JPH09118622A - 血圧降下剤 - Google Patents
血圧降下剤Info
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- JPH09118622A JPH09118622A JP21960696A JP21960696A JPH09118622A JP H09118622 A JPH09118622 A JP H09118622A JP 21960696 A JP21960696 A JP 21960696A JP 21960696 A JP21960696 A JP 21960696A JP H09118622 A JPH09118622 A JP H09118622A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 確実で緩徐な降圧作用を示し、かつこれまで
の血圧降下剤とは異なる作用機序を有する新たな血圧降
下剤を提供すること。 【解決手段】 ４−アミノ−６−ヒドロキシピラゾロ
（３，４−ｄ）ピリミジンを有効成分として含有する血
圧降下剤。
の血圧降下剤とは異なる作用機序を有する新たな血圧降
下剤を提供すること。 【解決手段】 ４−アミノ−６−ヒドロキシピラゾロ
（３，４−ｄ）ピリミジンを有効成分として含有する血
圧降下剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は血圧降下剤に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、プリンの類縁体であるアロプリノ
ールが痛風および高尿酸血症の治療剤として公知であ
る。また、プリンの類縁体である４−アミノ−６−ヒド
ロキシピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン（以下、「Ａ
ＨＰＰ」と略す）は、プリン代謝に関して、キサンチン
オキシダーゼ（J. Biol. Chem., 226, 993-1000, 195
7）、キサンチンデヒドロゲナーゼ（Yokohama Med. Bul
l., 29, 53-58, 1978）およびトリプトファンピロロラ
ーゼ（Life Sci., 8, 843-851, 1969）等の酵素活性を
阻害する効果が見出されている。
ールが痛風および高尿酸血症の治療剤として公知であ
る。また、プリンの類縁体である４−アミノ−６−ヒド
ロキシピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン（以下、「Ａ
ＨＰＰ」と略す）は、プリン代謝に関して、キサンチン
オキシダーゼ（J. Biol. Chem., 226, 993-1000, 195
7）、キサンチンデヒドロゲナーゼ（Yokohama Med. Bul
l., 29, 53-58, 1978）およびトリプトファンピロロラ
ーゼ（Life Sci., 8, 843-851, 1969）等の酵素活性を
阻害する効果が見出されている。
【０００３】血圧を制御する内因性の物質のひとつであ
る内皮由来血管弛緩因子は血管平滑筋のグアニル酸シク
ラーゼを活性化することにより血管を弛緩させることが
知られている（Pharm. Rev., 43, 109-142, 1991）。ま
た、内皮由来血管弛緩因子はスパーオキシドラジカルに
より不活性化されることが報告されている（Nature,32
0, 454-456, 1986）。拡張期血圧が90mmHg以上か、また
は収縮期血圧が140mmHg以上の場合は高血圧と見なされ
る。高血圧は動脈硬化等の心・血管系疾患の危険因子と
考えられている。食事等の生活習慣の改良で血圧の改善
効果が不十分の場合や重篤な高血圧と診断される場合は
血圧降下剤による薬物療法が行われる。薬物療法による
血圧のコントロールは高血圧患者の心臓・脳・腎等にお
ける合併症による障害を減少させるためにもきわめて重
要である。用いられる血圧降下剤は作用機序の違いによ
り利尿剤、交感神経抑制剤、カルシウム拮抗剤等の血管
拡張剤あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害剤に分類
される。
る内皮由来血管弛緩因子は血管平滑筋のグアニル酸シク
ラーゼを活性化することにより血管を弛緩させることが
知られている（Pharm. Rev., 43, 109-142, 1991）。ま
た、内皮由来血管弛緩因子はスパーオキシドラジカルに
より不活性化されることが報告されている（Nature,32
0, 454-456, 1986）。拡張期血圧が90mmHg以上か、また
は収縮期血圧が140mmHg以上の場合は高血圧と見なされ
る。高血圧は動脈硬化等の心・血管系疾患の危険因子と
