NO321061B1 - Anvendelse av moksonidin til fremstilling av legemidler for behandling etter hjerteinfarkt - Google Patents
Anvendelse av moksonidin til fremstilling av legemidler for behandling etter hjerteinfarkt Download PDFInfo
- Publication number
- NO321061B1 NO321061B1 NO20013753A NO20013753A NO321061B1 NO 321061 B1 NO321061 B1 NO 321061B1 NO 20013753 A NO20013753 A NO 20013753A NO 20013753 A NO20013753 A NO 20013753A NO 321061 B1 NO321061 B1 NO 321061B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- myocardial infarction
- moxonidine
- treatment
- rats
- heart
- Prior art date
Links
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 title abstract description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 13
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 46
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H Sirius red F3B Chemical compound C1=CC(=CC=C1N=NC2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C=C4C=C(C=CC4=C3[O-])NC(=O)NC5=CC6=CC(=C(C(=C6C=C5)[O-])N=NC7=C(C=C(C=C7)N=NC8=CC=C(C=C8)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- WHLPIOPUASGRQN-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C WHLPIOPUASGRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000876 intercostal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BVZUBMFQVJEKKD-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)pyrimidin-5-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CN=CN=C1 BVZUBMFQVJEKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004346 regulation of heart rate Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Details Of Spanners, Wrenches, And Screw Drivers And Accessories (AREA)
- Heat Treatment Of Articles (AREA)
- Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av 4-klor-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-6-metoksy-2-metyl-pyrimidin (= moksonidin) og dets fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard.
Til grunn for oppfinnelsen ligger den oppgave å til-veiebringe nye farmasøytiske preparater som utøver en gunstig helbredende og/eller rehabiliterende innflytelse på den myokardiale tilstand hos hjerteinfarktpasienter, og dermed er egnede for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard innenfor rammen av myokardinfarkt- og/eller postmyokardinfarktbehandling.
I henhold til oppfinnelsen anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard 4-klor-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-6-metoksy-2-metylpyrimidin med formel I:
og dets fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Egnede som fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter av moksonidinet er salter med uorganiske syrer, f.eks. halogen-hydrogensyrer, eller med uorganiske syrer, som f.eks. lavere alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer som f.eks. eddiksyre, fumarsyre eller vinsyre, eller aromatiske karboksylsyrer som f.eks. salisylsyre.
Forbindelsene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, faller innenfor rammen av 5-[(2-imidazolin-2-yl)-amino]-pyrimi-dinderivater med blodtrykkssenkende egenskaper som beskrives i tysk patentsøknad nr. 28 49 537, og de er kjent fra denne patentsøknad. Moksonidinholdige farmasøytiske preparater fås i handelen som antihypertensiva under merkenavnet "Physiotens", og de anvendes medisinsk som antihypertensive midler. Forbindelsene kan fremstilles på i og for seg kjent måte etter de fremgangs-måter som er beskrevet i den ovennevnte patentsøknad, eller analogt med denne fremgangsmåte.
Det har nå overraskende vist seg at moksonidin og dets fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter utøver en gunstig, for helbredelse og/eller rehabilitering fremmende innvirkning på den myokardiale tilstand etter et hjerteinfarkt og dermed er egnede for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard hos mennesker og større pattedyr.
Med et hjerteinfarkt (myokardinfarkt) forstås vanligvis en nekrose av et avgrenset hjertemuskelareal som følge av en fullstendig avbrytning eller kritisk nedsettelse av blodtil-gangen til dette areal. I tillegg til vanlige terapeutiske tiltak (analgesi og beroligende midler, oksygentilførsel, senge-ligge og diett) utføres spesielt en trombolytisk eller fibrinolytisk terapi med det formål å bevare, gjennom reperfusjon av det iskemiske areal, mest mulig (primær) iskemisk myokard forut for den sluttelige celledød (dvs. definitiv nekrose), og således begrense infarktstørrelsen til det minst mulige areal. Ytterligere (understøttende) forholdsregler kan bidra til å forbedre myokardtilstanden, spesielt innenfor infarktarealet, så vel i den akutte fase av myokardinfarktet som i postmyokardinfarkt-fasen.
