JP4686027B2 - 心筋梗塞後の治療のためのモキソニジンの使用 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、４−クロル−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（＝モキソニジン）及びその生理学的に認容性の酸付加塩を、心筋梗塞を原因とする心筋の障害の治療のため及びこの治療のために好適な医薬品の製造のために使用することに関する。
【０００２】
本発明は、心筋梗塞患者の心筋状態の治癒及び／又はリハビリテーシヨンを促進するために有利な影響を及ぼし、これにより、心筋梗塞−及び／又は心筋梗塞後−処置の分野で心筋梗塞を原因とする心筋の障害の治療に好適である新規の薬剤学的組成物を提供することを課題としている。
【０００３】
本発明によれば、心筋梗塞を原因とする心筋の障害を治療するための薬剤学的組成物の製造のために、式Ｉ：
【０００４】
【化２】

【０００５】
の４−クロル−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチルピリミジン及びその生理学的に認容性の酸付加塩が使用される。
【０００６】
このモキソニジンの生理学的に認容性の酸付加塩としては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸又は有機酸、例えば酢酸、フマル酸又は酒石酸のような低級脂肪族モノ−又はジ−カルボン酸もしくは芳香族カルボン酸、例えばサリチル酸との塩が好適である。
【０００７】
本発明により使用される化合物は、ドイツ特許出願第２８４９５３７号明細書に記載の血圧低下特性を有する５−［（２−イミダゾリジン−２−イル）−アミノ］−ピリミジン−誘導体の範囲に入り、この特許出願から公知である。モキソニジン含有薬剤学的組成物は、抗高血圧薬として商品名「Physiotens^（Ｒ）」として市場で入手され、抗高血圧薬として医療で使用されている。この化合物は、自体公知の方法で、前記の特許出願明細書に記載の方法で又はこれに類似の方法で製造することができる。
【０００８】
ところで意外にも、モキソニジン及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、心筋梗塞羅病後の心筋状態に治癒及び／又はリハビリテーシヨンを促進する好適な影響を及ぼし、従ってヒト及び大型哺乳動物における心筋梗塞を原因とする心筋の障害を治療するために好適であることが発見された。
【０００９】
心筋梗塞（Myokardinfarkt)とは、一般に、心筋領域の血液供給の持続性の完全な中断又は危機的な減少の結果としての局限的な心筋領域の壊死であると理解されている。一般的な処置手段（無痛覚及び鎮静、酸素供給、安静及び食餌療法）と並んで、急性心筋梗塞の場合には、殊に、虚血性領域の再灌流によりできるだけ多くの（一次的な）虚血性心筋を最終的細胞死（即ち最終的な壊死）から防御し、これにより梗塞寸法をできるだけ小さい領域に限定する目的で血栓溶解又は線維素溶解療法が行われる。更なる（支援的な）手段は、殊に心筋梗塞の急性相でも、心筋梗塞後−相でも、梗塞領域の範囲内で心筋状態の改善のために寄与することができる。
【００１０】
心筋梗塞を原因とする心筋の障害の本発明による治療のために使用される化合物は、ここで、一般に心筋梗塞の治療の分野での使用のために好適である。従って、これらは急性心筋梗塞の治療時に既に、かつ、殊に心筋梗塞後−処置の分野で、既に線維素溶解治療の行われた患者でも、そのような溶解の行われていない患者でも使用することができる。溶解された梗塞後−患者において、本発明により使用される化合物での処置は、殊に心筋原因の心不全（心筋不全）の形成に対して予防的にも作用する。このことは、既にβ−アドレノセプター−ブロッカーで処置されたような患者にも当てはまる。