考えられている。食事等の生活習慣の改良で血圧の改善
効果が不十分の場合や重篤な高血圧と診断される場合は
血圧降下剤による薬物療法が行われる。薬物療法による
血圧のコントロールは高血圧患者の心臓・脳・腎等にお
ける合併症による障害を減少させるためにもきわめて重
要である。用いられる血圧降下剤は作用機序の違いによ
り利尿剤、交感神経抑制剤、カルシウム拮抗剤等の血管
拡張剤あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害剤に分類
される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】血圧降下剤を用いる場
合は降圧作用は確実でかつ緩徐な薬剤でなければならな
い。降圧作用が急激であると日常生活に支障を来すなど
の弊害が生じる。このため緩徐な降圧作用を示す薬剤が
求められている。また、何らかの血圧降下剤を用いた際
に効果が不十分な場合は単剤で最大量まで増量せずに他
剤を併用すべきであるとされる。すなわち、互いに作用
機序の異なる薬剤を併用することにより、降圧効果の増
強と副作用の軽減が期待されるからである。したがっ
て、これまで用いられてきた血圧降下剤とは作用機序の
異なる新たな血圧降下剤は臨床的に有用である。本発明
の目的は確実で緩徐な降圧作用を示し、かつこれまでの
血圧降下剤とは異なる作用機序を有する新たな血圧降下
剤を提供することである。
合は降圧作用は確実でかつ緩徐な薬剤でなければならな
い。降圧作用が急激であると日常生活に支障を来すなど
の弊害が生じる。このため緩徐な降圧作用を示す薬剤が
求められている。また、何らかの血圧降下剤を用いた際
に効果が不十分な場合は単剤で最大量まで増量せずに他
剤を併用すべきであるとされる。すなわち、互いに作用
機序の異なる薬剤を併用することにより、降圧効果の増
強と副作用の軽減が期待されるからである。したがっ
て、これまで用いられてきた血圧降下剤とは作用機序の
異なる新たな血圧降下剤は臨床的に有用である。本発明
の目的は確実で緩徐な降圧作用を示し、かつこれまでの
血圧降下剤とは異なる作用機序を有する新たな血圧降下
剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、研究の結
果、４−アミノ−６−ヒドロキシピラゾロ（３，４−
ｄ）ピリミジン（以下、ＡＨＰＰと略する）がキサンチ
ンオキシダーゼによるスーパーオキシドラジカル産生を
抑制することにより、スーパーオキシドラジカルと内皮
由来血管弛緩因子である一酸化窒素との反応を抑制し、
内皮由来血管弛緩因子の作用を増強するというこれまで
にない作用機序で降圧作用を示すことを明らかにし、Ａ
ＨＰＰを有効成分として含有する組成物が血圧降下剤と
して有効であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
果、４−アミノ−６−ヒドロキシピラゾロ（３，４−
ｄ）ピリミジン（以下、ＡＨＰＰと略する）がキサンチ
ンオキシダーゼによるスーパーオキシドラジカル産生を
抑制することにより、スーパーオキシドラジカルと内皮
由来血管弛緩因子である一酸化窒素との反応を抑制し、
内皮由来血管弛緩因子の作用を増強するというこれまで
にない作用機序で降圧作用を示すことを明らかにし、Ａ
ＨＰＰを有効成分として含有する組成物が血圧降下剤と
して有効であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明はＡＨＰＰを有効成分とし
て含有する血圧降下剤である。ＡＨＰＰの化学合成は３
−アミノ−４−シアノピラゾールと尿素との反応により
行うことができる（J. Am. Chem. Soc., 78, 784-790,
1956）。
て含有する血圧降下剤である。ＡＨＰＰの化学合成は３
−アミノ−４−シアノピラゾールと尿素との反応により
行うことができる（J. Am. Chem. Soc., 78, 784-790,
1956）。
【０００７】本発明の血圧降下剤は、その有効かつ低毒
性量を含有する組成物の形で用いることができる。本発
明の血圧降下剤は経口投与製剤または注射用剤の形で用
いることができる。経口投与製剤として用いられる場
合、患者の年齢、体重、疾患の程度により投与量は調節
されるべきであるが、成人１人あたり100〜9000mgを１
日１回ないし数回に分けて適用するのが好ましい。注射
用剤は主に静脈内投与が好ましい。また、点滴による静
脈注射も可能である。注射用剤の製造は常法に従って行
うことができる。注射用剤においてＡＨＰＰの含有量に
ついて特に制限はないが、ＡＨＰＰ含有量が0.001〜0.0
1％(w/w)となるのが好ましい。ＡＨＰＰを粉末としてア
