки, які застосовують згідно з винаходом, підпадають під обсяг описаних у заявці ОЕ 2849537 похідних 5- (2-імідазолін-2-іл)яаміно| піримідину, які мають властивості, що знижують кров'яний тиск, і які відомі з цієї заявки. Фармацевтичні композиції, що містять моксонідин, є комерційно доступними продуктами під торговим сч найменуванням РпПузіоїепзо, які мають протигіпертонічні властивості, і як такі гіпотензивні засоби їх с застосовують у медицині. Зазначені сполуки можна одержувати відомим чином за допомогою описаних у вищеназваній заявці способів або аналогічних ним. со
Несподівано було встановлено, що моксонідин і його фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі ча справляють позитивний, сприятливий для одужування і/або реабілітації вплив на стан серцевого м'яза після 3о перенесеного інфаркту і придатні тим самим для лікування постінфарктних уражень міокарда у людини і великих ее, ссавців.
Під поняттям "інфаркт міокарда" мається на увазі в основному некроз однієї або декількох ділянок серцевого м'яза внаслідок стійкого повного припинення кровопостачання цієї (-их) ділянки (-ок) або його « зниження до критичного рівня. При гострому інфаркті міокарда, тобто в гострому періоді захворювання, поряд із З 70 такими загальними терапевтичними заходами, як анальгезія, заспокоєння седативними засобами, введення с кисню, постільний режим і дієта, застосовують насамперед тромболітичну, відповідно фібринолітичну терапію з
Із» тією метою, щоб за рахунок реперфузії ішемічної ділянки по змозі максимально (первинно) уберегти не зачеплений ішемією серцевий м'яз від повної загибелі клітин (тобто від остаточного некрозу) і обмежити тим самим розвиток інфаркту гранично малою зоною. Інші (додаткові) заходи можуть спрямовуватися на поліпшення стану серцевого м'яза, насамперед у зоні інфаркту, як у гострій фазі захворювання, так і в постінфарктний
Ме період. -І Сполуки, які застосовують згідно з винаходом для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза, в основному придатні завдяки цьому для використання в рамках терапії зазначеного со захворювання. їх можна застосовувати тому вже в гострій фазі захворювання, а також насамперед при ка 20 постінфарктному лікуванні пацієнтів як після проведення фібринолітичної терапії, так і без даного лізису. При постінфарктному лікуванні пацієнтів з лізисом сполуки, які застосовують згідно з винаходом, дають насамперед із також профілактичну дію, запобігаючи таким чином розвитку серцевої недостатності (функціональної недостатності міокарда), зумовленому перенесеним інфарктом міокарда. Сказане стосується також пацієнтів, при лікуванні яких використовували р-адреноблокатори. 99 У пацієнтів, які перенесли інфаркт без лізису захворювання переходить у хронічну фазу. Для таких
ГФ) пацієнтів у хронічній стадії особливе значення має той факт, що симпатична нервова система (СНО) відіграє т важливу роль у регуляції серцево-судинної системи. Так, симпатична стимуляція являє собою найбільш важливий механізм підвищення серцевого викиду, оскільки ця стимуляція сприяє як підвищенню інтенсивності скорочення серцевого м'яза, так і підвищенню частоти серцевих скорочень. Гострий інфаркт міокарда спричиняє 60 серед іншого активацію СНС, яка сприяє підтримці перфузійного тиску і перфузії тканини.
Така гостра ситуація може розвинутися з переходом у хронічну фазу, в якій активація симпатичної нервової системи сприяє гіпертрофії і перебудові (ремодуляції) не зачепленого міокарда. Цей процес, однак, може перевищити допустиму міру, і СНС-активація, яка продовжується, може призвести з різних причин до небажаних наслідків: бо 1) Хронічну активацію центральної симпатичної нервової системи, оскільки вона посилює серцеву недостатність, слід розглядати як несприятливий чинник. При стійкій адренергічній стимуляції на серці у вигляді компенсації меншає кількість адренорецепторів. Наслідком же цього захисного механізму серця проти стійко підвищеного рівня катехоламінів є значне погіршення регуляції частоти і сили серцевих скорочень через автономну нервову систему. 2) Стимуляція СНС підвищує судинний тонус і тим самим збільшує навантаження на серці.