【００１１】
溶解処置を受けていない梗塞後−患者は、心筋梗塞の慢性相に移行する。慢性期の梗塞後−患者にとって、交感神経系（ＳＮＳ）が、心臓血管調節に重要な役割を演じることが特に重要である。この交換神経性刺激は心筋収縮力の増加にも心拍数の増加にも作用するので、交感神経性刺激は、心筋性吐出を高めるための優先的メカニズムである。急性心臓梗塞（心筋梗塞）は、特に、灌流圧及び組織灌流を保持するためのＳＮＳの活性化をもたらす。この急性状態は、より慢性の相まで発展することがあり、ここで交感神経性活性化は、免れた心筋の肥大及び再形成プロセス（リモデリング）に寄与する。しかしながら、この経過はその所望の程度を越えることがあり、持続性のＳＮＳ−活性化は、種々の理由から不利になりうる：
１）中枢の交感神経系の慢性活性化は、心不全の進行への観点で不適当であると評価されている。持続的アドレナリン刺激の際には、心臓で代償的にアドレナリンレセプターが減少する。しかしながら、持続的に高められたカテコールアミン−濃度に対する心臓のこの保護メカニズムの結果は、自律神経系を介しての心拍数及び心臓力の調節の重要な妨害である、
２）ＳＮＳ−刺激は、血管緊張及びこれに伴なう心臓の後負担を高める、
３）高められた循環性のカテコールアミン−濃度は、心臓内の病巣壊死を誘発し、心筋肥大の発生に寄与する、
４）高められた血漿−カテコールアミン濃度は、心拍数の不所望な増加及び時折生命の危険をもたらす心臓不整脈の発生に寄与する。
【００１２】
従って、強すぎる交感神経性活性化の阻止又は抑制は、心筋梗塞−患者の治療のための、殊に心筋梗塞の後の心臓衰弱の進行に対する予防的処置のための望ましい戦略でありうる。
【００１３】
ところで意外にも、本発明により心筋梗塞−及び／又は心筋梗塞後−処置のために使用されるモキソニジンは、心筋梗塞患者、殊に慢性期の心筋梗塞後−患者の心筋の機能状態への意想外の治癒及び／又はリハビリテーシヨンを促進する好適な影響によって優れていることが判明した。心筋梗塞後のモキソニジン適用は、心臓重量の減少及び交感神経性活性化の低下（血漿−ノルアドレナリン−濃度により測定）に作用する。従って、モキソニジンは、過度の心筋肥大の減少のために、殊に心筋梗塞後−処置の後期相で好適である。モキソニジンは、更に、血漿−ノルアドレナリン−濃度を低下し、これにより、心筋梗塞の後の交感神経性活性化を有効に正常化することができる。
【００１４】
心筋梗塞を原因とする心筋の障害の本発明による治療のために、モキソニジン及びその生理学的に認容性の酸付加塩を慣用の薬剤学的組成物中で、経口的に、静脈から又は経皮的に適用することができる。
【００１５】
従って、モキソニジン及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、心筋状態の治癒及び／又はリハビリテーシヨンを促進するために有効な量で、慣用の薬剤学的助剤及び／又は担持剤と一緒に、固形又は液状の薬剤学的組成物中に含有させることができる。直接的に又は遅延されて有効物質を放出するように処方されていてよい固形製剤の例としては、経口的に適用可能な製剤、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル、粉剤又は顆粒又は座薬及び硬膏（経皮的治療系）が挙げられる。これらの固形製剤は、薬剤学的に慣用の無機及び／又は有機の担持物質、例えば乳糖、タルク又は澱粉を慣用の薬剤学的助剤、例えば滑剤又は錠剤崩解剤と共に含有することができる。硬膏の場合には、作用物質を作用物質リザーバー、殊に例えば作用物質マトリックス（例えばポリマーマトリックス）中に入れる。液状製剤、例えば作用物質の溶液、懸濁液又はエマルジヨンは、慣用の希釈剤、例えば水、油及び／又は懸濁化剤、例えばポリエチレングリコール及び類似物を含有することができる。付加的に、他の助剤、例えば保存剤、矯味剤及び類似物を添加することができる。