ンプルまたはバイアルに密閉し、他方、溶解液用のアン
プルまたはバイアルを用意して、いわゆるキットとな
し、両者を用事に一体となして注射用剤とすることも可
能である。
性量を含有する組成物の形で用いることができる。本発
明の血圧降下剤は経口投与製剤または注射用剤の形で用
いることができる。経口投与製剤として用いられる場
合、患者の年齢、体重、疾患の程度により投与量は調節
されるべきであるが、成人１人あたり100〜9000mgを１
日１回ないし数回に分けて適用するのが好ましい。注射
用剤は主に静脈内投与が好ましい。また、点滴による静
脈注射も可能である。注射用剤の製造は常法に従って行
うことができる。注射用剤においてＡＨＰＰの含有量に
ついて特に制限はないが、ＡＨＰＰ含有量が0.001〜0.0
1％(w/w)となるのが好ましい。ＡＨＰＰを粉末としてア
ンプルまたはバイアルに密閉し、他方、溶解液用のアン
プルまたはバイアルを用意して、いわゆるキットとな
し、両者を用事に一体となして注射用剤とすることも可
能である。
【０００８】
【発明の効果】本発明の血圧降下剤は確実で緩徐な降圧
作用を示し、かつこれまでの血圧降下剤とは異なる作用
機序を有する有用な医薬品とすることができる。
作用を示し、かつこれまでの血圧降下剤とは異なる作用
機序を有する有用な医薬品とすることができる。
【０００９】
【実施例】次に製造例、実施例および実験例を挙げて本
発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明はこれ
らのみに限定されるものではない。
発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明はこれ
らのみに限定されるものではない。
【００１０】製造例〔ＡＨＰＰの合成〕 3.4g（57.8mmol）の85％ヒドラジンハイドレートに2.5g
（20.5mmol）のエトキシメチレンマロノニトリルを少量
ずつ加えた。反応液を冷水で冷やした後、さらに2.5g
（20.5mmol）のエトキシメチレンマロノニトリルを少量
ずつ加えた。90〜100℃で１時間加熱し、固体の反応物
を得た。3.3mlの水を加え、４℃で12時間放置した後、
濾過し、次いで水1.5mlで洗浄し、黄褐色の固形物（乾
燥重量3.0g）を得た。得られた固形物を6.0mlの水から
再結晶し、2.5g（23.1mmol）の３−アミノ−４−シアノ
ピラゾールを得た。
（20.5mmol）のエトキシメチレンマロノニトリルを少量
ずつ加えた。反応液を冷水で冷やした後、さらに2.5g
（20.5mmol）のエトキシメチレンマロノニトリルを少量
ずつ加えた。90〜100℃で１時間加熱し、固体の反応物
を得た。3.3mlの水を加え、４℃で12時間放置した後、
濾過し、次いで水1.5mlで洗浄し、黄褐色の固形物（乾
燥重量3.0g）を得た。得られた固形物を6.0mlの水から
再結晶し、2.5g（23.1mmol）の３−アミノ−４−シアノ
ピラゾールを得た。
【００１１】1.08g（10.0mmol）の３−アミノ−４−シ
アノピラゾールと2.16g（36.0mmol）の尿素とを混合
し、200℃で２０分間加熱した。生じた固体を33mlの２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭を加えて90
〜100℃で10分間加熱した後、活性炭を濾別した。濾液
に氷酢酸6mlを加え、生じた沈澱を濾別して1.32gの結晶
を得た。この結晶をホルムアミド／ジメチルホルムアミ
ド(2/1,v/v)混液、ホルムアミドおよびアセトンにて洗
浄し、0.6g（4.0mmol）のＡＨＰＰを得た。
アノピラゾールと2.16g（36.0mmol）の尿素とを混合
し、200℃で２０分間加熱した。生じた固体を33mlの２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭を加えて90
〜100℃で10分間加熱した後、活性炭を濾別した。濾液
に氷酢酸6mlを加え、生じた沈澱を濾別して1.32gの結晶
を得た。この結晶をホルムアミド／ジメチルホルムアミ
ド(2/1,v/v)混液、ホルムアミドおよびアセトンにて洗
浄し、0.6g（4.0mmol）のＡＨＰＰを得た。
【００１２】UV(λmax):pH11 270nm、pH1 250nm 融点：320℃ 元素分析： 理論値 C:39.80, H: 3.30, N:46.40 実測値 C:38.60, H: 3.27, N:44.75 FAB-MS(Neg):[M-H]-:150
【００１３】実施例１〔錠剤の製造〕 ＡＨＰＰ、ラクトースおよびでんぷんを混合し、ポリビ
ニルピロリドン水溶液で湿式粒状化した。乾燥し、ふる