З) Підвищений рівень катехоламінів, що циркулюють, індукує фокальний (осередковий) некроз у серці і сприяє розвитку гіпертрофії серця. 4) Підвищений рівень катехоламінів у плазмі сприяє несприятливому посиленню частоти серцевих скорочень 7/0 | виникненню в ряді випадків аритмій серця.
З урахуванням цього для попередження, відповідно щоб уникнути дуже сильної активації симпатичної нервової системи, доцільною може виявитися така стратегія лікування пацієнтів з інфарктом міокарда, яка включала б насамперед профілактику виникнення після перенесеного захворювання серцевої слабкості.
Несподівано було встановлено, що моксонідин, який застосовують згідно з винаходом при лікуванні інфаркту /5 Міокарда або при постінфарктному лікуванні, дає несподіваний ефект, який виявляється в ефективному, сприятливому для процесу одужування і/або реабілітації, впливі на функціональний стан серцевого м'яза і насамперед при постінфарктному лікуванні у хронічній стадії. Застосування моксонідину при постінфарктному лікуванні сприяє зменшенню маси серця і зниженню симпатичної активації, що підтверджується даними вимірювання рівня норадреналіну в плазмі Тим самим моксонідин можна успішно застосовувати з метою
Знизити надмірну гіпертрофію серця, насамперед на подальших фазах в постінфарктний період. Крім того, моксонідин дозволяє знизити рівень норадреналіну в плазмі крові, завдяки чому забезпечується можливість ефективно нормалізувати симпатичну активацію після перенесеного інфаркту міокарда.
При пропонованому у винаході лікуванні уражень серцевого м'яза, зумовлених інфарктом міокарда, моксонідин і його фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі можна включати до складу звичайних сч 2г5 фармацевтичних композицій і вводити орально, внутрішньовенно або ж трансдермально. Так, зокрема, моксонідин і його фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі можуть міститися у твердих або рідких і) фармацевтичних композиціях в ефективній, сприятливій для лікування і/або реабілітації функціонального стану серцевого м'яза, кількості спільно із звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами і/або носіями. Як приклади твердих препаратів, призначених для безпосереднього або поступового (пролонгованого) вивільнення с зо активної речовини, можна назвати такі препарати, які призначають для орального введення, як таблетки, драже, капсули, порошки або грануляти, а також супозиторії і пластирі (так звані ТТС, трансдермальні терапевтичні с системи). Ці тверді препарати поряд із звичайно використовуваними, в фармацевтиці допоміжними речовинами, со наприклад замаслювачами, розпушувачами таблеток та ін., можуть містити в своєму складі також звичайно застосовувані у фармацевтиці неорганічні і/або органічні носії, такі, наприклад, як молочний цукор, тальк або ї-
Зв Крохмаль. У разі використання пластирів активну речовину вміщують до відповідного "резервуара", насамперед, «о наприклад, до матриці (зокрема до полімерної матриці). Рідкі препарати, такі як розчини, суспензії або емульсії активних речовин, можуть містити звичайні розріджувачі, такі як вода, олії і/або суспендувальні агенти, наприклад поліетиленгліколі тощо.
Можливе додаткове додавання й інших допоміжних речовин, таких, наприклад, як консерванти, смакові « добавки і т.ін. в с З активних речовин спільно з фармацевтичними допоміжними речовинами і/або носіями можна за звичайною . технологією готувати суміші і композиції. Так, наприклад, для виготовлення твердих лікарських форм активні и?» речовини можна змішувати за звичайною технологією з допоміжними речовинами і/або носіями і потім цю суміш гранулювати мокрим або сухим методом. Гранулят або порошки можна безпосередньо вміщувати в капсули або
Звичайним чином таблетувати. Так само можна виготовляти драже. Пластирі, відповідно трансдермальні б терапевтичні системи можна виготовляти за звичайною технологією з використанням, наприклад, покривальної плівки, "резервуара" для активних речовин (самоклейного або з додатковим адгезійним шаром) і захисної плівки, ш- яку видаляють, при цьому в таких системах для регульованого вивільнення активних речовин можна о передбачити матрицю або мембрану (тобто додаткову контрольну мембрану).