【００１６】
作用物質は、薬剤学的助剤及び／又は担持物質と公知方法で混合し、処方することができる。固体医薬品形の製造のために、作用物質を例えば助剤及び／又は担持物質と常法で混合し、湿式又は乾式で造粒することができる。顆粒又は粉剤は直接カプセル中に充填するか又は常法で圧縮して錠剤核にすることができる。これらは、所望の場合には公知方法で丸剤にすることができる。硬膏又は経皮治療系は、常法で、例えばカバーシート、作用物質リザーバー（自己支持性の又は付加的な付着層と共に）及びストリップフィルムから、マトリックス制御された又は膜制御された（即ち、付加的な制御膜を備えた）系として構成することができる。
【００１７】
試験及び結果
心筋梗塞−及び殊に心筋梗塞後−処置におけるモキソニジンの所望の作用は、心筋梗塞羅病後の心筋の機能状態に影響するような因子上への物質の作用に関する薬剤学的指標の測定のための標準試験で証明することができる。殊に心筋梗塞の慢性期の心筋の機能状態に影響する因子上への作用を証明するための好適な動物モデルは、例えば慢性心筋梗塞（ＭＩ）を有するウイスターラッテである。
【００１８】
この動物モデル（ＭＩ−ラッテ）に関して、心筋梗塞の後に血漿−ノルアドレナリン−濃度が急に上昇することが判明した。心不全の後続の相で、この血漿−ノルアドレナリン−濃度は更に上昇することができる。このＭＩ−ラッテの注意深い検査で、むしろ梗塞の後のなお３週間でも、即ちいわゆる治癒期間の後にも、心拍数（無制限の成体ラッテで生体内測定）は高まるように見え、他方、残留する血漿−ノルアドレナリン−濃度は、ＳＨＡＭ−ラッテ中よりもなお約５０％高い（下記参照：冠状動脈結索しない偽手術ラッテ）ことが認識できた。更に、この動物の中枢神経系中で、そこで末梢上への交感神経性作用が調節される傍室核視床下部及び青班核中の上昇されたメタボリズムが観察された。行動研究は、梗塞−ラッテ中で高められた不安を示した。これに伴って、前記の観察は、この梗塞−ラッテ−モデルでは慢性的に増大された交感神経性活性化が存在することを示している。
【００１９】
実験動物及び用量：
次の実験を、雄ウイスターラッテ（２７０〜３２０ｇ、Harlan Zeist, Niederlande）で実施した。ラッテを１２時間光／暗サイクルで、標準ラッテ飼料及び水を、それぞれ適宜供給可能に保持した。動物に冠状動脈結索（ＭＩ−ラッテ）又は結索なしの偽手術を施こした（ＳＨＡＭ−ラッテ）。２４時間後にＭＩ−ラッテを無作為に分け、その後、モキソニジン３又は６ｍｇ／ｋｇ・日（腹腔内）の用量で又はベヒクルのみを適用するために、浸透圧ミニポンプ（Alzt, Modell 2001)の植え込みを行った。このモキソニジン−処置を、連続的にこの実験の終了まで手術後３週間継続した。
【００２０】
冠状動脈−結索：
左前下降冠状動脈をペントバルビタール−麻酔（皮下６０ｍｇ／ｋｇ）下に結索した。簡略記載：気管を捜管した後に、第４肋間の上で皮膚を切開した。上にある筋肉を分離し、脇に保持した。次いで、この動物を正の圧力換気に呈し（頻度６５〜７０／ｍｉｎ、ピストン排出量３ｍｌ）、肋間筋肉の分離により胸腔を開いた。心膜を開いた。心臓をそのまま放置し、６−０絹糸を左冠状動脈の下の肺動脈の起点付近に取り付けた。縫い目を引き抜いて固定した。ＳＨＡＭ−ラッテを同じ方法で処理したが、実際の結索をしなかった。肋骨を３−０絹糸でまとめた。引き続き筋肉をその起点位置の上に持っていき皮膚を縫った。
【００２１】
血液試料の準備及び収集
