PL195124B1

PL195124B1 - Nowe zastosowanie moksonidyny

Info

Publication number: PL195124B1
Application number: PL00350559A
Authority: PL
Inventors: Regina Gertruida Schoemaker
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 1999-02-01
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2007-08-31
Also published as: CN1338938A; NO321061B1; CN1166363C; BR0007894A; RU2261097C2; HK1042650A1; IL144621A0; NO20013753L; AU774855B2; JP4686027B2; HK1042650B; PL350559A1; CZ20012615A3; DK1150680T3; US7041303B2; NZ513869A; CA2361600C; HUP0105210A2; WO2000045820A1; ZA200105827B

Abstract

1. Nowe zastosowanie 4-chloro-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-amino]-6-metoksy-2-metylo- pirymidyny o wzorze I i jej dopuszczalnych fizjologicznie soli addycyjnych z kwasami do wytwarzania preparatów far- maceutycznych do leczenia uszkodzen miesnia sercowego spowodowanych zawalem serca. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania 4-chloro-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-amino]-6-metoksy-2-metylopirymidyny (=moksonidyny) i jej fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca i do wytwarzania leków nadających się do takiego leczenia.

Podstawę opracowania wynalazku, stanowi oddanie do dyspozycji nowych preparatów farmaceutycznych, które wywierają korzystny wpływ na stan mięśnia sercowego pacjentów po zawale serca, prowadzący do wyzdrowienia i/lub rehabilitacji, a dzięki temu nadają się do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca, w ramach leczenia zawału serca lub leczenia po zawale serca.

Przedmiotem wynalazku jest więc nowe zastosowanie 4-chloro-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-amino]-6-metoksy-2-metylopirymidyny o wzorze I

i jej soli addycyjnych z kwasami, dopuszczalnymi fizjologicznie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca.

Korzystnie związki o wzorze I stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca w ramach leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego i/lub leczenia po zawale mięśnia sercowego oraz w ramach przewlekłego leczenia po zawale mięśnia sercowego.

Jako dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne moksonidyny z kwasami nadają się sole z kwasami nieorganicznymi, przykładowo kwasami chlorowcowodorowymi lub z kwasami organicznymi, przykładowo niższymi alifatycznymi kwasami mono- lub dikarboksylowymi, takimi jak kwas octowy, kwas fumarowy lub kwas winowy, lub też aromatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak, np., kwas salicylowy.

Związki stosowane według wynalazku wkraczają w zakres pochodnych 5-[(2-imidazolin-2-ylo)-amino]pirymidyny opisanych w niemieckim zgłoszeniu patentowym Nr 28 49 537 o własnościach obniżania ciśnienia krwi i są znane z tego zgłoszenia. Preparaty farmaceutyczne zawierające moksonidynę dostępne są w handlu jako środki na obniżenie ciśnienia pod nazwą handlową Physiotens® i stosuje się je w medycynie, jako leki na obniżenie ciśnienia. Związki te można wytwarzać w sposób znany sam przez się lub analogicznie do tych sposobów. Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że moksonidyna i jej dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami wywierają korzystny wpływ na stan mięśnia sercowego pacjentów po zawale serca, prowadzący do wyzdrowienia i/lub rehabilitacji, a dzięki temu nadają się do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca u ludzi i większych ssaków.

Pod pojęciem zawału serca (zawał mięśnia sercowego) rozumie się ogólnie martwicę określonego obszaru mięśnia sercowego w następstwie ciągłego pełnego przerwania lub krytycznego obniżenia zaopatrzenia w krew tego obszaru. Obok ogólnych działań leczniczych (zniesienie bólu i uspokojenie, podawanie tlenu, leżenie w spokoju w łóżku i dieta) w stanie ostrego zawału prowadzi się, w szczególności, leczenie trombolityczne względnie fibrynolityczne mające na celu zabezpieczenie, dzięki reperfuzji niedokrwionego obszaru, uchronienia możliwie dużego obszaru (pierwszorzędowego) niedokrwionego mięśnia sercowego przed ostateczną śmiercią komórek (tzn. definitywną martwicą) a przez to ograniczenie wielkości obszaru zawału do możliwie najmniejszego obszaru. Dalsze (podtrzymujące) przedsięwzięcia mogą przyczyniać się do polepszenia stanu mięśnia sercowego, zwłaszcza w obszarze zawału, zarówno w fazie ostrego zawału mięśnia sercowego jak i w fazie po zawale mięśnia sercowego.

