JPH043362B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な抗動脈硬化剤、更に詳細には、
ジラゼプとアスピリンを有効成分とする抗動脈硬
化剤に関する。 現在、日本における動脈硬化性疾患による死亡
は全死因の1/3を占めており、今後、更に急速に
進行する高令化に伴ない、動脈硬化症の治療方法
の確立が重要視されている。 動脈硬化症の発症及び進展には、高脂血症、高
血圧症、血栓症等が関与していることが知られて
いるが、これらの疾患はいずれも、単独には治療
し得ても、動脈硬化の治療迄には至らないのが現
状である。 従来より、脂質低下剤として広く用いられてい
るクロフイブレードについても、その抗動脈硬化
作用は疑問視されている。 本発明者らは、このように種々の危険因子が複
雑に関与する動脈硬化症の治療には、血液に対す
る作用のみならず、動脈壁の代謝に対する直接作
用を有する薬剤が必要であるとの観点より、鋭意
研究を行つた結果、ジラゼプに実験的動脈硬化症
に対する予防及び治療効果があること及びその作
用はアスピリンを併用することによつて増強され
ることを見い出すとともに、その作用機作が血液
及び血管の両面における動脈硬化症の危険因子を
減少させ、防御因子を増大させるという有利なも
のであることを確認し、本発明を完成した。 従つて、本発明はジラゼプとアスピリンを有効
成分として含有する抗動脈硬化剤を提供するもの
である。 本発明の有効成分であるジラゼプ〔化学名；テ
トラヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン−１，４
−（5H）−ジプロパノール・ビス（３，４，５，−
トリメトキシベンゾエート〕は公知化合物で、そ
の酸付加塩、特に塩酸塩は、冠血流量増加作用、
脳血流量増化作用等を有し、狭心症、脳梗塞後遺
症等の治療剤として広く使用されているが、この
ものが動脈硬化症に対し、直接的な有効性を示す
ことは知られていない。 また、本発明の他の有効成分であるアスピリン
も公知化合物で、血小板の凝集を強く抑制するこ
とが知られている。しかしながら、動脈硬化症の
防御因子の一つであるとされているPGI₂の生成
をも抑制してしまう。 従つて、ジラゼプをアスピリンと併用して用い
ることにより、アスピリンによるPGI₂生成抑制
が減弱するばかりでなく、直接的な抗動脈硬化作
用が発現することは全く予期されなかつた。 以下に試験例を示す。尚、以下の試験例に於い
ては、塩酸ジラゼプを「DZP」、アスピリンを
「ASA」と表示した。 試験例 １ DZPの脂質代謝改善作用及び抗動脈硬化作用
コレステロール負荷ウサギに対するDZPの作用
を検討した。 動物；ニユージーランドホワイト種、雄性ウサ
ギ、体重約３Kg、１群８匹 薬剤；DZP単独群……DZP5mg／Kg／dayDZP＋
ASA併用群……DZP5mg／Kg／day＋ASA0.5
mg／Kg／day ASA単独群……ASA0.5mg／Kg／day 対照群……生理的食塩液 方法；ウサギに高コレステロール食（1.5％コレ
ステロール含有）を12週間連続して与え、被験
薬は生理的食塩液に溶解して高コレステロール
食餌開始日より解剖前日迄１日１回皮下投与し
た。正常群には正常食（RC4）を与えた。前日
夕刻より絶食したウサギをペントバルビタール
麻酔下に開腹し、下大静脈より3.8％クエン酸
ナトリウム（1/10容含有）採血し、次いで大動
脈を摘出して以下(1)〜(7)の各検査を行つた。 以下の各表中の＊はＰ＜0.05で＊＊はＰ＜0.01
で＊＊＊は0.001で有意差があることを示す。 (1) 動脈壁重量 摘出した大動脈より外膜を剥離し、第７番目
の肋間動脈分枝部より上部の大動脈重量を秤量
した。結果は第１表のとおりである。

【表】 (2) 動脈壁のコレステロール含量 (1)で用いた大動脈をクロロホルム−メタノー
ル（２：１）混液10ml中でホモジナイズした。
これを室温で１夜放置し、前記の混液を加えて
全量を10mlとしたのち、過し、液50〜
200μを試験管に分取した。残渣は次の検査
に用いた。溶媒を蒸発させたのち、
Cholesterol Ｃ Test Wako（和光純薬社製）
を用いて総コレストテロールを定量した。結果
は第２表のとおりである。

【表】 (3) 動脈壁のカルシウム含量 (2)の操作中で得られた過残渣を乾燥し、こ
の50mgに10％水酸化ナトリウム水溶液20μを
加て加温下で溶解した。この溶液に濃塩酸45μ
を加えて部分中和したのち、カルシウム測定
用試薬；Ca SET（ヤトロン社製）を用いてカ
ルシウムを定量した。結果は第３表のとおりで
ある。