冠状動脈結索を得るための外科手術の後１９日に、ラッテを再びペントバルビタールで麻酔し、カテーテル（ＰＲ−１０、ＰＥ−５０で熱溶接）を大腿動脈から腹部大動脈中に配置した。このカテーテルを腹腔内で動物の頚部まで通し、そこでこれを外に出し、そこに固定し、閉じた。ラッテを２日間休養させた。試料取り出しの日に、カテーテルを、ヘパリン−処置され、食塩水−充填されたホースで延長し、少なくとも６０分後に１ｍｌの２血液試料を採取した。この血液を、ＥＤＴＡ（０.１Ｍ）１０μｌを有して準備され、予冷された試料容器（注射器）中に集めた。遠心分離の後に、血漿を、カテコールアミン又は心房ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）を測定するためにグルタチオン１.２ｍｇ又はアプロチニン１０μｌ（１００ＫＩＵ；ＫＩＵ＝キロ国際単位）で充填され、予冷された試験管内に集めた。これらの試験管を−８０℃で貯蔵した。ノルアドレナリン、アドレナリン及びドーパミンの血漿濃度を、ＨＰＬＣにより測定し、他方でＡＮＦの濃度をＲＩＡ−試験の使用下に分析した。
【００２２】
心臓コラーゲンの測定：
間質コラーゲンの量を、各実験群からの無作為に選択された６〜７個の心臓で測定した。このために、心臓を３.６質量％リン酸塩緩衝されたホルムアルデヒドでの灌流により固定した。心室を、心房（前房）及び大血管の除去の後に、心尖（心臓尖端）から基底部までを４枚の薄片に切断し、これらの薄片を少なくとも２４時間ホルムアルデヒド中に保存した。この固定の後に、この薄片の水分を除き、パラフィン中に埋め込んだ。パラフィン除去された５μｍ厚さの薄片を、０.２質量／容積％の燐モリブデン酸水と共に５分間、かつ、その後０.１質量％シリウスレッドＦ３ＢＡ（Firma Polysciencies Inc., Northampton, Grossebridannien)と共に４５分間飽和ピクリン酸中で恒温保持し、次いで０.０１Ｍ塩酸で２分間洗浄し、脱水し、かつ顕微鏡検査のためにエンテラン（Firma Merck, Darmstadt,Deutschland)中に埋め込んだ。間質コラーゲンを、梗塞領域から離れた心室中隔内で、シリウスレッドポジチブ領域として、４０−倍の拡大率で心臓毎に測定した。
【００２３】
データ評価：
測定されたデータを、他に記載のない限り、群平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ（平均の標準誤差）として表現した。小さい梗塞領域は通常は血流学的に完全に相殺されるので、左心室の自由心臓壁の主要部分を包含する梗塞領域を有する梗塞心臓のデータのみを評価に採用した。データを、変化量の秤量分析（ＡＮＯＶＡ）により、ベンフェロニによるpost-hoc−分析に従って分析した。モキソニジン処置された及び処置されなかった梗塞心臓中の血管の構造的パラメータの違いを、スチューデント−ｔ−テストを用いて双方の群に関して無関係に測定した。
【００２４】
結果：
ラッテの４群を検査した：モキソニジン処置された梗塞−ラッテ２群（用量３及び６ｍｇ／ｋｇ・日）、非処置梗塞−ラッテ及び偽手術比較データ（ＳＨＡＭ−ラッテ）。冠状動脈結索は左心室の自由壁中に主梗塞を作った。実験動物の全死亡率は２９％であり、２つの梗塞−群では差がない。６ｍｇ／ｋｇ・日群では、５ラッテのデータを排除しなければならなかった。それというのも、これらは小さすぎる梗塞領域を有するからである。この試験の結果を、６ｍｇ／ｋｇ・日の用量の実験及び３ｍｇ／ｋｇ・日の用量の実験に関して第１表中にまとめ、次に説明する。第１表中に記載の結果は、６〜７ラッテの群のデータに関するコラーゲン測定を除いて、７〜１４ラッテの群のデータを包含する。
【００２５】