Związki stosowane według wynalazku do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca nadają się przy tym ogólnie do stosowania w ramach leczenia zawału mięśnia

PL 195 124 B1 sercowego. Można je stosować dlatego już przy leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego, lecz szczególnie w ramach leczenia po zawale mięśnia, zarówno u pacjentów z już prowadzonym leczeniem fibrynolitycznym jak też u pacjentów bez takiej lizy. W przypadku pacjentów po zawale z lizą, leczenie za pomocą związków stosowanych według wynalazku oddziałuje zwłaszcza także profilaktycznie przeciw powstawaniu niewydolności serca uwarunkowanej mięśniowo (niewydolności mięśnia sercowego). Dotyczy to także takich pacjentów, którzy byli już leczeni blokerami b-adrenoreceptorów.

Pacjenci po zawale, którzy nie doświadczyli lizy, przechodzą w fazę przewlekłą zawału serca. Dla pacjentów po zawale w stadium przewlekłym szczególne znaczenie ma fakt, że współczulny układ nerwowy (SNS) gra ważną rolę w regulacji sercowo-naczyniowej. Tak więc pobudzenie współczulne stanowi priorytetowy mechanizm podwyższania wielkości wyrzutowej serca, ponieważ to pobudzenie oddziałuje zarówno na zwiększenie siły skurczu serca jak też i na częstość uderzeń serca. Ostry zawał serca (zawał mięśnia sercowego) prowadzi między innymi do pobudzania układu współczulnego SNS, dla utrzymywania na właściwym poziomie ciśnienia perfuzji i perfuzji tkanek. Ta ostra sytuacja może rozwinąć się w fazę bardziej przewlekłą, w której pobudzenie układu współczulnego przyczynia się do przerostu i procesów przebudowy (przebudowa) oszczędzanego mięśnia sercowego. Ten przebieg może jednak wyjść poza pożądany zakres i stałe pobudzenie SNS może być szkodliwe z różnych powodów:

1) Chroniczne pobudzenie centralnego współczulnego układu nerwowego należy oceniać jako niekorzystne z punktu widzenia postępu niewydolności serca. Przy utrzymującym się adrenergicznym pobudzeniu dochodzi kompensacyjnie do zmniejszenia receptorów adrenergicznych na sercu. Następstwem tego mechanizmu ochronnego serca przeciwko stale podwyższonemu poziomowi katecholamin jest jednak wyraźne naruszenie regulacji częstotliwości uderzeń serca i siły serca przez autonomiczny układ nerwowy.

2) Pobudzenie SNS zwiększa napięcie naczyń a przez to i obciążenie serca.

3) Podwyższony poziom cyrkulujących katecholamin wywołuje ogniskowe martwice w sercu i przyczynia się do powstania przerostu serca.

4) Podwyższony poziom katecholamin w surowicy się do niekorzystnego zwiększenia częstotliwości serca i powstania arytmii serca niebezpiecznej dla życia.

Zapobieganie, względnie ograniczanie zbyt dużego pobudzenia układu współczulnego może stanowić więc pożądaną strategię leczenia pacjentów z zawałem serca, zwłaszcza także leczenia profilaktycznego przeciw postępom osłabienia serca po zawale mięśnia sercowego.

Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że moksonidyna stosowana według wynalazku do leczenia zawału mięśnia sercowego i/lub po zawale mięśnia sercowego odznacza się niespodziewanym dobrym wpływem, prowadzącym do wyzdrowienia i/lub rehabilitacji, na stan funkcjonalny mięśnia sercowego pacjentów z zawałem serca, zwłaszcza u pacjentów po zawale mięśnia sercowego w stadium przewlekłym. Podawanie moksonidyny po zawale mięśnia sercowego powoduje zmniejszenie masy serca i obniżenie pobudzenia współczulnego mierzonego na podstawie poziomu noradrenaliny w osoczu. Moksonidyna nadaje się więc do zmniejszenia nadmiernego przerostu serca, zwłaszcza w późniejszych fazach leczenia po zawale mięśnia sercowego. Moksonidyna obniża ponadto poziom noradrenaliny w osoczu, przez co można skutecznie normalizować pobudzenie układu współczulnego po zawale mięśnia sercowego.

