KR20100084687A - 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피온산 염의 새로운 의약 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄) 프로피오네이트 수소 푸마레이트 및 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄) 프로피오네이트 이수소 포스페이트를 사용한 허혈성 심장 질환의 매우 효과적인 치료법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 허혈성 심장 질환의 치료에 있어서의 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄) 프로피오네이트 수소 푸마레이트, 및 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄) 프로피오네이트 이수소 포스페이트의 용도에 관한 것이다.
심근 경색은 장기적 허혈증으로 인한 심장 근육의 비가역적 괴사의 상태이다.
심근 경색 (심장 발작)은 관상동맥 질환의 심각한 결과이다. 심근 경색 (MI)은 장기적 허혈증에 대해 이차적인 심장 근육의 비가역적 괴사이다. 심장 발작 또는 심근 경색은 심장에 대한 혈류 공급이 갑자기 심각하게 감소하거나 단절되어 산소 부족으로 인해 근육의 죽음을 유도하는 의료적 응급상황이다. 1.1 백만 이상의 사람들이 매년 심장 발작 (심근 경색)을 경험하고, 이들 중 많은 사람은 심장 발작이 관상동맥 질환의 첫 번째 증상이다. 심장 발작은 죽음을 초래할 만큼 심각하거나, 또는 무증상일 수 있다. 1/5의 사람은 단지 약한 증상을 나타내거나 또는 전혀 증상이 없고, 이후에 행해진 일상적 심전도에 의해 심장 발작이 발견될 수도 있다.
심장 발작 (심근 경색)은 심장 동맥을 봉쇄하는 혈전에 의해 통상 발생한다. 심장 동맥은 동맥 벽 상의 지방성 침적물에 의해 종종 이미 좁아져 있다. 이들 침적물은 벽을 찢어지거나 또는 파괴하여 개방하여 혈류를 감소시키고, 혈소판을 점성으로 만들어 혈전을 더욱 잘 생기게 하는 물질을 방출한다. 어떤 경우 심장 자체의 내부에 혈전이 형성되어, 이후 이탈하여 심장으로 공급되는 동맥 내에서 침착한다. 이들 동맥 중 하나에서의 발작은 혈류의 중단을 초래한다.
3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄) 프로피오네이트 디하이드레이트는 심장 보호 특성을 갖는 화합물로서 공지되어 있다 (이 물질은 멜도늄 디하이드레이트라는 국제적 일반명으로 공지되어 있음). 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄) 프로피오네이트는 1984년 11월 6일에 미국특허 제 4481218호 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA)에 개시되어 있다.
디하이드레이트로서의 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄) 프로피오네이트는 카르니틴과 감마-부티로베타인 농도 비를 제어하여 그 결과 체내 지방산 베타-산화 속도를 제어하기 위해 널리 사용된다 (DAMBROVA M., LIEPINSH E., KALVINSH I. I. 밀드로네이트(Mildronate): 카르니틴-저하 효과를 통한 심장보호 작용(cardioprotective action through carnitine-lowering effect). Trends in Cardiovascular Medicine ,. 2002, vol.12, no.6, p.275-279).
이러한 특성으로 인해, 멜도늄 디하이드레이트는 다양한 심혈관 질환과 조직 허혈증을 수반하는 기타 병리학의 치료에 있어서 항-허혈, 스트레스-보호 및 심장 보호 약물로서 의약 분야에서 널리 응용된다 (KARPOV R.S., KOSHELSKAYA O.A., VRUBLEVSKY A.V., SOKOLOV A.A., TEPLYAKOV A.T., SKARDA I., DZERVE V., KLINTSARE D., VITOLS A., KALNINS U., KALVINSH I., MATVEYA L., URBANE D.) 허혈성 심장 질환과 만성 심부전을 겪는 환자에서의 밀드로네이트의 임상적 효능과 안전성(Clinical Efficacy and Safety of Mildronate in Patients With Ischemic Heart Disease and Chronic heart Failure). Kardiologiya. 2000, no.6, p.69-74). 심혈관 질환의 치료에 있어서, 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피오네이트의 메커니즘은 미토콘드리아 막을 통한 카르니틴 생합성 속도의 제한 및 이와 관련된 장쇄 지방산 수송 제한에 기초한다(SIMKHOVICH B.Z., SHUTENKO Z.V., MEIRENA D.V., KHAGI K.B., MEZHAPUKE R.J., MOLODCHINA T.N., KALVINS I.J., LUKEVICS E. 3-(2,2,2,-트리메틸히드라지늄) 프로피오네이트 (THP) - 심장보호 특성을 갖는 신규한 감마-부티로베타인 히드록실라제 저해제(a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties). Biochemical Pharmacology. 1988, vol.37, p.195-202., KIRIMOTO T., ASAKA N., NAKANO M., TAJIMA K., MIYAKE H., MATSUURA N.. 심근경색후 심부전을 격는 래트에서 MET-88, 감마-부티로베타인 히드록실라제 저해제의 유익한 효과(Beneficial effects of MET-88, a γ-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction). European Journal of Pharmacology. 2000, vol.395, no.3, p.217-224).