Експериментальні дослідження та їхні результати ю Ефективність моксонідину при лікуванні інфаркту міокарда і насамперед у постінфарктний період можна
Ге підтвердити у стандартному досліді з визначення фармакологічних показань щодо впливу субстанцій на такі чинники, які впливають на функціональний стан серцевого м'яза після перенесеного інфаркту. Для підтвердження такого впливу на чинники, які впливають на функціональний стан серцевого м'яза, насамперед у хронічній стадії захворювання, проводять відповідні експерименти на тваринах, використовуючи в цих цілях, наприклад, пацюків лінії Ууівіаг з хронічним інфарктом міокарда (ЕМ-пацюки).
Ф) При дослідженнях на ІМ-пацюках було встановлено, що рівень норадреналіну в плазмі після інфаркту різко ка зростає. У прогресуючих фазах серцевої недостатності рівень норадреналіну в плазмі може і далі підвищуватися. Ретельні дослідження на ІМ-пацюках дозволили встановити, що навіть через три тижні після бо інфаркту, тобто після так званого періоду лікування, частота серцевих скорочень (вимірювання іп мімо на довільно вибраних пацюках у безсонному стані), як очевидно, залишалася підвищеною, тоді як рівень норадреналіну в плазмі все ще приблизно на 5095 перевищував цей показник у так званих псевдоінфарктних пацюків (тобто пацюків, підданих уявній операції без лігування (перетяжки коронарної артерії). Крім того, в центральній нервовій системі цих тварин спостерігався підвищений рівень метаболізму в паравентрикулярному 65 гіпоталамусі і в Госив соегціеиз (синій плямі), в якому регулюються симпатичні впливи на периферію.
Дослідження поведінкової реакції інфарктних пацюків показали, що тварини виявляють підвищене почуття страху. Проведені на ІМ-пацюках спостереження дозволяють, таким чином, зробити висновок про те, що мало місце хронічне підвищення активації симпатичної нервової системи.
Піддослідні тварини і дозування
Описані нижче досліди проводили на самцях пацюків лінії М/ізіаг (вага 270-320г, постачальник фірма Нагіап 72 віві, Нідерланди). Тварин витримували при 12-годинному циклі світло/темнота, тварини отримували в кожному випадку в достатній кількості стандартний для пацюків корм і воду. Одних тварин (ІМ-пацюків) піддавали операції з лігуванням коронарної (вінцевої) артерії), інших, псевдоінфарктних, пацюків піддавали операції без накладення такої лігатури (перетяжки). Після закінчення 24год з-поміж ІМ-пацюків довільно вибирали декілька 70 особин і потім імплантували їм осмотичні мінінасоси (типу Модеїї 2001 фірми АїІле)Ю з метою підшкірного введення моксонідину в добовому дозуванні З, відповідно 6 мг/кг або ж вводили тільки інертний наповнювач.
Лікування з використанням моксонідину проводили безперервно до завершення експериментів, які тривали протягом З тижнів після оперативного втручання.
Лігування (перетяжка) коронарної артерії
Ліву передню низхідну коронарну артерію лігували при анестезії пентобарбіталом (бОмг/кг внутрішньоочеревинно). Короткий опис операції: Після інтубації трахеї над четвертим реберним проміжком проводили надріз шкіри. Прилеглі м'язи розсовували і відводили вбік. Потім тваринам підключали штучну вентиляцію легенів (частота 65-70/хв, робочий об'єм Змл) і грудну порожнину розкривали за рахунок розділення міжреберних м'язів. Далі розкривали перикардій. Серце залишали в положенні іп зйи і під лівою коронарною (вінцевою) артерією поблизу місця відходження (початку) легеневої артерії накладали шов шовком 6-0. Потім шов стягували. Псевдоінфарктних тварин піддавали такій само процедурі, але без зазначеної вище перетяжки артерії. Ребра стягували шовком 3-0. Насамкінець м'язи повертали в початкове положення і шкіру зшивали.