【表】 (4) 動脈壁のPGI₂産生能 腹部大動脈片（約10mg）をクレブス−ヘンゼ
レイト液１ml中に加え、撹拌しながら37℃で30
分間放置した。この反応液中の６−kete−
PGF₁α、（PGI₂の代謝物）をラジオイムノアツ
セイ法で定量した。結果は第４表のとおりであ
る。

【表】 (5) 血中総コレステロール含量 血漿を分取し、必要に応じて生理的食塩液で
希釈してその20μを用い、総コレステロール
測定試薬（和光純薬社製）により測定した。結
果は第５表のとおりである。

【表】 (6) 血漿中のHDL−コレステロール含量 (5)と同様の血漿を用いて、HDL−コレステ
ロール測定試薬により測定した結果を第６表に
示す。

【表】 (7) 血小板トロボキサンA₂産生能 3.8％クエン酸ナトリウム血を200×ｇで10分
間遠心分離して多血小板血漿（PRP）を得た。
これにコラーゲン10μｇ／mlを加え、５分間に
生成されるトロボキサンA₂（以下TXA₂と称す
る）をTXB₂として、ラジオイムノアツセイ法
により測定した。結果は第７表のとおりであ
る。

【表】 以上の成績より、DZPは(1)〜(3)に示したよう
に動脈硬化症の発症及び進展を確実に抑制し、そ
の作用はASAを併用することにより増強される
が、ASA単独投与によつては抑制されないこと
が認められた。近年、動脈硬化症の防御因子とし
て重要視されているPGI₂の生成に関しては、(4)
に示したようにDZP単独投与群においては著し
く増加し、ASA単独投与群では有意な生成抑制
が認められたが、両者の併用群ではこの生成抑制
は減弱した。同じく防御因子として重要視されて
いるHDLについては、(6)に示したように、DZP
単独でもこれにASAを併用しても、その生成は
著しく増大した。一方、血小板より生成される
TXA₂は血管の収縮及び血小板の凝集を惹起する
ところから動脈硬化症の危険因子と考えられてい
るが、(7)に示したように、DZPとASAの併用群
においては、このTXA₂の生成が著名に抑制され
た。また、(5)に示したように、DZP、ASA及び
併用群のいずれにおいても血中総コレステロール
含量は変化していないことから、本発明薬剤の抗
動脈硬化作用はクロフイブレートの様な脂質低下
剤と全く異なる作用機作によつてもたらされてい
ることは明らかである。 試験例 ２ 血管透過性及び内膜肥厚に対する抑制作用試験
例１と同様に高コレステロール食餌及び薬剤を与
えたウサギ（１群３匹）を用いた。耳静脈より４
％エバンスブルー水溶液１ml／Kgを注入し、30分
後にペントバルビタール麻酔下に開腹して残存血
液をリン酸緩衝液（0.1M，PH7.4）にて潅流洗浄
した。その後大動脈を摘出し、直ちに電顕用固定
液〔中性ホルマリン（４％）、グルタールアルデ
ヒド（１％）〕中に１昼夜放置した。これを用い
て以下の観察を行つた。 (1) 大動脈内皮のエバンスブルー透過性に対する
作用 電顕用固定液中で固定した大動脈を観察し、
エバンスブルーの血管内皮はの透過度、すなわ
ちエバンスブルーの染色性を求めた。染色性の
強い順に〓、〓、＋、±とし、染色の認められな
い例を一とし、第８表に示した。

【表】 (2) 内膜肥厚に対する作用 電顕用固定液に固定した標本より、弓部より
２ケ所、胸部より６ケ所計８ケ所を切り出し、
オスミウム酸で固定した。これをエポキシ包埋
後厚さ１mmの切片を作成し、トルイジンブルー
で染色後マイクロメーターを用いて各切片の最
大肥厚部を計測した。第９表にその平均値を示
した。