2000년 6월 2일에 출원된 WO 00/003063 A (SIGMA TAU IND FARMACEUTI)는 특히 심혈관 기관에 영향을 미쳐, 광범위한 사용자 및/또는 환자에서 장기(organ) 허혈증의 온셋 위험을 감소시키고 이를 예방 및/또는 치료하기 위해 적합한 조성물을 제조하기 위한 L-카르니틴산 푸마레이트와 그의 알카노일 유도체의 사용을 개시하였다. L-카르니틴과 멜도늄 디하이드레이트는 구조적으로 매우 유사하다. 그렇지만, 멜도늄 디하이드레이트의 약리학적 효과는 L-카르니틴의 효과와 반대인 것으로 생각되어왔다. 따라서, 역전사효소 저해제를 멜도늄 디하이드레이트와 조합시키는 것은 본 업계의 당업자에게 명백하지 않다고 생각된다.
멜도늄의 수소 푸마레이트 및 이수소 포스페이트 염은 멜도늄 디하이드레이트와 비교하여 더욱 안정한 물질로서, 2006년 6월 14일에 출원된 EP 1667960 A (JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS)에 개시되어 있다.
멜도늄 디하이드레이트를 허혈성 심장 질환의 치료를 위해 사용하는 것은 공지되어 있지만; 어떠한 멜도늄 염이 허혈성 심장 질환의 치료를 위해 사용되는지에 대한 어떠한 데이터도 없다.
놀랍게도, 심근 경색 및/또는 허혈증 치료에 멜도늄 수소 푸마레이트를 사용함으로써 멜도늄 수소 푸마레이트는 예상하지 못했던 효과를 나타내었고, 인비보 심근 경색 모델에서는 멜도늄 디하이드레이트로서 더욱 효과적이었다. 약제학적으로 허용가능한 염이고 멜도늄 디하이드레이트와 생물학적으로 동등하고 멜도늄 디하이드레이트와 같은 의약 효과를 나타내는 멜도늄의 수소 푸마레이트 및 이수소 포스페이트 염은 예상외로 멜도늄 디하이드레이트보다 통계적으로 더 좋은 치료 효과를 나타내었다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
항-허혈 활성
300-350g 초기 중량의 성체 수컷 Wistar 래트에 대해 실험을 수행하였다. 실험 동안, 이 동물을 8마리의 그룹에서 표준 상자 내에 유지시켰다. 먹이는 표준화 식이인 R70 (LABFOR, Lactamin AB, Sweden)였다. 실온은 21-23℃에서 유지되었고, 상대습도는 65±10%이고 12 시간의 빛/어둠 주기였다.
유럽공동체(European Community)의 가이드라인과 지역 법률과 정책에 따라 실험 절차를 수행하였고, 라트비아 동물 보호 윤리 위원회(Latvian Animal Protection Ethical Committee), 식품 및 수의학 서비스(the Food and Veterinary Service)에 의해 허가를 받았다.
실험 1
인비보
심근 경색
대략 300 g 중량의 래트를 그룹당 8마리씩 4개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 14일 동안 제 1 그룹은 경구로 식염수를 투여하고(대조군), 제 2 그룹은 경구로 100 mg/kg 멜도늄 디하이드레이트를 투여하고, 제 3 그룹은 100mg/kg 멜도늄 수소 푸마레이트, 제 4 그룹은 100mg/kg 멜도늄 이수소 포스페이트를 투여하였다.