Підготовка і збір проб крові
Через 19 днів після хірургічного втручання для перетяжки коронарної артерії пацюків повторно сч ов наркотизували пентобарбіталом і через стегнову артерію вводили до абдомінальної аорти катетер (ПЕ-10, одержання тепловим зварюванням з ПЕ-50). Катетер поступово переміщували підшкірно до потилиці тварини, і) де його, залишивши один кінець виступати назовні, закріпляли і закривали. Після двох днів відпочинку тварин у день відбору проб до катетера з метою його подовження приєднували оброблений гепарином і заповнений фізіологічним розчином шланг і після щонайменше боОхв відбирали 2 проби крові по 1 мл кожна. Потім кров с зо збирали в попередньо охолоджені пробірки, підготовлені з використанням 7Омкл ЕДТК (0,1М). Після центрифугування плазму збирали в попередню охолоджені трубки, заповнені або 1,2мг глутатіону, або 1Омкл с апротиніну (Л00МО; МО - міжнародні одиниці) з метою визначити вміст катехоламінів або передсерцевий со натрійуретичний чинник (ПНЯ). Трубки з пробами витримували при -807С. Концентрацію норадреналіну, адреналіну і дофаміну в плазмі виявляли з допомогою РХВР, тоді як ПНЧ аналізували з використанням методу ї-
РІА (радіоіїмуноаналіз). «о
Дослідження колагену серця
Кількість інтерстиціального колагену визначали на 6-7 серцях піддослідних тварин, довільно вибраних з кожної експериментальної групи. Для цього серця фіксували шляхом перфузії з використанням формальдегіду, що містив З,бмас.У6-ий фосфатний буфер. Із шлуночків сердець після видалення передсердь і великих судин, « починаючи від верхівки серця і до основи серця, нарізували 4 кільця, які потім з с щонайменше протягом 24 год витримували у формальдегіді. Після такого фіксажу кільця зневоднювали і заливали парафіном. Депарафіновані зразки завтовшки 5мкм спочатку протягом 5хв інкубували з використанням ;» О,2мас./об.96-го водного розчину фосформолібденової кислоти, а потім протягом 45хв - 0,1мас.9о-го барвника
Зійз Кої ЕЗВА (фірми Роїузсіепсіез Іпс., Норгемптон, Великобританія) в насиченій пікриновій кислоті, після чого промивали протягом 2хв О0,01М соляною кислотою, зневоднювали і для подальших мікроскопічних
Ге» досліджень заливали ентеланом (фірма МегскК, Дармштадт, Німеччина). Вміст інтерстиціального колагену, видаленого від зони інфаркту, визначали у внутрішньошлунковій перегородці за інтенсивністю забарвлення
Ш- барвником 5ігіиз Кої при 40-разовому коефіцієнті збільшення на кожне серце.
Го! Аналіз одержаних даних
Одержані дані, якщо не зазначено іншого, виражали у вигляді групового середнього ї- середнє стандартне де відхилення. При цьому аналізували тільки дані, отримані в зоні інфаркту, включаючи основну частину вільної з стінки серця лівого шлуночка, оскільки щодо менших зон інфаркту звичайно має місце повна гемодинамічна компенсація. Одержані дані аналізували за допомогою "однофакторного дисперсійного аналізу" (АМОМА), після якого проводили рові-пос-аналіз згідно з Бонферроні.