実験動物はこの試験の開始時に同様な体重を有したが、モキソニジン−処置された梗塞−ラッテは、非処置梗塞−ラッテと比べて僅かに低い体重を有し、ＳＨＡＭ−ラッテと比べては著しく低い体重を有する。モキソニジン−処置された梗塞−ラッテの心臓重量は、非処置梗塞−ラッテの心臓重量より著しく低かった。この作用効果は、約３〜６ｍｇ／ｋｇ・日の範囲で用量依存性であった（第１表参照）。これらのデータは、過度の心臓肥大は、モキソニジン適用により阻止されたと結論することができた。
【００２６】
血漿−ノルアドレナリン−及びＡＮＦ−濃度により測定された神経液性活性は、非処置梗塞−ラッテでは著しく高かった。モキソニジン−処置されたラッテのＡＮＦ−血漿−濃度は、非処置梗塞−ラッテのそれに比べて変わらなかった。血漿−ノルアドレナリン−濃度は、モキソニジン−処置によりＳＨＡＭ−ラッテで測定された値の約半分まで減少された。
【００２７】
測定された血漿−ノルアドレナリン−濃度は、非処置梗塞ラッテでは著しく高く、ＳＨＡＭ−ラッテの値の３倍まで達した。血漿−ノルアドレナリン−濃度は、梗塞ラッテのモキソニジン処置により６ｍｇ／ｋｇ・日−群ではＳＨＡＭ−ラッテの値の殆ど半分まで低下した。３ｍｇ／ｋｇ・日−群では、血漿−ノルアドレナリン−濃度は明らかに減少された。このことは、モキソニジン３又は６ｍｇ／ｋｇ・日の用量がラッテの心筋梗塞後の交感神経性活性化を有効に低下させることができることを示している。
【００２８】
心臓コラーゲンの測定の結果は、第１表から３及び６ｍｇ／ｋｇ・日−群に関して同様に明らかである。
【００２９】
成体動物で測定された心拍数はＳＨＡＭ−ラッテに比べて梗塞−ラッテでは明らかに高かった。この心悸亢進は、モキソニジン適用によっては阻止されるばかりではなく、処置された梗塞−ラッテは、ＳＨＡＭ−ラッテに比べて遅らされた心臓活動（心拍遅緩）を示した。
【００３０】
【表１】

【００３１】
これらの実験結果は、明らかに、心筋梗塞−処置の分野、殊に心筋梗塞後−処置の分野でモキソニジンを適用することにより心筋の機能状態に好適に影響することができることを明らかに証明している。測定された血漿−カテコールアミン−濃度から、モキソニジンが梗塞−ラッテにおける交感神経性活性化を有効に正常化することができることが推論できる。この結果は、モキソニジン−処置されたラッテにおける心拍数はむしろＳＨＡＭ−ラッテの値よりも下回っているので、心拍数−データ（生体内、成体ラッテで）により確認される。このことは、おそらく、緊急処置時には、慢性処置の際には観察されない平均動脈血圧の上昇による低下された心拍数が付随するので、モキソニジンの急性作用よりもむしろ慢性作用に帰因していると考えられる。モキソニジンの作用は複雑である。測定された心臓重量／体重−比（肥大）への正の効果は有意には見えず、間質コラーゲンの測定はいずれにせよ低いリモデリング−効果を推量させるが、これらの結果は過度の心臓肥大及び不所望のリモデリングに対するモキソニジンの予防作用に関する認識可能な傾向を示している。
【００３２】
従って、前記の実験結果は、モキソニジン及びその酸付加塩は、心筋梗塞羅病後の心筋状態への治癒及び／又はリハビリテーシヨンを促進する好適な影響をもたらし、これに伴いヒト及び大型動物における心筋梗塞を原因とする心筋の障害の治療のために、急性心筋梗塞の処置の分野でも、殊に心筋梗塞後−処置の分野でも好適であることを示している。この場合に、モキソニジンは、殊に、心筋梗塞後−処置の分野で、心筋梗塞の後の心臓衰弱の進行に関する予防的作用に影響することができる。モキソニジン又はその酸付加塩の使用量は、個々に異なっていてよく、勿論処置すべき状態及び適用形の種類に応じて変動することができる。一般に、ヒトにおける心筋梗塞−又は心筋梗塞後−処置のための経口適用時の１日用量は０.０５〜５ｍｇ、有利に約０.２５〜３ｍｇの範囲内にある。この際、モキソニジン又はその酸付加塩は、薬剤学的組成物中で即時に及び遅延コントロールされた及び／又は制御された作用物質−放出をするように適用することができる。この場合に、当業者にとっては、遅延コントロール及び／又は制御された作用物質−放出のための組成物は、即時作用物質−放出のための組成物よりも高い作用物質含量を有しうることは理解できる。