Forbindelsene som i henhold til oppfinnelsen anvendes for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard, egner seg generelt for anvendelse innenfor rammen av behandlingen av et myokardinfarkt. De kan derfor anvendes allerede ved behandlingen av et akutt myokardinfarkt, og spesielt innenfor rammen av en postmyokardinfarktbehandling, så vel hva angår pasienter med en allerede gjennomgått fibrinolytisk behandling som hva angår pasienter uten en slik lysis. For postinfarktpasienter med lysis virker behandlingen med forbindelsene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, spesielt også forebyggende mot dannelse av en myokardialt betinget hjerteinsuffisiens (myokardinsuffisiens). Dette gjelder også for slike pasienter som allerede er blitt behandlet med p-adrenoreseptor-blokkerende midler.
Postinfarktpasienter som ikke har gjennomgått noen lysis, går over i den kroniske fase av hjerteinfarktet. For postinfarktpasientene i det kroniske stadium er det av spesiell betydning at det sympatiske nervesystem (SNS) spiller en viktig rolle i den kardiovaskulære regulering. Således er den sympatiske stimulering den foretrukne mekanisme for å øke den kardiale utstøtning, da denne stimulering avstedkommer både en økning av den myokardiale kontraksjonskraft og en økning av hjertefrekvensen. Det akutte hjerteinfarkt (myokardinfarkt) fører blant annet til en aktivering av SNS for opprettholdelse av perfu-sjonstrykket og vevsperfusjonen. Denne akuttsituasjon kan utvikle seg til en mer kronisk fase, i hvilken den sympatiske aktivering bidrar til hypertrofi og til ombyg<g>ingsprosesser (remodellering) av det forskånede myokard. Denne prosess kan imidlertid forløpe utover den ønskede grad, og den pågående SNS-aktivering kan av forskjellige grunner være skadelig: 1) En kronisk aktivering av det sentrale sympatiske nervesystem er å anse som ugunstig med henblikk på progre-sjonen av hjerteinsuffisiensen. Ved stans i den adrenerge stimulering skjer det i hjertet en inn-skrenkning i de adrenerge reseptorer. Konsekvensen av denne beskyttelsesmekanisme i hjertet mot et varig forhøyet katekolaminspeil er imidlertid en betydelig skade på reguleringen av hjertefrekvensen og hjerte-kraften over det autonome nervesystem. 2) SNS-stimuleringen øker karenes tonus og dermed hjertets etterbelastning. 3) Forhøyede speil av sirkulerende katekolamin frembringer fokale nekroser i hjertet og bidrar til at det oppstår kardiale hypertrofier. 4) Forhøyede plasma-katekolaminspeil bidrar til en ugunstig økning av hjertefrekvensen og under tiden til at det oppstår livstruende hjertearytmier.
Å forhindre en for sterk sympatisk aktivering kan derfor utgjøre en ønskelig strategi for behandling av hjerteinfarktpasienter, spesielt for forebyggende behandling for å hindre en utvikling av hjertesvekkelsen etter myokardinfarkt.
Det har nå overraskende vist seg at det ifølge oppfinnelsen anvendte moksonidin for myokardinfarktbehandling og/eller postmyokardinfarktbehandling utmerker seg ved en overraskende, for helbredelse og/eller rehabilitering gunstig innvirkning på den funksjonelle tilstand av myokard hos hjerteinfarktpasienter, spesielt hos postmyokardinfarktpasienter i det kroniske stadium. Administrering av moksonidin etter myokard-inf arkt avstedkommer en minskning av hjertets vekt og en nedsettelse av den sympatiske aktivering, målt gjennom plasma-noradrenalinspeilet. Moksonidin egner seg således for å redusere overdrevent omfattende kardiale hypertrofier, spesielt i de senere faser av postmyokardinfarktbehandlingen. Moksonidin nedsetter dessuten plasma-noradrenalinspeilet, hvorved den sympatiske aktivering etter et myokardinfarkt kan normaliseres på en virkningsfull måte.
For behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard i henhold til oppfinnelsen kan moksonidin og dets fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter administreres i form av vanlige farmasøytiske preparater, oralt, intravenøst eller også transdermalt.
Således kan moksonidin og dets fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter inneholdes, i en mengde som befordrer helbredelse og/eller rehabilitering av den myokardiale tilstand, sammen med vanlig benyttede farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer i faste eller flytende farmasøytiske preparater. Som eksempler på faste preparater, som kan være tilberedt for direkte frigjøring av virkestoffet eller for frigjøring av virkestoffet over tid, kan nevnes oralt administrerbare preparater som f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller granulater, eller også stikkpiller og plaster (transdermale terapeutiske systemer). Disse faste preparater kan inneholde for' farmasøytisk anvendelse vanlige uorganiske og/eller organiske bærerstoffer, som f.eks. melkesukker, talkum og stivelse, ved siden av vanlige hjelpestoffer, som f.eks. glidemidler eller tablettsprengmidler. Hva plastere angår, anbringes virkestoffet i et virkestoffreservoar, spesielt f.eks. en virkestoffmatrise (f.eks. en polymermatrise). Flytende preparater som f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av virkestoffet, kan inneholde de vanlige fortynningsmidler som f.eks. vann, oljer og/eller suspensjonsmidler som f.eks. polyetylenglykoler og lignende. Det kan også tilsettes ytterligere hjelpestoffer, som f.eks. konserveringsmidler, smakskorrigerende midler og lignende .
Virkestoffene kan blandes og formuleres med de farma-søytiske hjelpestoffer og/eller bærerstoffer på i og for seg kjent måte. For fremstilling av faste legemiddelformer kan virkestoffene f.eks. blandes med hjelpestoffene og/eller bærer-stoffene på vanlig måte og deretter granuleres i fuktig eller tørr form. Granulatet eller pulveret kan fylles direkte i kapsler eller presses til tablettkjerner på vanlig måte. Disse kan om ønskes dragéres på kjent måte. Plastere eller "transdermale terapeutiske systemer" kan bygges opp på vanlig måte fra dekkfolie, virkestoffreservoar (selvklebende eller forsynt med limsjikt) og avtrekksfolie eller som matrisestyrte og som membranstyrte (dvs. utstyrt med en kontrollmembran i tillegg) systemer.
Beskrivelse av testene og resultatene
De gunstige virkninger av moksonidin for behandling av myokardinfarkt og spesielt for behandling av postmyokardinfarkt, lar seg bestemme ved standardtester for bestemmelse av farmako-logiske indikatorer for virkningen av stoffer på slike faktorer som har innflytelse på den funksjonelle tilstand av myokard etter et utholdt hjerteinfarkt. En egnet dyremodell for påvis-ning av virkninger på faktorer som har innflytelse på den funksjonelle tilstand av myokard, spesielt i hjerteinfarktets kroniske stadium, er f.eks. Wistar-rotter med kronisk myokard-inf arkt (MI) .
For denne dyremodell (MI-rotter) ble det funnet at plasma-noradrenalinspeilet etter myokardinfarkt stiger dramat-isk. I etterfølgende faser av hjerteinsuffisiensen kan plasma-noradrenalinspeilet stige ytterligere. Den omhyggelig utførte undersøkelse av MI-rottene ga til kjenne at sågar enda tre uker etter infarktet, dvs. etter den såkalte helingsperiode, syntes hjertefrekvensen (målt in vivo på uinnhegnede, våkne rotter) å være forhøyet, mens det gjenværende plasma-noradrenalinspeil enda lå ca. 50% høyere enn hos Sham-rotter (se nedenunder: skinnopererte rotter uten ligering av koronararterien). Videre ble det i disse dyrs sentralnervesystem observert en øket metabolisme i den paraventrikulære hypotalamus og i Locus coeruleus, i hvilke de sympatiske påvirkninger på periferien reguleres. Atferdsstudier viste en øket angst hos infarkt-rottene. De ovenstående observasjoner viser således at det i denne infarkt-rottemodell forelå en kronisk forhøyet sympatisk aktivering.