Результати досліджень
Дослідження проводили на чотирьох групах пацюків, які включали 2 групи інфарктних тварин, яким уводили (Ф, моксонідин (добові дози З і б, мг/кг), одну групу інфарктних тварин, яким не вводили моксонідин, і ко порівняльну групу, піддану псевдооперації (псевдоінфарктні пацюки). Перетяжка коронарної артерії спричиняла обширний інфаркт у вільній стінці лівого шлуночка. Смертність піддослідних тварин становила загалом близько бо 29905, причому цей показник у двох інфарктних групах був практично ідентичним. Дані по 5 тваринах, у яких добова доза моксонідину становила бмг/кг, довелося виключити, оскільки ділянка інфаркту у них була дуже мала. Результати дослідів, де застосовували добову дозу бмг/кг і, відповідно, Змг/кг, наведено в таблиці 1 і детальніше розглянуто нижче. Наведені в таблиці 1 результати включають дані по групах у кількості від 7 до 14 особин, за винятком даних про колаген, і окремо дані по групах у кількості 6-7 особин. 65 Якщо на початку експериментів піддослідні тварини мали приблизно однакову вагу, то після лікування моксонідином вага інфарктних пацюків в порівнянні з вагою інфарктних пацюків, яким не вводили моксонідину,
була трохи меншою, а в порівнянні з псевдоінфарктними пацюками їхня вага була помітно нижчою. Маса серця у інфарктних пацюків, яким уводили моксонідин, була значно меншою, ніж у інфарктних пацюків, не підданих такому лікуванню. Ці ефекти, як очевидно з таблиці 1, були зумовлені відмінностями в дозуванні, тобто залежали від того, чи вводили добову дозу в кількості З або бмг/кг. Отримані дані дозволяють зробити висновок про те, що завдяки введенню моксонідину вдавалося запобігти надмірній гіпертрофії серця.
У інфарктних тварин, яким не вводили моксонідин, спостерігалася визначена на основі рівня норадреналіну в плазмі і ПНЧ помітно вища нейрогуморальна активність. Рівень же ПНЧУЧ в плазмі у тварин, підданих лікуванню моксонідином, в порівнянні з цим показником у інфарктних пацюків, яким не вводили моксонідин, залишався 7/0 незмінним. Завдяки застосуванню моксонідину рівень норадреналіну в плазмі вдавалося знизити приблизно на 5095 від аналогічного показника у псевдоінфарктних пацюків.
Як було встановлено, рівень норадреналіну в плазмі у інфарктних тварин, яким не вводили моксонідин, був значно підвищений і в три рази перевищував цей показник у псевдоінфарктних пацюків. Завдяки застосуванню моксонідину рівень норадреналіну у інфарктних тварин з групи, яким вводили добову дозу в кількості бмг/кг, /5 удавалося знизити майже на 5095 від цього показника у псевдоінфарктних пацюків. У групи тварин, яким вводили добову дозу Змг/кг, спостерігалося значне зниження рівня норадреналіну в плазмі. Ці дані підтверджують, що добові дози моксонідину З, відповідно бмг/кг можуть забезпечити ефективне зниження активації симпатичної нервової системи після інфаркту міокарда.
Результати вимірювань щодо колагену серця у груп, яким вводили добову дозу 3, відповідно бмг/кг, також наведені в таблиці 1.
Частота серцевих скорочень, виявлена у інфарктних тварин у стані неспання, була помітно вищою в порівнянні з цим показником у псевдоінфарктних пацюків. Такій тахікардії завдяки введенню моксонідину не тільки вдавалося запобігти, але й більш того: в інфарктних тварин, які отримували моксонідин, у порівнянні з псевдоіїнфарктними пацюками спостерігалося сповільнення серцевої діяльності, тобто зниження нормального сч ов ритму (брадикардія). о тваринах, яким вводили моксонідин (ІНФ - МОКС); добова доза Змг/кг і добова доза бмг/кг ре рн | дуже | тс (Зм) сч со
М з» Ф « -7 З "» Прийняті скорочення: " САТ позначає середній артеріальний тиск;
НА позначає норадреналін;
ПНЧУ позначає предсердний натрійуретичний чинник;
Ме х значно відрізняється від псевдоінфарктних пацюків; -І й значно відрізняється від інфарктних пацюків, які не зазнавали лікування.