【００３３】
次の実施例は、心筋梗塞及び／又は心筋梗塞後−処置のために好適なモキソニジンを含有する薬剤学的組成物の製造を詳述するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３４】
例１：
フィルム被覆されたモキソニジン含有錠剤
組成：
錠剤核：
モキソニジン ０.０２５部
乳糖 ９.５７５部
ポビドン ＵＳＰ ０.０７０部
クロスポビドン ＵＳＰ ０.３００部
ステアリン酸マグネシウム ０.０３０部
（水 ０ . ７５０部）
全固体 １０.０００部
フィルム被覆：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.１５６部
３０％エチルセルロース−水性懸濁液 ０.４８０部
（＝固体） （０.１４４部）
ポリエチレングリコール ６０００ ０.０３０部
二酸化チタン ０.１５０部
タルク ０.１１９７部
赤色酸化鉄 ０.０００３部
（水 ３ . ８６４部）
全固体 ０ . ６００部
フィルム被覆懸濁液の全量 ４.８００部。
【００３５】
各々１００ｍｇの質量になる錠剤核１００００個の被覆のために、前記のフィルム被覆懸濁液４.８ｋｇを使用する。
【００３６】
錠剤核製造：
モキソニジン及び乳糖を混合した。この混合物を水中の結合剤ポピドンの溶液で湿らし、充分に混和し、得られた生成物をトレイ上に広げ、約５０℃の温度で最大０.５％の水分含量になるまで乾燥させた。この乾燥された生成物を０.７５ｍｍ−篩（Frewitt−Maschine）を通した。得られた顆粒をクロスポピドン及びステアリン酸マグネシウムと混合した後に、これから１００ｍｇの質量の錠剤核をプレスして、各錠剤核に作用物質０.２５ｍｇを含有させた。
【００３７】
フィルム被覆懸濁液の製造：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール６０００を水１部中に溶かした。この溶液に残りの水中のタルク、二酸化チタン及び酸化鉄の懸濁液を撹拌下に加えた。得られた懸濁液を軽い撹拌下に３０％エチルセルロース水性懸濁液で希釈した。
【００３８】
錠剤核のフィルム被覆：
フィルム被覆懸濁液を、被膜施与温度で錠剤核上にスプレーし、その間、約７０℃の温空気が錠剤核を約４５℃の温度まで加温した。引き続き、フィルム被覆された錠剤を約４５℃の温度で１６時間乾燥させた。

Claims (3)

1. 心筋梗塞後−処置の分野で心筋梗塞を原因とする心筋の障害を治療するための薬剤学的組成物を製造するための、式Ｉ：
   

   

   の４−クロル−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチルピリミジン及びその生理学的に認容性の酸付加塩の使用。
2. 慢性心筋梗塞後−処置の分野で心筋梗塞を原因とする心筋の障害を治療するための薬剤学的組成物を製造するために請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に認容性の酸付加塩を使用する、請求項１に記載の使用。
3. 心筋梗塞後−処置の分野で心筋梗塞を原因とする心筋の障害を治療するための薬剤学的組成物を製造する場合に、心筋の状態の治癒及び／又はリハビリテーシヨンを促進するのに有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に認容性の酸付加塩を慣用の薬剤学的助剤と一緒に適当な医薬品形に変えることを特徴とする、心筋梗塞を原因とする心筋の障害を治療するための薬剤学的組成物を製造する方法。