Forsøksdyr og dosering:
De etterfølgende forsøk ble utført på Wistar-hannrotter (270-320 g; Harlan Zeist, Nederland). Rottene ble holdt i en 12-timers lys/mørke-syklus og ble gitt standard rottefor og vann, som alltid sto til rådighet. Dyrene ble underkastet en koronararterieligering (MI-rotter) eller en skinnoperasjon uten ligering (Sham-rotter). Etter 24 timer ble MI-rottene fordelt tilfeldig, og deretter fulgte en implantasjon av osmotiske mini-pumper (Alzet, modell 2001), for administrering av moksonidin i en dose på 3 eller 6 mg/kg-døgn subkutant eller kun vehikkel. Moksonidinbehandlingen ble videreført kontinuerlig inntil for-søket ble avsluttet 3 uker etter det operative inngrep.
Koronararterieligering:
Den venstre, fremre, oppadstigende koronararterie ble ligert under bedøvelse med pentobarbital (60 mg/kg, i.p.). Kort-fattet beskrivelse: Etter at luftrøret var blitt intubert, ble det foretatt et innsnitt i huden over det fjerde interkostalrom. Den overliggende muskel ble fraskilt og lagt til side. Dyrene ble så satt på positiv trykkventilering (frekvens 65-70/min; slagvolumer 3 ml), og brystrommet ble åpnet ved splitting av interkostalmuskelen. Hjerteposen ble åpnet. Hjertet fikk være på sin plass, og en 6-0 silkesøm ble lagt under den venstre koronararterie i nærheten av lungepulsårens utspring. Sømmen ble festet. Sham-rotter ble underkastet den samme prosedyre, dog uten noen virkelig ligering. Ribbena ble sammensydd med 3-0 silke. Til slutt ble muskelen brakt i dens opprinnelige stilling og huden gjensydd.
Forberedelse og samling av blodprøver:
19 dager etter det kirurgiske inngrep for å frembringe koronararterieligeringen ble rottene på ny narkotisert med pentobarbital, og et kateter (PE-10, varmsveiset med PE-50) ble anbrakt i lårarterien i den abdominale aorta. Kateteret ble ført subkutant til dyrets nakke, hvor man førte det ut gjennom huden, og det ble der festet og lukket. Rottene ble gitt to døgn for tilfriskning. På dagen for uttak av prøver ble kateteret for-lenget med en heparinbehandlet, med saltoppløsning fylt slange, og etter minst 60 minutter ble det tatt 2 blodprøver på 1 ml. Blodet ble samlet i forhåndskjølte prøvebeholdere (sprøyter), som var forhåndstilberedt med 10 ul EDTA (0,1 M). Etter sentri-fuger ing ble plasmaet samlet i forhåndskjølte rør, som enten var fylt med 1,2 mg glutation eller med 10 ul aprotinin (100 KIU; KIU = kilo internasjonale enheter) for bestemmelse av enten katekolamin eller den atriale nåtriuretiske faktor (ANF). Rørene ble lagret ved -80 °C. Plasmakonsentrasjonen av noradrenalin, adrenalin og dopamin ble målt ved HPLC, mens konsentrasjonen av ANF ble analysert ved bruk av en RIA-test.
Måling av kardialt kollagen:
Mengden av interstitialt kollagen ble bestemt på 6-7 tilfeldig utvalgte hjerter fra hver forsøksgruppe. Hjertene ble for dette formål fiksert ved perfusjon med 3,6 vekt%-ig fosfat-bufret formaldehyd. Etter fjerning av atriene (forkammerne) og store kar ble ventrikkelen snittet i 4 skiver, idet man gikk ut fra apeks (hjertespissen) og til basis, og skivene ble oppbevart i minst 24 timer i formaldehyd. Etter fikseringen ble skivene befridd for vann og lagt i paraffin. 5 um tynne snitt, fra hvilke paraffin var blitt fjernet, ble inkubert i 5 minutter med 0,2% (vekt/vol) vandig fosformolybdensyre og deretter i 45 minutter med 0,1 vekt% siriusrødt F3BA (firma Polysciences Inc., Northampton, Storbritannia) i mettet pikrinsyre, deretter vasket i 2 minutter med 0,01 M saltsyre, befridd for vann, og lagt i entellan (firma Merck, Darmstadt, Tyskland) for undersøkelser i mikroskop. Interstitialt kollagen ble etter fjerning fra infarktområdet bestemt i det interventrikulære septum som siriusrødt positivt område med en forstørrelsesfaktor på 40 pr. hjerte.