いにかけた後、粒状物をステアリン酸マグネシウムと混
練圧縮し、500mg／錠の錠剤を得た。なお、用いた配合
は次のとおり。 ＡＨＰＰ 100重量部 ラクトース 235重量部 でんぷん 50重量部 ポリビニルピロリドン 50重量部 ステアリン酸マグネシウム 5重量部
ニルピロリドン水溶液で湿式粒状化した。乾燥し、ふる
いにかけた後、粒状物をステアリン酸マグネシウムと混
練圧縮し、500mg／錠の錠剤を得た。なお、用いた配合
は次のとおり。 ＡＨＰＰ 100重量部 ラクトース 235重量部 でんぷん 50重量部 ポリビニルピロリドン 50重量部 ステアリン酸マグネシウム 5重量部
【００１４】実施例２〔懸濁液シロップの製造〕 ソルビトールとグリセロールを3.0lの水に加えた。安息
香酸ナトリウムを水に溶解し、前記の水溶液に加えた。
次いでセルロースとＡＨＰＰとを水溶液に分散させて容
量を調整した。なお、用いた配合は次のとおり。 ＡＨＰＰ 25g ソルビトール 1.5g グリセロール 0.005g 分散性カルボキシメチルセルロース 0.005g 安息香酸ナトリウム 0.01ml 水 5.0l
香酸ナトリウムを水に溶解し、前記の水溶液に加えた。
次いでセルロースとＡＨＰＰとを水溶液に分散させて容
量を調整した。なお、用いた配合は次のとおり。 ＡＨＰＰ 25g ソルビトール 1.5g グリセロール 0.005g 分散性カルボキシメチルセルロース 0.005g 安息香酸ナトリウム 0.01ml 水 5.0l
【００１５】実験例１〔キサンチンオキシダーゼによる
尿酸産生に対するＡＨＰＰの阻害効果〕 2.19〜21.9μＭのキサンチンおよび0〜0.44μＭのＡＨ
ＰＰを含む50mＭリン酸緩衝液（ｐＨ7.5）に最終濃度3.
33mU/mlの牛乳由来キサンチンオキシダーゼを添加し、
尿酸の産生速度を290nＭの吸光度の上昇により測定し
た。ＡＨＰＰは濃度依存的にキサンチンオキシダーゼに
よる尿酸の生成を阻害した。尿酸産生の速度論的な解析
から、ＡＨＰＰの阻害定数は0.2μＭであり、阻害様式
は拮抗阻害であることが明らかとなった。 実験例２〔キサンチンオキシダーゼによるスーパーオキ
シドラジカル産生に対するＡＨＰＰの阻害効果〕
尿酸産生に対するＡＨＰＰの阻害効果〕 2.19〜21.9μＭのキサンチンおよび0〜0.44μＭのＡＨ
ＰＰを含む50mＭリン酸緩衝液（ｐＨ7.5）に最終濃度3.
33mU/mlの牛乳由来キサンチンオキシダーゼを添加し、
尿酸の産生速度を290nＭの吸光度の上昇により測定し
た。ＡＨＰＰは濃度依存的にキサンチンオキシダーゼに
よる尿酸の生成を阻害した。尿酸産生の速度論的な解析
から、ＡＨＰＰの阻害定数は0.2μＭであり、阻害様式
は拮抗阻害であることが明らかとなった。 実験例２〔キサンチンオキシダーゼによるスーパーオキ
シドラジカル産生に対するＡＨＰＰの阻害効果〕
【００１６】10μＭのルシゲニン、10μＭのキサンチン
および0〜100μＭのＡＨＰＰを含む100mＭのリン酸緩衝
液（pH7.4）に20mU/mlになるように牛乳由来キサンチン
オキシダーゼを添加し、化学発光を測定した。表１に示
すように、ＡＨＰＰは用量依存的にキサンチンオキシダ
ーゼによるスーパーオキシドラジカルの産生を阻害し
た。
および0〜100μＭのＡＨＰＰを含む100mＭのリン酸緩衝
液（pH7.4）に20mU/mlになるように牛乳由来キサンチン
オキシダーゼを添加し、化学発光を測定した。表１に示
すように、ＡＨＰＰは用量依存的にキサンチンオキシダ
ーゼによるスーパーオキシドラジカルの産生を阻害し
た。
【００１７】
【表１】
【００１８】実験例２〔ウサギ大動脈リングのアセチル
コリンによる弛緩に対するＡＨＰＰの効果〕 体重2.5〜3.0kgの雌のニュージーランド白ウサギの胸部
大動脈を5mm幅のリングに調製した。このリングをクレ
ブス液を満たした20mlのオーガンバス内に吊るし、張力
を測定した。液温を37℃に維持し、95％酸素／５％二酸
化炭素ガスにてバブリングした。液に0、100あるいは30
0μＭのＡＨＰＰを添加した。0.15μＭのフェニレフリ
ンにてあらかじめ大動脈リングを収縮させた後、０〜１
μＭのアセチルコリンによる大動脈リングの弛緩を測定
した。表２に示すように、フェニレフリンによって収縮
した大動脈リングを５０％弛緩させるために必要なアセ
チルコリンの濃度はＡＨＰＰの濃度に依存して低下し
た。
コリンによる弛緩に対するＡＨＰＰの効果〕 体重2.5〜3.0kgの雌のニュージーランド白ウサギの胸部
大動脈を5mm幅のリングに調製した。このリングをクレ
ブス液を満たした20mlのオーガンバス内に吊るし、張力
を測定した。液温を37℃に維持し、95％酸素／５％二酸
化炭素ガスにてバブリングした。液に0、100あるいは30