Наведені результати експериментів однозначно підтверджують той факт, що завдяки застосуванню со моксонідину при лікуванні інфаркту міокарда і насамперед при лікуванні в постінфарктному періоді вдається ка 20 ефективно впливати на функціональний стан серцевого м'яза. На основі даних про рівень катехоламінів в плазмі можна зробити висновок, що моксонідин забезпечує можливість ефективно нормалізувати активацію о симпатичної нервової системи в інфарктних тварин. Цей висновок підтверджують дані про частоту серцевих скорочень (іп мімо, на тваринах у стані неспання), оскільки частота серцевих скорочень у пацюків, яким уводили моксонідин, була навіть нижчою, ніж у псевдоіїнфарктних пацюків. Цей чинник зумовлений приблизно дією моксонідину швидше у хронічній, а не в гострій стадії інфаркту, оскільки при лікуванні в гострій стадії
ГФ) зниження частоти серцевих скорочень супроводиться зростанням середнього артеріального тиску, яке при лікуванні в хронічній стадії не спостерігається. При цьому враховується ефективність дії моксонідину загалом. о Хоч позитивні ефекти, які досягаються щодо співвідношення маса серця/вага тіла, не можна, мабуть, оцінити однозначно, а дані про вміст інтерстиціального колагену пояснити незначним ефектом ремодуляції 60 (перебудови), проте отримані результати вказують на цілюм очевидну тенденцію: моксонідин має профілактичну дію проти надмірної гіпертрофії серця і небажаної ремодуляції.
Таким чином, наведені вище результати проведених експериментів свідчать про те, що моксонідин і його кислотно-адитивні солі дають ефективний, сприятливий для одужування і/або реабілітації вплив на стан серцевого м'яза після перенесеного інфаркту міокарда і їх можна тим самим застосовувати для лікування бо зумовлених інфарктом уражень серцевого м'яза у людини і великих ссавців, при цьому таке лікування можна проводити як у гострій стадії захворювання, так і насамперед в постінфарктному періоді. При цьому моксонідин, насамперед при постінфарктному лікуванні, може давати профілактичну дію на прогресуючий розвиток серцевої слабкості після захворювання. Призначувані дози моксонідину або його кислотно-адитивних солей можна підбирати в кожному випадку індивідуально і вони можуть варіюватися залежно від особливостей стану пацієнта і форми застосування. Як правило, при лікуванні інфаркту в гострій стадії захворювання, відповідно в постінфарктному періоді добову дозу для орального введення людині призначають у межах від 0,05 до 5мгГ, бажано приблизно від 0,25 до Змг. При цьому моксонідин і його кислотно-адитивні солі в складі відповідних фармацевтичних композицій можна призначати як для негайного, так і для пролонгованого, і/або регульованого 7/0 Вивільнення контрольованої активної речовини. Фахівцеві при цьому очевидно, що вміст дійової речовини в композиціях з пролонгованим, контрольованим і/або регульованим вивільненням останнього може бути вищим у порівнянні з композиціями, призначеними для його негайного вивільнення.
Нижче на прикладі детальніше пояснено технологію приготування і склад однієї з можливих фармацевтичних композицій, яка містить моксонідин, для застосування при лікуванні інфаркту міокарда і/або при 7/5 постінфарктному лікуванні, при цьому даний приклад ніяким чином не обмежує обсяг винаходу.
Приклад 1
Моксонідиновмісні таблетки в плівковій оболонці
Склад: ю Серцевинатавлетє 1 сч о
Півювассолоня: 00 сч зо см со т зе те; «
Для нанесення оболонки на 10000 таблеток вагою 100мг кожна потрібно 4, 8кг зазначеної вище суспензії - с Одержання серцевини таблеток: ц З моксонідину і лактози готують суміш, після чого цю суміш зволожують розчином зв'язувального повідон у "» воді, ретельно розминають при перемішуванні і отриманий продукт розстилають на гратчастих полицях і сушать при температурі порядку 50"7С до кінцевого вмісту вологи максимум 0,595. Висушений продукт пропускають крізь сито з розміром вічок 0,75мм (машина Фрюїтта). Змішавши отриманий гранулят із кросповідоном і стеаратом
Ге») магнію, здійснюють таблетування з отриманням у результаті серцевини таблеток вагою 100мг кожна і вмістом
О,25мг активної речовини відповідно.