Bedømmelse av dataene:
De fundne data ble uttrykt som gruppemiddelverdi S.E.M. (standard error of the mean), såfremt ikke annet er angitt. Kun dataene for de infarkthjerter som hadde et infarktområde omfattende hoveddelen av den frie hjertevegg i den venstre ventrikkel, ble tatt med i vurderingen, da mindre infarktområder vanligvis fullkompenseres hemodynamisk. Dataene ble analysert ved en "enveisanalyse av variansen (ANOVA)", etterfulgt av en post-hoc-analyse ifølge Bonferroni. Ulikheter i karenes strukturelle parametre i moksonidinbehandlede og -ubehandlede infarkthj erter ble på uavhengig måte brakt på det rene for de to grupper ved hjelp av en Student's t-test.
Resultater:
Det ble undersøkt fire grupper av rotter: 2 grupper moksonidinbehandlede infarktrotter (dose 3 og 6 mg/kg-dag) , ubehandlede infarktrotter og skinnopererte sammenligningsrotter (Sham-rotter). Koronararterieligeringen frembrakte et hoved-infarkt i den venstre ventrikkels vegg. Den totale dødelighet for forsøksdyrene lå ved 2 9% og var den samme i de to infarkt-grupper. Data for 5 rotter måtte utelukkes i gruppen som fikk 6 mg/kg-dag, da de oppviste et for lite infarktområde. Resultatene av testen er sammenfattet i tabell 1 for forsøk med en dose på 6 mg/kg-dag og for forsøk med en dose på 3 mg/kg-dag, og de vil bli forklart nedenfor. De i tabell 1 angitte resultater omfatter dataene for grupper på 7-14 rotter, med unntak for kollagenmålingen, for hvilken dataene gjelder for grupper på 6-7 rotter.
Skjønt forsøksdyrene ved testens begynnelse hadde omtrent samme kroppsvekt, oppviste de moksonidinbehandlede infarktrotter en litt lavere kroppsvekt enn de ubehandlede infarktrotter og - sammenlignet med Sham-rottene - en signifikant lavere kroppsvekt. De moksonidinbehandlede infarktrotters hjertevekt var signifikant lavere enn de ikke-behandlede infarktrotters hjertevekt. Effekten var doseavhengig i området fra ca. 3 til 6 mg/kg-dag (se tabell 1) . Dataene tillater den slutning at en for høy kardial hypertrofi ble avhjulpet gjennom tilførsel av moksonidin.
Den nevrohumorale aktivitet, målt ved hjelp av plasma-noradrenalinspeilet og ANF-speilet, var signifikant forhøyet hos de ikke-behandlede infarktrotter. ANF-plasmaspeilene for rotter som var blitt moksonidinbehandlet, var uforandret i forhold til ubehandlede infarktrotters sådanne. Plasma-noradrenalinspeilene ble som følge av moksonidinbehandling redusert omtrent til det halve av verdien funnet for Sham-rottene.
De målte plasma-noradrenalinspeil var hos ikke-behandlede infarktrotter signifikant forhøyet og var opp til tre ganger høyere enn verdien for Sham-rottene. Plasma-noradrenalinspeilene ble gjennom behandlingen av infarktrotter med moksonidin senket for gruppen som fikk 6 mg/kg-dag, til nesten halvparten av verdien for Sham-rottene. For gruppen som fikk 3 mg/kg-dag, var plasma-noradrenalinspeilene tydelig redusert. Dette viser at doser på 3 eller 6 mg/kg-dag moksonidin kan forhindre den sympatiske aktivering etter et myokardinfarkt hos rotter.