Do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem mięśnia sercowego można podawać moksonidynę i jej fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami w postaci zwykłych preparatów farmaceutycznych drogą doustną, dożylnie lub też przezskórnie.

Tak więc moksonidyna i jej fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą być zawarte w stałych lub ciekłych preparatach farmaceutycznych w ilości czynnej, prowadzącej do wyzdrowienia i/lub rehabilitacji stanu mięśnia sercowego wraz ze zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i nośnikami. Jako przykłady preparatów w postaci stałej, które mogą być przygotowywane w postaci do natychmiastowego uwalniania lub do opóźnionego uwalniania substancji czynnej należy wymienić preparaty podawane doustnie, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki lub granulaty oraz także czopki i plastry (układy lecznicze przezskórne). Te stałe preparaty farmaceutyczne mogą zawierać zwykłe nieorganiczne i/lub organiczne substancje nośnikowe, takie jak np., cukier mlekowy, talk lub skrobię obok zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych, przykładowo środków smarnych lub środków rozsadzających tabletki. W przypadku plastrów, substancję czynną umieszcza się w zasobniku substancji czynnej, w szczególności, np., matrycy substancji czynnej (np., matrycy z polimeru). Preparaty ciekłe, takie jak roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej

PL 195 124 B1 mogą zawierać zwykłe rozcieńczalniki, takie jak woda, oleje i/lub środki suspendujące, takie jak poli (glikole etylenowe) i podobne. Można dodawać następnie dalszych środków pomocniczych, takich jak środki konserwujące, substancje polepszające smak i podobne.

Preparaty substancji czynnych z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami można mieszać i sporządzać w znany sposób. W celu wytworzenia stałych postaci leku substancje czynne można mieszać z substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami w zwykły sposób i granulować na sucho lub na mokro. Granulat lub proszek można bezpośrednio napełniać do kapsułek lub w zwykły sposób prasować do postaci rdzeni tabletek. Rdzenie te można pożądanie w znany sposób przerabiać w drażetki. Plastry lub układy lecznicze przezskórne można konstruować w zwykły sposób, np., z folią pokrywającą, zasobnikiem substancji czynnej (samolepnym lub za pomocą dodatkowej warstwy klejącej) i folią zdzieralną zarówno jako układy sterowane matrycą, jak też sterowane membraną (tzn. wyposażone w dodatkową membranę sterującą).

Opis badań i wyników

Korzystne działanie moksonidyny w leczeniu zawału mięśnia sercowego a zwłaszcza w leczeniu po zawale mięśnia sercowego można sprawdzić za pomocą standartowych badań do oznaczania wskaźników farmakologicznych dla sprawdzania działania substancji czynnych na takie czynniki, które wpływają na funkcjonalny stan mięśnia sercowego po przebytym zawale mięśnia sercowego. Odpowiedni model zwierzęcy do sprawdzania działania na czynniki, które wpływają na stan funkcjonalny mięśnia sercowego zwłaszcza w przewlekłym stadium zawału mięśnia sercowego stanowią np. szczury Wistar z przewlekłym zawałem mięśnia sercowego (MI).

W przypadku tego modelu zwierzęcego (szczury MI) stwierdzono, że poziom noradrenaliny w osoczu po zawale mięśnia sercowego silnie wzrasta. W zaawansowanych fazach niewydolności serca poziom noradrenaliny w osoczu może dalej wzrastać. Staranne badania szczurów MI pozwoliły rozpoznać, że nawet jeszcze w trzy tygodnie po zawale, tzn., po tak zwanym okresie zdrowienia, częstotliwość uderzeń serca (mierzona in vivo na nieograniczonych, czuwających szczurach) wydaje się być podwyższona, podczas gdy pozostały poziom noradrenaliny w osoczu leży jeszcze o 50% wyżej niż u szczurów Sham (patrz dalej poniżej, pozornie operowane szczury bez podwiązywania tętnic wieńcowych). Ponadto w centralnym układzie nerwowym tych zwierząt obserwowano wzrost metabolizmu w okołokomorowym podwzgórzu i w Locus coeruleus, w którym regulowane jest oddziaływanie współczulne na obwód. Badania zachowania wykazywały podwyższoną bojaźliwość u szczurów z zawałem. Poniższe obserwacje pokazują więc, że w tym szczurzym modelu zawału istnieje przewlekle podwyższone pobudzenie układu współczulnego.