Ше Одержання суспензії для плівкової оболонки: (ее) Гідроксипропілметилцелюлозу і поліетиленгліколь 6000 розчиняють в одній частині води. Потім до цього з 50 розчину додають при перемішуванні суспензію з тальку, діоксиду титану і оксиду заліза в воді, що залишилася.
Одержану суспензію при легкому перемішуванні розводять 3095-ою водною дисперсією етилцелюлози.
Кз Нанесення плівкової оболонки на серцевину таблеток:
Зазначену вище суспензію напилювали на серцевину таблеток за допомогою апарату для нанесення плівкового покриття при одночасному нагріванні серцевини до температури порядку 40"С нагрітим до приблизно 7Т0"С повітрям. Насамкінець виготовлені таким шляхом таблетки з плівковим покриттям піддавали протягом 16 о год сушінню при температурі порядку 4576. й Ф ормула винаходу 60 1. Застосування 4-хлор-5-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)ламіно|-6-метокси-2-метилпіримідину формули І б5
Claims (4)
- () с М н М х ню--Й М-фйи М--: М н Осн, шк с. й й й ще і його фізіологічно прийнятних кислотно-адитивних солей для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза.
- 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполуку формули !/ за п. 1 або її фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі використовують для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза в гострій стадії захворювання і/або в постінфарктному періоді.
- З. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що сполуку формули | за п. 1 або її фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі використовують для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза в хронічній постінфарктній стадії.
- 4. Спосіб одержання фармацевтичних композицій для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза, який відрізняється тим, що з ефективної, сприятливої для одужування і/або реабілітації функціонального стану серцевого м'яза, кількості сполуки формули | за п. 1 або її фізіологічно прийнятних кислотно-адитивних солей спільно із звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами виготовляють відповідну лікарську форму. сч 29 попи " сстри " : : н о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с с (ее) у (Се)- . и? (о) -і (ее) іме) Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19903780 | 1999-02-01 | ||
PCT/EP2000/000655 WO2000045820A1 (de) | 1999-02-01 | 2000-01-28 | Verwendung von moxonidin zur behandlung nach herzinfarkt |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA67822C2 true UA67822C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=7895940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001075408A UA67822C2 (uk) | 1999-02-01 | 2000-01-28 | Моксонідин для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза, спосіб одержання фармацевтичної композиції |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7041303B2 (uk) |
EP (1) | EP1150680B1 (uk) |
JP (1) | JP4686027B2 (uk) |
KR (1) | KR20010092793A (uk) |
CN (1) | CN1166363C (uk) |
AT (1) | ATE286731T1 (uk) |
AU (1) | AU774855B2 (uk) |
BR (1) | BR0007894A (uk) |
CA (1) | CA2361600C (uk) |
CZ (1) | CZ20012615A3 (uk) |
DE (2) | DE10003771A1 (uk) |
DK (1) | DK1150680T3 (uk) |
ES (1) | ES2235829T3 (uk) |
HK (1) | HK1042650B (uk) |
HU (1) | HUP0105210A3 (uk) |
IL (1) | IL144621A (uk) |
NO (1) | NO321061B1 (uk) |
NZ (1) | NZ513869A (uk) |
PL (1) | PL195124B1 (uk) |
PT (1) | PT1150680E (uk) |
RU (1) | RU2261097C2 (uk) |
SK (1) | SK10082001A3 (uk) |
TR (1) | TR200102221T2 (uk) |
UA (1) | UA67822C2 (uk) |
WO (1) | WO2000045820A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200105827B (uk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102850331B (zh) * | 2012-09-17 | 2015-05-20 | 符爱清 | 一种化合物的制备方法 |
CN103483268B (zh) * | 2013-09-17 | 2015-10-14 | 常州大学 | 一种4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3739779A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Beiersdorf Ag | Pharmazeutische praeparate |