Også resultatene av målingen av det kardiale kollagen fremgår av tabell 1 for gruppene som ble gitt henholdsvis 3 og 6 mg/kg-dag.
Hjertefrekvensen, målt på våkne dyr, var for infarkt-rottene tydelig forhøyet sammenlignet med Sham-rottene. Denne takykardi ble ikke forhindret ved inntak av moksonidin, men de behandlede infarktrotter oppviste en nedsatt hjerteaktivitet (bradykardi) sammenlignet med Sham-rottene.
Tabell 1: Forsøksresultater for skinnopererte sammenligningsdyr (SHAM), ikke-behandlede infarktrotter (INFARKT) og moksonidinbehandlede infarktrotter (INF+MOX); dose 3 mg/kg-dag og dose 6 mg/kg-dag
Disse forsøksresultater er en tydelig indikasjon på at den funksjonelle tilstand av myokard lar seg påvirke i gunstig retning gjennom administrering av moksonidin innenfor rammen av en myokardinfarktbehandling og spesielt innenfor rammen av en postmyokardinfarktbehandling. Av de fundne plasma-katekolaminspeil lar det seg avlede at moksonidin er i stand til å normal-isere den sympatiske aktivering hos infarktrotter på en virkningsfull måte. Dette resultat bekreftes av hjertefrekvens-dataene (in vivo, på våkne rotter), da hjertefrekvensen hos moksonidinbehandlede rotter sågar lå under verdiene for Sham-rotter. Dette kan formodentlig snarére tilbakeføres til en kronisk enn til en akutt virkning av moksonidinet, da den nedsatte hjertefrekvens ved akutt behandling ledsages av en stigning av det midlere arterielle blodtrykk, som ikke ble observert ved kronisk behandling. Med henblikk på virkningen av moksonidin kompleks. De fundne positive virkninger på forholdet mellom hjertevekt og kroppsvekt (hypertrofi) synes riktignok ikke å være signifikante, og målingen av interstitialt kollagen gjør det til nød mulig å konstatere en liten remodelleringsvirk-ning. Ikke desto mindre viser disse resultater en erkjennbar tendens til en forebyggende virkning av moksonidin mot over-drevne kardiale hypertrofier og uønsket remodellering.
De ovenstående forsøksresultater viser således at moksonidin og dets syreaddisjonssalter utøver en gunstig hel-bredelses- og/eller rehabiliteringsfremmende innvirkning på den myokardiale tilstand etter utholdt hjerteinfarkt og således er egnede for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard hos mennesker og større pattedyr, så vel innenfor rammen av behandlingen av et akutt myokardinfarkt som også, og spesielt, innenfor rammen av en postmyokardinfarktbehandling. Moksonidin kan derfor, innenfor rammen av en postmyokardinfarktbehandling, også utøve en forebyggende virkning hva angår utvikling av hjertesvekkelse etter myokardinfarkt. Dosene av moksonidin eller dets syreaddisjonssalter som skal anvendes, kan være forskjellige for de ulike individer og varierer etter arten av tilstanden som skal behandles og etter administreringsformen. Vanligvis ligger dagsdosene for myokardinfarkt- eller postmyokardinfarktbehandling av mennesker ved oral administrering i området fra 0,05 til 5 mg, fortrinnsvis ca. 0,25-3 mg. Moksonidin eller dets syreaddisjonssalter kan administreres i farmasøytiske preparater så vel for umiddelbar frigjøring av virkestoffet som for for-sinket, kontrollert og/eller styrt avgivelse av virkestoffet. I denne forbindelse vil det være klart for en fagmann på området at preparater for avgivelse av virkestoffet over tid, eller kontrollert og/eller styrt avgivelse av virkestoffet, kan ha et høyere innhold av virkestoff enn preparater for umiddelbar avgivelse av virkestoffet.
Det følgende eksempel beskriver nærmere fremstillingen av et moksonidinholdig farmasøytisk preparat for behandling av myokardinfarkt og/eller postmyokardinfarkt.
Eksempel 1
Moksonidinholdige filmovertrukkede tabletter
Sammensetning:
Filmovertrekk:
For overtrekking av 10 000 tablettkjerner ble det pr. 100 mg benyttet 4,8 kg av den ovenfor angitte filmovertrekks-suspensjon.