Zwierzęta do badań i dozowanie

Opisane dalej doświadczenia prowadzi się na męskich osobnikach szczurów Wistar (270 do 320 g, Harlan Zeist, Holandia). Szczury utrzymuje się w 12 godzinnym cyklu światło/ciemność i ze standartowym pożywieniem oraz wodą, dostępną w każdym momencie do woli. Szczury poddaje się podwiązaniu tętnicy wieńcowej (szczury MI) lub pozornej operacji bez podwiązywania (szczury Sham). Po 24 godzinach szczury MI dzieli się losowo a następnie wszczepia się implant minipompy osmotycznej (Alzet, model 2001), w celu podawania moksonidyny w dawkach 3 lub 6 mg/kg/dzień s.c. (podskórnie) lub tylko podłoża. Leczenie moksonidyną prowadzi się ciągle, aż do końca doświadczenia trwającego 3 tygodnie po zabiegu operacyjnym.

Podwiązywanie naczyń serca.

Lewą przednią wstępującą tętnicę wieńcową podwiązuje się pod znieczuleniem pentobarbituralem (60 mg/kg, dootrzewnowo, i.p.). Krótki opis: Po intubacji tchawicy, nad czwartą przestrzenią międzyżebrową dokonuje się nacięcia na skórze. Odkryte mięśnie oddziela się i usuwa. Zwierzęta poddaje się następnie pozytywnej wentylacji ciśnieniowej (częstotliwość 65 do 70/minutę, objętość 3 ml) i otwiera się przestrzeń klatki piersiowej przez rozdzielenie mięśni międzyżebrowych. Otwiera się osierdzie. Serce pozostawia się in situ i zakłada się szew z nici jedwabnej 6-0 poniżej lewej tętnicy wieńcowej w pobliżu wyjścia tętnicy płucnej. Szew mocno zaciska się. Szczury Sham poddaje się takiej samej procedurze, jednak bez rzeczywistego podwiązania. Żebra ściąga się jedwabiem 3-0.

Mięśnie układa się następnie w ich pierwotnym położeniu i zszywa skórę.

Przygotowywanie i pobieranie próbek krwi dni po zabiegu chirurgicznym w celu przeprowadzenia podwiązania tętnic wieńcowych szczury ponownie poddaje się narkozie pentobarbituralem i przez tętnicę udową wprowadza się cewnik (PE-10, zgrzewany na gorąco PE-50) do aorty brzusznej. Cewnik prowadzi się podskórnie do karku zwierzęcia, gdzie wyprowadza się go na zewnątrz i tam mocuje i zamyka. Szczurom pozwala się

PL 195 124 B1 na dwudniowy odpoczynek. W dniu pobierania próbki cewnik przedłuża się wężem obrobionym heparyną i wypełnionym solanką i po przynajmniej 60 minutach pobiera się 2 próbki krwi po 1 mililitrze. Krew zbiera się w schłodzonym naczynku do próbek (strzykawka), które przygotowywane były 10 μΙ EDTA (0,1 mola). Po odwirowaniu zbiera się osocze w schłodzonych probówkach, które napełniano albo 1,2 mg glutationu albo 10 μl apronityny (100 KIU; KIU = kilo jednostek międzynarodowych) dla oznaczania albo katecholamin lub przedsionkowego czynnika sodopędnego (ANF). Probówki składuje się w -80°C. Oznacza się stężenia noradrenaliny, adrenaliny i dopaminy w osoczu metodą chromatografii HPLC, podczas gdy z drugiej strony stężenia ANF analizuje się za pomocą testów RIA (radioimmunologicznych).

Pomiar kolagenu sercowego

Ilość kolagenu śródmiąższowego oznacza się na 6 do 7 sercach wybranych losowo z każdej grupy doświadczalnej. Serca w tym celu stabilizuje się przez perfuzję za pomocą roztworu formaldehydu buforowanego 3,6%-owym wagowo fosforanem. Po usunięciu przedsionków i większych naczyń komory tnie się wychodząc ze szczytu (czubek serca) do podstawy na cztery plastry i plastry przechowuje się przynajmniej przez 24 godziny w formaldehydzie. Po utrwaleniu plastry odwadnia się i zatapia w parafinie. Odparafinowane plastry o grubości 5 μίτι inkubuje się przez 5 minut w wodnym roztworze 0,2% wagowo/objętościowych kwasu fosforomolibdenowego a następnie przez 45 minut w 0,1% wag. Sirius Rot F3BA (Firmy Polisciencies Inc., Northampton, Wielka Brytania) w nasyconym kwasie pikrynowym, następnie myje się przez 2 minuty w 0,01 molowym kwasie solnym, odwadnia i zatapia do badań mikroskopowych w Entellanie (Firma Merck, Darmstadt, Niemcy). W przegrodzie międzykomorowej oznacza się w 40 krotnym powiększeniu, kolagen śródmiąższowy, oddalony od obszaru zawału, jako obszar dodatni wobec Sirius Rot.

