ES2210331T3 - Uso de 4-amino-6-hidroxipirazol (3,4-d) pirimidina en la preparacion de un agente antihipertensivo. - Google Patents
Uso de 4-amino-6-hidroxipirazol (3,4-d) pirimidina en la preparacion de un agente antihipertensivo.Info
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Abstract
AGENTE ANTIHIPERTENSIVO QUE CONTIENE COMO INGREDIENTE ACTIVO 4-AMINO-6-HIDROXIPIRAZOLO[3,4-D]PIRIMIDINA(AHPP) O SUS DERIVADOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I). DONDE R ES ATOMO DE HIDROGENO , GRUPO ALQUIL, GRUPO ALCOXI O GRUPO ARIL. LOS AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS DE LA PRESENTE INVENCION MUESTRAN UNA ACTIVIDAD QUE REBAJA LA PRESION SANGUINEA DE FORMA SUAVE Y SEGURA Y TIENEN UNA FORMA DE ACTUAR DIFERENTE EN RELACION CON LOS AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS ACTUALMENTE DISPONIBLES.
Description
Uso de
4-amino-6-hidroxipirazol[3,4-d]pirimidina
en la preparación de un agente antihipertensivo.
La presente invención se refiere al uso de
4-amino-6-hidroxipirazol[3,
4-d]pirimidina en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la hipertensión.
La hipertensión es considerada generalmente como
un factor de riesgo de enfermedades cardiacas y circulatorias cuando
o bien la presión sanguínea diastólica es mayor de 90 mm Hg o bien
la presión sanguínea sistólica es mayor de 140 mm Hg. Suele
presentarse la intervención médica con fármacos antihipertensivos
cuando el hábito modificado de la vida diaria no funciona o no
consigue rebajar la presión sanguínea o cuando se diagnostica una
hipertensión seria. El control de la presión sanguínea mediante
tratamiento con un agente terapéutico es extremadamente importante
para reducir la posible complicación de la hipertensión en el
corazón, en el cerebro y en el riñón. Los agentes antihipertensivos
usados para esta finalidad se clasifican principalmente en los
siguientes cuatro grupos basados en su diferencia de acción en sus
mecanismos de disminución de la presión sanguínea: uréticos,
inhibidores neuronales simpatéticos, vasodilatadores tales como
antagonistas de calcio, e inhibidores de la enzima de conversión de
angiotensina, conocidos como inhibidores ACE.
La aplicación de fármacos antihipertensivos con
una actividad moderada y fiable es recomendada generalmente para el
tratamiento de los pacientes hipertensivos en la práctica clínica y
deberán adoptarse precauciones especiales con el fin de evitar un
rápido descenso de la presión sanguínea que causaría enfermedades
en la actividad diaria del paciente. Por tanto, existe una gran
demanda hacia agentes antihipertensivos moderadamente eficaces que
sean capaces de disminuir lentamente la presión sanguínea.
Por otro lado, en el caso de que la eficacia de
un determinado agente antihipertensivo sea insuficiente al
incrementar la dosis de administración en cierto grado, normalmente
no resulta ventajoso y de este modo no recomendable el aumentar aún
más la dosis de dicho agente. Sin embargo, se prefiere la
combinación de dicho agente con otro tipo de fármacos
antihipertensivos con un modo de acción diferente, en lugar de
aumentar simplemente la dosis de un solo agente debido a que
normalmente cabe esperar, con la terapia combinada, una mejor
eficacia y menos efectos secundarios. De este modo, el desarrollo de
un agente antihipertensivo con un nuevo mecanismo de acción
proporcionará una mejor alternativa terapéutica a dicha práctica
clínica.
Por Israel J. Chem., Vol. 6(5), 1968,
páginas 787-796, se sabe que las
pirazol[3,4-d]pirimidinas, en
particular la
4-amino-6-hidroxipirazol[3,
4-d]pirimidina, son compuestos inhibidores de
xantina oxidasa. Sin embargo, en este documento no se alude para
nada que este compuesto particular pueda ser útil en el tratamiento
de la hipertensión.