Fremstilling av tablettkjerner:
Moksonidinet og laktosen ble blandet sammen. Blandingen ble gjennomfuktet med en oppløsning av bindemidlet povidon i vann og grundig knadd, og det oppnådde produkt ble bredd ut på brett og tørket ved en temperatur på ca. 50 °C til et fuktighets-innhold på høyst 0,5%. Det tørkede produkt ble ført gjennom en 0,75 mm sikt (Frewitt-Maschine). Etter blanding av det oppnådde granulat med crospovidon og magnesiumstearat ble det av blandingen presset tablettkjerner med en vekt på 100 mg, slik at hver
tablettkjerne inneholdt 0,25 mg virkestoff.
Fremstilling av filmovertrekkssuspensjonen:
Hydroksypropylmetylcellulosen og polyetylenglykolen
6 000 ble oppløst i en del av vannet. Til denne oppløsning ble det tilsatt en suspensjon av talkum, titandioksid og jernoksid i den øvrige mengde vann under omrøring. Den oppnådde suspensjon ble under lett omrøring fortynnet med den 30%-ige vandige etyl-cellulosedispersjon.
Filmovertrekking av tablettkjernene:
Filmovertrekkssuspensjonen ble sprøytet på tablettkjernene i en filmpåføringsapparatur, mens varm luft av ca. 70 °C oppvarmet tablettkjernene til en temperatur på ca. 45 °C. Deretter ble de filmovertrukkede tabletter tørket i 16 timer ved en temperatur på ca. 45 °C.
Claims (3)
1. Anvendelse av 4-klor-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-6-metoksy-2-metylpyrimidin med formel I:
og dets fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel I ifølge krav 1 eller dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard innenfor rammen av akutt myokardinfarktbehandling og/eller postmyokardinfarktbehandling.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen med formel I ifølge krav 1 eller dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hjerteinfarktbetingede skader på myokard innenfor rammen av behandlingen av kronisk postmyo-kardinf arkt .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19903780 | 1999-02-01 | ||
| PCT/EP2000/000655 WO2000045820A1 (de) | 1999-02-01 | 2000-01-28 | Verwendung von moxonidin zur behandlung nach herzinfarkt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013753D0 NO20013753D0 (no) | 2001-07-31 |
| NO20013753L NO20013753L (no) | 2001-09-28 |
| NO321061B1 true NO321061B1 (no) | 2006-03-06 |
Family
ID=7895940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013753A NO321061B1 (no) | 1999-02-01 | 2001-07-31 | Anvendelse av moksonidin til fremstilling av legemidler for behandling etter hjerteinfarkt |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7041303B2 (no) |
| EP (1) | EP1150680B1 (no) |
| JP (1) | JP4686027B2 (no) |
| KR (1) | KR20010092793A (no) |
| CN (1) | CN1166363C (no) |
| AT (1) | ATE286731T1 (no) |
| AU (1) | AU774855B2 (no) |
| BR (1) | BR0007894A (no) |
| CA (1) | CA2361600C (no) |
| CZ (1) | CZ20012615A3 (no) |
| DE (2) | DE10003771A1 (no) |
| DK (1) | DK1150680T3 (no) |
| ES (1) | ES2235829T3 (no) |
| HK (1) | HK1042650B (no) |
| HU (1) | HUP0105210A3 (no) |
| IL (1) | IL144621A (no) |
| NO (1) | NO321061B1 (no) |
| NZ (1) | NZ513869A (no) |
| PL (1) | PL195124B1 (no) |
| PT (1) | PT1150680E (no) |
| RU (1) | RU2261097C2 (no) |
| SK (1) | SK10082001A3 (no) |
| TR (1) | TR200102221T2 (no) |
| UA (1) | UA67822C2 (no) |
| WO (1) | WO2000045820A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200105827B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102850331B (zh) * | 2012-09-17 | 2015-05-20 | 符爱清 | 一种化合物的制备方法 |
| CN103483268B (zh) * | 2013-09-17 | 2015-10-14 | 常州大学 | 一种4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3739779A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Beiersdorf Ag | Pharmazeutische praeparate |