Ocena danych

Zmierzone dane wyraża się jako średnią dla grupy ± S.E.M. (standartowe odchylenie od średniej) o ile nie podano inaczej. Do oceny przyjmuje się tylko te dane, które dotyczyły serc z zawałem o obszarze zawału obejmującym główną część wolnej ściany serca lewej komory, ponieważ mniejsze obszary zawału zwykle były całkowicie kompensowane hemodynamicznie. Dane oceniano za pomocą „analizy jednokierunkowej zmienności układu (ANOWA) i analizowano metodą analizy post-hoc według Bonferoni. Oceniano różnice czynników budowy naczyń dla zawałów leczonych moksonidyną i nieleczonych za pomocą testu Student niezależnie dla obu grup.

Wyniki:

Badano cztery grupy szczurów: 2 grupy szczurów z zawałem leczone moksonidyną (dawki 3 i 6 mg/kg/dzień), nieleczone szczury z zawałem i porównawcze szczury pozornie operowane (szczury Sham). Podwiązanie tętnicy serca powodowało zawał główny w wolnej ścianie lewej komory. Łączna śmiertelność zwierząt doświadczalnych wynosiła 29% i nie różniła się w dwóch grupach z zawałem. Dane dla 5 szczurów z grupy leczonej 6 mg/kg/dzień należało wykluczyć, ponieważ wykazywały zbyt mały zawał. Wyniki badań dla doświadczeń z dawkami 6 mg/kg/dzień i doświadczeń z dawkami 3 mg/kg/dzień zestawione są w tabeli 1 a ich objaśnienie podane zostanie dalej. Wyniki podane w tabeli 1 zawierają dane z grupy 7 do 14 szczurów z wyjątkiem pomiarów kolagenu, które dotyczą grupy liczącej 6 do 7 szczurów.

Chociaż zwierzęta doświadczalne na początku testów wykazywały podobną masę ciała, szczury leczone moksonidyną wykazywały nieznacznie niższą masę ciała, w porównaniu do nieleczonych szczurów z zawałem a znacznie niższą masę, w porównaniu do szczurów Sham. Masa serca szczurów z zawałem leczonych moksonidyną była znacznie niższa niż masa serca nieleczonych szczurów z zawałem. Skutki były zależne od dawki około 3 do 6 mg/kg/dzień (patrz tabela 1). Dane pozwalają na wyciągnięcie wniosku, że przez moksonidynę powstrzymany został nadmierny przerost serca.

Pobudzenie neurohumoralne, mierzone na podstawie poziomu noradrenaliny i ANF w osoczu było u nieleczonych szczurów znacznie podwyższone. Poziom ANF w osoczu u szczurów leczonych moksonidyną, w porównaniu do nieleczonych szczurów z zawałem nie zmienił się. Poziom noradrenaliny w osoczu zmniejszył się dzięki leczeniu moksonidyną do prawie połowy wartości stwierdzanych u szczurów Sham.

Mierzony poziom noradrenaliny w osoczu u nieleczonych szczurów z zawałem był znacznie podwyższony i wynosił do trzykrotnej wartości dla szczurów Sham. Poziom noradrenaliny dzięki leczeniu szczurów z zawałem moksonidyną w dawce 6 mg/kg/dzień obniżył się do prawie połowy wartości dla szczurów Sham. W grupie szczurów z dawką 3 mg/kg/dzień poziom noradrenaliny w osoczu był znacznie zmniejszony. Pokazuje to, że dawki moksonidyny 3 lub 6 mg/kg/dzień mogą skutecznie obniżyć współczulne pobudzenie po zawale mięśnia sercowego u szczurów.