0μＭのＡＨＰＰを添加した。0.15μＭのフェニレフリ
ンにてあらかじめ大動脈リングを収縮させた後、０〜１
μＭのアセチルコリンによる大動脈リングの弛緩を測定
した。表２に示すように、フェニレフリンによって収縮
した大動脈リングを５０％弛緩させるために必要なアセ
チルコリンの濃度はＡＨＰＰの濃度に依存して低下し
た。
【００１９】
【表２】
【００２０】実験例３〔自然発症高血圧ラットの血圧に
対するＡＨＰＰの静脈内投与の効果〕 麻酔下に18週齢の雄自然発症高血圧ラットの大腿動脈圧
を測定した。50mg/kg体重のＡＨＰＰを1mlの0.1Ｎ水酸
化ナトリウム溶液として５分間で静脈内投与した（８
匹）。対照として同容量の0.1Ｎ水酸化ナトリウムを同
様に静脈内投与した（８匹）。結果を表３に示す。対照
群の平均血圧は70分後まで有為な変化は認められなかっ
たのに対し、ＡＨＰＰを静脈内投与したラットの平均血
圧は70分後まで徐々に低下し、投与前の約70％までに改
善された。
対するＡＨＰＰの静脈内投与の効果〕 麻酔下に18週齢の雄自然発症高血圧ラットの大腿動脈圧
を測定した。50mg/kg体重のＡＨＰＰを1mlの0.1Ｎ水酸
化ナトリウム溶液として５分間で静脈内投与した（８
匹）。対照として同容量の0.1Ｎ水酸化ナトリウムを同
様に静脈内投与した（８匹）。結果を表３に示す。対照
群の平均血圧は70分後まで有為な変化は認められなかっ
たのに対し、ＡＨＰＰを静脈内投与したラットの平均血
圧は70分後まで徐々に低下し、投与前の約70％までに改
善された。
【００２１】
【表３】
【００２２】実験例４〔自然発症高血圧ラットの血圧に
対するＡＨＰＰの経口投与の効果〕 体重200g〜450gの雄（４匹）および体重150g〜300gの雌
（４匹）自然発症高血圧ラットに100mg/kgのＡＨＰＰを
経口投与した。ＡＨＰＰ投与前およびＡＨＰＰ投与４時
間後の尾動脈圧（収縮期血圧）を測定した。ＡＨＰＰを
経口投与したラットの収縮期血圧は投与４時間後に投与
前に比較して平均71％まで低下していた。
対するＡＨＰＰの経口投与の効果〕 体重200g〜450gの雄（４匹）および体重150g〜300gの雌
（４匹）自然発症高血圧ラットに100mg/kgのＡＨＰＰを
経口投与した。ＡＨＰＰ投与前およびＡＨＰＰ投与４時
間後の尾動脈圧（収縮期血圧）を測定した。ＡＨＰＰを
経口投与したラットの収縮期血圧は投与４時間後に投与
前に比較して平均71％まで低下していた。
Claims (1)
- 【請求項１】 ４−アミノ−６−ヒドロキシピラゾロ
（３，４−ｄ）ピリミジンを有効成分として含有する血
圧降下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21960696A JPH09118622A (ja) | 1995-08-22 | 1996-08-21 | 血圧降下剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21329295 | 1995-08-22 | ||
| JP7-213292 | 1995-08-22 | ||
| JP21960696A JPH09118622A (ja) | 1995-08-22 | 1996-08-21 | 血圧降下剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09118622A true JPH09118622A (ja) | 1997-05-06 |
Family
ID=26519709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21960696A Pending JPH09118622A (ja) | 1995-08-22 | 1996-08-21 | 血圧降下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09118622A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010013411A (ja) * | 2008-07-05 | 2010-01-21 | Hiroshi Maeda | 抗炎症剤 |
-
1996
- 1996-08-21 JP JP21960696A patent/JPH09118622A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010013411A (ja) * | 2008-07-05 | 2010-01-21 | Hiroshi Maeda | 抗炎症剤 |
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