| BR9709546A (pt) * | 1996-06-06 | 1999-08-10 | Lilly Co Eli | Formulação e método para tratamento de insuficiéncia cardíaca digestiva |
-
2000
- 2000-01-28 CA CA002361600A patent/CA2361600C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-28 PL PL00350559A patent/PL195124B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 UA UA2001075408A patent/UA67822C2/uk unknown
- 2000-01-28 WO PCT/EP2000/000655 patent/WO2000045820A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-01-28 JP JP2000596940A patent/JP4686027B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-28 CN CNB008032440A patent/CN1166363C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-28 RU RU2001121019/14A patent/RU2261097C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 SK SK1008-2001A patent/SK10082001A3/sk unknown
- 2000-01-28 CZ CZ20012615A patent/CZ20012615A3/cs unknown
- 2000-01-28 HU HU0105210A patent/HUP0105210A3/hu unknown
- 2000-01-28 KR KR1020017009232A patent/KR20010092793A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-28 TR TR2001/02221T patent/TR200102221T2/xx unknown
- 2000-01-28 AT AT00902638T patent/ATE286731T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 NZ NZ513869A patent/NZ513869A/xx unknown
- 2000-01-28 DE DE10003771A patent/DE10003771A1/de not_active Withdrawn
- 2000-01-28 IL IL14462100A patent/IL144621A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 DE DE50009220T patent/DE50009220D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 EP EP00902638A patent/EP1150680B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 AU AU24404/00A patent/AU774855B2/en not_active Ceased
- 2000-01-28 PT PT00902638T patent/PT1150680E/pt unknown
- 2000-01-28 DK DK00902638T patent/DK1150680T3/da active
- 2000-01-28 ES ES00902638T patent/ES2235829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 BR BR0007894-8A patent/BR0007894A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105827A patent/ZA200105827B/en unknown
- 2001-07-31 NO NO20013753A patent/NO321061B1/no unknown
- 2001-07-31 US US09/917,858 patent/US7041303B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104090.9A patent/HK1042650B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI508726B (zh) | 治療心房纖維性顫動之方法 | |
| WO2021037244A1 (zh) | 一种药物组合物及其应用 | |
| JP2014098016A (ja) | 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用 | |
| JPH02121922A (ja) | Ａｃｅ阻害剤の使用 | |
| NO321061B1 (no) | Anvendelse av moksonidin til fremstilling av legemidler for behandling etter hjerteinfarkt | |
| JP2015512919A (ja) | 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法 | |
| CN101474195B (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物 | |
| JP3993647B2 (ja) | β−ナフトキノン誘導体及びそれらの塩類の新規な用途 | |
| CN103861081B (zh) | 一种培哚普利氨氯地平片剂及其生产工艺 | |
| CA2754839C (en) | Pharmaceutical composition comprising levamlodipine and chlorthalidone | |
| CN109820855A (zh) | 常山酮在制备用于治疗和预防缺血性心脏病药物中的应用 | |
| EP1863492A1 (en) | Use of megestrol acetate for improving heart function and the treatment of heart insufficiency | |
| MXPA01007614A (en) | Use of moxonidine for postmyocardial infarction treatment | |
| US4218466A (en) | Method of treating gastric and duodenal ulcers | |
| UA71934C2 (en) | Pharmaceutical composition containing 3-(2,2,2-trimethyldrazinium) propionate and angiotensin converting enzyme inhibitor and its application | |
| CN101632666B (zh) | 用于治疗高血压的药物组合物 | |
| CN109364043A (zh) | 一种治疗甲状腺功能异常的缓控释药物组合物 | |
| RU2392939C1 (ru) | Способ профилактики нарушений ритма сердца при коронарном шунтировании | |
| CN110876799A (zh) | 米卡芬净在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用 | |
| CN103040817A (zh) | 一种用于治疗高血压的复方制剂 | |
| KR20100011465A (ko) | 커큐민을 유효성분으로 포함하는 피판 치료용 조성물 |