PL 195 124 B1

W tabeli 1 można także znaleźć wyniki pomiarów sercowego kolagenu dla grup z dawkami 3 i 6 mg/kg/dzień.

Częstotliwość uderzeń serca mierzona u czuwających szczurów była znacznie podwyższona u szczurów z zawałem w stosunku do szczurów Sham. Tej tachykardii nie tylko można było zapobiec poprzez leczenie moksonidyną, lecz leczone szczury z zawałem wykazywały w stosunku do szczurów Sham spowolnioną czynność serca (bradykardia).

Tabel a 1

Wyniki doświadczeń dla porównawczych szczurów pozornie operowanych (SHAM), szczurów nieleczonych z zawałem (INFARKT) i szczurów z zawałem leczonych moksonidyną (INF+MOX); dawki 3 mg/kg/dzień i 6 mg/kg/dzień

	SHAM	INFARKT	INF+MOX ^(3mg⁾	INF+MOX ^(6mg⁾
Ilość zwierząt doświadczalnych	8-14	7-12	7	6-7
Masa ciała (g)	333±7	320±10	301±5	299±9*
Masa serca (mg)	1174±37	1543±75	1408±104	1076±24#
Stosunek masa serca/ masa ciała	3,5±0,1	4,7±0,3*	4,7±0,4*	3,6±0,2#
Częstość uderzeń serca (uderzenia/minutę)	351±17	387±8*	334±12#	321±6*#
MAP (mm Hg)	111±2	98±3*	87±3*	100±5
Poziom NA w osoczu (pg/ml)	199±30	578±143*	-345±108	96±20#
Poziom ANF w osoczu (pg/ml)	38±3	53±5	(54±2, n=3)	61±8
Kolagen śródmiąższowy (%)	1,3±0,1	2,2±0,3*	2,4±0,2*	1,4±0,1

Skróty:

MAP = średnie ciśnienie tętnicze; NA = noradrenalina;

ANF = przedsionkowy czynnik sodopędny;

* = znacznie różniące się od szczurów Sham # = znacznie różniące się od nieleczonych szczurów z zawałem.

Te wyniki badań stanowią ważną wskazówkę, że poprzez podawanie moksonidyny w ramach leczenia zawału mięśnia sercowego a zwłaszcza w czasie leczenia po zawale można korzystnie wpływać na funkcjonalny stan mięśnia sercowego. Ze stwierdzanych poziomów katecholoamin w osoczu można wywnioskować, że moksonidyna może skutecznie normalizować pobudzenie współczulne u szczurów z zawałem. Ten wynik potwierdzają dane dotyczące częstotliwości uderzeń serca (in vivo, na czuwających szczurach), ponieważ częstotliwość uderzeń serca u szczurów leczonych moksonidyną, leżała nawet poniżej wartości dla szczurów Sham. Jest to prawdopodobnie związane raczej z przewlekłym a nie z ostrym działaniem moksonidyny, ponieważ przy leczeniu ostrym zmniejszonej częstotliwości uderzeń serca towarzyszy wzrost średniego ciśnienia tętniczego krwi, którego nie obserwowano przy leczeniu przewlekłym. Ze względu na złożone działanie moksonidyny stwierdzany dodatni wpływ na stosunek masy serca do masy ciała (przerost) wydaje się wprawdzie nieznaczny i pomiary kolagenu sródmiąższowego można także we wszystkich wypadkach określić jako niewielki efekt przebudowy, jednak te wyniki wykazują znaczną tendencję dla ochronnego działania moksonidyny przeciwko nadmiernemu przerostowi serca i niepożądanej przebudowie.

Niniejsze wyniki doświadczeń pokazują więc, że moksonidyna i jej sole addycyjne z kwasami wywierają korzystny wpływ na stan serca po przebytym zawale serca, prowadzący do wyzdrowienia i/lub rehabilitacji, a przez to nadają się do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca u ludzi i większych ssaków, zarówno w ramach leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego a zwłaszcza w ramach leczenia po zawale mięśnia sercowego. Moksonidyna może przy tym w szczególności w ramach leczenia po zawale mięśnia sercowego wywierać także wpływ profilaktyczny w odniesieniu do postępów osłabienia serca po zawale mięśnia sercowego. Stosowane dawki moksonidyny lub jej soli addycyjnych z kwasami mogą być indywidualnie różne i zmieniać się naturalnie w zależności od rodzaju leczonego stanu pacjenta i postaci dozowania. Ogólnie, dawki dzienne w leczeniu zawału mięśnia sercowego względnie leczeniu po zawale mięśnia sercowego u ludzi przy podawaniu doustnym leżą w zakresie od 0,05 do 5 mg, korzystnie około 0,25 do 3 mg. Moksonidynę