En consecuencia, la presente invención está
dirigida a proporcionar un agente antihipertensivo con un modo de
acción diferente respecto a los agentes antihipertensivos
actualmente disponibles, concretamente mediante el uso de un
inhibidor de xantina oxidasa. Los resultados obtenidos demuestran
una actividad suave y fiable en la disminución de la presión
sanguínea.
Se ha informado que un factor de relajación
derivado del endotelio (EDRF), una sustancia endógena que disminuye
la presión sanguínea, dilata la pared vascular al activar la
guanilato ciclasa presente en las células del músculo liso del vaso
sanguíneo (Pharma. Rev., 43, 109-142, 1991). También
se ha informado que el factor de relajación derivado del endotelio
es identificado ahora como óxido nítrico (NO) y, de este modo, el
NO es inactivado de un modo extremadamente rápido mediante la
reacción con radicales superóxido generados in situ (Nature,
320, 454-456, 1986; PNAS, 93,
2248-2253, 1996; J. Biol. Chem., 266,
4244-4250, 1991).
Entre una clase de compuestos que son análogos a
las bases purínicas, al igual que los derivados de
pirazolpirimidina, el alopurinol es actualmente el agente elegido y
normalmente utilizado para el tratamiento de gota e hiperuricemia.
Se ha indicado que otro derivado de pirazolpirimidina,
4-amino-6-hidroxipirazol[3,4-d]pirimidina
(AHPP), es un potente inhibidor de tres enzimas metabólicas
purínicas principales, concretamente xantina oxidasa (J. Biol.
Chem., 226, 993-1000, 1957), xantina dehidrogenasa
(Yokohama Med. Bull., 29, 53-58, 1978) y triptofano
pirolasa (Life Sci., 8, 843-851, 1969).
Los inventores de la presente invención han
percibido el efecto inhibidor de AHPP contra xantina oxidasa y han
descubierto una nueva actividad de AHPP para reducir la presión
sanguínea al promover el EDRF debido a una menor generación de
radicales superóxido, más concretamente mediante un nuevo modo de
acción que inhibe la interacción de EDRF (identificado ahora como
óxido nítrico) y superóxido (O_{2}^{-}). Este último consume NO
mediante una reacción rápida. La medicación que contiene AHPP puede
suprimir la xantina oxidasa, que, como resultado, deja el NO sin
reaccionar y en un alto nivel dilata los vasos sanguíneos. De este
modo, la AHPP funcionará como un componente eficaz en el
tratamiento de la hipertensión y reducirá la presión sanguínea por
medio de un nuevo mecanismo de acción, dando ello lugar a la
oportunidad de desarrollar una selección alternativa de agentes
terapéuticos para el tratamiento de la hipertensión.
La presente invención está dirigida al uso de
4-amino-6-idroxipirazol[3,
4-d]pirimidina de la siguiente fórmula
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la
hipertensión.
La AHPP puede ser sintetizada químicamente
mediante reacción de
3-amino-4-cianopirazol
y urea (J. Am. Chem. Soc., 78, 784-790, 1956).
De acuerdo con la presente invención, la AHPP
puede ser administrada bien oralmente o bien parenteralmente en
forma del compuesto puro o en forma de un material compuesto que
contiene dicho compuesto en una dosis adecuada que es eficaz pero
no tóxica. Para la administración oral de AHPP, la cantidad
antihipertensiva eficaz es de 100-9.000
mg/día/paciente adulto y puede tomarse una o más veces en
fracciones divididas, si bien la cantidad del compuesto variará en
función de la edad, peso corporal y severidad de la hipertensión a
tratar. Para la administración parenteral, se recomienda la
inyección intravenosa pero también se puede realizar la infusión
por goteo.
Para la administración oral, el compuesto puede
ser formulado como preparados sólidos o líquidos tales como
cápsulas, píldoras, comprimidos, polvos, soluciones, suspensiones,
liposomas, emulsiones, etc, mediante el uso de procedimientos
normalizados. Generalmente se emplean formas de unidades de
dosificación sólidas tales como cápsulas o comprimidos. Para la
administración parenteral, el compuesto puede ser formulado como
una dosis inyectable de una solución o suspensión del compuesto en
un diluyente fisiológicamente aceptable como vehículo farmacéutico
bajo las condiciones empleadas en el procedimiento normalizado para
preparados parenterales. Se puede emplear como una solución acuosa
de 0,001-5% (p/p) para infusión.