래트를 펜토바비탈 나트륨(60 mg/kg i.p.)으로 마취시켰다. 래트에 관을 삽입하고 설치류 인공호흡기 (Rodent Ventilator 7025, Ugo Basile, 이탈리아)를 사용하여 분당 55 호흡의 호흡속도에서 15 mL/kg 실내 공기로 인공호흡시켰다.
필요시 4번과 5번 갈비뼈를 절단함으로써 흉골의 좌측 상에서 흉부를 개방시켰다. 심막(pericardia)을 개방하고 5/0 폴리프로필렌 봉합선 (Surgipro II, Syneture)을 좌측 전방 하행 관상 동맥 아래로 통과시키고 작은 플라스틱 관을 통해 꿰매어 관상 동맥의 가역적 폐색을 허용하였다. 관상 혈류를 초음파 혈류 검출기 (HSE) 및 AD Instruments로부터의 PowerLab 8/30 시스템을 사용하여 측정하였다.
플라스틱관을 통해 실을 수축시킴으로써 폐색을 수행하였다.
120분의 재관류 말기에, 재관류 후 심장을 절개하고, 산소화 Krebs-Henseleit 완충액 (mmol/L 단위 함유량: NaCl 118, CaCl2 2.52, MgCl2 1.64, NaHCO3 24.88, KH2PO4 1.18, 글루코스 10.0, EDTA 0.05)(pH 7.3-7.5, 37℃)을 사용하여 50 mm Hg의 일정한 압력에서 대동맥을 통해 역으로 관류시켰다. 이후 10분 후 좌측 전방 하행 관상 동맥을 밀어내고 위험 존을 대동맥 기부를 통해 주입된 Krebs-Henseleit 완충액의 0.1% 메틸렌 블루 용액 4 ml로 처리하였다. 심장을 정점부터 기부까지 2 mm 두께로 횡단하여 절개하고 인산염 완충액 (pH 7.4, 37℃) 내 1% 트리페닐-테트라졸륨 클로라이드에서 10분간 인큐베이션하여 살아있는 조직은 적색으로, 괴사 조직은 백색으로 염색시켰다. 이후, 우심실을 절단하고, Minolta 7D 포토 카메라를 사용하여 우심실 절편의 사진을 찍었다. Image-Pro Plus 4.5.1 소프트웨어를 사용하여 사진의 컴퓨터 평면 분석을 수행하여 좌심실 (LV)의 퍼센트로서 표현된 위험 면적 (Area of Risk, AR)과 괴사 면적(Area of Necrosis, AN)을 결정하였다. 얻어진 값을 이후 사용하여 다음 식에 따라 위험 면적의 퍼센트로서 경색 크기(IS)를 계산하였다:
14일간 멜도늄 디하이드레이트, 멜도늄 수소 푸마레이트 및 멜도늄 이수소 포스페이트의 투여에 의한 인비보 심근 경색의 결과를 표 1에 요약한다.
| 위험 면적/좌심실 면적 | 괴사 면적, 위험 면적% | 경색 크기, 대조구의 % | |
| 대조구 | 52.0±2.5 | 64.3±2.7 | 100.0±4.1 |
| 멜도늄 디하이드레이트 | 58.0±2.2 | 64.0±2.7 | 99.0±4.2 |
| 멜도늄 수소 푸마레이트 | 62.0±3.5 | 52.2±4.3*# | 81.0±6.6*# |
| 멜도늄 이수소 포스페이트 | 57.0±3.0 | 50.9±2.6*,# | 79.0±4.1*,# |
*대조군에 대해 p<0.01; 멜도늄 디하이드레이트에 대해 #p<0.01
Claims (5)
- 허혈성 심장 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피온산의 이수소 포스페이트 및 수소 푸마레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피온산 염의 용도.
- 허혈성 심장 질환의 치료를 위한 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피온산 염의 용도.
- 제 1항 또는 2항에 있어서,
허혈성 심장 질환이 심근 경색인 용도. - 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피온산 염이 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피오네이트 수소 푸마레이트인 용도. - 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피온산 염이 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피오네이트 이수소 포스페이트인 용도.
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