PL 195 124 B1 lub jej sole addycyjne z kwasami można podawać przy tym w preparatach farmaceutycznych zarówno w postaci leku o natychmiastowej dostępności jak też w postaci leku o przedłużonym, kontrolowanym i/lub sterowanej uwalnianiu. Jest przy tym zrozumiałe samo przez się dla fachowców, że preparaty o przedłużonym, kontrolowanym i/lub sterowanym uwalnianiu substancji czynnej mogą zawierać większe zawartości substancji czynnej niż preparaty o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej.

Następujący przykład powinien bliżej objaśnić wytwarzanie preparatu farmaceutycznego zawierającego moksonidynę do leczenia zawału mięśnia sercowego i/lub leczenia po zawale mięśnia sercowego, jednak bez ograniczania zakresu zgłoszenia.

P r zykła d 1

Tabletki powlekane zawierające moksonidynę.

Skład:

Rdzenie tabletek:

Moksonidyna	0,25	części
Laktoza	9,575	części
Povidone USP	0,070	części
Crospovidone USP	0,300	części
Stearynian magnezu	0,030	części
(woda	0,750	części)
Zawartość łączna	10,000	części
Powłoka
Hydroksypropylometyloceluloza	0,156	części
30%-owa wodna dyspersja etyloce-
lulozy (= substancja stała)	0,480	części
Polyethylenglycol 6000	0,030	części
Dwutlenek tytanu	0,150	części
Talk	0,1197	części
Czerwony tlenek żelaza	0,0003	części
(Woda	3,864	części
Substancje stałe łącznie	0,600	części
Łączna ilość zawiesiny na powłokę	4,800	części

Do powlekania 10.000 rdzeni tabletek, każdy o masie 100 mg stosuje się 4,8 kg powyższej zawiesiny na powłokę.

Wytwarzanie rdzeni tabletek:

Miesza się moksonidynę i laktozę. Mieszaninę dobrze zwilża się roztworem środka wiążącego Povidone w wodzie, dokładnie ugniata i otrzymany produkt rozprowadza się na półkach sitowych i suszy w temperaturze około 50°C do zawartości wilgoci co najwyżej 0,5%. Wysuszony produkt przesiewa się przez sito 0,75 mm (maszyna Frewitt). Po zmieszaniu otrzymanego granulatu z Crospovidone i stearynianem magnezu prasuje się z mieszaniny rdzenie tabletek o masie 100 mg tak, że każdy rdzeń tabletki zawiera 0,25 mg substancji czynnej.

Wytwarzanie zawiesiny powlekającej

Hydroksypropylometylocelulozę i Polyethylenglyciol 6000 rozpuszcza się w części wody. Do tego roztworu wprowadza się, mieszając, zawiesinę talku, dwutlenku tytanu i tlenku żelaza w pozostałej części wody. Otrzymaną zawiesinę rozcieńcza się, lekko mieszając, za pomocą 30%-owej wodnej dyspersji etylocelulozy.

Powlekanie tabletek

Zawiesinę powlekającą natryskuje się w aparaturze do nanoszenia powłoki na rdzenie tabletek, ogrzewając te rdzenie za pomocą ciepłego powietrza o temperaturze około 70°C do temperatury około 45°C. Powlekane tabletki suszy się następnie przez 16 godzin w temperaturze około 45°C.

Claims

1. Nowe zastosowanie 4-chloro-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-amino]-6-metoksy-2-metylopirymidyny o wzorze I i jej dopuszczalnych fizjologicznie soli addycyjnych z kwasami do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca.

2. Nowe zastosowanie według zasttz. 1, znamienne tym, że związek o wzorze I określony zastrzeżeniem 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca w ramach leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego i/lub leczenia po zawale mięśnia sercowego.

3. Nowe zastosowanie według zas^z. 2, znamien ne tym, że związek o wzorze I okreśiony zastrzeżeniem 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia uszkodzeń mięśnia sercowego spowodowanych zawałem serca w ramach przewlekłego leczenia po zawale mięśnia sercowego.