【表】 内膜における血管透過性の亢進は動脈硬化症の
初期病変であり、また更に症状を悪化させる危険
因子でもある。この透過性の試験法としてエバン
スブルーの透過性を測定する方法が一般に用いら
れている。(1)で示したようにDZP単独群及び
DZPとASAの併用群ではエバンスブルー透過性
は著しく抑制された。また、(2)で示したように
DZP単独投与群及びDZPとASA併用群では内膜
の肥厚を著しく抑制し、この成績は試験例１の(1)
で示した動脈壁重量増加の抑制効果と良く一致し
た。これらの成積はDZPが単独ないしASAとの
併用で動脈硬化の危険因子である血管透過性の亢
進を抑制することにより、動脈硬化症の発症及び
進展を抑制することを明らかにした。 以上の試験例１及び２の結果から、DZPは単
独ないしASAと併用することにより、顕著な抗
動脈硬化作用（動脈壁重量増加の抑制、内膜肥厚
の抑制、コレステロール及びカルシウムの動脈壁
への沈着の抑制）を示すことが証明された。ま
た、この薬剤は防御因子の増加（PGI₂産生能、
血漿中HDL−コレステロール値）及び危険因子
の減少（血小板TXA₂産生能、内皮のエバンスブ
ルー透過性）の両作用を示すことから、複合病と
言われている動脈硬化症の治療に有用であること
が明らかになつた。 従つて、本薬剤を適用しうる臨床上の疾患とし
ては、アテローム性動脈硬化症のほか、心臓、
脳、腎臓などの各種臓器のマクロアンギオパチー
及びミクロアンギオパチーなどが考えられる。 本発明抗動脈硬化剤の有効成分であるジラゼプ
及びアスピリンは広く医療の分野で用いられてお
り、その毒性及び副作用については特に問題がな
いので広範囲において投与できる。ジラゼプは塩
酸塩として用いるのが特に好ましい。ジラゼプの
投与量は、塩酸塩として、通常１日0.1〜2000mg
程度が好ましく、これは１〜４回に分けて投与す
ることができる。ジラゼプとアスピリンを併用す
る際には、上記範囲のジラゼプと0.01〜1000mgの
アスピリンを適宜に組み合せて投与することがで
きる。このとき両薬剤を含む配合剤として投与す
ることもできるが、それぞれ別に用意しておき、
同時に投与してもよい。投与方法は経口及び非経
口の何れも可能であるが、経口投与法が好まし
い。 ジラゼプとアスピリンを配合剤として投与する
とき及びジラゼプとアスピリンの単味製剤を同時
に投与するときの何れの場合も、それぞれの薬剤
を、一般に使用されている賦形剤と共に錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、坐剤等として
投与できる。 次に製造例を挙げて説明する。 製造例 １ 塩酸ジラゼプの単味製剤（錠剤） １錠あたり塩酸ジラゼプ50mg、トウモロコシデ
ンプン27mg、結晶セルロース10mg、カルボキシメ
チルセルロース10mg、ヒドロキシプロピルセルロ
ース２mg及びステアリン酸マグネシウム１mgを含
有する素錠を常法により製造し、次いで糖衣を施
して製品とした。 製造例 ２ 塩酸ジラゼプの単味製剤（細粒剤） 塩酸ジラゼプ50mg、乳糖447mg、トウモロコシ
デンプン119mg、硬化ヒマシ油80mg、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム40mg、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム119mg、ヒドロキシプ
ロピルセルロース45mgを混和し、常法に従つて細
粒を製造した。次いでこのものを２−メチル−５
−ビニルピリジン・メチルアクリレート・メタア
クリル酸コポリマー52mg、ポリエチレングリコー
ル6000 ８mg、ステアリン酸ポリオキシル40 ２
mg、タルク８mg及び白糖30mgを用いてコーテイン
グし、細粒剤１ｇを得た。 製造例 ３ 塩酸ジラゼプとアスピリンの配合剤（カプセ
ル） アスピリン80mgに塩酸ジラゼプ60mgを混和し、
これに結晶セルロース30mg、トウモロコシデンプ
ン40mg及びタルク20mgを加えたものをゼルチンカ
プセルに充填し、このカプセルに腸溶皮を施して
製品とした。 製造例 ４ 塩酸ジラゼプとアスピリンの配合剤（錠剤） アスピリン50mgに結晶セルロース37mg、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム40mg、ヒドロキ
シピロピルセルロース３mg及びステアリン酸マグ
ネシウム１mgを加えたものを打錠し、腸溶皮を施
して中心錠とした。別に塩酸ジラゼプ20mgと結晶
セルロース154mg、乳糖160mg、カルボキシメチル
セルロースカルシウム40mg、ヒドロキシプロピル
セルロース12mg及びステアリン酸マグネシウム４
mgを混和し、先に製造した中心錠と共に打錠し、
有核錠を製造した。 製造例 ５ アスピリンの単味製剤（顆粒剤） アスピリン100mg、白糖188mg、硬化ヒマシ油
100mg及びヒドロキシプロピルセルロース12mgを
混和し、常法により顆粒化したのち、腸溶皮を施
して400mgの顆粒剤を製造した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ジラゼプ又はその酸付加塩及びアスピリンを
   有効成分とする抗動脈硬化剤。