Las formulaciones inyectables se pueden preparar
también como unidades separadas en viales o ampollas sellados de
forma estanca, conteniendo una de tales unidades el compuesto en
forma de polvo y conteniendo la otra unidad los diluyentes para
disolver el compuesto. Para su uso, dicho polvo se disuelve en los
diluyentes.
El uso de acuerdo con la presente invención no
solo consigue una actividad suave y fiable para disminuir la
presión sanguínea, sino también un modo de acción diferente con
respecto a los fármacos antihipertensivos actualmente disponibles.
Por tanto, cabe esperar una mejora de la eficacia y una reducción
de los efectos secundarios mediante la administración de AHPP
combinada con otro tipo de agentes antihipertensivos con un modo de
acción diferente.
La presente invención será descrita ahora
detalladamente con referencia a los siguientes ejemplos.
A una solución de hidrato de hidrazina al 85%
(3,4 g, 57,8 mmoles) se añadieron lentamente 2,5 g (20,5 mmoles) de
etoximetilen-malononitrilo y además se añadió la
misma cantidad (2,5 g). Después de enfriar con agua fría y calentar
a 90-100ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción
proporcionó un producto de reacción sólido. La mezcla de reacción
se mezcló con 3,3 ml de agua y se dejó en reposo a 4ºC durante 12
horas, tras lo cual el producto de reacción sólido de color marrón
amarillento resultante (3 g en peso en seco) se filtró y se lavó
con 1,5 ml de agua y se recristalizó en 6 ml de agua, para obtener
2,5 g de
3-amino-4-cianopirazol.
Se mezclaron 1,08 g de
3-amino-4-cianopirazol
con 2,16 g de urea y se calentó a 200ºC durante 20 minutos. La
sustancia sólida resultante se disolvió en 33 ml de 2 N NaOH y la
solución se filtró después de calentar a 90-100ºC
durante 10 minutos y de mezclarse con carbón vegetal activo en
polvo. El filtrado se mezcló con 6 ml de ácido acético anhidro para
obtener, después de la filtración, 1,3 g de cristales. Se
obtuvieron 0,6 g de los cristales de
4-amino-6-
pirazol[3,4-d]pirimidina (AHPP) mediante lavado de los cristales con una solución mixta de formamida/dimetilforma-
mida (2/1, v/v), formamida y acetona, sucesivamente.
pirazol[3,4-d]pirimidina (AHPP) mediante lavado de los cristales con una solución mixta de formamida/dimetilforma-
mida (2/1, v/v), formamida y acetona, sucesivamente.
Absorción UV: UV (\lambdamax) | a pH 11,0: 270 nm |
a pH 1,0: 250 nm |
Punto de fusión: 320ºC
Análisis elemental:
\hskip1cm Valores teóricos: | C: 39,80, | H: 3,30, | N: 46,40 |
\hskip1cm Resultados experimentales: | C: 38,60, | H: 3,27, | N: 44,75 |
Espectrometría de masas por bombardeo atómico
rápido
[FAB-MS (Neg)]:
[M-H]-: 150,00
Se mezclaron AHPP, lactosa y almidón y se
prepararon gránulos humedecidos por adición de solución de
polivinilpirrolidona y estearato de magnesio. Se obtuvo un
preparado de 500 mg/comprimido mediante una extrusionadora de
comprimidos a presión con estearato de magnesio, seguido por secado.
A continuación se ofrece una relación en peso representativa de los
componentes de los comprimidos:
AHPP | 100 |
lactosa | 235 |
almidón | 50 |
solución de polivinilpirrolidona al 10% | 50 |
estearato de magnesio | 5 |
Se disolvieron 1,5 g de sorbitol y 0,005 g de
glicerol en 3 litros de agua y la solución se mezcló con una
porción de una solución en agua de ácido benzoico preparada por
separado. A continuación se ofrece una relación representativa de
los componentes usados:
AHPP | 25 g |
sorbitol | 1,5 g |
glicerol | 0,005 g |
dispersante del tipo carboximetilcelulosa | 0,005 g |
agua | hasta 5 l |
Se determinó la tasa de producción de ácido úrico
midiendo el incremento de la absorbancia óptica a 290 nm en 50 mM
de solución tampón de fosfato (pH 7,5) conteniendo
2,19-21,9 \muM de xantina y 0-0,44
\muM de AHPP en presencia de xantina oxidasa de leche de vaca en
una concentración final de 3,33 mU/ml. Los resultados obtenidos
demostraron que la producción de ácido úrico por xantina oxidasa
resultó inhibida por la AHPP de un modo dependiente de la dosis. El
coeficiente de inhibición (Ki) de la AHPP respecto a la xantina
oxidasa resultó ser de 0,2 \muM según se determinó por análisis
de su cinética de velocidad de reacción, demostrándose también que
la acción inhibidora de la AHPP era una inhibición competitiva.