AU3233197A (en) * | 1996-06-06 | 1998-01-05 | Eli Lilly And Company | Formulation and method for treating congestive heart failure |
-
2000
- 2000-01-28 NZ NZ513869A patent/NZ513869A/xx unknown
- 2000-01-28 JP JP2000596940A patent/JP4686027B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-28 CZ CZ20012615A patent/CZ20012615A3/cs unknown
- 2000-01-28 SK SK1008-2001A patent/SK10082001A3/sk unknown
- 2000-01-28 CN CNB008032440A patent/CN1166363C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-28 IL IL14462100A patent/IL144621A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 PT PT00902638T patent/PT1150680E/pt unknown
- 2000-01-28 TR TR2001/02221T patent/TR200102221T2/xx unknown
- 2000-01-28 AT AT00902638T patent/ATE286731T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 DK DK00902638T patent/DK1150680T3/da active
- 2000-01-28 UA UA2001075408A patent/UA67822C2/uk unknown
- 2000-01-28 BR BR0007894-8A patent/BR0007894A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 EP EP00902638A patent/EP1150680B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 KR KR1020017009232A patent/KR20010092793A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-28 DE DE10003771A patent/DE10003771A1/de not_active Withdrawn
- 2000-01-28 HU HU0105210A patent/HUP0105210A3/hu unknown
- 2000-01-28 CA CA002361600A patent/CA2361600C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-28 ES ES00902638T patent/ES2235829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 AU AU24404/00A patent/AU774855B2/en not_active Ceased
- 2000-01-28 DE DE50009220T patent/DE50009220D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 RU RU2001121019/14A patent/RU2261097C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 PL PL00350559A patent/PL195124B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 WO PCT/EP2000/000655 patent/WO2000045820A1/de not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105827A patent/ZA200105827B/en unknown
- 2001-07-31 NO NO20013753A patent/NO321061B1/no unknown
- 2001-07-31 US US09/917,858 patent/US7041303B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104090.9A patent/HK1042650B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2588686B2 (ja) | 高脂血症及び動脈硬化症の予防・治療薬 | |
BG99164A (bg) | Антиисхемично лекарствено средство | |
CA2013801A1 (en) | Synergistic compositions containing ketanserin | |
US5712283A (en) | Method of inhibiting hyperglycemia and pharmaceutical composition for use therein | |
RU2432948C2 (ru) | Применение активаторов растворимой гуанилатциклазы для лечения нарушений кровоснабжения | |
US20050009899A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor | |
JP2015512919A (ja) | 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法 | |
Brennan | Metabolic response to surgery in the cancer patient. Consequences of aggressive multimodality therapy | |
CN101474195B (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物 | |
UA67822C2 (uk) | Моксонідин для лікування зумовлених інфарктом міокарда уражень серцевого м'яза, спосіб одержання фармацевтичної композиції | |
US6069147A (en) | Thermogenesis stimulating drugs | |
KR101002490B1 (ko) | 유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료용약학적 조성물 | |
CN108774220B (zh) | 用于治疗心肌缺血的化合物及其应用 | |
KR0136787B1 (ko) | 심장질환 치료에 쓰이는 프로파페논과 퀴니딘의 지속성 조성물 | |
EA003470B1 (ru) | Фармацевтическая композиция тгп и ингибитора апф | |
CN109820855A (zh) | 常山酮在制备用于治疗和预防缺血性心脏病药物中的应用 | |
MXPA01007614A (en) | Use of moxonidine for postmyocardial infarction treatment | |
SK285428B6 (sk) | Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu | |
CN101632666B (zh) | 用于治疗高血压的药物组合物 | |
JPH01283224A (ja) | 抗高血圧の組み合わせ調合物 | |
JPH02240022A (ja) | 心不全予防治療剤 |