Se determinó la producción de radicales
superóxido midiendo la quimioluminiscencia observada en 100 mM de
tampón fosfato (pH 7,4) conteniendo 10 \muM de lucigenina y 10
\muM de xantina en presencia de 20 U/ml de xantina oxidasa
derivada de leche de vaca, y se evaluó la inhibición de la
generación de superóxido por la AHPP mediante la adición de
0-100 \muM de AHPP a la mezcla de reacción. Se
comprobó que la AHPP inhibía la producción de superóxido por
xantina oxidasa de un modo dependiente de la dosis. Los resultados
se muestran en la tabla 1.
Concentración de AHPP (\muM) | Valor integral de la intensidad de quimioluminiscencia/10 min* |
0 | recuento 5,2 x 10^{5} |
1 | recuento 4,4 x 10^{5} |
10 | recuento 1,6 x 10^{5} |
100 | recuento 8,0 x 10^{5} |
* Promedio de dos mediciones |
Se prepararon anillos aórticos con un diámetro de
5 mm a partir de las aortas del pecho de conejos hembras blancos de
Nueva Zelanda con un peso corporal de 2,5-3 kg. Los
anillos fueron preparados quirúrgicamente y suspendidos en un baño
de órganos que contiene 20 ml de solución de Krebs, la cual se
mantuvo a 37ºC y se suplementó con 95% O_{2} y 5% CO_{2}, para
la determinación de la tensión. Se midió la relajación de los
anillos aórticos por 0-1 \muM de acetilcolina en
presencia de 0, 100 y 300 \muM de AHPP, una vez que se indujo la
contracción de los anillos aórticos mediante 0,15 \muM de
fenilefrina. Como se muestra en la tabla 2, la dosis de fenilefrina
requerida para una relajación del 50% de la contracción de los
anillos aórticos inducida por fenilefrina se redujo en función de
la concentración de AHPP presente en la solución.
Concentración de AHPP (\muM) | Cantidad de acetilcolina requerida para inhibir la relajación del |
anillo aórtico en un 50%* | |
0 | 0,11 |
100 | 0,075 |
300 | 0,055 |
* Promedio de cuatro mediciones |
Ratas machos hipertensivas de forma espontánea y
de 18 semanas de edad, con un peso de 300-400 g,
fueron infusionadas intravenosamente con 50 mg/kg de AHPP en
solución en 1 ml de 0,1 M NaOH durante 5 minutos (8 ratas). Se
midió, bajo anestesia, la presión sanguínea arterial media. Ocho
ratas de control recibieron solo 0,1 M NaOH por infusión
intravenosa. La presión sanguínea arterial media de los grupos
tratados mostró un descenso gradual hasta el 72% del valor antes
del tratamiento 70 minutos después del tratamiento con AHPP. En el
grupo de control sin tratar no se evidenció dicho descenso de la
presión sanguínea. Los resultados se muestran en la tabla 3.
Se trataron oralmente, con 100 mg/kg de AHPP,
cuatro ratas machos hipertensivas de forma espontánea con un peso
corporal de 300-400 g y cuatro ratas machos con un
peso corporal de 200-300 g. Transcurridas 4 horas
desde el tratamiento, se examinó la presión sanguínea sistólica en
la arteria del rabo. La presión sanguínea sistólica del grupo
tratado se redujo al 70% del valor existente antes del
tratamiento.
Claims (1)
1. Uso de
4-amino-6-hidroxipirazol[3,4-d]pirimidina
de acuerdo con la siguiente fórmula
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la hipertensión.
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